CN1162315A - 多-不饱和糖类衍生物，其聚合物及它们的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含糖基和多于一个任选地通过间隔基与糖基连结的自由基引发可聚烃基的可聚糖类衍生物，其均聚物、共聚物、嵌段聚合物、接枝共聚物和聚合物网络，具有水结合和生物相容特性的被膜物、纤维、薄膜和涂覆物，和包含上述聚合物的模制件如接触透镜或生物医学制品，以及制备所述聚合物和物品的方法。
Description
本发明涉及包含糖基和多于一个任选地通过间隔基与糖基连结的自由基引发可聚烃基的可聚糖类衍生物，涉及其共聚物、支聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物和聚合物网络，涉及具有水结合和生物相容特性的被膜物、纤维、薄膜和涂覆物，和涉及包含所述聚合物的模制件如接触透镜或生物医学制品，以及制备所述聚合物和制品的方法。
模制件，例如接触透镜，或具有水结合和生物相容特性的生物医学制品的涂覆物对所用的原料要求较高。因此寻找制备这类产物(例如实例所提及的产物)的适当原料极为重要。
例如，JP4316594描述了与糖类连结的异丁烯酸酯，其中50％至100％氨基或羟基的氢原子优选被芳烃酯化。这些化合物可被聚合，但它们随后是用作色谱的固定相，特别是用作分离手性化合物的固定相。
Angew.Makromol.Chemie 123/124，241(1984)中描述了糖类衍生物如异甘露糖醇二异丁烯酸酯，它们用作聚合物网络的交联剂，尤其是用于控制聚异丁烯酸羟乙酯(poly-HEMA)水凝胶中的水分。这些水凝胶用于制备接触透镜。
欧洲专利331633描述了载有一个或多个可聚或活性基团的亲水单体，其中所述的基团各自通过二价基与单-或多价亲水基键合。可聚或活性基团的数量或性质以及亲水基团的性质决定所产生的产物的性质。作为优选化合物，例如其中公开了异丁烯酸2-异氰酸基乙酯(IEM)改性的聚乙烯醇(PVA)。尽管其中提及了糖类可作为亲水基团，但它们没有被具体公开。所提及的这些单体适于制备接触透镜。
现已发现，未保护的糖类衍生物可以与不饱和化合物，尤其是异氰酸酯反应，形成多取代的衍生物。结果通过这类反应，可以分离出新的被至少两个可聚配体改性的不饱和糖类衍生物。所形成的多-不饱和糖类衍生物特别适于用作聚合物合成的交联剂。它们也可以转化成具有高含糖量的聚合物。应当理解，这种聚合物主要是指共聚物和嵌段共聚物，以及还有接枝共聚物，尤其是支化或交联聚合物，它们可通过例如自由基聚合或光聚合得到。
因此，本发明涉及式(I)化合物：
[R1-(COO-Alk)m-(OCONH-R)n-NHCO-Y]q-Z (I)其中R1为自由基引发可聚烃基；m和n各自独立为0或1；q为2至Z的满化合价的整数；Alk为具有多至10个碳原子的亚烷基；R为具有多至20个碳原子的有机二异氰酸酯的二价基；每一Y独立为-O-或-NH-；Z为少于q个羟基和任选氨基的选自单-，二-或三-糖，低聚糖，环糊精(CD)和脱水糖化物的糖基或上述糖化物的常规衍生物的基团；其条件是，对于每糖单元Z，Y最多两次为-NH-，剩余的Y为-O-。
R1为，例如，优选具有2至12碳原子的自由基引发可聚基团形式的链烯基，乙烯基苯基或乙烯基苄基。链烯基的实例包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-2-或-3-或-4-基，2-丁烯-3-基，和戊烯基，己烯基，辛烯基，癸烯基，十一烯基和十二烯基的各种异构体。R1优选含有2至12，更优选2至8个碳原子。在优选的定义中，本发明范围之内的R1为具有2至4个碳原子的链烯基。
二价基R为，例如，低级亚烷基，亚芳基，具有6至10个碳原子的饱和二价脂环基，亚烷基亚芳基，亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基。
亚芳基优选为未取代的或被低级烷基或被低级烷氧基取代的亚苯基或亚萘基，尤其是1，3-亚苯基，1，4-亚苯基或甲基-1，4-亚苯基；或1，5-亚萘基或1，8-亚萘基。
饱和的二价脂环基优选为亚环己基或亚环己基低级亚烷基，例如亚环己基亚甲基，它们是未取代的或被一个或多个低级烷基，例如甲基取代，例如，三甲基亚环己基亚甲基，例如二价异佛尔酮基
在本发明范围内，除非另有说明，与基团和化合物结合使用的术语“低级”主要是指具有多至8个碳原子，优选多至6个碳原子的基团或化合物。
低级烷基一般具有多至8个碳原子，优选多至6个碳原子，并且为，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基或异己基。
亚烷基具有多至10个碳原子，并可以是直链或支链的。适当的实例包括亚癸基，亚辛基，亚己基，亚戊基，亚丁基，亚丙基，亚乙基，亚甲基，2-亚丙基，2-亚丁基和3-亚戊基。亚烷基优选低级亚烷基。
低级亚烷基是指具有多至8个，尤其是多至6个碳原子的亚烷基。特别优选的低级亚烷基的定义为亚甲基或亚乙基。
亚烷基亚芳基或亚芳基亚烷基中的亚芳基部分优选未取代的或被低级烷基或被低级烷氧基取代的亚苯基；它们的亚烷基部分优选为低级亚烷基，如亚甲基或亚乙基，尤其为亚甲基。因此，这种基团优选为亚苯基亚甲基或亚甲基亚苯基。
低级烷氧基一般具有多至8个碳原子，优选多至6个碳原子，并且为，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基或己氧基。
亚芳基亚烷基亚芳基优选为其中亚烷基部分具有多至8个，优选多至6个碳原子的亚苯基-低级亚烷基-亚苯基，例如，亚苯基亚乙基亚苯基。
