CN116236459A - 一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒、纳米颗粒分散液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于纳米材料技术领域，更具体地，涉及一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒、纳米颗粒分散液及其制备方法和应用。本发明提供的一种羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，其为羟烷基淀粉稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉包覆于所述CuET纳米晶表面，形成所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒。本发明提供的羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒可以提高CuET的水溶性，增强CuET对肿瘤细胞和肿瘤干细胞的杀伤效果，增强CuET在体内的抗肿瘤效果。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，更具体地，涉及一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒、纳米颗粒分散液及其制备方法和应用。
背景技术
双硫仑作为戒酒药在临床中有60多年的使用历史，近年来人们发现其同时还具有抗癌的功效。研究表明，双硫仑发挥抗癌功能主要是其与Cu(Ⅱ)离子反应生成CuET来杀伤癌细胞。在体内，双硫仑先代谢成DDTC盐离子，再与体内的Cu(Ⅱ)离子反应生成CuET。然而，在体内双硫仑和DDTC均会很快的被清除掉，使得到达肿瘤部位的量非常少。并且，在体内Cu离子的含量并不足以形成大量的CuET，杀伤癌细胞。同时，双硫仑和CuET的水溶性均非常差。以上这些因素，限制了双硫仑和CuET用于癌症的治疗。
目前，已有诸多的技术利用各种纳米载体来装载递送双硫仑或CuET用于肿瘤治疗。黄永焯等人利用环糊精与双硫仑共结晶，改善了双硫仑的水溶性和热稳定性。孟政杰等人将CuET纳米结晶包裹聚烯丙胺盐酸盐和岩藻多糖，改善了CuET的水溶性和稳定性。但是这些方法均存在以下一些问题：1.使用的辅料在临床中未获批，安全性未知；2.制备过程复杂，制备过程中药物包封率低，制备得到的制剂载药量低；3.制备过程中会用到有毒的有机试剂或无机试剂，这给后续除杂和检测带来了困难。
羟乙基淀粉作为代血浆在临床中被广泛使用，淀粉经过羟乙基化后，其水溶性和溶液稳定性显著提高，同时粘度降低，并且能够减少体内α-淀粉酶的降解作用。临床上，羟乙基淀粉常用作大出血，大面积烧伤和病人麻醉的血浆扩容剂，用于扩充血量，改善微循环。羟乙基淀粉的结构与人体内糖原相似，具有很好地免疫相容性，且过敏发生几率很低，且无血液制品潜在的感染传染疾病的风险。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒、纳米颗粒分散液及其制备方法和应用，以解决现有技术CuET的水溶性差，限制了CuET用于癌症的治疗等的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，其为羟烷基淀粉稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉包覆于所述CuET纳米晶表面，形成所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒。
优选地，所述羟烷基淀粉为羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉或羟丁基淀粉，进一步优选为羟乙基淀粉。
优选地，所述羟烷基淀粉为羟乙基淀粉，所述羟乙基淀粉的分子量优选为25～480kDa，所述羟乙基淀粉其羟乙基的摩尔取代度为0.4～0.6。
优选地，所述羟烷基淀粉和CuET纳米晶的质量比为100:1～100。
优选地，所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒的粒径为40～200纳米，
按照本发明的另一个方面，提供了一种羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，其包含所述的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，其中所述羟烷基淀粉包覆在所述CuET纳米晶表面使得所述CuET纳米晶稳定分散于水中形成该分散液。
优选地，所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒在该分散液中的浓度为0.1～100mg/mL。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液的制备方法，包括如下步骤：将Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液在羟烷基淀粉水溶液中混合，使其发生反应，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液。
优选地，所述羟烷基淀粉水溶液的浓度为0.1～100mg/mL；所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液中铜(Ⅱ)离子的浓度为0.000177～17.7mg/mL。
优选地，所述Cu(Ⅱ)离子盐为硝酸铜、硫酸铜或氯化铜；所述DDTC盐溶液为DDTC钠盐水溶液或DDTC钾盐水溶液。
优选地，将所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液通过滴加方式加入至所述羟烷基淀粉水溶液中，在滴加同时进行搅拌，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液。
按照本发明的另一个方面，提供了一种所述的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒和/或所述的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下
