CN116217474A - 一种n-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种n-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑甲基‑1,2,5,6‑四氢烟酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：进行烟酸甲酯的制备，进行溴化烟酸甲酯铵盐的制备，进行槟榔碱的制备。本发明对槟榔碱的制备工艺做了大量优化，使用较为廉价的3‑氰基吡啶为起始原料，直接氯化氢醇解得到烟酸甲酯，操作简便，烟酸甲酯收率明显提高，废水量大大减少，成本显著降低使用溴甲烷代替碘甲烷进行甲基化得到溴化烟酸甲酯铵盐，然后用硼氢化钠、乙酸、乙醇体系进行还原，蒸馏后和氢溴酸水溶液1：1成盐，工艺安全稳定，操作简便，所得产物槟榔碱收率大大提高，质量稳定。放大20倍无明显放大效应，适合工业化生产。

Description

一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法。
背景技术
槟榔碱是中药槟榔中的活性成分之一，药理研究表明其具有驱虫、促进胃肠蠕动等作用，在兽医临床上，槟榔碱主要用于治疗动物的绦虫病。长期以来，槟榔碱主要从槟榔中提取获得，然而其天然产物含量只有0.1％～0.6％，加上传统法提取率低，从而大大限制了其在临床上的应用。槟榔碱对多种寄生虫有抑制或杀灭作用。在临床上主要用于驱除绦虫，对犬绦虫的驱除效果尤为显著，但目前临床上还没有该药的原料及制剂。因而对槟榔碱及制剂的制备、药物质量控制、药代动力学研究，有非常重要的意义。
槟榔碱的化学合成主要有三种途径：(1)以3，3′-亚氨基二丙腈为原料，经过N-甲基化，腈解，缩合环化、催化氢化还原制得[(2)烟酸经过酯化、N-甲基化，再在中性或弱碱性条件下，以苯做溶剂，用NaBH4或KBH4还原鎓盐制得(3)烟酸经酯化、N-甲基化后在乙醇中用硼氢化钠－乙酸体系进行还原制得以上合成工艺都存在操作繁琐，合成条件不宜控制，收率低、产物复杂，不能批量化生产的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：进行烟酸甲酯的制备；
步骤二：进行溴化烟酸甲酯铵盐的制备；
步骤三：进行槟榔碱的制备。
优选的，在步骤一中，将3-氰基吡啶溶于二氯乙烷中，加入甲醇,控制在0-10度，通入干燥氯化氢，室温搅拌至3-氰基吡啶反应完全。
优选的，在步骤一中，等3-氰基吡啶反应完全后，加入水，继续搅拌，控制在20度以下用20％氢氧化钠调pH至8，分出二氯乙烷层，减压蒸馏得烟酸甲酯白色固体。
优选的，在步骤二中，将烟酸甲酯溶于无水丙酮中，降温至-5度加入溴甲烷，转入高压釜中，70-80度密闭反应，降至0度，抽滤反应液，滤饼用无水丙酮洗涤后，无水乙醇重结晶，减压干燥后得到淡黄色固体。
优选的，在步骤三中，将溴化烟酸甲酯胺盐溶于无水乙醇，冰浴下加入乙酸，控温在－10～－5℃，分批加入NaBH4，加毕去冰浴，自然升至室温后再反应3h，反应毕于冰浴下滴加水，室温反应过夜。
优选的，室温反应过夜后，减压回收乙醇，加入水至固体全溶，冰浴冷却下用10％NaOH溶液调至pH 9～10，用CH2Cl2提取，减压回收溶剂，减压蒸馏得无色油状物1。
优选的，将榔碱用乙醇稀释混匀，置电动搅拌机上搅拌，滴加氢溴酸水溶液至pH3,持续搅拌，蒸馏浓缩，浓缩物洗涤、抽滤，干燥得白色粉末—氢溴酸槟榔碱。
优选的，氢溴酸和槟榔碱摩尔反应比例为1∶1，为使槟榔碱充分反应完全，在操作中，待反应溶液pH值至3时停止加入氢溴酸，操作中将反应容器置冷水浴中，缓慢加入氢溴酸。
本发明的技术效果和优点：对槟榔碱的制备工艺做了大量优化，使用较为廉价的3-氰基吡啶为起始原料，直接氯化氢醇解得到烟酸甲酯，操作简便，烟酸甲酯收率明显提高，废水量大大减少，成本显著降低使用溴甲烷代替碘甲烷进行甲基化得到溴化烟酸甲酯铵盐，然后用硼氢化钠、乙酸、乙醇体系进行还原，蒸馏后和氢溴酸水溶液1：1成盐，工艺安全稳定，操作简便，所得产物槟榔碱收率大大提高，质量稳定。放大20倍无明显放大效应，适合工业化生产，采用3-氰基吡啶直接醇解得烟酸甲酯，收率高，成本低，污染小。目前没有相关文献报道，比用原工艺3-氰基吡啶水解得烟酸，然后再用大量硫酸催化甲醇酯化，收率提高20％，成本降低30％，而且避免大量硫酸和甲醇的使用，用溴甲烷代替碘甲烷进行N-甲基化反应，避免了昂贵原料碘甲烷的使用，使槟榔碱制造成本大大降低，未见相关文献报道，用氢溴酸水溶液直接控制pH到3能成盐，避免了氢溴酸乙醇溶液的使用。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明提供了一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，对槟榔碱的制备工艺做了大量优化，使用较为廉价的3-氰基吡啶为起始原料，直接氯化氢醇解得到烟酸甲酯，操作简便，烟酸甲酯收率明显提高，废水量大大减少，成本显著降低使用溴甲烷代替碘甲烷进行甲基化得到溴化烟酸甲酯铵盐，然后用硼氢化钠、乙酸、乙醇体系进行还原，蒸馏后和氢溴酸水溶液1：1成盐，工艺安全稳定，操作简便，所得产物槟榔碱收率大大提高，质量稳定。放大20倍无明显放大效应，适合工业化生产。
Figure BDA0004116731140000041
1、烟酸甲酯的制备
Figure BDA0004116731140000042
将104g3-氰基吡啶溶于400ML二氯乙烷中，加入甲醇40g,控制在0-10度，通入干燥氯化氢100g，室温搅拌至3-氰基吡啶反应完全。加入20克水，继续搅拌1小时，控制在20度以下用20％氢氧化钠调pH至8，分出二氯乙烷层，减压蒸馏得烟酸甲酯白色固体120g收率87.6％，产品鉴别mp140～142℃
2、溴化烟酸甲酯铵盐的制备
Figure BDA0004116731140000051
将烟酸甲酯82.2g，0.6mol溶于无水丙酮(180ml)中，降温至-5度加入溴甲烷68.3g，转入500ML高压釜中，70-80度密闭反应24小时，降至0度，抽滤反应液，滤饼用无水丙酮洗涤后，无水乙醇重结晶，减压干燥后得到淡黄色固体130g，(收率91.5％，mp126～127℃)
3、槟榔碱的制备
Figure BDA0004116731140000052
将溴化烟酸甲酯胺盐(116g，0.05mol)溶于无水乙醇(560ml)，冰浴下加入乙酸(300ml)，控温在－10～－5℃分批加入NaBH4(38g，0.1mol)，加毕去冰浴，自然升至室温后再反应3h，反应毕于冰浴下滴加水(300ml)，室温反应过夜。减压回收乙醇，加入少量水至固体全溶，冰浴冷却下用10％NaOH溶液调至pH 9～10，CH2Cl2提取(600ml×3)，减压回收溶剂，减压蒸馏得无色油状物1(48g，62％)
氢溴酸槟榔碱的制备
Figure BDA0004116731140000061
将以上自制槟榔碱48g用乙醇100ml稀释混匀，置电动搅拌机上搅拌，滴加氢溴酸水溶液至pH3,持续搅拌，蒸馏浓缩，浓缩物洗涤、抽滤，干燥得白色粉末—氢溴酸槟榔碱48g(收率65％，mp172-175℃)，氢溴酸和槟榔碱反应生成氢溴酸槟榔碱的过程中，氢溴酸的加入量是关键影响因素。氢溴酸和槟榔碱摩尔反应比例为1∶1，为使槟榔碱充分反应完全，在实际操作中，可待反应溶液pH值至3时停止加入氢溴酸。由于此反应为剧烈放热反应，所以操作中应将反应容器置冷水浴中，缓慢加入氢溴酸。在室温下，1g氢溴槟榔碱可溶于10mL无水乙醇2mL沸乙醇，微溶于氯仿、乙醚,根据氢溴酸槟榔碱氢溴酸在乙醇中的溶解度随温度变化较大的特性，可以用无水乙醇洗涤重结晶达到纯化目的。
本研究在单倍量合成氢溴酸槟榔碱时的总收率平均为47.8％，经过放大20倍量制备的氢溴酸槟榔碱的总合成收率可达50％以上，批量制备后的总收率没有降低，说明此制备工艺稳定可靠，可用于工业生产。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换,凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：进行烟酸甲酯的制备；
步骤二：进行溴化烟酸甲酯铵盐的制备；
步骤三：进行槟榔碱的制备。
2.根据权利要求1所述的一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，其特征在于，在步骤一中，将3-氰基吡啶溶于二氯乙烷中，加入甲醇,控制在0-10度，通入干燥氯化氢，室温搅拌至3-氰基吡啶反应完全。
3.根据权利要求2所述的一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，其特征在于，在步骤一中，等3-氰基吡啶反应完全后，加入水，继续搅拌，控制在20度以下用20％氢氧化钠调pH至8，分出二氯乙烷层，减压蒸馏得烟酸甲酯白色固体。
4.根据权利要求1所述的一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，其特征在于，在步骤二中，将烟酸甲酯溶于无水丙酮中，降温至-5度加入溴甲烷，转入高压釜中，70-80度密闭反应，降至0度，抽滤反应液，滤饼用无水丙酮洗涤后，无水乙醇重结晶，减压干燥后得到淡黄色固体。
5.根据权利要求1所述的一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，其特征在于，在步骤三中，将溴化烟酸甲酯胺盐溶于无水乙醇，冰浴下加入乙酸，控温在－10～－5℃，分批加入NaBH4，加毕去冰浴，自然升至室温后再反应3h，反应毕于冰浴下滴加水，室温反应过夜。
6.根据权利要求5所述的一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，其特征在于，室温反应过夜后，减压回收乙醇，加入水至固体全溶，冰浴冷却下用10％NaOH溶液调至pH9～10，用CH2Cl2提取，减压回收溶剂，减压蒸馏得无色油状物1。
7.根据权利要求6所述的一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，其特征在于，将榔碱用乙醇稀释混匀，置电动搅拌机上搅拌，滴加氢溴酸水溶液至pH3,持续搅拌，蒸馏浓缩，浓缩物洗涤、抽滤，干燥得白色粉末—氢溴酸槟榔碱。
8.根据权利要求7所述的一种N-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法，其特征在于，氢溴酸和槟榔碱摩尔反应比例为1∶1，为使槟榔碱充分反应完全，在操作中，待反应溶液pH值至3时停止加入氢溴酸，操作中将反应容器置冷水浴中，缓慢加入氢溴酸。
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