根据定义，在本发明的范围内，糖类衍生物的取代q的次数为2至其满化合价。糖类衍生物的满化合价应理解为是指游离羟基或任选的游离氨基的总数量。q优选为2至5，尤其是2至4，更特别为2或3。
在本发明的范围内，应当理解，单糖是指戊醛糖，己醛糖，丁醛糖，戊酮糖，或己酮糖。这些所述化合物也可以为内酯形式。
戊醛糖的实例有D-核糖，D-阿拉伯糖，D-木糖或D-来苏糖；己醛糖的实例有D-阿洛糖，D-阿卓糖，D-葡萄糖，D-甘露糖，D-古罗糖，D-艾杜糖，D-半乳糖，D-塔罗糖，L-岩藻糖或L-鼠李糖；戊酮糖的实例为D-核酮糖或D-木酮糖；四糖的实例有D-赤藓糖或苏糖；己酮糖的实例有D-阿洛酮糖，D-果糖，D-山梨糖或D-塔格糖。
二糖的实例有海藻糖，麦芽糖，异麦芽糖，纤维素二糖，龙胆二糖，蔗糖，乳糖，壳二糖，N，N-二乙酰壳二糖，腭糖(palatinose)或蔗糖。
可提及的三糖的实例有棉子糖，4-α-葡糖基麦芽糖或麦芽三糖。
可提及的低聚糖的实例有麦芽四糖，麦芽六糖或壳七糖。
环糊精包含6至8个相同的α-1，4-葡萄糖单元。环糊精的一些实例为α-，β-和γ-环糊精，羟丙基环糊精和支化环糊精。
脱水糖应理解为是指由相应的单-，二-，三-或低聚-糖脱去一或多分子水形成的糖类。
脱水糖类的实例有1，6-脱水糖类，如左旋葡聚糖(1，6-脱水-β-D-吡喃葡萄糖苷)。其它可能的变体有异构化1，2-，1，3-1，4-，1，5-脱水糖类。1，4-脱水糖类的实例有脱水赤藓醇和苏糖醇。
优选的脱水糖为，例如，左旋葡聚糖(1，6-脱水-β-D-吡喃葡萄糖苷)。
二脱水糖类的实例有1，4∶3，6-二脱水-D-三梨醇，1，4∶3，6-二脱水-D-甘露糖醇或1，4∶3，6-二脱水-L-艾杜糖醇。
优选的二脱水糖类为，例如，1，4∶3，6-二脱水-D-三梨醇。
在本发明的范围内，糖类的常规衍生物应理解为是指，例如，内酯，氨基糖(氨基脱氧糖类)或低级烷基苷。
在本发明的范围内，Z优选为单糖，二糖，脱水糖或环糊精。Z更优选为单糖，二糖或脱水糖类，尤其是二糖或脱水糖类。
本发明优选涉及其中对于每糖单元Z，Y最多一次为-NH-的式(I)化合物。
本发明优选涉及其中Y为-O-的式(I)化合物。
本发明优选涉及其中m＝1和n＝0的式(I)化合物。
本发明优选涉及其中m和n各自均为0的式(I)化合物。
本发明优选涉及其中当m＝0和n＝1时，自由基引发可聚基团R1为非乙烯基的式(I)化合物。
在优选的式(I)化合物中，R1为具有2至12，特别是2至8，更特别是2至4个碳原子的链烯基。
在式(I)化合物中，Alk优选为具有多至8个，特别是多至6个，更特别是多至2个的碳原子的低级亚烷基。
本发明还优选涉及这种式(I)化合物，其中二价基R为低级亚烷基，亚芳基，具有6至10个碳原子的二价饱和脂环基，亚烷基亚芳基，亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基。
本发明还优选涉及其中二价基R为低级亚烷基的式(I)化合物。
本发明优选涉及这种式(I)化合物，其中基团Z衍生自特别是选自己醛糖和己酮糖，更特别是选自1-低级烷基葡糖苷的单糖。
本发明还优选涉及这种式(I)化合物，其中基团Z衍生自选自海藻糖，麦芽糖，异麦芽糖，纤维素二糖，龙胆二糖，蔗糖和乳糖的二糖。
还优选这种式(I)化合物，其中基团Z衍生自选自α，α-，α，β-和β，β-海藻糖，尤其是选自α，α-海藻糖的二糖。
还优选这种式(I)化合物，其中基团Z衍生自选自α-，β-和γ-环糊精，特别是选自α-和β-环糊精，更特别是选自α-环糊精的环糊精。
还优选其中基团Z衍生自脱水糖类的式(I)化合物。
更优选这种式(I)化合物，其中R1为具有2至8个碳原子的链烯基；m为1且n为0；q为2至4；Alk为具有多至4个碳原子的低级亚烷基；Y为-O-；以及基团Z衍生自糖类，所述糖类为己醛糖的1-烷基苷，或海藻糖，环糊精或脱水糖类。
还特别优选这种式(I)化合物，其中R1为具有2至8个碳原子的链烯基；m和n为0；Y为-O-和-NH-；以及基团Z衍生自糖类，所述糖类为己醛糖的1-烷基苷，或海藻糖，环糊精或脱水糖类。
高度优选其中R1为具有2至4个碳原子的链烯基；m＝0和n＝0；Y为-O-；以及Alk为具有多至4个碳原子的式(I)化合物。
更高度优选其中R1为具有2至4个碳原子的链烯基；m＝1和n＝0；Y为-O-；以及Alk为具有多至4个碳原子的低级亚烷基的式(I)化合物。
还高度优选其中q为2和Z为少于两个羟基的脱水糖基的式(I)化合物。
所要求保护的式(I)化合物的制备方法一般导致形成单体混合物，其中除单取代的糖外(它们一般以非常低的量形成)，还形成二-，三-，四-，五-以及在某些情况下还形成更多取代的糖类。这种单体混合物可以被分离，并且其中q至少为2的式(I)的单一单体(尤其是纯净形式)可被用作交联剂。然而，较有利的是将这种混合物直接用于聚合反应。
本发明还涉及聚合物，它包括在制备式(I)中所定义的单体时所形成的单体混合物与任选的至少一种不同于这里所述单体的其它乙烯类共聚用单体的聚合产物。
本发明还涉及制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，它包括使式(II)糖化物：
[Z]-Xq (II)其中Z的定义同权利要求1，且X为反应基，优选与q当量式(III)的衍生物反应：
R1-(COO-Alk)m-(OCONH-R)n-NCO (III)其中各可变基团的定义同主权利要求中所述。倘如制备式(I)化合物时产生混合物，如果需要的话，这些混合物可利用常规方法分离。
反应基X典型地为与式(III)异氰酸酯产生尿烷或脲的羟基或氨基。
当反应基X为羟基或氨基时，此基团可以是伯或仲基。如果式(II)糖化物与式(III)衍生物反应，对反应原料而言，反应顺序遵循下述规律：氨基比羟基反应更快，伯基比仲基反应更快。根据此反应性，式(II)原料的各位置也按此顺序被占据。
