CN116209652A - 吡咯酸衍生物的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可用于与其它抗菌剂联合，更具体地说，与一类称为碳青霉烯类的抗菌剂联合，治疗细菌感染的化合物的合成。由本发明的新方法得到的化合物是酶抑制剂，更特别地是金属‑β‑内酰胺酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及可用于与其它抗菌剂联合，更具体地说，与一类称为碳青霉烯类的抗菌剂联合，治疗细菌感染的化合物的合成。由本发明的新方法得到的化合物是酶抑制剂，更特别地是金属-β-内酰胺酶抑制剂。
背景技术
在整个欧洲，每年有超过400万人感染医疗保健相关细菌感染，导致约37,000人死亡(英国公共卫生部)。多重耐药细菌的日益流行已经恶化了患者的预后，延长了住院时间，并不得不使用“最后手段”和具有潜在毒性的抗菌剂，如粘菌素和多粘菌素B。据估计，到2050年，如果不进行干预，抗生素抗性细菌每年将导致超过1000万人死亡，这将相当于100万亿美元的经济负担。
在临床上，抗生素抗性革兰氏阴性病原体引起多种感染，包括肺炎、血流感染、手术部位感染、皮肤和软组织感染以及尿路感染。对这些微生物的有效治疗选择有限，并且经验性抗生素治疗在感染了ESKAPE病原体群的革兰氏阴性微生物的患者中经常失败(肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和肠杆菌属)。
2017年2月，世界卫生组织(WHO)发布了细菌病原体优先列表，以帮助成员国将研究和开发集中于最需要的领域。在这些细菌中，WHO将以下革兰氏阴性细菌列为关键优先细菌：耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类和产ESBL肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(包括肺炎克雷伯氏菌和大肠杆菌)。因此，耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌已被定义为一个关键的未满足的医疗需求。β-内酰胺类(如碳青霉烯类)的作用模式涉及与连接细菌细胞壁肽聚糖链的转肽酶活性位点共价结合。这导致细胞壁合成的抑制，并最终导致细胞死亡。与大多数其他β-内酰胺类抗生素相比，碳青霉烯类抗生素的优势在于具有更广的活性谱，并且直到最近，其应用还没有受到耐药性发展的显著影响。
碳青霉烯类作为抗多重耐药革兰氏阴性细菌的最后一道防线的使用受到了金属-β-内酰胺酶(MBL)类碳青霉烯酶出现的影响。这些酶与碳青霉烯类结合并裂解β-内酰胺环，导致抗生素失活。Ambler分类系统根据氨基酸序列将已知的β-内酰胺酶分为四类。A、C和D类β-内酰胺酶通过酶活性位点内的丝氨酸基团与β-内酰胺环的羰基短暂结合来裂解β-内酰胺。这导致酰基酶的形成和β-内酰胺环的裂解。随后，活化的水分子使酰基酶中间体脱酰基，水解丝氨酸和羰基之间的键，释放出失活的β-内酰胺。MBL在机制和结构上与A、C和D类丝氨酸-β-内酰胺酶不同。在这种情况下，β-内酰胺的裂解发生在单一步骤中，不形成共价中间体。MBL将水分子和锌离子与其活性位点的His、Cys和Asp残基进行配位，其中水分子促进了β-内酰胺环内的亲核攻击和键断裂。MBL的亚类在结构上是不同的，B1和B3酶在活性位点含有两个锌离子，并显示广泛的底物分布。B2酶类依赖单一锌离子，仅水解碳青霉烯类。临床上，B1类MBL是最普遍的，包括NDM、VIM和IMP，并且经常在可移动遗传元件中被识别。
预先存在的丝氨酸-β-内酰胺酶抑制剂(可有效抑制A类、C类和某些D类β-内酰胺酶)已成功恢复多种β-内酰胺的活性。抑制剂以高亲和力暂时或永久结合到酶的活性位点，有效地取代β-内酰胺类的结合。已上市的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合物包括阿莫西林和克拉维酸(Co-amoxiclav)以及头孢他啶和阿维巴坦(Avycaz)。目前，没有金属β-内酰胺酶抑制剂(MBLI)处于临床研发阶段或临床可用，这表明恢复碳青霉烯类活性的广谱MBLI的商业潜力。
第一个临床使用的碳青霉烯是亚胺培南，用于治疗复杂的微生物感染。亚胺培南的缺点是它在哺乳动物肾脏中被脱氢肽酶I(DHPI)水解，需要与脱氢肽酶抑制剂西司他丁共同配制。随后的碳青霉烯迭代，包括美罗培南，由于在碳青霉烯部分的1-β位存在一个甲基，所以不易被DHPI水解。美罗培南对革兰氏阳性病原体的效力低于亚胺培南，但对革兰氏阴性细菌的效力增强，并广泛用于临床。为了对抗对碳青霉烯类的耐药性，我们发现了一系列抑制金属-β-内酰胺酶的化合物。当与美罗培南共同施用时，该化合物显著提高了美罗培南抗耐药细菌的效力。本发明具体涉及形成这些化合物的方法。
预期其它经批准的碳青霉烯类也可受益于与本发明化合物的共同配制。其他目前批准的碳青霉烯类包括：厄他培南、多利培南、帕尼培南、比阿培南和替比培南。
直到最近，细菌感染是死亡、毁容和残疾的最常见原因之一。在19世纪，开发了一系列抗生素类药物，这意味着成功治疗细菌感染已经成为常规。然而，微生物对抗生素的耐药性正成为一个重大问题，许多人认为这将成为人类健康的最大挑战之一。事实上，在一些细菌病原体中，多重耐药性已经变得很普遍。
未满足的最大医疗需求是缺乏对多重耐药革兰氏阴性菌的有效治疗。因此，发现对WHO列出的关键关注病原体有活性的新型抗生素，或规避现有细菌耐药机制的药物是至关重要的。
WO2019/220125和GB1916915.0(未公开)公开了一系列作为金属-β-内酰胺酶抑制剂的化合物，其与抗菌剂联合用于治疗细菌感染。
本发明某些实施方案的目的是提供合成金属-β-内酰胺酶抑制剂的替代方法。一个目的是提供合成金属-β-内酰胺酶抑制剂的方法，该方法比以前公开的方法更具规模，提供更纯的产物或更具资源效率。
发明内容
在本发明的每个下述方面中，式(I)至(XIX)的化合物可以是所示的游离酸或游离碱，或者可以是其药学上可接受的盐。
在本发明的第一方面，提供了形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(b)由式(III)化合物形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
x独立地选自Cl、Br、I、N2 +或OSO2CF3；
R1是H或C1-4烷基；
R2是保护基团；
R3独立地选自-CH2-芳基或叔丁基；
每个R4在每次出现时独立地是C1-4烷基；
R8a是BF3K或B(OR9a)2；其中R9a在每次出现时是H或C1-4烷基；或者两个R9a取代基一起形成(CRaRb)n；或者两个R9a取代基一起形成-C(O)-(CRaRb)-N(Rc)-(CRaRb)-C(O)-；
Ra、Rb和Rc在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
n为2或3；
和
A独立地选自H或阳离子。
在某些实施方案中，第一方面的步骤(b)可包括以下步骤
和
(ii)从式(VI)化合物上裂解R2、R3和R5取代基形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R5是保护基团。
在某些实施方案中，通过使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应形成式(I)化合物以形成式(I)化合物：
其中R6独立地选自F、Cl、Br、I或
在本发明的第二方面，提供了形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a)使式(I)化合物与式(IX)化合物反应形成式(X)化合物；
(b)由式(X)化合物形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
x独立地选自Cl、Br、I、N2 +或OSO2CF3；
R1独立地选自H或C1-4烷基；
R2是保护基团；
R3独立地选自-CH2-芳基或叔丁基；
每个R4在每次出现时独立地是C1-6烷基；
R5是保护基团
R7独立地选自-OR7a和-N(R4)CH2CH2NR4R5；
R7a选自-C1-6烷基和-CH2-芳基；R8a独立地选自BF3K或B(OR9b)2，其中每个R9b是H或C1-4烷基；或两个R9b取代基一起形成(CRaRb)n并含有氧原子和硼原子的环；或两个R9b取代基一起形成-C(O)-(CRaRb)-N(Rc)-(CRaRb)-C(O)-；
Ra、Rb和Rc每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
n为2或3；
和
A独立地选自H或阳离子。
在第二方面的某些实施方案中，当R7为-OR7a时，步骤(b)可包括
(i)从式(Xa)化合物上裂解R7a取代基以形成式(III)化合物；
(ii)使式(III)化合物与式(V)化合物反应，形成式(VI)化合物：
和
(iii)从式(VI)化合物上裂解R2、R3和R5取代基以形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