有益效果：
(1)本发明提供的一种羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，其为羟烷基淀粉稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉包覆于所述CuET纳米晶表面，形成所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒。羟烷基淀粉包覆在CuET纳米晶表面使得所述CuET纳米晶能够稳定分散于水中形成羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液。本发明提供的羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒可以提高CuET的水溶性，增强CuET对肿瘤细胞和肿瘤干细胞的杀伤效果，增强CuET在体内的抗肿瘤效果。
(2)本发明以临床上广泛使用的羟乙基淀粉作为辅料，将Cu(Ⅱ)离子盐溶液和DDTC盐溶液在羟乙基淀粉水溶液中混合，即可制备得到羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒。在水溶液中通过简单的制备方法制备得到一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，该制备过程用到的材料均在临床中广泛使用，无有毒的有机试剂或无机试剂，具有极大的临床应用前景。
(3)本发明设计和制备的一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液解决了CuET的水溶性问题，提高了CuET杀伤癌细胞的治疗效果。
(4)本发明设计和制备的一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液不仅可以杀伤多种癌细胞，还能杀伤肿瘤干细胞，抑制癌症发展。
(5)将本发明制备的羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液冷冻干燥可得到羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒冻干粉，也可用于抗肿瘤治疗。
附图说明
图1为实施例1和对比例1制备得到的样品的照片；
图2为样品1～9的动态光散射粒径分布结果；
图3为样品1的TEM结果；
图4为样品1的FTEM结果；
图5为样品1的XRD的结果；
图6为样品1的FT-IR的结果；
图7为不同浓度药物孵育后4T1细胞活力结果；
图8为不同浓度药物孵育后H22细胞活力结果；
图9为不同浓度药物孵育后4T1干细胞活力结果；
图10为不同浓度药物孵育后H22干细胞活力结果；
图11为样品1治疗4T1乳腺癌皮下瘤药效结果；
图12为样品1治疗H22腹水模型药效结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术CuET在水中溶解性差，限制了CuET在癌症治疗中的应用的技术问题，本发明提供了一种羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，其为羟烷基淀粉稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉包覆于所述CuET纳米晶表面，形成所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒。
本发明还提供了一种羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，包括如上所述的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，羟烷基淀粉包覆在所述CuET纳米晶表面使得所述CuET纳米晶稳定分散于水中形成所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液。
本发明中采用羟烷基淀粉作为稳定剂，包覆CuET纳米晶体，可能由于羟烷基淀粉与CuET存在弱的结合作用，阻止CuET纳米晶体聚集沉淀，从而提高了CuET纳米晶体的在水溶液中的溶解性和稳定性。
本发明所述羟烷基淀粉可以为羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉或羟丁基淀粉，较佳为羟乙基淀粉，一些实施例中，所述羟烷基淀粉的分子量为25～480kDa，所述羟烷基淀粉中羟烷基的摩尔取代度为0.4～0.6。较佳地，上述羟烷基淀粉为羟乙基淀粉，其为分子量为130kDa、羟乙基的取代度为0.4的羟乙基淀粉，或者为分子量为200kDa、羟乙基的取代度为0.5的羟乙基淀粉，或者为分子量为480kDa、羟乙基的取代度为0.5的羟乙基淀粉。
一些实施例中，所述羟烷基淀粉和CuET纳米晶的质量比为100:1～100。所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒的粒径为40～200纳米，更佳为40～60纳米。所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒在该分散液中的浓度为0.1～100mg/mL，较佳为1～50mg/mL。
本发明提供了一种所述的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液的制备方法，包括如下步骤：将Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液在羟烷基淀粉水溶液中混合，使其发生反应，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液。本发明将Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液在羟烷基淀粉水溶液中混合，表示先制备好羟烷基淀粉水溶液，然后将Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液先后(Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液的加料先后顺序不限)或者同时加入羟烷基淀粉水溶液中，但不宜将Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液二者直接先混合，否则不能得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液。