本发明化合物可以在有或无溶剂存在下制备。优选的是，所用的溶剂实质上为惰性的，也就是说为不参与反应的。这类溶剂的适宜实例为醚类，如四氢呋喃(THF)，乙醚，二甘醇单甲醚或二恶烷，卤代烃，如氯仿或二氯甲烷，偶极非质子传递溶剂，如乙腈，丙酮，二甲基甲酰胺(DMF)，六甲基磷酰胺(HMPA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亚砜(DMSO)以及还有吡啶或N-甲基吗啉。
在制备本发明化合物时，反应物最好以化学计算量使用。反应温度可以为，例如，-30至150℃。优选的反应温度范围为0至60℃，尤其是0至40℃。反应时间大约为15分钟至7天，优选大约12小时。如果需要的话，反应在作为保护气体的氩气或氮气气氛中进行。
本发明还涉及聚合物，它包括至少一种上面所定义的式(I)化合物和任选的至少一种不同于这里式(I)化合物的其它乙烯类共聚用单体的聚合产物。
本发明聚合物的优选组成如下： 以聚合物总重量为基准，式(I)化合物的重量比在90至0.5％范围内，尤其是在60至1％范围内，且优选在40至2％范围内。
本发明聚合物中存在的共聚用单体(a)可以是亲水或疏水的，或兼具有这两种性质。适当的共聚用单体包括尤其是那些制备接触透镜和生物医学材料中常规使用的单体。
疏水共聚用单体(a)应理解为是指这样的单体，它们一般产生不溶于水且能吸收低于10％(重量)水的作为均聚物的聚合物。
类似地，亲水共聚用单体(a)应理解为是指这样的单体，它们一般产生溶于水且能吸收至少10％(重量)水的作为均聚物的聚合物。
适当的疏水共聚用单体(a)包括，但不局限于下述这些：C1-C18烷基和C3-C18环烷基的丙烯酸酯和异丁烯酸酯，C3-C18烷基-丙烯酰胺和-异丁烯酰胺，丙烯腈，甲基丙烯腈，乙烯基-C1-C18链烷酸酯，C2-C18链烯烃，C2-C18卤代烯烃，苯乙烯，低级烷基苯乙烯，低级烷基乙烯基醚，C2-C10全氟烷基的丙烯酸酯和异丁烯酸酯或相应的部分氟化的丙烯酸酯和异丁烯酸酯，C3-C12全氟烷基-乙基-硫代羰基氨基乙基丙烯酸酯和异丁烯酸酯，丙烯酰氧基-和异丁烯酰氧基-烷基硅氧烷，N-乙烯基咔唑，下述羧酸的C1-C12烷基酯：马来酸，富马酸，衣康酸，中康酸等。优选如丙烯腈，具有3至5个碳原子的乙烯型不饱和羧酸的C1-C4烷基酯，或具有多至5个碳原子的羧酸的乙烯基酯。
适当的疏水共聚用单体(a)包括丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸异丙酯，丙烯酸环己酯，丙烯酸2-乙基己酯，异丁烯酸甲酯，异丁烯酸乙酯，异丁烯酸丙酯，丙烯酸丁酯，乙酸乙烯酯，丙酸乙烯酯，丁酸乙烯酯，戊酸乙烯酯，苯乙烯，氯丁二烯，乙烯基氯，1，1-二氯乙烯，丙烯腈，1-丁烯，丁二烯，甲基丙烯腈，乙烯基甲苯，乙烯基乙基醚，异丁烯酸全氟己基乙基硫代羰基氨基乙酯，异丁烯酸异冰片酯，异丁烯酸三氟乙酯，异丁烯酸六氟异丙酯，异丁烯酸六氟丁酯，异丁烯酸三-三甲基甲硅烷氧基-甲硅烷基-丙酯，3-异丁烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷和双(异丁烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷。
疏水共聚用单体(a)的优选实例有丙烯酸异丁酯和正丁酯，丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸环己酯，异丁烯酸三-三甲基甲硅烷氧基-甲硅烷基-丙酯，异丁烯酸甲酯和丙烯腈。
适当的亲水共聚用单体(a)包括，但不局限于下述这些：羟基取代的低级烷基的丙烯酸酯和异丁烯酸酯，丙烯酰胺，异丁烯酰胺，低级烷基-丙烯酰胺和-异丁烯酰胺，乙氧基化丙烯酸酯和异丁烯酸酯，羟基-取代的低级烷基-丙烯酰胺和-异丁烯酰胺，羟基取代的低级烷基乙烯基醚，乙烯磺酸钠，苯乙烯磺酸钠，2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸钠，N-乙烯基吡咯，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，2-和4-乙烯基吡啶，具有总数为3至5个碳原子的乙烯型不饱和羧酸，氨基-低级烷基-(术语“氨基”也包括季铵)，单-低级烷基氨基-低级烷基-和二-低级烷基氨基-低级烷基-丙烯酸酯和-异丁烯酸酯，烯丙醇等等。优选如N-乙烯基-2-吡咯烷酮，丙烯酰胺，异丁烯酰胺，羟基取代的低级烷基的丙烯酸酯和异丁烯酸酯，羟基取代的低级烷基-丙烯酰胺和-异丁烯酰胺，以及具有总数为3至5个碳原子的乙烯型不饱和羧酸。
适当的亲水共聚用单体(a)的实例包括异丁烯酸羟乙酯，丙烯酸羟乙酯，丙烯酸羟丙酯，丙烯酸乙酯盐酸铵，N，N-二甲基氨乙基的丙烯酸酯和异丁烯酸酯，丙烯酰胺，异丁烯酰胺，N，N-二甲基丙烯酰胺，烯丙醇，乙烯基吡啶，丙烯酸甘油酯，N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)丙烯酰胺，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，丙烯酸，并丁烯酸等等。
优选的亲水共聚用单体(a)包括异丁烯酸2-羟基乙酯，丙烯酰胺，N，N-二甲基丙烯酰胺，N，N-二甲基氨乙基的丙烯酸酯和异丁烯酸酯，以及N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