在第二方面的另一个实施方案中，当R7是-N(R4)CH2CH2NR4R5时(即，式(X)的化合物是式(VI)的化合物)，步骤(b)可包括从式(VI)的化合物中裂解R2、R3和R5取代基，以形成式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
该反应可如上所述用于本发明的第一方面。因此，在某些实施方案中，R2、R3和R5取代基可以通过催化氢化从式(VI)化合物中裂解，例如如本发明第一方面所述。
在进一步的实施方案中，该方法可包括使式(XI)化合物与式(V)化合物反应以形成式(XII)化合物(式(IX)化合物的具体实例)：
然后式(XII)化合物可以与式(I)化合物反应。
式(I)化合物可如上文所述用于本发明的第一方面所述来生产。
在本发明的第三方面，提供了一种形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
(a)使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应形成式(XV)化合物：
(b)由式(XV)化合物形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1独立地选自H或C1-4烷基；
R3独立地选自-CH2-芳基或叔丁基；
每个R4在每次出现时独立地是C1-6烷基；
R7独立地选自-OR7a和-N(R4)CH2CH2NR4R5；和
R7a是C1-6烷基或CH2-芳基。在第三方面的某些实施方案中，当R7是-N(R4)CH2CH2NR4R5时，步骤(b)可以包括
(i)使式(XV)化合物与式(VIII)化合物反应形成式(VI)化合物：
和
(ii)从式(VI)化合物上裂解R2、R3和R5取代基形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R5是保护基团；并且R6独立地选自F、Cl、Br、I或
在第三方面的某些实施方案中，当R7是-N(R4)CH2CH2NR4R5时，式(XIIIa)化合物可通过式(XVI)化合物与式(V)化合物反应形成：
其中R5是保护基团。
在第三方面的某些实施方案中，当R7为-OR7a时，步骤(b)可包括
(ii)使式(XVII)的化合物与式(V)的化合物反应以形成式(XVa)的化合物：
(iii)使式(XVa)化合物与式(VIII)化合物反应以形成式(VI)化合物：
和
(iv)从式(VI)化合物上裂解R2、R3和R5取代基以形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R5是保护基团；并且R6独立地选自F、Cl、Br、I或
在本发明的第四方面，提供了一种形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a)使式(XVIII)化合物与式(XIX)化合物反应形成式(XV)化合物：
(b)由式(XV)化合物形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1独立地选自H和C1-4烷基；
R2是保护基团；
R3独立地选自-CH2-芳基或叔丁基；
每个R4在每次出现时独立地是C1-6烷基；
R7独立地选自-OR7a和-N(R4)CH2CH2NR4R5；
R7a是C1-6烷基或CH2-芳基；和
R8c是BF3K或B(OR9c)2；其中R9c在每次出现时是H或C1-4烷基；或两个R9c取代基一起形成(CRaRb)n；或两个R9c取代基一起形成
-C(O)-(CRaRb)-N(Rc)-(CRaRb)-C(O)-。
在第四方面的某些实施方案中，步骤(b)可包括根据上文第三方面所述的任何方法将式(XV)化合物转化为式(IV)化合物或其药学上可接受的盐。
R1可以是H。R1可以是C1-4烷基。
R2在每次出现时独立地选自：叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、叔丁基(tBu)、对甲氧基苄基(PMB)和邻苯二甲酰亚胺。R2可以独立地选自叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。R2可以是叔丁氧羰基(Boc)。R2可以是苄氧羰基(Cbz)。
R3可以是-CH2-芳基，例如苄基或对甲氧基苄基。R3可以是苄基。R3可以是叔丁基。
R4在每次出现时可以独立地选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。R4可以是甲基。R4可以是乙基。
R5可以独立地选自：叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)。R5可以是叔丁氧基羰基(Boc)。R5可以是苄氧羰基(Cbz)。
可能R2是Cbz，R5是Cbz，R3是苄基。可能R2是Boc，R5是Boc，R3是叔丁基。
可以选择R2、R3和R5，使得R2、R3和R5中的每一个在相同的条件下裂解。例如，R2、R3和R5中的每一个都可以通过催化氢化来裂解(例如，其中R2、R5和R3是苄基和Cbz基团)。或者，R2、R3和R5中的每一个可以用布朗斯台德酸裂解(例如，其中R2、R5和R3是叔丁基和Boc基团)。
或者，可以选择R2、R3和R5，使得它们都在不同条件下裂解，或者使得R2、R3和R5中的任意两个在不同条件下裂解成R2、R3和R5中的剩余的一个。因此，可以选择R2、R3和R5，使得R2和R5在导致R3裂解的条件下不被裂解。
R7可以是-OR7a，例如-O-CH3、-O-CH2CH3、-CH2CH2CH3或O-C(CH3)3。R7可以是O-C(CH3)3。R7可以是-O-苄基。或者，R7可以是N(R4)CH2CH2NR4R5，例如N(R4)CH2CH2NR4Cbz或N(R4)CH2CH2NR4Boc。
R8a、R8b或R8c可各自独立地选自BF3K、-B(OH)2、-B(OCH3)2、
在第一、第二或第三方面中任一方面的某些实施方案中，式(IV)化合物是式(IVa)化合物：
在第一、第二或第三方面中任一方面的某些实施方案中，式(V)化合物是式(Va)化合物：
X可以独立地选自Cl、Br和I。X可以是Cl。X可以是Br。
在每次出现R9a时可能是H。因此，R8a可能是B(OH)2。
式(I)化合物与式(II)化合物的反应可在无机碱(如NaHCO3)的存在下进行。式(I)化合物与式(II)化合物的反应可以在水和C1-C4醇(如甲醇)的混合物中进行。式(I)化合物与式(II)化合物的反应可以在水和芳烃(如甲苯)的混合物中进行。
式(III)化合物与式(V)化合物的反应可通过首先将式(III)化合物转化成酰氯，随后将酰氯与胺(V)反应来进行。使用草酰氯，例如在DMAP或DMF存在下，可以将式(III)转化为酰氯。或者，可以使用亚硫酰氯来实现，例如在DMAP或DMF的存在下。酰氯与胺(V)的反应可以在碱(例如无机碱，例如NaHCO3)的存在下进行。
式(III)化合物与式(V)化合物的反应可使用合适的酰胺偶联剂(例如丙烷膦酸酐)来实现。该反应可以在合适的有机碱(如三乙胺)的存在下进行。该反应可以在乙腈中进行。
使用钯催化的氢化，例如使用H2和Pd/C，可以实现将式(VI)化合物转化为式(IV)化合物。该反应可以在NH3和甲醇的存在下进行。该反应可以在1,4-二恶烷中进行。该反应可以在多氟化的C1-C4醇(例如2,2,2-三氟乙醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)中进行。
式(VII)化合物与式(VIII)化合物的反应通常在碱(如NaH)的存在下进行。该反应可以在THF中进行。
A可以是Na。
R8b可能是
式(I)化合物与式(IX)化合物的反应通常在钯(例如Pd/C、XPhos Pd G2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2)的存在下进行。该反应可以在XPhos Pd G2、Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2的存在下进行。该反应可以在无机碱(如K3PO4)的存在下进行。该反应可以在1,4-二恶烷中进行。
R7可能选自-O-C1-6-烷基或-O-CH2-芳基。R7可以选自-O-叔丁基和O-苄基。当R7选自-O-C1-6-烷基或-O-CH2-芳基时，优选选择R2和R3，使得它们在与R7相同的条件下不被裂解。R7可以是-O-C1-6-烷基，例如-O-叔丁基。其中R7是-O-C1-6-烷基，例如-O-叔丁基，R2优选是Cbz，R3优选是苄基。可能R7是-O-CH2-芳基，例如-O-苄基。其中R7是-O-CH2-芳基，例如-O-苄基，R2优选是Boc，R3优选是tBu。
当R7是-O-叔丁基时，式(Xa)化合物向式(III)化合物的转化可以在布朗斯台德酸(例如TFA)的存在下进行。转换可以在DCM中进行。
当R7是-O-苄基时，可使用钯催化的氢化，例如使用H2和Pd/C，实现式(Xa)化合物向式(III)化合物的转化。该反应可以在NH3和甲醇的存在下进行。该反应可以在1,4-二恶烷中进行。