本发明还提供的一种羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，可以通过将羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液冷冻干燥得到。一些实施例中，冷冻干燥温度为-60～-30℃，干燥时间为48～96h。
DDTC其中文名为二乙基二硫代氨基甲酸钠，又名二乙胺荒酸钠，CAS登录号148-18-5，化学式为C5H10NNaS2。
一些实施例中，所述羟烷基淀粉水溶液中羟烷基淀粉的浓度为0.1～100mg/mL；所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液中铜(Ⅱ)离子的浓度为0.000177～17.7mg/mL；Cu(Ⅱ)离子盐可以为硝酸铜、硫酸铜或氯化铜等；DDTC与Cu(Ⅱ)在羟烷基淀粉水溶液中按照化学计量比2:1反应得到CuET，一些实施例中，所述DDTC离子与所述Cu(Ⅱ)离子的投料摩尔比为1.8～2.2：1，更佳为2:1；DDTC盐溶液可以为DDTC钠盐水溶液或DDTC钾盐水溶液等。
较佳实施例中，将所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液通过滴加方式加入至所述羟烷基淀粉水溶液中，在滴加同时进行搅拌混匀，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液；所述搅拌包括但不限于为磁力搅拌、机械搅拌、旋涡震荡或超声震荡。
一些实施例中，将所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液通过滴加方式加入至所述羟烷基淀粉水溶液中，其滴加速度为0.01～5mL/s。搅拌方式为磁力搅拌、机械搅拌、旋涡震荡时，其搅拌速度为10～3000rpm/min。搅拌方式为超声振荡时，超声功率为10～200W。
本发明采用上述方法制备羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒可以在较宽的温度范围内进行，比如4～95℃之间均可。
本发明通过简单地在羟烷基淀粉水溶液进行Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液的混合，即可得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，提高了CuET的水溶性和稳定性。实验证明，本发明羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液或冷冻干燥得到的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米冻干粉末均可用于制备预防或治疗肿瘤的药物，肿瘤包括但不限于为乳腺癌和肝癌等，应用时可通过瘤内注射或腹腔注射等方式。
实施例1
本实施例提供了一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，羟乙基淀粉选取200/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，该纳米颗粒中羟乙基淀粉与CuET的质量比为100:10，制备过程如下：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，即可获得羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，命名为样品1。
对比例1
CuET的制备，包括如下步骤：
向1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，即可获得CuET样品。
图1为本对比例制备的CuET样品和实施例1制备的样品1制备好以后放置12h后的照片，可以看出，本对比例制备的CuET样品其中CuET明显团聚沉淀，而实施例1样品1为稳定的分散液。
实施例2
本实施例提供了一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，羟乙基淀粉选取200/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，该纳米颗粒中羟乙基淀粉与CuET的质量比为100:100，制备过程如下：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为3.74mg/mL的CuCl2水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为9.54mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，即可获得羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，命名为样品2。
实施例3
本实施例提供了一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，羟乙基淀粉选取130/0.4规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，该纳米颗粒中羟乙基淀粉与CuET的质量比为100:10，制备过程如下：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为130kDa，羟乙基取代度为0.4；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，即可获得羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，命名为样品3。
实施例4