本发明聚合物以本领域公知的方式由相应的单体通过本领域专业技术人员已知的聚合反应形成。通常是将上述单体混合物在加入自由基引发剂情况下非必须地加热进行。这类自由基引发剂为，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，过氧化二硫酸钾，过氧化二苯甲酰，过氧化氢，过碳酸钠等。例如，如果加热所述化合物，则经均裂形成自由基，自由基然后诱发聚合反应。
特别优选氧化还原聚合引发剂，例如，过氧化二硫酸铵/亚硫酸氢钠或Fe2+(如FeSO4)/过氧化氢混合物。
聚合可以在有或无溶剂存在下进行。原则上，关于溶剂，所有能溶解所用单体并对自由基链反应过程中的转移反应或链终止反应无明显程度影响的溶剂都是适当的。适当的溶剂包括，例如，水，醇，如低级链烷醇，例如乙醇或甲醇；同样还包括羧酸酰胺，如二甲基甲酰胺；偶极非质子传递溶剂，如二甲亚砜；疏水溶剂，像烷烃，例如n-己烷，环己烷或石蜡；芳烃，如甲苯，二甲苯或吡啶；以及还包括适当溶剂的混合物，例如水与醇的混合物，例如水/乙醇或水/甲醇混合物。
聚合也可以非均相进行。对非均相聚合而言，优选使用所用单体在其中的溶解性较差的溶剂。聚合在乳状液或悬浮液中进行，产生微粒形式聚合物。这后一种情况下产生的聚合物可用作，例如，药物传递系统的载体。
在光致聚合作用情况下，适于加入能引发自由基聚合的光引发剂。其实例对本领域专业技术人员而言是公知的；可具体提及的适当的光引发剂有苯偶姻甲醚，1-羟基环己基·苯基酮，和Darocur和Irgacur类，优选Darocur1173和Irgacur2959，以及还有被异丁烯酸酯化的Irgacur2959衍生物。聚合可通过光化辐射引发，例如用适当波长的紫外线照射引发。
本发明的单体和单体混合物可以按照本领域公知的方法处理以形成模制件，尤其是接触透镜，例如采用在适当的接触透镜塑模中进行单体的光致聚合作用的方式处理。因此，本发明还涉及基本上由本发明聚合物构成的模制件。除接触透镜外，本发明模制件的其它例子还包括生物医学制品，特别是眼用模制件，例如人造角膜，眼内透镜和眼用敷料，外科用模制件，如心瓣膜，人造动脉等，以及还包括薄膜，纤维或膜，例如控制扩散的膜，信息储存用的光致结构薄片或光刻胶材料，例如抗蚀刻或抗丝网印刷的膜或模制件。
本发明的具体实施方案涉及基本上或完全由本发明聚合物构成的接触透镜。这种接触透镜显示出各种不常见的和非常优越的特性。这些特性中，可提及的包括，例如，它们对人角膜和泪液都具有优越的耐受性，这种性质是以水份，氧渗透性和机械及吸收性质的平衡为基础的。此外，本发明的接触透镜还表现出高尺寸稳定性。本发明聚合物的特有特性是其高水保留能力，在接触透镜情况下，它导致透镜上的泪膜具有高稳定度。
当然，所有上述优点不仅适用于接触透镜，而且还适用于本发明的其它模制件。
本发明聚合物的具体应用是用作生物活性成分，例如药物活性成分的传递系统(药物传递系统和化妆品)。本发明聚合物具有凝胶结构，如果需要的话，其中可掺入有机化合物，特别是药物活性有机化合物。如果局部施用这种聚合物，则其中的药物活性成分首先通过缓慢持续释放方式，即以受控扩散方式显示其作用，其次以局部限制方式显示其作用，这是因为它们结合在基质(载体)上。
本发明还涉及本发明式(I)化合物在涂布具有亲水膜的基质材料如玻璃，陶瓷或金属方面的应用，优选在涂布聚合物基质方面的应用，聚合物基质如眼科用产品，如接触透镜，眼内透镜或眼用敷料，以及医用产品。
因此，聚合物基质应当理解为特别是指这种基质，它们是由供眼科透镜，尤其是接触透镜方面典型使用的材料制成的。适当的聚合物基质包括，例如，RGP(稳定性气体可渗透的)透镜，如Nefocon A(Ocusil)，Pasifocon A(Paraperm-02)，Telefocon B(SGP-II)，Silafocon A(Polycon-2)，Fluorsilfocon(Fluorex-400)，Paflufocon A(Fluoroperm-30)或Silafocon B(Polycon-HDK)；同样适当的还有非晶性Teflon基质或其接触透镜，例如Tefoln AF 1600或Telfon AF 2400这些，前者为63-73mol％全氟-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯和37-27mol％四氟乙烯的共聚物，后者为80-90mol％全氟-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯和20-10mol％四氟乙烯的共聚物。包含聚硅氧烷的聚合物基质特别适当。
这类基质材料的涂布一般利用本领域专业技术人员公知的方法进行。本发明式(I)化合物借助于反应基以共价键键合于物品的表面。如果欲涂布的材料的表面上不存在任何反应基，则首先需用如等离子体处理。这样，适当的反应基被结合入基质材料的表面。这些基团然后可用如双官能基衍生化，而双官能基本身则能够与本发明式(I)化合物形成共价键。
适当的反应基的实例包括羟基，氨基，羧基，羰基，磺酰基，磺酸氯和卤素，如溴或碘。优选的反应基为羟基和氨基。通过等离子体表面处理将反应基如羟基或氨基作用到物品表面的方法在，例如，PCT申请WO89/00220(Griesser等人)中有较全面的描述。
双官能基以下述事实来区别：官能团之一能与物品表面的例如羟基或氨基形成共价键，而另一官能团则能与式(I)化合物的例如羟基形成共价键。双官能基的官能团优选为异氰酸酯，且所述官能基选自低级亚烷基，亚芳基，具有6至10个碳原子的饱和二价脂环基，亚烷基亚芳基，亚芳基亚烷基和亚芳基亚烷基亚芳基。