R7可以是N(R4)CH2CH2NR4R5，例如N(R4)CH2CH2NR4Cbz或N(R4)CH2CH2NR4Boc。R7可以是N(Me)CH2CH2NMeR5，例如N(Me)CH2CH2NMeCbz或N(Me)CH2CH2NMeBoc。
式(XI)的化合物与式(V)的化合物的反应可通过首先将式(XI)的化合物转化成酰氯，随后将该酰氯与胺(V)反应来进行。使用草酰氯，例如在DMAP或DMF存在下，可以将式(XI)转化为酰氯。或者，可以使用亚硫酰氯来实现，例如在DMAP或DMF的存在下。酰氯与胺(V)的反应可以在碱(例如无机碱，例如NaHCO3)的存在下进行。
式(XIII)化合物与式(XIV)化合物的反应可在银盐或铜盐存在下进行。该反应可以在银盐(例如Ag2CO3)的存在下进行。该反应可以在铜盐的存在下进行。铜盐可以是Cu(I)盐，例如Cs2CO3/CuBr、Cu2O/1,10-菲咯啉或Cu(I)噻吩-2-羧酸盐。铜盐可以是Cu(II)盐，例如Cu(OAc)2。该反应可以在1,4-二恶烷中进行。
式(XVIII)化合物与式(XIX)化合物的反应可以在钯(例如Pd/C、XPhos Pd G2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2)的存在下进行。该反应可以在XPhos Pd G2、Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2的存在下进行。该反应可以在无机碱(如K3PO4)的存在下进行。该反应可以在1,4-二恶烷/水中进行。
式(XV)化合物与式(VIII)化合物的反应通常在碱(如NaH)的存在下进行。该反应可以在THF中进行。
式(XVI)化合物与式(V)化合物的反应可在HBTU存在下进行。该反应可以在DCM中进行。
具体实施方式
说明书中使用的化学术语具有其在本领域中普遍接受的含义。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指直链或支链饱和单价烃链。例如，C1-C6-烷基可以指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。
术语“亚烷基”是指线性饱和二价烃链。亚烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代的烃基，所述卤素原子在每次出现时独立地选自：氟、氯、溴和碘。卤素原子可以存在于烃链上的任何位置。例如，C1-C6-卤代烷基可以指氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基(如1-氯乙基和2-氯乙基)、三氯乙基(如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基)、氟乙基(如1-氟乙基和2-氟乙基)、三氟乙基(如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基)、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。卤代烷基可以是氟烷基，即被至少一个氟原子取代的烃链。因此，卤代烷基可以具有任意数量的卤素取代基。该基团可以含有单个卤素取代基，它可以具有两个或三个卤素取代基，或者它可以被卤素取代基饱和。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的支链或直链烃基。双键可以作为E或Z异构体存在。双键可以在烃链的任何可能的位置；例如，“C2-C6-烯基”可以指乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。
术语“炔基”是指含有至少一个三键的支链或直链烃链。三键可以在烃链的任何可能位置。例如，“C2-C6-炔基”可以指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。
术语“环烷基”是指含有例如3、4、5或6个碳原子的饱和烃环系统。例如，“C3-C6-环烷基”可以指环丙基、环丁基、环戊基、环己基。环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。
术语“杂环烷基”可指单环或双环饱和或部分饱和的基团，其在环系统中具有指定数目的原子，并在环系统中包含1或2个独立选自O、S和N的杂原子(换句话说，形成环系统的1或2个原子选自O、S和N)。部分饱和是指该环可以包含一个或两个双键。这尤其适用于具有5至6元的单环。双键通常在两个碳原子之间，但也可以在一个碳原子和一个氮原子之间。杂环烷基的例子包括：哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、二恶烷、氮杂啅。杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。
术语“芳基”可指任何芳族碳环系统(即包含2(2n+1)π电子的环系统)。芳基在环系统中可以具有6至12个碳原子。芳基通常是苯基。芳基可以是萘基或联苯基。
术语“杂芳基”或“杂芳族”是指任何芳族(即包含2个(2n+1)π电子的环系统)5-10元环系统，其包含1至4个独立选自O、S和N的杂原子(换言之，形成环系统的1至4个原子选自O、S和N)。因此，任何杂芳基可以独立地选自：5元杂芳基，其中杂芳环被14个独立地选自O、S和N的杂原子取代；和6元杂芳基，其中杂芳环被1-3个(例如1-2个)氮原子取代；9元双环杂芳基，其中杂芳族系统被1-4个独立选自O、S和N的杂原子取代；10元双环杂芳基，其中杂芳族系统被1-4个氮原子取代。具体地，杂芳基可以独立地选自：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、三唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并异恶唑、苯并呋嗪、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、蝶啶、酞嗪、萘啶、咔唑、吩嗪、苯并异喹啉、吡啶并吡嗪、噻吩并呋喃、2H-呋喃吡嗪、5H-吡啶并噁嗪、1H-吡唑并噁唑、4H-咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、咪唑并噻唑、咪唑并三嗪。
本文所用的术语“保护基团”给出了其普通含义，这是本领域技术人员容易理解的。它在本文中用于指适于保护氮或氧的基团。适用于保护氮的示例性保护基团包括叔丁氧基羰基(Boc基团)、苄氧羰基(Cbz)、叔丁基(tBu)、对甲氧基苄基(PMB)和邻苯二甲酰亚胺。适用于保护氧的示例性保护基团包括苄基(Bn)和叔丁基(tBu)。
当多个保护基团存在于同一化合物上时，保护基团可以彼此正交或不正交(即，如果第一个保护基团可以被除去，而第二个保护基团没有被除去，那么这两个基团被称为是正交的)。在本发明的方法中，保护基团通常彼此不正交。
本文公开的含有一个或多个不对称碳原子的化合物可以两种或多种立体异构体存在。如果化合物含有双键，如C＝C或C＝N基团，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体通过低能垒相互转化时，会发生互变异构(“tautomerism’”)。在本文公开的包含例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中，这可以采取质子互变异构的形式，或者在包含芳族部分的化合物中，这可以采取所谓的化合价互变异构的形式。由此可见，一种化合物可能表现出一种以上的异构现象。
包括在本发明范围内的是在本发明方法中产生的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式，包括表现出一种以上类型异构的化合物，及其一种或多种的混合物。
本发明方法中产生的化合物可以以药学上可接受的盐的形式获得、储存和/或使用。合适的盐包括但不限于可接受的无机酸的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，或农学上可接受的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸。合适的盐还包括无机和有机碱的盐，例如抗衡离子如Na、Ca、K、Li、Mg、铵、三甲基锍。这些化合物也可以以N-氧化物的形式获得、储存和/或使用。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是旋光活性的；例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的；例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
在本发明方法中产生的化合物的药学上可接受的盐可通过例如一种或多种以下方法制备：
(i)使化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)通过从本发明化合物的合适前体中除去对酸或碱不稳定的保护基团，或者通过使用所需的酸或碱开环合适的环状前体，例如内酯或内酰胺；或者