本实施例提供了一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，羟乙基淀粉选取480/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，该纳米颗粒中羟乙基淀粉与CuET的质量比为100:10，制备过程如下：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为480kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，即可获得羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，命名为样品4。
实施例5
本实施例提供了一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，羟乙基淀粉选取200/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，该纳米颗粒中羟乙基淀粉与CuET的质量比为100:10，制备过程如下：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在90℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为90℃。滴加完成，即可获得羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，命名为样品5。
实施例6
本实施例提供了一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，羟乙基淀粉选取200/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，该纳米颗粒中羟乙基淀粉与CuET的质量比为100:10，制备过程如下：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为涡旋振荡1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，即可获得羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，命名为样品6。
实施例7
本实施例提供了一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，羟乙基淀粉选取200/0.5规格，以硝酸铜和DDTC钾盐水溶液作为反应离子溶液，该纳米颗粒中羟乙基淀粉与CuET的质量比为100:10，制备过程如下：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.522mg/mL的硝酸铜水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为1.044mg/mL的DDTC钾盐水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，即可获得羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，命名为样品7。
实施例8
本实施例提供了一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，羟乙基淀粉选取200/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，该纳米颗粒中羟乙基淀粉与CuET的质量比为100:10，制备过程如下：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，其中滴加时间为5s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，即可获得羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，命名为样品8。
实施例9
本实施例提供了一种羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，羟乙基淀粉选取200/0.5规格，以CuCl2和DDTC钠盐水溶液作为反应离子溶液，该纳米颗粒中羟乙基淀粉与CuET的质量比为100:10，制备过程如下：
(1)将羟乙基淀粉10mg溶解于1mL水中，再加入1mL浓度为0.954mg/mL的DDTC钠盐水溶液，在25℃下混匀，得到混合溶液A；其中羟乙基淀粉分子量为200kDa，羟乙基取代度为0.5；
(2)向获得的混合溶液A中边混匀边逐滴加入1mL浓度为0.374mg/mL的CuCl2水溶液，其中滴加时间为60s，其中混匀方式为磁力搅拌1000rpm/min，混匀温度为25℃。滴加完成，即可获得羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，命名为样品9。
实验例1
羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒的形态学测定：取实施例1～9中制备的样品1～9分散液，在动态光散射仪上测定纳米颗粒的粒径大小及其分布。将实施例1中制备的样品1，滴加到铜网碳膜上，干燥之后在TEM和FTEM上观察其形貌及其元素分布。图2中结果显示在实施例1～9中制备的样品1～9的粒径分布均较为均一，分布范围在40～200纳米范围内。图3中样品1的TEM结果表明，制备得到的羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒为羟乙基淀粉包裹CuET纳米结晶形成的纳米颗粒，图4中纳米颗粒的FTEM的元素分布也证实了这一结论。
实验例2
纳米颗粒的波谱表征：将实施例1中制备得到的样品1分散液，-50℃冷冻干燥48h后，得到羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒的冻干粉末固体。对该固体样品进行XRD和FT-IR波谱分析，以确证其结构。图5的XRD结果表明，在样品1的冻干粉末XRD结果中，其10.15°，11.79°，12.35°，14.44°，21.3°，24.14°处出现的峰与CuET和标准卡片的结果一致，这表明CuET是以纳米结晶的形式存在羟乙基淀粉稳定的CuET纳米颗粒中的。图6的FT-IR的结果显示样品1冻干粉末中在1506cm-1波长处出现了C-N的吸收峰，这进一步确证了在纳米颗粒中CuET的存在。