接枝本发明式(I)单体到物品表面上的另一方法实质上包括键合光反应性基团于本发明式(I)单体上，或键合到由其制备的聚合物上，然后，当用适当波长紫外线照射时，光反应性基团偶联到用如等离子氧预处理的表面上。该方法的全面描述见US5002582或R.L.W.Smithson等人在Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，1,349-355(1993)中所述。
施加本发明式(I)单体到物品表面的第三种方法包括首先键合活性光引发剂于物品的表面，然后通过光接枝聚合作用接枝式(I)单体。形成具有所谓刷形结构的特有接枝聚合物层，它们也可以是交联或分枝的。
按照任一上述方法涂布的涂层(或薄膜)较典型地具有大约500至1500纳米层厚度。这种层厚度可用如受力场显微照相术测定。
本发明利用下述实施例进一步说明，但它们不以任何方式限制其范围。除非另有说明，温度均以摄氏度表示。实施例1双-和三-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-甲基-α-D-吡喃葡糖苷
0℃下，将2.0g(10.3mmol)甲基-α-D-吡喃葡糖苷溶于20ml吡啶中。然后向此溶液内加入1摩尔当量异丁烯酸2-异氰酸基乙酯(IEM)。6小时后，再加入另一当量异丁烯酸2-异氰酸基乙酯并搅拌混合物过夜。24小时后，加入第三当量异丁烯酸2-异氰酸基乙酯。36小时后反应溶液用20ml甲苯稀释，然后浓缩。残留物用500g硅胶层析分离。洗脱剂为：乙酸乙酯(2000ml)，乙酸乙酯/乙腈9∶1(2000ml)，乙酸乙酯/乙腈1∶1(1000ml)和甲醇(1000ml)。得到标题混合物，为无色粉末。双丙烯酸酯：MS(FAB)：505(M+H)+Rf值：0.69(CH3CN/H2O 8∶2)三丙烯酸酯：MS(FAB)：660(M+H)+，505(双丙烯酸酯)Rf值：0.81(乙酸乙酯/甲醇8∶2)实施例2双-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-葡糖酸γ-内酯
将8.8g(56.2mmol)IEM缓慢滴加到5.0g(28.1mmol)D(+)-葡糖酸γ-内酯的50ml吡啶溶液中。混合物然后于室温搅拌2天，随后按实施例1中所述方式处理。层析纯化(乙酸乙酯/甲醇8∶2)，得到标题化合物。MS(FAB)：489(M+H)+实施例3双-和三-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-α，α-海藻糖
将40g(0.106mol)α，α-海藻糖溶于400ml吡啶中，室温搅拌下，向其中缓慢滴加入36.3g(0.234mol，2.2当量)异丁烯酸2-异氰酸基乙酯。搅拌混合物过夜以完成反应。向反应溶液中加入300ml甲苯，有白色固体沉淀。过滤并用少量甲苯洗涤残留物。浓缩母液，然后用1kg硅胶层析纯化。先用2升乙腈洗脱，然后用1.3升乙腈/水9∶1洗脱，最后用2升乙腈/水1∶1洗脱。双丙烯酸酯：MS(FAB)：653(M+H)+Rf值：0.75(CH3CN/H2O 8∶2)三丙烯酸酯：MS(FAB)：808(M+H)+实施例4双-O-[ 2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-β，β-海藻糖
氩气气氛下，在烧瓶中溶解1.9g(0.292mmol)β，β-海藻糖于19ml无水吡啶内。 然后于室温下向此溶液中缓慢滴加入861μl(5.55mmol)IEM。一小时后，已经能检测到有明显转化。反应混合物进一步搅拌6小时，然后处理。残留物层析纯化(300g硅胶，乙腈/水9∶1)。Rf值：0.72(CH3CN/H2O 8∶2)MS(FAB)：653(M+H)+实施例5双-和三-O-[ 2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-α，β-麦芽糖
类似于实施例3，将溶在吡啶中的10g(0.027mol)麦芽糖与2当量IEM反应。处理并纯化，得到标题化合物。双丙烯酸酯：Rf值：0.4(CH3CN/H2O 9∶1)MS(FAB)：675(M+Na)+三丙烯酸酯：Rf值：0.5(CH3CN/H2O 9∶1)MS(FAB)：830(M+Na)+，842(M+Cl)-实施例6双-和三-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-α，β-乳糖
类似于实施例3，以溶在吡啶中的乳糖和IEM为原料，以类似产率得到标题化合物。双丙烯酸酯：Rf值：0.51(CH3CN/H2O 9∶1)MS(FAB)：653(M+H)+，675(M+Na)+三丙烯酸酯：Rf值：0.66(CH3CN/H2O 9∶1)MS(FAB)：830(M+H)+实施例7双-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-1，6-脱水-β-吡喃葡糖苷
将50g(0.308mol)1，6-脱水-β-D-吡喃葡糖苷溶于500ml吡啶，并于0℃下，加入2当量异丁烯酸2-异氰酸基乙酯。使反应混合物升至室温，然后搅拌过夜。随后浓缩反应混合物并层析纯化(硅胶，氯仿/甲醇10∶1)。得到标题化合物，为无色非晶形块状物。MS(FAB)：473(M+H)+Rf值：0.74(乙酸乙酯/乙腈7∶3)实施例82，5-双-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-1，4：3，6-二脱水-D-山梨糖醇
将5g(34mmol)1，4∶3，6-二脱水-D-山梨糖醇溶于50ml吡啶，并于0℃下，加入2当量异丁烯酸2-异氰酸基乙酯。使反应混合物升至室温，然后搅拌过夜。随后浓缩反应混合物并层析纯化(硅胶，氯仿/甲醇10∶1)。得到标题化合物，为无色非晶形块状物。MS(FAB)：456(M)+Rf值：0.74(氯仿/甲醇10∶1)实施例9 2，5-双-O-[ 2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-1，4∶3，6-二脱水-D-甘露糖醇