(iii)通过与合适的酸或碱反应或通过合适的离子交换柱将化合物的一种盐转化为另一种盐。
这些方法通常在溶液中进行。生成的盐可以沉淀出来并通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂回收。所得盐的电离程度可以从完全电离到几乎未电离不等。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如色谱法和分级结晶。
必要时制备/分离单个对映体的常规技术包括使用例如手性高压液相色谱(HPLC)从合适的光学纯前体进行手性合成或拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。因此，本发明的手性化合物(及其手性前体)可以以对映体富集的形式获得，使用色谱法，通常为HPLC，在具有流动相的不对称树脂上进行，所述流动相由烃组成，通常为庚烷或己烷，含有0至50％体积的异丙醇，通常为2％至20％，对于特定的实例，含有0至5％体积的烷基胺，例如0.1％二乙胺。洗脱液的浓缩提供了富集的混合物。
或者，外消旋体(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物，例如醇，反应，或在本发明的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与碱或酸反应，例如1-苯基乙胺或酒石酸。所得的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分级结晶进行分离，并且通过技术人员熟知的方法将一种或两种非对映异构体转化成相应的纯对映异构体。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型是上面提到的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生一种均匀形式的晶体，含有等摩尔量的两种对映异构体。
尽管外消旋混合物中存在的两种晶型具有相同的物理性质，但与真正的外消旋体相比，它们可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离—参见例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley,1994)。
测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的(参见J.March、JohnWiley和Sons的“Advanced Organic Chemistry”第七版，纽约，2013中的讨论)。
本发明还包括在本文定义的本发明方法中产生的化合物，其包含一个或多个同位素取代。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O等等。类似地，可以利用氮、硫和磷的同位素变体。
上述作为单独步骤的步骤可能是串联进行的。换句话说，来自一个步骤的反应产物可能在下一个步骤之前没有被分离和纯化。一旦第一步的反应完成，可以立即将用于一个步骤的试剂加入到前一步骤中获得的反应混合物中。例如，氢解之后，当反应顺序包括Suzuki反应(例如步骤a)或本发明的第一方面)，一旦该反应完成，可以简单地将H2加入到Suzuki反应的反应混合物中。
在本说明书的整个说明书和权利要求书中，词语“包括”和“包含”及其变体表示“包括但不限于”，它们不排除其他部分、添加剂、成分、整体或步骤。在本说明书的整个描述和权利要求中，单数形式包括复数形式，除非上下文另有要求。特别地，在使用不定冠词的情况下，说明书应被理解为考虑复数和单数，除非上下文另有要求。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或组应理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。
读者应注意与本申请相关的本说明书同时或之前提交的所有论文和文件，这些论文和文件与本说明书一起公开供公众检查，所有这些论文和文件的内容通过引用并入本文。
实施例
以下实施例代表生产式(IV)化合物的具体方法。
常规实验
使用了以下缩写：
Bn–苄基
Cbz–苄氧羰基
DCM–二氯甲烷
DIPEA–N,N-二异丙基乙胺
DMAP–N,N-二甲基l-4-氨基吡啶
DMF–N,N-二甲基甲酰胺
DMSO–二甲基亚砜
HBTU–N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
HFIP–1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇
T3P–丙基磷酸酐
TFA–三氟乙酸
TFE–2,2,2-三氟乙醇
THF–四氢呋喃
XPhos–2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯
XPhos Pd G2–氯代(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
分析方法
所有1H光谱均在具有5mm QNP的Bruker AVI 500上获得。化学位移(δ)以百万分率(ppm)表示，并且与溶剂有关。耦合常数(J)用赫兹(Hz)表示。
使用下文详述的方法在Waters Alliance ZQ(方法A和B)或Waters AllianceAcquity H级UPLC(方法C)上获得LC-MS。波长为254和210nm。
方法A
柱：YMC-Triart C18，2.0×50mm，5μm。流动速率：0.8mL/min。注射体积：6μL。
流动相：A＝水，B＝乙腈，C＝1:1水:乙腈+1.0％甲酸。
方法B
柱：YMC-Triart C18，2.0×50mm，5μm。流动速率：0.8mL/min。注射体积：6μL。
流动相：A＝水，B＝乙腈，C＝1:1水:乙腈+1.0％甲酸。
| 时间 | ％A | ％B | ％C |
| 初始 | 95 | 0 | 5 |
| 2.0 | 95 | 0 | 5 |
| 12.0 | 0 | 95 | 5 |
| 14.0 | 0 | 95 | 5 |
方法C
柱：CSH C18，2.1x50mm，1.7μm。流动速率：1.0mL/min。注射体积：5μL。
流动相：A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈+0.1％甲酸。
| 时间 | ％A | ％B |
| 初始 | 98 | 2 |
| 0.2 | 98 | 2 |
| 2.5 | 2 | 98 |
| 3.0 | 2 | 98 |
| 3.1 | 98 | 2 |
| 3.5 | 98 | 2 |
中间体合成
中间体1：N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酸苄酯
在氩气下，用约90分钟向冷却的(0℃)N,N′-二甲基乙烷-1,2-二胺(130mL，1.20mol)的DCM(500mL)溶液中滴加N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(60g，241mmol)的DCM(500mL)溶液，并在室温下再搅拌2.5小时。
分离净化试验A：HCl盐的分离
将反应混合物浓缩至干燥，将残余物重新溶解在乙酸乙酯(1500mL)中，用水(2×750mL)洗涤。用乙酸乙酯(500mL)萃取水相，用盐水(500mL)洗涤合并的有机物，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到无色油。将该油重新溶解在乙酸乙酯(500mL)中，冷却至0℃，将溶于1,4-二恶烷中的4M HCl(78.2mL，313mmol)滴加到搅拌的溶液中。过滤分离所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，然后用石油醚洗涤，得到白色固体形式的所需盐酸盐(49.1g，79％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19-8.97(m,2H),7.42-7.30(m,5H),5.08(s,2H),3.60-3.51(m,2H),3.03(br s,2H),2.94-2.85(m,3H),2.57-2.48(m,3H)。
分离净化试验B：游离碱的蒸馏
将反应混合物减压浓缩，然后加入水(300mL)并在乙醚(2×300mL)中萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩至干燥。通过短程蒸馏纯化所得黄色油(产物在116℃和0.45mbar下蒸馏)，得到所需的无色油状游离碱(36g，64％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.28(m,5H),5.13(s,2H),3.41(br s,2H),2.96(s,3H),2.80-2.69(m,2H),2.49-2.36(m,3H)。
中间体2：N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯
将氯磺酰基异氰酸酯(30mL，346mmol)加入DCM(500mL)中，并在氮气氛下冷却至0℃。冷却后，将苄醇(37.4g，35.7mL，346mmol)在DCM(100mL)中的溶液缓慢加入到混合物中，然后将反应物升温至室温并搅拌1小时。将混合物蒸发至约50％的溶剂体积，并在剧烈搅拌下加入石油醚，直至固体破碎。将所得浆液搅拌20分钟，然后过滤，并在氮气流下干燥1小时，得到所需白色固体产物(79g，91％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.88(br s,1H),7.40(s,5H),5.31(s,2H)。
实施例1–3-[4-[甲基-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸的合成
步骤1：苄氧羰基-(2-苄氧羰基-3-溴-吡咯-1-基)磺酰氮杂钠
在氮气气氛下，将氢化钠(60％在矿物油中，23.6g，589mmol)在无水THF(200mL)中的悬浮液冷却至-10℃，随后在45分钟内滴加3-溴-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(55g，196mmol)在无水THF(200mL)中的溶液，确保温度保持低于-5℃。反应混合物升温至室温并搅拌1小时，然后再次冷却至-10℃。在30分钟内，向反应混合物中分批加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(53.9g，216mmol)，确保温度保持在-5℃以下。反应混合物升温至室温并搅拌2小时，然后再次冷却至-10℃并通过滴加50:50的水:盐水(250mL)来淬灭。将混合物萃取到乙酸乙酯(3×100mL)中，用盐水(200mL)洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，倾注溶液并浓缩至干。将残余物在乙醚(200mL)中磨碎，过滤并吸干，然后在乙醚(250mL)中再饱和，过滤并吸干，得到所需白色固体产物(99.8g，98％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.52(m,2H),7.36-7.26(m,9H),6.17(d,J＝3.4Hz,1H),5.23(s,2H),4.85(s,2H)。
步骤2：4-[2-苄氧羰基-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸
苄氧羰基-(2-苄氧羰基-3-溴-吡咯-1-基)磺酰氮杂钠(20.0g，38.8mmol)和4-羧基苯基硼酸(7.08g，42.7mmol)在甲醇(100mL)中的溶液用氮气脱气30分钟，然后加入10％钯/活性炭(58型，标准，还原，标称50％水湿，2.07g，0.97mmol)，将混合物在真空下抽真空，用氮气置换空气三次。将碳酸氢钠(6.52g，77.6mmol)在水(100mL)中的脱气(30分钟，氮气)溶液缓慢加入到反应混合物中。添加完成后，在真空下抽空反应混合物，用氮气置换气氛，然后加热至80℃过夜。冷却至室温后，通过
垫(用水预处理)过滤反应混合物，用水(2×100mL)洗涤垫，用乙醚(2×100mL)萃取合并的滤液。在大约1小时的时间内，将水层以缓慢稳定的液流加入到50℃下搅拌的乙酸(30mL)和水(270mL)的混合物中。添加完成后，将所得浆液在50℃下搅拌10分钟，然后冷却至室温，再搅拌1小时。通过过滤分离沉淀的固体，用水(2×50mL)洗涤，并在60℃下真空干燥，得到所需白色固体产物(17.0g，80％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.43-7.39(m,3H),7.36-7.30(m,5H),7.29-7.25(m,5H),6.42(d,J＝2.6Hz,1H),5.19(s,2H),5.00(s,2H).LC-MS(方法A):RT＝3.42min,m/z＝533.8[M-H]-。
步骤3：3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯
向4-[2-苄氧基羰基-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸(15.0g，28.0mmol)在乙酸乙酯(150mL)中的悬浮液中加入DMF(43μL，0.56mmol)，随后滴加草酰氯(2.68mL，30.9mmol)。将所得悬浮液加热至40℃保持1小时，然后减压浓缩至约一半体积。然后向其中加入固体碳酸氢钠(5.19g，61.7mmol)，接着滴加N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酸苄酯(7.49g，33.7mmol)的乙酸乙酯(75mL)溶液。在室温下搅拌过夜后，通过加入2MHCl水溶液(100mL)将反应混合物酸化。分离各层，有机相用2M HCl水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至～100mL体积。将其加热至60℃，然后缓慢加入环己烷(200mL)。在60℃下搅拌15分钟后，将所得悬浮液冷却至室温并搅拌过夜。通过过滤分离沉淀的固体，用环己烷(2×50mL)洗涤并吸干，得到所需白色固体形式产物(17.0g，82％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.09(m,20H),6.51-6.34(m,1H),5.20(br s,2H),5.14-4.78(m,4H),3.71-2.53(m,10H).LC-MS(方法A)：RT＝3.70min,m/z＝739.9[M+H]+。
步骤4：3-[4-[甲基-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸(化合物IVa)
将10％钯/活性炭(58型，标准，还原，标称50％水湿，720mg，0.34mmol)加入到3-[4-[2-[苄氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯(5.00g，6.77mmol)在甲醇(17.5mL)和1,4-二恶烷的混合物中的吹扫的(真空抽空，然后用氮气置换三次)溶液中。用真空/氮气吹扫反应混合物三次，并加入7M氨的甲醇溶液(7.73mL，54.1mmol)。用真空吹扫反应混合物一次，用氢气(1atm)置换空气，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过
垫过滤(用7M氨的甲醇溶液预处理)，并用7M氨的甲醇溶液(50mL)洗涤该垫。用甲醇(50mL)稀释合并的滤液并减压浓缩，总共三次除去约50mL溶剂，然后在室温下搅拌1小时。通过过滤分离所得沉淀，并在60℃下真空干燥过夜，得到所需白色固体形式产物(2.20g，85％)。
1H NMR(500MHz,D2O)δ7.51(br d,J＝7.9Hz,2H),7.44(d,J＝7.9Hz,1.5H),7.37(br d,J＝7.9Hz,0.5H),7.19(d,J＝3.1Hz,1H),6.41(d,J＝3.0Hz,1H),3.81(t,J＝5.7Hz,1.5H),3.69-3.65(m,0.5H),3.31(t,J＝5.7Hz,1.5H),3.15(t,J＝6.3Hz,0.5H),3.05(s,0.8H),3.01(s,2.2H),2.72(s,2.2H),2.53(s,0.8H).观察到多个旋转异构体。LC-MS(方法B)：RT＝4.93min,m/z＝379.7[M-H]-。
实施例2-实施例1步骤3的替代条件：3-[4-[2-[苄氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯的合成
在20℃下搅拌20分钟之前，向N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(25.4g，98.2mmol)和4-[2-苄氧羰基-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸(50.0g，93.5mmol)在乙腈(125mL)中的悬浮液中加入三乙胺(78.2mL，561mmol)。在1小时内加入丙膦酸酐(50％，在乙酸乙酯中，82.7mL，140mmol)，确保温度保持在25℃以下，然后在室温下再搅拌1小时。用乙酸乙酯(500mL)和5％柠檬酸水溶液(500mL)稀释反应混合物，然后搅拌15分钟。分离各层，有机相依次用5％柠檬酸水溶液(500mL)和1M碳酸氢钠水溶液(500mL)洗涤。将有机相浓缩至最终体积为100mL，形成流动浆液，用乙酸乙酯(150mL)稀释，并在20℃搅拌过夜。在4小时内将正庚烷(100mL)加入到该浆液中，并将混合物搅拌过夜。通过过滤分离产物，用1:3的乙酸乙酯:正庚烷(100mL)、正庚烷(100mL)洗涤，并在40℃下真空干燥过夜，得到所需白色固体产物(63.0g，91％)。
分析数据与实施例1的步骤3中报道的一致。