实验例3
细胞毒性实验：将乳腺癌4T1细胞接种到96孔板中，接种密度为5000个细胞/孔，培养基体积为0.1mL，置于细胞培养箱中(37℃，5％ CO2)孵育过夜。移除培养基，加入含有不同浓度药物的培养基，0.2mL，孵育24h。用CCK8法测定细胞活力。图7中DSF/Cu为双硫仑(DSF)与CuCl2摩尔浓度1:1的混合溶液，均为市场采购，摩尔浓度与CuET的浓度一致，CuET为对比例1制备得到的CuET样品。结果表明实施例1中制备得到的样品1具有最低的IC50值，为61.89ng/mL。
将肝癌H22细胞接种到96孔板中，接种密度为5000个细胞/孔，培养基体积为0.1mL，置于细胞培养箱中(37℃，5％ CO2)孵育过夜。加入含有不同浓度药物的培养基，0.1mL，孵育24h。用CCK8法测定细胞活力。图8结果表明实施例1中制备得到的样品1具有最低的IC50值，为55.57ng/mL。
实验例4
干细胞杀伤实验：4T1干细胞接种到96孔低粘附板中，接种密度为5000个细胞/孔，培养基体积为0.1mL，置于细胞培养箱中(37℃，5％ CO2)孵育过夜。加入含有不同浓度药物的培养基，0.1mL，孵育24h。用CCK8法测定细胞活力。图9结果表明实施例1中制备得到的样品1具有最低的IC50值，为33.61ng/mL。
H22干细胞接种到96孔低粘附板中，接种密度为5000个细胞/孔，培养基体积为0.1mL，置于细胞培养箱中(37℃，5％ CO2)孵育过夜。加入含有不同浓度药物的培养基，0.1mL，孵育24h。用CCK8法测定细胞活力。图10结果表明实施例1中制备得到的样品1具有最低的IC50值，为22.00ng/mL。
实验例5
动物药效实验：在雌性BALB/c小鼠背部右后侧皮下接种小鼠乳腺癌4T1细胞悬液，4×105个细胞/0.1mL，建立小鼠乳腺癌4T1皮下移植瘤小鼠模型。当皮下瘤体积为50～120mm3时，将小鼠随机分成4组，每组8只，分别经瘤内注射生理盐水、双硫仑+CuCl2、CuET和样品1，其中CuET的剂量为4mg/kg，记第一天给药时间为第1天，再在第10天时按上述剂量瘤内给药第二次。自第1天起，每隔一天用游标卡尺测量小鼠皮下瘤的长边a和短边b，肿瘤体积计算公式为：V＝a×b×b/2。绘制瘤体积-时间曲线。图11结果表明实施例1中制备的样品1具有最佳的肿瘤抑制效果。
实验例6
动物药效实验：在雄性BALB/c小鼠腹腔注射接种小鼠肝癌H22细胞悬液1×106个细胞/0.2mL，建立小鼠H22腹水模型。在24h后将小鼠随机分成4组，每组8只，分别经腹腔注射生理盐水、双硫仑+CuCl2、CuET和样品1，其中CuET的剂量为4mg/kg，记第一天给药时间为第1天，再在第10天时按上述剂量腹腔给药第二次。自第1天起，每隔一天用软尺测量小鼠最大腰围，绘制腰围-时间曲线。图12结果表明实施例1中制备的样品1具有最佳的肿瘤抑制效果。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，其特征在于，其为羟烷基淀粉稳定CuET纳米晶而形成的纳米颗粒，其中羟烷基淀粉包覆于所述CuET纳米晶表面，形成所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒。
2.如权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述羟烷基淀粉为羟甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉或羟丁基淀粉，优选为羟乙基淀粉。
3.如权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述羟烷基淀粉和CuET纳米晶的质量比为100:1～100；所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒的粒径为40～200纳米。
4.一种羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液，其特征在于，其包含如权利要求1至3任一项所述的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒，其中所述羟烷基淀粉包覆在所述CuET纳米晶表面使得所述CuET纳米晶稳定分散于水中形成该分散液。
5.如权利要求4所述的纳米颗粒分散液，其特征在于，所述羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒在该分散液中的浓度为0.1～100mg/mL。
6.如权利要求4或5所述的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液在羟烷基淀粉水溶液中混合，使其发生反应，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述羟烷基淀粉水溶液的浓度为0.1～100mg/mL；所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液中铜(Ⅱ)离子的浓度为0.000177～17.7mg/mL；所述DDTC离子与所述Cu(Ⅱ)离子的投料摩尔比为1.8～2.2：1。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述Cu(Ⅱ)离子盐为硝酸铜、硫酸铜或氯化铜；所述DDTC盐溶液为DDTC钠盐水溶液或DDTC钾盐水溶液。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将所述Cu(Ⅱ)离子盐溶液与DDTC盐溶液通过滴加方式加入至所述羟烷基淀粉水溶液中，在滴加同时进行搅拌，得到羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液。
10.如权利要求1至3任一项所述的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒和/或如权利要求4或5所述的羟烷基淀粉稳定的CuET纳米颗粒分散液在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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