将5g(34mmol)1，4∶3，6-二脱水-D-甘露糖醇溶于50ml吡啶，并于0℃下，加入2当量异丁烯酸2-异氰酸基乙酯。使反应混合物升至室温，然后搅拌过夜。随后浓缩反应混合物并层析纯化(硅胶，氯仿/甲醇10∶1)。得到6.2g(40％)标题化合物，为无色非晶形块状物。MS(FAB)：457(M+H)+Rf值：0.70(乙酸乙酯)实施例10双-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-α，β-麦芽三糖
室温下，将2当量异丁烯酸2-异氰酸基乙酯加到5g(9.9mmol)麦芽三糖的100ml吡啶溶液中。48小时后，加入100ml甲苯，将混合物高真空下小心浓缩至干。剩留下浅黄色油，然后将其层析纯化(400g硅胶，先用乙腈/水9∶1洗脱，然后用乙腈/水8∶2洗脱，最后用乙腈/水7∶3洗脱)。得到标题化合物，为无色油。Rf值：0.21(CH3CN/H2O 9∶1)MS(FAB)：813(M-H)-，849(M+Cl)-实施例11双-，三-，四-，五-和六-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-α-环糊精
将5g(5.14mmol)α-环糊精(α-CD)溶于50ml吡啶，并于室温下，加入2当量异丁烯酸2-异氰酸基乙酯。24小时后，浓缩反应溶液并用200g硅胶层析纯化，先用乙腈/水9∶1洗脱，然后用乙腈/水8∶2洗脱，最后用乙腈/水7∶3洗脱。双丙烯酸酯：Rf值：0.46(CH3CN/H2O 8∶2)MS(FAB)：1281(M-H)，1317(M+Cl)-三丙烯酸酯：Rf值：0.60(CH3CN/H2O 8∶2)MS(FAB)：1463(M+Na)+，1475(M+Cl)
除上述双-和三-丙烯酸酯外，还有可能分析检测到反应溶液中高级取代的衍生物，例如：四丙烯酸酯：1616(M+Na)+五丙烯酸酯：1771(M+Na)+六丙烯酸酯：1926(M+Na)+实施例12双-和三-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-β-环糊精
将1.0g(0.88mmol)β-CD溶于15ml吡啶中，并于0℃滴加2.74g(1.8mmol)异丁烯酸2-异氰酸基乙酯(IEM)稀释。2天后，向反应混合物中加入100ml甲苯，然后于真空下彻底浓缩。残留物用硅胶层析，用乙腈/水8∶2洗脱。除去溶剂，得到非晶形标题化合物。双丙烯酸酯：Rf值：0.32(CH3CN/H2O 8∶2)MS(FAB)：1445(M+H)+，1467(M+Na)+三丙烯酸酯：Rf值：0.47(CH3CN/H2O 8∶2)MS(FAB)：1600(M+H)+，1662(M+Na)+实施例13双-和三-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-γ-环糊精
类似实施例11，由20g(15.4mmol)γ-CD和溶在250ml吡啶的7.2g(46.3mmol)IEM制得标题化合物。得到无色粉末。双丙烯酸酯：Rf值：0.52(CH3CN/H2O 7∶3)MS(FAB)：1629(M+Na)+.三丙烯酸酯：Rf值：0.66(CH3CN/H2O 7∶3)MS(FAB)：1762(M+H)+，1784(M+Na)+实施例14双-和三-O-烯丙基氨基甲酰基-α-环糊精
类似于实施例11，使20gα-环糊精和6.3g(3.75当量)异氰酸烯丙酯在吡啶中反应。纯化后，得到无色粉末。双烯丙基衍生物：Rf值：0.30(CH3CN/H2O 8∶2)MS(FAB)：1139(M+H)+，1161(M+Na)+三烯丙基衍生物：Rf值：0.53(CH3CN/H2O 8∶2)MS(FAB)：1222(M+H)+实施例15双-和三-O-[2-(异丁烯酰氧基)乙基-氨基甲酰基]-β-环糊精
将1.0g(0.88mmol)β-CD溶于15ml吡啶中，并于0℃滴加2.74g(1.8mmol)异丁烯酸2-异氰酸基乙酯(IEM)稀释。2天后，向反应混合物中加入100ml甲苯，然后于真空下彻底浓缩。残留物用硅胶层析，用乙腈/水8∶2洗脱。除去溶剂，得到非晶形标题化合物。双丙烯酸酯：Rf值：0.32(CH3CN/H2O 8∶2)MS(FAB)：1445(M+H)+，1467(M+Na)+三丙烯酸酯：Rf值：0.47(CH3CN/H2O 8∶2)MS(FAB)：1600(M+H)+，1662(M+Na)+实施例16 1-N-脲基-1-脱氧-6-O-氨基甲酰基-双(2-甲基丙烯酰基乙基)-D-山梨糖醇
室温下，将3.4gIEM缓慢滴加至2g(11mmol)葡糖胺的20ml无水吡啶溶液中。搅拌1.5小时后，浓缩反应溶液。残留物然后用15g硅胶纯化，用乙酸乙酯/甲醇8∶2洗脱。得到二丙烯酸酯，为无色固体。C20H33N3O11(491.49)计算值：C(48.88％)，H(6.77％)，N(8.55％)实测值：C(48.32％)，H(6.78％)，N(8.51％).实施例17制备等离子改性的聚合物表面
将通过UV固化Silicon PS 2067(Huls America Inc.，Bristol，USA)所制得的硅膜放入RF-GDP(射频辉光放电等离子)反应器内。抽真空反应器至0.1毫巴。然后在40瓦功率的氧等离子区和10cm3/min(STP)氧气流速下，曝光硅膜30秒。然后使反应器通风。实施例18制备：