实施例3-实施例1步骤4的替代条件：3-[4-[甲基-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸的合成
3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯(100g，135mmol)和10％钯/活性炭(58型，标准，还原，标称50％水湿，4.50g，2.13mmol)在HFIP(500mL)中的混合物用真空/氮气吹扫三次，然后用氢气吹扫三次，然后加压至～850mbar氢气。将反应混合物在该压力下于20℃保持24小时，然后用氮气吹扫，通过Solka-floc垫(60g)过滤，用HFIP(150mL)洗涤。将合并的滤液与SEM26(60g)在20℃下搅拌68小时，然后通过滤纸过滤，用HFIP(150mL)洗涤。在减压下将合并的滤液浓缩至最终体积为200mL，然后加入水(100mL)和甲醇(100mL)，最后加入产物晶种(200mg)。将混合物在20℃搅拌30分钟，在2小时内加入甲醇(300mL)，并将所得浆液搅拌过夜。过滤浆液，用80:20的甲醇:水(2×300mL)洗涤滤饼，并在30℃真空干燥过夜，得到白色固体形式粗产物(44.5g，87％粗产率)。
重结晶步骤：在20℃下搅拌粗产物(40.6g，107mmol)在DMSO(160mL)中的悬浮液，直到形成溶液。在1小时内加入水(200mL)，保持温度低于25℃,并将所得浆液搅拌1小时。在1小时内加入甲醇(240mL)，混合物搅拌过夜。过滤所得浆液，用80:20的甲醇:水(2×120mL)洗涤滤饼，并在真空下在过滤器上干燥。然后将湿滤饼在20℃下在甲醇(400mL)和水(40mL)的混合物中制浆20小时，通过过滤分离，用80:20的甲醇:水(240mL)洗涤，并在30℃下真空干燥过夜，得到所需白色固体产物(37.1g，91％重结晶产率，总产率79％)。
分析数据与实施例1的步骤4中报道的一致。
实施例4-实施例1步骤4的替代条件：3-[4-[甲基-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-1-氨磺酰基-吡咯-2-羧酸的合成
3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯(20g，27mmol)和10％钯/活性炭(标称50％水湿，2.0g，0.94mmol)在TFE(1000mL)中的混合物用真空/氮气吹扫两次，然后用氢气吹扫三次，然后加压至2-4atm氢气。将反应混合物在此压力下室温保持16小时，然后用氮气吹扫并过滤，用TFE(20mL)洗涤。在减压下将合并的滤液浓缩至160mL的最终体积，搅拌6小时，然后通过过滤分离沉淀的固体。将固体重新悬浮在甲醇(400mL)中，搅拌2小时，过滤分离，用甲醇(60mL)洗涤。将过滤的固体重新悬浮在甲醇(200mL)和水(200mL)的混合物中，并搅拌2小时。通过过滤分离固体，用甲醇(60mL)洗涤，并在40℃下真空干燥8小时，得到所需白色固体形式产物(7.2g，70％)。
分析数据与实施例1的步骤4中报道的一致。
实施例5–4-[2-苄氧羰基-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸的替代合成路线(通过钠盐)
步骤1:钠[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-{4-[(叔丁氧基)羰基]苯基}-1H-吡咯-1-基}磺酰基)氮杂
苄氧羰基-(2-苄氧羰基-3-溴-吡咯-1-基)磺酰氮杂钠(35.0g，67.9mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(22.7g，74.7mmol)和XPhos PdG2(2.67g，3.40mmol)在1，4-二恶烷中的搅拌悬浮液脱气并用氮气吹扫，随后加入3M K3PO4水溶液(67.9mL，204mmol)。在45℃加热2小时后，冷却反应混合物，分离各相，将有机相浓缩至干燥。将残余物重新溶解在乙酸乙酯(300mL)中，用水(2×300mL)和饱和碳酸氢钠溶液(2×300mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至～60mL。用乙醚(150mL)稀释，在剧烈搅拌下将所得溶液滴加到石油醚中。通过过滤分离沉淀的固体并吸干，得到所需灰白色固体产物(40.4g，97％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(br d,J＝7.6Hz,2H),7.56(br s,1H),7.11-6.86(m,11H),6.58(br d,J＝6.7Hz,2H),5.87(br s,1H),4.86(br s,2H),4.78(s,2H),1.61(s,9H).LC-MS(方法A)：RT＝3.93min,m/z＝589.6[M–H]-。
步骤2：4-[2-苄氧羰基-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸
向搅拌的[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-{4-[(叔丁氧基)羰基]苯基}-1H-吡咯-1-基}磺酰基)氮杂化合物(40.5g，65.8mmol)的DCM(300mL)溶液中加入TFA(73mL，0.99mol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。残余物用异丙醇磨碎，过滤并吸干，得到所需灰白色固体产物(25.0g，71％)。这用于随后的步骤中，无需进一步除去残留的盐。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.85(br d,J＝7.9Hz,2H),7.49(br s,1H),7.44-7.23(m,10H),7.19(br d,J＝6.4Hz,2H),6.51(br s,1H),5.22(s,2H),5.12(s,2H).LC-MS(方法A)：RT＝3.20min,m/z＝533.5[M-H]-。
根据实施例1的步骤3和4的方法，由4-[2-苄氧羰基-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸合成化合物IVa。
实施例6–4-[2-苄氧羰基-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸的替代合成路线(通过游离磺酰胺)
步骤1：1-(苄氧羰基氨磺酰基)-3-(4-叔丁氧羰基苯基)吡咯-2-羧酸苄酯
以与上述类似的方式将苄氧羰基-(2-苄氧羰基-3-溴-吡咯-1-基)磺酰基氮杂钠(51.9g，101mmol)转化为[(苄氧基)羰基]({2-[(苄氧基)羰基]-3-{4-[(叔丁氧基)羰基]苯基})-1H-吡咯-1-基}磺酰基)氮杂钠。将其重新溶解在DCM(500mL)中，用HCl水溶液(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到所需灰白色固体产物(58.0g，96％)。
LC-MS(方法A)：RT＝4.12min,m/z＝589.6[M–H]-。
步骤2：4-[2-苄氧羰基-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸
向搅拌的1-(苄氧基羰基氨磺酰基)-3-(4-叔丁氧基羰基苯基)吡咯-2-羧酸苄酯(58.0g，98.2mmol)的DCM(300mL)溶液中加入TFA(109mL，1.47mol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干燥。残余物用异丙醇磨碎，过滤并吸干，得到所需灰白色固体产物(39.2g，75％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(br s,1H),7.94(br d,J＝7.6Hz,2H),7.65(br s,1H),7.40-7.21(m,10H),7.00(br d,J＝7.0Hz,2H),6.29(br s,1H),5.19(s,2H),5.11(s,2H).LC-MS(方法A)：RT＝3.17min,m/z＝533.5[M-H]-。
根据实施例1的步骤3和4的方法，由4-[2-苄氧羰基-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-3-基]苯甲酸合成化合物IVa。
实施例7–3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯的替代合成路线
