CN116211867A - Az505和恩杂鲁胺在制备治疗前列腺癌药物中的用途 - Google Patents

Az505和恩杂鲁胺在制备治疗前列腺癌药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及AZ505和恩杂鲁胺在制备治疗前列腺癌药物中的用途。本发明通过体外和体内实验均验证了AZ505与恩杂鲁胺联用能够有效抑制前列腺癌的发生和发展，结果显示AZ505能协同提高恩杂鲁胺的疗效，可以显著提高恩杂鲁胺对前列腺癌生长的抑制作用，进而可能延长患者的生存期。同时，动物模型实验也证实了两种药物联用的安全性，未出现严重不良反应，体重也无明显变化。

Description

AZ505和恩杂鲁胺在制备治疗前列腺癌药物中的用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及用于前列腺癌治疗的药物，具体涉及AZ505和恩杂鲁胺在制备治疗前列腺癌药物中的用途以及相应的药物组合物。
背景技术
化合物AZ505为组蛋白赖氨酸甲基转移酶(SMYD2)抑制剂，能特异性地抑制SMYD2活性。AZ505的分子式为C33H40Cl2F6N4O8，CAS编号为1035227-44-1，其结构通式如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0004029498840000011
SMYD2是一种蛋白质赖氨酸甲基转移酶，能够调控组蛋白和非组蛋白赖氨酸甲基化修饰，参与调控肿瘤表观遗传信号和细胞生理。AZ505发挥抗肿瘤作用的靶点是赖氨酸甲基转移酶SMYD2，它通过特异性与SMYD2结合，和肽底物竞争性结合SMYD2，从而抑制SMDY2的甲基化底物的功能，产生抑制增殖、诱导细胞凋亡等一系列效应。因此通过抑制其功能来治疗肿瘤，是近年来开发抗肿瘤药物的热点之一。
恩杂鲁胺是治疗晚期前列腺癌患者的一线药物，本质为雄激素受体抑制剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，进而阻断前列腺癌耐赖以生存的雄激素信号通路，从而诱导前列腺癌细胞凋亡，抑制前列腺癌细胞的生长，延长晚期前列腺癌患者的生存期。但随着治疗的进行，大部分前列腺癌患者仍会对其产生抗性，进而影响其最终疗效，而我们提供的药物组合物可以显著提高恩杂鲁胺对前列腺癌生长的抑制作用，进而可能延长患者的生存期。
恩杂鲁胺联合其他辅助化疗方案，能协同提高恩杂鲁胺的疗效，但也会导致不良反应增加，甚至患者无法耐受治疗的情况，因此需要开发新的治疗前列腺癌的药物。
发明内容
本发明在当前研究的基础上，针对前列腺癌晚期特点，提供了溶瘤病毒联合恩杂鲁胺在治疗前列腺癌上的应用。
本发明首先通过体外细胞实验证实了在前列腺癌细胞C4-2和22Rv1中，与单用恩杂鲁胺或AZ505相比，应用恩杂鲁胺和AZ505的药物组合后，前列腺癌细胞生长受到了更加明显地抑制，*p<0.05，**p<0.01。结果提示恩杂鲁胺和AZ505在前列腺癌中存在一定的协同效应，能有效抑制前列腺癌细胞的生长。
进一步，动物模型实验结果显示，在前列癌裸鼠荷瘤模型中，与单用恩杂鲁胺或AZ505相比，应用恩杂鲁胺和AZ505的药物组合后，荷瘤的重量明显减小，同时小鼠并未出现严重不良反应，体重也无明显变化。说明应用恩杂鲁胺和AZ505的药物组合，可以在增强治疗效果的同时而不增加副作用。
基于上述研究，本发明第一方面，提供了AZ505和恩杂鲁胺在制备治疗前列腺癌药物中的用途。
优选的，所述药物以联用的AZ505和恩杂鲁胺作为活性成分，或者以AZ505和恩杂鲁胺组合成的重组表达载体作为活性组分。药物形式方面，优选为注射剂。
本发明第二方面，提供了一种治疗前列腺癌的药物组合物，第一种情况为两种药物联用的形式，包括联用的药物组合物一以及药物组合物二，所述药物组合物一由AZ505以及药学上可接受的辅料组成，所述药物组合物二由恩杂鲁胺以及药学上可接受的辅料组成。
第二种情况为该治疗前列腺癌的药物组合物包括活性组分以及药学上可接受的辅料组成，其中活性组分包括载体以及负载在该载体上的AZ505和恩杂鲁胺。
优选的，上述治疗前列腺癌的药物组合物中，AZ505和恩杂鲁胺的浓度比为1:1。
本发明的有益效果如下：
本发明通过体外和体内实验均验证了AZ505与恩杂鲁胺联用能够有效抑制前列腺癌的发生和发展，结果显示AZ505能协同提高恩杂鲁胺的疗效，可以显著提高恩杂鲁胺对前列腺癌生长的抑制作用，进而可能延长患者的生存期。同时，动物模型实验也证实了两种药物联用的安全性，未出现严重不良反应，体重也无明显变化。
附图说明
图1为AZ505和恩杂鲁胺对前列腺癌细胞C4-2的体外抑制作用。
图2为AZ505和恩杂鲁胺对前列腺癌细胞22Rv1的体外抑制作用。
图3为AZ505和恩杂鲁胺对前列腺癌细胞C4-2的体内抑制作用。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明进行详细描述。但下列实施例不应看作对本发明范围的限制。
实施例1：AZ505和恩杂鲁胺联用抗前列腺癌细胞的体外活性试验
用CCK-8(Cell Counting Kit-8细胞计数试剂)法对单用20μM AZ505(二甲基亚砜溶剂，购自Sigma)、20μM恩杂鲁胺(二甲基亚砜溶剂，购自Sigma)以及二者的药物组合，对抑制前列腺癌细胞活性进行评价。
取对数生长期的人前列腺癌细胞C4-2(购于ATCC)和22Rv1(购于中国科学院细胞库)，用胰酶消化制成单细胞悬液。用血细胞板计数并稀释至细胞浓度为5×104个
/mL，接种于96孔细胞培养板中，每孔100μL。另设3孔无细胞、仅有相同体积培养基用于仪器调零的空白对照。
将细胞培养板置于37℃，5％CO2的培养箱中培养24h，然后去除上清，再加入100μL用细胞培养基稀释好的样品(20μM恩杂鲁胺、20μM AZ505、20μM恩杂鲁胺和20μM AZ505)，对照孔和空白对照孔分别加相同稀释度的二甲基亚砜(DMSO)和100μL培养基。继续培养2-4天时间后，更换相同体积含10％CCK-8试剂的新鲜细胞培养基。37℃孵育3小时后，酶标仪比色测定(测定波长450nm)。相对细胞生长速率按下式计算：
Figure BDA0004029498840000031
测试结果参见图1、图2和表1：在前列腺癌细胞C4-2和22Rv1中，与单用恩杂鲁胺或AZ505相比，应用恩杂鲁胺和AZ505的药物组合后，前列腺癌细胞生长受到了更加明显地抑制，*p<0.05，**p<0.01。
表1AZ505和恩杂鲁胺联用对前列腺癌细胞体外抑制作用结果
Figure BDA0004029498840000032
Figure BDA0004029498840000041
实施例2：动物模型实验
1、治疗前列腺癌的注射剂配方
参见下表2：
表2治疗前列腺癌注射剂配方
Figure BDA0004029498840000042
2、药剂制备
将恩杂鲁胺用二甲基亚砜(DMSO)溶解，然后依次加入聚乙二醇300、吐温-80、注射用水，再超声后制成均匀的悬浊液，活性成分含量为1mg/mL；
将AZ505用二甲基亚砜(DMSO)溶解，然后依次加入聚乙二醇300、吐温-80、注射用水，混匀成澄清液体，活性成分含量为1mg/mL。
3、测试方法：
用C4-2(购自ATCC)细胞在裸鼠(BALB/c Nude，购自北京斯贝福)皮下荷瘤，待荷瘤体积达50mm3后，分别给予恩杂鲁胺(10mg/kg，2天一次，口服，口服剂)和/或AZ505(15mg/kg，每3天一次，腹腔注射，注射剂)，4周后取出测量。
4、测试结果
在前列癌裸鼠荷瘤模型中，应用恩杂鲁胺和AZ505的药物组合后，荷瘤的体积及重量都明显减小，**p<0.01。具体实验数据见图3和表3。
表3：体内实验对前列腺癌细胞的抑制作用
组别 肿瘤重量(g) 裸鼠重量(g)
对照 1.09±0.38 21.83±0.81
恩杂鲁胺 0.68±0.16 21.63±0.98
AZ505 0.43±0.12 21.48±1.15
恩杂鲁胺+AZ505 0.18±0.09 21.23±1.19
由表3可以看出，在前列癌裸鼠荷瘤模型中，与单用恩杂鲁胺或AZ505相比，应用恩杂鲁胺和AZ505的药物组合后，荷瘤的重量明显减小，同时小鼠并未出现严重不良反应，体重也无明显变化。说明应用恩杂鲁胺和AZ505的药物组合，可以在增强治疗效果的同时也不增加副作用。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (7)

1.AZ505和恩杂鲁胺在制备治疗前列腺癌药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：
其中，所述药物以联用的AZ505和恩杂鲁胺作为活性成分，或者以AZ505和恩杂鲁胺组合成的重组表达载体作为活性组分。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：
其中，所述药物为注射剂。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：
其中，AZ505和恩杂鲁胺的浓度比为1:1。
5.一种治疗前列腺癌的药物组合物，其特征在于，包括联用的药物组合物一以及药物组合物二，所述药物组合物一由AZ505以及药学上可接受的辅料组成，所述药物组合物二由恩杂鲁胺以及药学上可接受的辅料组成。
6.一种治疗前列腺癌的药物组合物，其特征在于，包括活性组分以及药学上可接受的辅料组成，其中所述活性组分包括载体以及负载在该载体上的AZ505和恩杂鲁胺。
7.根据权利要求5或6所述的治疗前列腺癌的药物组合物，其特征在于：
其中，AZ505和恩杂鲁胺的浓度比为1:1。
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