在配有回流冷凝器，温度计，搅拌器和氮气入口管的500ml烧瓶中，于氮气气氛下，将11.125g(0.05mol)新蒸异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)的50ml无水二氯甲烷溶液与11.2g(0.05mol)4’-(β-羟基乙氧基)-2-羟基丙-2-基-苯酮(Darocure2959)的300ml无水二氯甲烷溶液混合；加入20mg二月桂酸二丁基锡催化剂，室温搅拌混合物48小时。反应进程利用硅胶板薄层色谱(60F254，art.5719 Merck)跟踪(洗脱剂：甲苯/乙腈7∶3)。所生成的产物中的少量未反应Darocure2959和IPDI二加合物通过硅胶60柱色谱除去(洗脱剂：甲苯/乙腈7∶3)。利用旋转蒸发器蒸发浓缩纯净部分，得到无色油，当其冷却至-16℃时开始缓慢结晶，随后用无水乙醚重结晶。得到15.6g白色晶体(70％理论产率)，熔点：76℃。
产物中异氰酸酯的含量通过在甲苯中用二丁胺滴定测定：计算值2.242mVal/g，实测值2.25mVal/g。
所述方法见下述文献中所述：“聚氨酯的分析化学”(HighPolymer Series XVI/Part III，D.S.David+H.B.Staley编辑，Interscience Publishers出版，纽约1969第86页)。实施例19
将根据实施例17制得的硅膜浸入到含有1％实施例18的光引发剂的乙腈溶液内。硅膜一完全浸湿，马上从溶液中移出，然后于干燥氮气下40℃加热12小时。此后硅膜用乙腈洗涤(用于除去过量光引发剂)，再于0.001毫巴(0.1Pa)高真空下干燥。实施例20
为比较起见，在根据实施例19所处理的硅膜的一个表面上喷雾HEMA(2g/6ml水)，并在另一表面上喷雾实施例3的二加合物(1.02g/6ml水)，形成大约10μm厚液膜。在氮气气氛下，将两表面上喷雾形成的膜用高压汞灯(Photoresistbelichter82420，Oriel，2000W)照射24小时。然后测量对水的接触角。
对水的动态接触角
前进接触角 后退接触角未处理膜 110° 89°HEME-处理的 74° 38°用实施例3的双丙烯酸酯处理的 42° 28°实施例21
类似于实施例20，用实施例3的双丙烯酸酯涂布冻干的CibaVision STD柔软透镜(soft lens)(poly-HEMA)。测量接触角，给出下述数值：
对水的动态接触角
前进接触角 后退接触角Ciba Vision STD透镜 78° 45°用实施例3的双丙烯酸酯处理的 37° 21°实施例22
类似于实施例19，硅膜(Silastic Film，道康宁公司)先用氧等离子体改性(类似实施例17)，然后用实施例18的光引发剂改性。然后类似实施例20用实施例3所得双-和三-丙烯酸酯混合物(1∶1)涂层。测量接触角，给出下列数值：
对水的动态接触角
前进接触角 后退接触角未处理膜 115° 88°用实施例3的混合物处理的 47° 22°实施例23
在棕色圆低烧瓶中，将0.5g实施例3的双丙烯酸酯和4mgDarocure2959光引发剂(希巴盖吉公司)溶于1ml水中。取适当量该溶液加到透镜形状的小模型中，用高压汞灯照射15分钟。在水中提取所得透镜片胚型(blank)，然后测量它们的接触角。
对水的动态接触角
前进接触角 后退接触角实施例23的透镜 35° 30°实施例24
类似于实施例23，光聚合实施例3的双-和三-丙烯酸酯混合物(1∶1)。在水中提取所得透镜片胚型，然后测量它们的接触角。
对水的动态接触角
前进接触角 后退接触角实施例24的透镜 29° 19°
Claims (31)
1.式I化合物
[R1-(COO-Alk)m-(OCONH-R)n-NHCO-Y]q-Z (I)其中R1为自由基引发可聚烃基；m和n各自独立为0或1；q为2至Z的满化合价的整数；Alk为具有多至10个碳原子的亚烷基；R为具有多至20个碳原子的有机二异氰酸酯的二价基；每一Y独立为-O-或-NH-；Z为少于q个羟基和任选氨基的选自单-，二-或三-糖，低聚糖，环糊精(CD)和脱水糖化物的糖基或上述糖化物的常规衍生物的基团；其条件是，对于每糖化物单元Z，Y最多两次为-NH-，剩余的Y为-O-。
2.根据权利要求1的化合物，其中q为2至5，优选2至4，尤其为2或3。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中对于每糖化物单元Z，Y最多一次为-NH-。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中Y为-O-。
5.根据权利要求1的化合物，其中m为1及n为0。
6.根据权利要求1的化合物，其中m和n均为0。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1为具有多至12个碳原子的链烯基，乙烯基苯基或乙烯基苄基，优选具有2至8个碳原子的链烯基，且特别优选具有2至4个碳原子的链烯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中Alk为具有多至8个碳原子，优选多至6个碳原子且尤其是多至2个碳原子的低级亚烷基。
9.根据权利要求1的化合物，其中二价基R为低级亚烷基，亚芳基，具有6至10个碳原子的饱和二价脂环基，亚烷基亚芳基，亚芳基亚烷基或亚芳基亚烷基亚芳基。
10.根据权利要求1的化合物，其中基团Z衍生自选自戊醛糖，己醛糖，戊酮糖和己酮糖的单糖。
11.根据权利要求1的化合物，其中基团Z衍生自选自下述的二糖：海藻糖，麦芽糖，异麦芽糖，纤维素二糖，龙胆二糖，蔗糖，乳糖，壳二糖，N，N-二乙酰壳二糖，腭糖和蔗糖。