步骤1：N-甲基-N-[2-[甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸苄酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(1.0g，4.03mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液中加入DMF(6μL，81μmol)。冷却至0℃后，滴加氯化亚砜(0.32mL，4.43mmol)，然后升温反应混合物至室温并搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩至约一半体积，然后加入固体碳酸氢钠(745mg，8.87mmol)，然后滴加N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酸苄酯(986mg，4.43mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，过滤反应混合物。将滤液浓缩至～5mL，然后加入石油醚(40mL)并搅拌10分钟。通过过滤分离沉淀的固体并吸干，得到所需白色固体产物(1.44g，79％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85-7.77(m,2H),7.39-7.20(m,7H),5.18-4.93(m,2H),3.77-2.63(m,10H),1.35(s,12H).LC-MS(方法A)：RT＝3.65min,m/z＝453.6[M+H]+。
步骤2：3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯
在加入苄氧羰基-(2-苄氧羰基-3-溴-吡咯-1-基)磺酰氮杂钠(2.00g，3.88mmol)和N-甲基-N-[2-[甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸苄酯(2.28g，5.05mmol)与1,4-二恶烷(10mL)之前，将XPhos(278mg，0.58mmol)和乙酸钯(II)(44mg，0.19mmol)在1,4-二恶烷(5mL)中预搅拌5分钟。将混合物脱气并置于氮气气氛下，然后加入3M K3PO4水溶液(3.88mL，11.6mmol)并加热至60℃2.5小时。用乙酸乙酯(～100mL)稀释反应混合物，用水(2×60mL)和盐水(～60mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩至干燥，然后用IPA再浓缩残余物，用乙醚磨碎并过滤分离。借助于甲醇将分离的固体重新溶解在DCM中，并用1M HCl水溶液洗涤进行酸化。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩至干燥，然后从DCM和石油醚的混合物中再浓缩，得到所需灰白色固体产物(2.55g，88％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(br s,1H),7.55(d,J＝3.1Hz,1H),7.39-7.20(m,17H),7.10-7.01(br m,2H),6.25(d,J＝2.4Hz,1H),5.20-4.95(m,6H),3.76(br t,J＝5.5Hz,1H),3.70-3.57(br m,2H),3.45-3.28(br m,1H),3.20-2.76(m,5H),2.72-2.61(brm,1H).LC-MS(方法A)：RT＝3.31min,m/z＝739.5[M+H]+。
根据实施例1的步骤4的方法，从3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯合成化合物IVa。
实施例8–3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯的替代合成路线(通过与氯化物偶联)
步骤1：苄氧羰基-(2-苄氧羰基-3-氯-吡咯-1-基)磺酰氮杂钠
在氮气气氛下，将氢化钠(60％在矿物油中，25.2g，630mmol)在无水THF(200mL)中的悬浮液冷却至-10℃，随后在60分钟内滴加3-氯-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(49.5g，210mmol)在无水THF(200mL)中的溶液，确保温度保持低于-5℃。反应混合物升温至室温并搅拌1小时，然后再次冷却至-10℃。在45分钟内，向反应混合物中分批加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(57.7g，231mmol)，确保温度保持在-5℃以下。反应混合物升温至室温并搅拌2小时，然后再次冷却至-10℃并通过滴加50:50的水:盐水(250mL)来淬灭。将混合物萃取到乙酸乙酯(3×100mL)中，用盐水(200mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，倾注溶液并浓缩至干。将残余物在乙醚(200mL)中磨碎，过滤并吸干，得到所需白色固体产物(94.5g，96％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.50(m,2H),7.36-7.25(m,9H),6.13(d,J＝3.1Hz,1H),5.23(s,2H),4.85(s,2H).LC-MS(方法A)：RT＝3.48min,m/z＝447.2/449.2[M-H]-。
步骤2：3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯
将苄氧羰基-(2-苄氧羰基-3-氯-吡咯-1-基)磺酰氮杂钠(500mg，1.06mmol)和苄基N-甲基-N-[2-[甲基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰基]氨基]乙基]氨基甲酸酯(606mg，1.34mmol)在1,4-二恶烷(4mL)中的混合物用氮气鼓泡脱气5分钟，然后加入XPhos Pd G2(88mg，0.11mmol)和K3PO4(711mg，3.35mmol)的水(1mL)溶液。然后在氮气气氛下将反应混合物加热至50℃2小时。此后，反应混合物冷却至室温，用50:50的水:盐水(3mL)稀释，并萃取至乙酸乙酯(3×3mL)中。用2M HCl水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干燥。残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯，从90:10至0:100梯度洗脱)纯化，得到所需浅黄色固体产物(280mg，36％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.17(m,20H),6.46-6.32(m,1H),5.19(br s,2H),5.13-4.99(m,4H),3.71-2.72(m,10H).LC-MS(方法A)：RT＝3.73min,m/z＝740.0[M+H]+。
根据实施例1的步骤4的方法，从3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯合成化合物IVa。
实施例9–3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯的替代合成路线
步骤1：N-{2-[1-(4-乙炔基苯基)-N-甲基甲酰胺基]乙基}-N-甲基氨基甲酸苄酯
向4-乙炔基苯甲酸(6.86g，46.9mmol)和N-甲基-N-[2-(甲氨基)乙基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(13.4g，51.6mmol)在DCM(150mL)中的混合物中加入HBTU(23.1g，61.0mmol)，随后加入DIPEA(36.1mL，211mmol)，然后在20℃下搅拌3天。将反应混合物浓缩至干燥，重新溶解在乙酸乙酯(400mL)中，用2M HCl水溶液(2×200mL)、水(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)、水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干燥，并通过柱色谱(硅胶，石油醚:乙酸乙酯，从100:0至0:100梯度洗脱)纯化，得到所需稻草色胶状物产物(16.0g，97％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(br d,J＝7.8Hz,2H),7.40-7.25(m,7H),5.20-4.90(m,2H),3.74(t,J＝5.2Hz,1H),3.68-3.27(br m,3H),3.17-2.79(m,6H),2.76-2.65(br m,1H).LC-MS(方法C)：RT＝1.76min,m/z＝351.2[M+H]+。
步骤2：3-{4-[(2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯
在氩气气氛下，将N-{2-[1(4-乙炔基苯基)-N-甲基甲酰胺基]乙基}-N-甲基氨基甲酸苄酯(3.50g，9.99mmol)和碳酸银(551mg，2.00mmol)在无水1,4-二恶烷(10mL)中的混合物加热至100℃。在100℃下再加热2小时之前，向加热的悬浮液中滴加2-异氰基乙酸苄酯(2.10g，12.0mmol)的无水1,4-二恶烷(10mL)溶液(通过注射泵～80分钟)。冷却至室温后，用乙醚(200mL)稀释反应混合物并搅拌10分钟，然后通过
过滤。将滤液浓缩至干燥，得到所需黄色胶状产物(4.26g，81％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.28(br s,1H),7.54(br d,J＝7.8Hz,2H),7.40-7.25(m,12H),6.95(t,J＝2.7Hz,1H),6.34(br s,1H),5.24(s,2H),5.20-4.92(m,2H),3.76(br s,1H),3.69-3.26(br m,3H),3.20-2.82(br m,5H),2.75-2.55(br m,1H).LC-MS(方法C)：RT＝1.98min,m/z＝526.3[M+H]+。
步骤3：3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯
在氩气气氛下，将氢化钠(60％在矿物油中，228mg，5.71mmol)在无水THF(5mL)中的悬浮液冷却至-10℃，随后在30分钟内滴加3-{4-[(2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸苄酯(1.00g，1.90mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。反应混合物升温至室温，再搅拌60分钟，然后再次冷却至-10℃。在25分钟内，向反应混合物中分批加入N-氯磺酰基氨基甲酸苄酯(523mg，2.09mmol)，然后将混合物温热至室温，再搅拌2小时。将反应混合物重新冷却至-10℃，用1:1的盐水:水溶液(20mL)小心猝灭，用2MHCl水溶液(50mL)酸化，并萃取至乙酸乙酯(3×50mL)中。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥，得到无色胶状粗产物(1.29g，92％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(br s,1H),7.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.40-7.20(m,17H),7.05(br s,2H),6.15(br d,J＝2.3Hz,1H),5.20-5.00(m,6H),3.79-3.72(br m,1H),3.70-3.56(br m,2H),3.45-3.29(br m,1H),3.18-2.77(br m,5H),2.71-2.62(br m,1H).LC-MS(方法C)：RT＝2.17min,m/z＝739.3[M+H]+。
根据实施例1的步骤4的方法，从3-[4-[2-[苄氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]苯基]-1-(苄氧羰基氨磺酰基)吡咯-2-羧酸苄酯合成化合物IVa。
Claims (12)
1.一种形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括在Pd/C存在下，使式(I)化合物与式(II)化合物反应，形成式(III)化合物：
其中
x独立地选自Cl、Br、I、N2 +或OSO2CF3；
R1独立地选自H或C1-4烷基；
R2是保护基团；
R3独立地选自-CH2-芳基或叔丁基；
每个R4在每次出现时独立地是C1-4烷基；
R8a是BF3K或B(OR9a)2；其中R9a在每次出现时是H或C1-4烷基；或者两个R9a取代基一起形成(CRaRb)n；或者两个R9a取代基一起形成-C(O)-(CRaRb)-N(Rc)-(CRaRb)-C(O)-；
Ra、Rb和Rc在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
n为2或3；
和
A独立地选自H或阳离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)包括以下步骤
(i)使式(III)化合物与式(V)化合物反应形成式(VI)化合物：
和
(ii)从式(VI)化合物上裂解R2、R3和R5取代基形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R5是保护基团。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述式(I)化合物通过使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应以形成式(I)化合物而形成：
其中R6独立地选自F、Cl、Br、I或
4.一种形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
(a)使式(I)化合物与式(IX)化合物反应形成式(X)化合物；
(b)由式(X)化合物形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X独立地选自Cl、Br、I、N2 +或OSO2CF3；
R1独立地选自H或C1-4烷基；
R2是保护基团；
R3独立地选自-CH2-芳基或叔丁基；
每个R4在每次出现时独立地是C1-6烷基；
R5是保护基团；
R7独立地选自-OR7a和-N(R4)CH2CH2NR4R5；
R7a选自-C1-6烷基和-CH2-芳基；
R8a独立地选自BF3K或B(OR9b)2，其中每个R9b是H；或两个R9b取代基一起为(CRaRb)n并形成含有氧原子和硼原子的环；或两个R9b取代基一起为-C(O)-(CRaRb)-N(Rc)-(CRaRb)-C(O)-；
Ra、Rb和Rc每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
n为2或3；
和
A独立地选自H或阳离子。
5.权利要求4所述的方法，其中当R7是-OR7a时，步骤(b)包括
(i)从式(Xa)化合物上裂解R7a取代基以形成式(III)化合物；
(ii)使式(III)化合物与式(V)化合物反应形成式(VI)化合物：
和
(iii)从式(VI)化合物上裂解R2、R3和R5取代基以形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
6.根据权利要求4所述的方法，其中当R7是-N(R4)CH2CH2NR4R5时，步骤(b)包括从式(VI)的化合物上裂解R2、R3和R5取代基以形成式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
7.根据权利要求6所述的方法，其中R2、R3和R5取代基通过催化氢化从式(VI)化合物上裂解。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述式(VI)化合物通过以下步骤形成：
(i)使式(XI)化合物与式(V)化合物反应形成式(XII)化合物：
9.一种形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括(a)使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应形成式(XV)化合物：
其中
R1独立地选自H或C1-4烷基；
R3独立地选自-CH2-芳基或叔丁基；
每个R4在每次出现时独立地是C1-6烷基；
R7独立地选自-OR7a和-N(R4)CH2CH2NR4R5；和
R7a是C1-6烷基或CH2-芳基。
10.权利要求9所述的方法，其中当R7是-N(R4)CH2CH2NR4R5时，步骤(b)包括
(i)使式(XV)化合物与式(VIII)化合物反应形成式(VI)化合物：
和
(ii)从式(VI)化合物上裂解R2、R3和R5取代基形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R5是保护基团；并且R6独立地选自F、Cl、Br、I或
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中当R7是-N(R4)CH2CH2NR4R5时，通过使式(XVI)化合物与式(V)化合物反应形成式(XIIIa)化合物：
其中R5是保护基团。
12.根据权利要求9所述的方法，其中当R7是-OR7a时，步骤(b)包括
(i)从式(XVb)化合物上裂解R7a取代基以形成式(XVII)化合物；
(ii)使式(XVII)的化合物与式(V)的化合物反应以形成式(XVa)的化合物：
(iii)使式(XVa)化合物与式(VIII)化合物反应以形成式(VI)化合物：
和
(iv)从式(VI)化合物上裂解R2、R3和R5取代基以形成式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R5是保护基团；并且R6独立地选自F、Cl、Br、I或
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