12.根据权利要求1的化合物，其中基团Z衍生自环糊精。
13.根据权利要求1的化合物，其中基团Z衍生自脱水糖。
14.根据权利要求1的化合物，其中R1为具有2至8个碳原子的链烯基；m为1且n为0；q为2至4；Alk为具有多至4个碳原子的低级亚烷基；Y为-O-；以及基团Z衍生自糖类，所述糖类为己醛糖的1-烷基苷，或海藻糖，环糊精或脱水糖类。
15.根据权利要求1的化合物，其中R1为具有2至8个碳原子的链烯基；m和n为0；Y为-O-和-NH-；以及基团Z衍生自糖类，所述糖类为己醛糖的1-烷基苷，或海藻糖，环糊精或脱水糖类。
16.根据权利要求1的化合物，其中R1为具有2至4个碳原子的链烯基；m＝0和n＝0；Y为-O-；以及Alk为具有多至4个碳原子的低级亚烷基。
17.根据权利要求1的化合物，其中q为2且Z为少于两个羟基的脱水糖基。
18.制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，它包括使式(II)糖化物：
[Z]-Xq (II)其中Z的定义同权利要求1，且X为反应基，例如羟基或氨基，优选与q当量式(III)衍生物反应：
R1-(COO-Alk)m-(OCONH-R)n-NCO (III)其中各可变基团的定义同权利要求1中所述。
19.一种聚合物，它包括至少一种权利要求1中所定义的式(I)化合物和任选的至少一种不同于这里式(I)化合物的其它乙烯类共聚用单体(a)的聚合产物。
20.一种聚合物，它包括在制备式(I)所定义的单体时形成的单体混合物和任选的至少一种不同于这里式(I)单体的其它乙烯类共聚用单体(a)的聚合产物。
21.根据权利要求19或20的聚合物，其中，按聚合物总重量计，式(I)化合物的重量比在90至0.5％范围内，尤其是在60至1％范围内，且优选在40至2％范围内。
22.根据权利要求19或20的聚合物，其中共聚用单体(a)为疏水的，并选自C1-C18烷基和C3-C18环烷基的丙烯酸酯和异丁烯酸酯，C3-C18烷基-丙烯酰胺和-异丁烯酰胺，丙烯腈，甲基丙烯腈，乙烯基-C1-C18链烷酸酯，C2-C18链烯烃，C2-C18卤代烯烃，苯乙烯，低级烷基苯乙烯，低级烷基乙烯基醚，C2-C10全氟烷基的丙烯酸酯和异丁烯酸酯或相应的部分氟化的丙烯酸酯和异丁烯酸酯，C3-C12全氟烷基-乙基-硫代羰基氨基乙基丙烯酸酯和异丁烯酸酯，丙烯酰氧基-和异丁烯酰氧基-烷基硅氧烷，N-乙烯基咔唑，下述羧酸的C1-C12烷基酯：马来酸，富马酸，衣康酸，中康酸。
23.根据权利要求19或20的聚合物，其中共聚用单体(a)为亲水的，并选自羟基取代的低级烷基的丙烯酸酯和异丁烯酸酯，丙烯酰胺，异丁烯酰胺，低级烷基-丙烯酰胺和-异丁烯酰胺，乙氧基化丙烯酸酯和异丁烯酸酯，羟基取代的低级烷基-丙烯酰胺和-异丁烯酰胺，羟基取代的低级烷基乙烯基醚，乙烯磺酸钠，苯乙烯磺酸钠，2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸钠，N-乙烯基吡咯，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，2-和4-乙烯基吡啶，具有总数为3至5个碳原子的乙烯型不饱和羧酸，氨基-低级烷基-(术语“氨基”也包括季铵)，单-低级烷基氨基-低级烷基-和二-低级烷基氨基-低级烷基-丙烯酸酯和-异丁烯酸酯，烯丙醇。
24.基本上由权利要求19或20的聚合物构成的模制件。
25.根据权利要求24的模制件，它为接触透镜。
26.基本上由权利要求19或20的聚合物构成的生物医学制品。
27.基本上由权利要求19或20的聚合物构成的接触透镜。
28.权利要求1的化合物在涂布物品表面方面的应用。
29.根据权利要求28的应用，其中所述表面为聚合物基材的表面。
30.根据权利要求28的应用，其中所述表面为接触透镜的表面。
31.权利要求19或20的聚合物作为药物传递系统的应用。
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|---|---|---|---|
| CN 95195894 CN1162315A (zh) | 1994-10-27 | 1995-10-16 | 多-不饱和糖类衍生物，其聚合物及它们的应用 |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| EP94810620.8 | 1994-10-27 | ||
| CN 95195894 CN1162315A (zh) | 1994-10-27 | 1995-10-16 | 多-不饱和糖类衍生物，其聚合物及它们的应用 |
Publications (1)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1299810C (zh) * | 2003-11-03 | 2007-02-14 | 浙江大学 | 一种高效聚合物分离膜亲水化改性的方法 |
| CN105228998A (zh) * | 2013-06-12 | 2016-01-06 | 阿彻丹尼尔斯米德兰德公司 | 从2-羟甲基-5-糠醛（hmf）的还原产物合成二氨基甲酸酯及其衍生物 |
| CN111138590A (zh) * | 2018-11-06 | 2020-05-12 | 株式会社第一化成 | 吸收性树脂用丙烯酸酯类交联剂、其制备方法及包含其的生物降解性高吸收性树脂 |
-
1995
- 1995-10-16 CN CN 95195894 patent/CN1162315A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |