KR20230083278A - 피롤산 유도체의 합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다른 항균제와 함께, 보다 구체적으로는 카바페넴으로 알려진 항균제 부류와 함께 세균 감염을 치료하는데 사용될 수 있는 화합물의 합성에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 방법으로부터 생성된 화합물은 효소 억제제이고, 특히 메탈로-β-락타마제 억제제이다.

Description

피롤산 유도체의 합성
본 발명은 다른 항균제와 함께, 보다 구체적으로는 카바페넴(carbapenem)으로 알려진 항균제 부류와 함께 세균 감염을 치료하는데 사용될 수 있는 화합물의 합성에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 방법으로부터 생성된 화합물은 효소 억제제이고, 특히 메탈로-β-락타마제 억제제이다.
매년 유럽 전역에서 400만 명이 넘는 사람들이 의료 관련 세균 감염에 걸리며, 그 결과 ~37,000명이 사망한다(Public Health England). 다제 내성 박테리아의 증가하는 유병률은 환자 결과를 악화시켰고, 입원 기간을 연장시켰으며, 콜리스틴(colistin) 및 폴리믹신(polymyxin) B와 같은 잠재적 독성 항균제와 '최후의 수단('last resort)'의 사용을 필요로 하였다. 개입 없이는 2050년까지 항생제-내성 박테리아로 인해 매년 1,000만 명이 넘는 사람들이 사망할 것이며, 이는 100조 US 달러의 경제적 부담에 해당할 것으로 추정된다.
임상에서 항생제-내성 그람-음성 병원체는 폐렴, 혈류 감염, 수술 부위 감염, 피부 및 연조직 감염, 및 요로 감염을 포함하는 다양한 감염을 일으킨다. 이러한 유기체에 대한 효과적인 치료 옵션이 제한되어 있고, ESKAPE 병원체 군의 그람-음성균(Enterococcus faecium(장내구균), Staphylococcus aureus(황색포도상구균), Klebsiella pneumoniae(폐렴간균), Acinetobacter baumannii(아시네토박터 바우마니), Pseudomonas aeruginosa(녹농균), 및 Enterobacter(엔테로박터) 종)에 감염된 환자에서 경험적 항생제 치료는 종종 실패한다.
2017년 2월, 세계보건기구(WHO)는 가장 필요한 분야에 연구 및 개발을 집중하는 회원국을 지원하기 위해 박테리아 병원체의 우선 순위 목록을 발표하였다. 이들 박테리아 중에서, WHO는 다음과 같은 그람-음성 유기체를 중요한 우선 순위로 분류하였다: 카바페넴(carbapenem) 내성 A. baumannii; 카바페넴 내성 P. aeruginosa; 카바페넴 내성 및 ESBL-생성 Enterobacteriaceae(장내세균과)(K. pneumoniae 및 E. coli 포함). 결과적으로, 카바페넴-내성 그람-음성 박테리아는 중요한 미충족 의료 수요로 정의되었다. 카바페넴과 같은 β-락탐의 작용 방식은 박테리아 세포벽의 펩티도글리칸 사슬을 연결하는 트랜스펩티다제(transpeptidase)의 활성 부위에 공유 결합하는 것을 포함한다. 이것은 세포벽 합성을 억제하고 궁극적으로 세포 사멸을 초래한다. 카바페넴의 장점은 대부분의 다른 β-락탐에 비해 더 넓은 활성 스펙트럼이며 최근까지 이들의 사용은 내성 발달로 인해 크게 영향을 받지 않았다.
다제 내성 그람-음성균에 대한 최후의 방어선으로서 카바페넴의 사용은 메탈로-β-락타마제(metallo-β-lactamase, MBL) 부류로부터의 카바페넴분해효소(carbapenemase)의 출현에 의해 위태롭게 되었다. 이 효소는 카바페넴에 결합하고 β-락탐 고리를 절단하여 항생제 비활성화를 초래한다. Ambler 분류 시스템은 공지된 β-락타마제 효소를 아미노산 서열에 따라 4개의 부류로 나눈다. 클래스 A, C 및 D β-락타마제는 효소의 활성 부위 내 세린 그룹의 β-락탐 고리의 카르보닐에 대한 일시적인 결합을 통해 β-락탐을 절단한다. 이로 인해 아실-효소가 형성되고 β-락탐 고리가 절단된다. 이어서, 활성화된 물 분자는 아실-효소 중간체를 탈아실화하여, 세린과 카르보닐 사이의 결합을 가수분해하고, 비활성화된 β-락탐을 방출한다. MBL은 클래스 A, C 및 D 세린-β-락타마제와 기계적 및 구조적으로 구별된다. 이 경우, β-락탐의 절단은 공유 중간체의 형성 없이 단일 단계에서 발생한다. MBL은 물 분자와 아연 이온을 활성 부위의 His, Cys 및 Asp 잔기로 조정(coordinate)하고, 여기서 물 분자는 β-락탐 고리 내에서 친핵성 공격 및 결합 절단을 촉진한다. MBL의 하부 부류는 구조적으로 다양하며, 활성 부위에 2개의 아연 이온을 포함하고 광범위한 기질 프로파일을 나타내는 B1 및 B3 효소를 포함한다. 그룹 B2 효소는 단일 아연 이온에 의존하며 카바페넴만 가수분해한다. 임상적으로, NDM, VIM 및 IMP를 포함한 B1 클래스의 MBL이 가장 널리 퍼져 있으며 이동성 유전 요소 내에서 자주 확인된다.
기존의 세린-β-락타마제 억제제(Ambler 클래스 A, C 및 일부 클래스 D β-락타마제에 대해 효과적임)는 수많은 β-락탐의 활성을 성공적으로 회복시켰다. 억제제는 효소의 활성 부위에 일시적으로 또는 영구적으로 고친화도로 결합하여, β-락탐의 결합을 효과적으로 능가한다. 시판 중인 β-락탐/β-락타마제 억제제 조합으로는 아목시실린과 클라불란산(Co-amoxiclav), 세프타지딤(ceftazidime)과 아비박탐(avibactam)(Avycaz)을 포함한다. 현재, 임상 개발 중이거나 임상적으로 이용 가능한 메탈로-β-락타마제 억제제(MBLI)는 없으며, 이는 카바페넴의 활성을 회복시키는 광범위한 MBLI의 상업적 가능성을 나타낸다.
임상적으로 사용된 최초의 카바페넴은 복잡한 미생물 감염의 치료를 위한 이미페넴(imipenem)이었다. 이미페넴의 단점은 디하이드로펩티다제(dehydropeptidase) I(DHPI)에 의해 포유류 신장에서 가수분해되어 디하이드로펩티다제 억제제인 실라스타틴(cilastatin)과의 공동-제형(co-formulation)이 필요하다는 것이다. 메로페넴(meropenem)을 포함한 후속 카바페넴 반복은 카바페넴 모이어티의 1-β 위치에 메틸 그룹이 존재하기 때문에 DHPI 가수분해에 민감하지 않다. 메로페넴은 이미페넴보다 그람-양성 병원체에 대한 효능이 약하지만 그람-음성균에 대한 효능이 강화되어 임상에서 널리 사용되고 있다. 카바페넴에 대한 내성과 싸우기 위해, 우리는 메탈로-β-락타마제 효소를 억제하는 일련의 화합물을 발견하였다. 이 화합물은 메로페넴과 병용 투여 시 약물 내성 박테리아에 대한 메로페넴의 효능을 크게 향상시킨다. 본 발명은 구체적으로 이들 화합물을 형성하는 방법에 관한 것이다.
다른 승인된 카바페넴도 본 발명의 화합물과의 공동-제형으로부터 이익을 얻을 수 있다고 생각된다. 현재 승인된 다른 카바페넴으로는 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 파니페넴(panipenem), 비아페넴(biapenem) 및 테비페넴(tebipenem)을 포함한다.
비교적 최근까지 세균 감염은 사망, 손상 및 장애의 가장 흔한 원인 중 하나였다. 19세기 동안 일련의 항생제 약물 부류가 개발되었으며, 이는 세균 감염의 성공적인 치료가 일상화되었음을 의미한다. 그러나, 항생제에 대한 미생물의 내성은 중요한 문제가 되고 있으며 많은 사람들은 이것이 인간 건강에 가장 중요한 챌린지 중 하나가 될 것이라고 생각한다. 실제로, 일부 세균성 병원체에서는 다제 내성이 이미 보편화되었다.
가장 큰 미충족 의료 수요는 다제 내성 그람-음성 박테리아에 대한 효과적인 치료법의 부족이다. 따라서 WHO에 등재된 중요한 우려 병원체에 대해 활성을 나타내는 새로운 항생제, 또는 기존 박테리아 내성 메커니즘을 우회하는 약물의 발견이 필수적이다.
WO2019/220125 및 GB1916915.0(미공개)는 세균 감염을 치료하기 위해 항균제와 함께 사용되는 메탈로-β-락타마제의 억제제인 일련의 화합물을 개시하고 있다.
본 발명의 특정 구현예의 목적은 메탈로-β-락타마제 억제제를 합성하는 대안적인 방법을 제공하는 것이다. 이전에 개시된 것보다 더 확장가능(scalable)하거나, 더 순수한 생성물을 제공하거나, 더 자원 효율적인 메탈로-β-락타마제 억제제를 합성하는 방법을 제공하는 것이 목적이다.
발명의 간단한 요약
본 발명의 하기 측면의 각각에서, 화학식 (I) 내지 (XIX)의 화합물은 나타낸 바와 같은 유리 산 또는 유리 염기일 수 있거나, 그의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
본 발명의 제1 측면에서 하기를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법이 제공된다:
(a) Pd/C의 존재 하에 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00001
; 및
(b) 화학식 (III)의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
Figure pct00002
상기 식에서
X는 Cl, Br, I, N2 + 또는 OSO2CF3로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 C1-4알킬이고;
R2는 보호기이고;
R3은 -CH2-아릴 또는 tert-부틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 각 경우에 독립적으로 C1-4알킬이고;
R8a는 BF3K 또는 B(OR9a)2이고; 여기서 R9a는 각 경우에 H 또는 C1-4알킬이거나; 또는 2개의 R9a 치환기는 함께 (CRaRb)n을 형성하거나; 또는 2개의 R9a 치환기는 함께 -C(O)-(CRaRb)-N(Rc)-(CRaRb)-C(O)-를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각 경우에 H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 2 또는 3이고;
및
A는 H 또는 양이온이다.
특정 구현예에서, 제1 측면의 단계 (b)는 하기 단계를 포함할 수 있다:
(i) 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00003
;
및
(ii) 화학식 (VI)의 화합물로부터 R2, R3 및 R5 치환기를 절단하여 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
Figure pct00004
상기 식에서
R5는 보호기이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성함으로써 형성된다:
Figure pct00005
,
상기 식에서 R6은 F, Cl, Br, I, 또는
Figure pct00006
로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 제2 측면에서 하기를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법이 제공된다:
(a) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00007
,
(b) 화학식 (X)의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
Figure pct00008
,
상기 식에서
X는 Cl, Br, I 또는 OS(O)2CF3로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 H 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 보호기이고;
R3은 -CH2-아릴 또는 tert-부틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬이고;
R5는 보호기이고;
R7은 -OR7a 또는 -N(R4)CH2CH2NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
R7a는 -C1-6알킬 및 -CH2-아릴로부터 선택되고; R8b는 BF3K 또는 B(OR9b)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R9b는 H 또는 C1- 4알킬이거나; 또는 2개의 R9b 치환기는 함께 (CRaRb)n을 형성하거나; 또는 2개의 R9a 치환기는 함께 -C(O)-(CRaRb)-N(Rc)-(CRaRb)-C(O)-를 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 각 경우에 H 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 2 또는 3이고;
및
A는 H 또는 양이온으로부터 독립적으로 선택된다.
제2 측면의 특정 구현예에서, R7이 -OR7a인 경우, 단계 (b)는 하기를 포함한다:
(i) 화학식 ( Xa )의 화합물로부터 R7a 치환기를 절단하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00009
, 및
(ii) 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00010
;
및
(iii) 화학식 (VI)의 화합물로부터 R2, R3 및 R5 치환기를 절단하여 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
Figure pct00011
.
제2 측면의 또 다른 구현예에서, R7이 -N(R4)CH2CH2NR4R5(즉, 화학식 (X)의 화합물이 화학식 (VI)의 화합물임)인 경우, 단계 (b)는 화학식 (VI)의 화합물로부터 R2, R3 및 R5 치환기를 절단하여 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 것을 포함할 수 있다:
Figure pct00012
.
이 반응은 본 발명의 제1 측면에 대해 상기 기재된 바와 같을 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, R2, R3 및 R5 치환기는 예를 들어 본 발명의 제1 측면에 대해 기재된 바와 같이 촉매 수소화를 통해 화학식 (VI)의 화합물로부터 절단될 수 있다.
추가 구현예에서, 공정은 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XII)의 화합물(화학식 (IX)의 화합물의 구체적인 예)을 형성하는 것을 포함할 수 있다:
Figure pct00013
.
이어서, 화학식 (XII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 측면에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 제3 측면에서 하기를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법이 제공된다:
(a) 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 ( XIV )의 화합물과 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00014
;
및
(b) 화학식 ( XV )의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
Figure pct00015
상기 식에서
R1은 H 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -CH2-아릴 또는 tert-부틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬이고;
R7은 -OR7a, 및 -N(R4)CH2CH2NR4R5로부터 독립적으로 선택되고; 및
R7a는 C1-6알킬 및 CH2-아릴이다. 제3 측면의 특정 구현예에서, R7이 -N(R4)CH2CH2NR4R5인 경우, 단계 (b)는 하기를 포함할 수 있다:
(i) 화학식 ( XV )의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00016
;
및
(ii) 화학식 (VI)의 화합물로부터 R2, R3 및 R5 치환기를 절단하여 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
Figure pct00017
,
상기 식에서 R5는 보호기이고; 및 R6은 F, Cl, Br, I 또는
Figure pct00018
로부터 독립적으로 선택된다.
제3 측면의 특정 구현예에서, R7이 -N(R4)CH2CH2NR4R5인 경우, 화학식 ( XIIIa )의 화합물은 화학식 ( XVI )의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 형성될 수 있다:
Figure pct00019
,
상기 식에서 R5는 보호기이다.
제3 측면의 특정 구현예에서, R7이 -OR7a인 경우, 단계 (b)는 하기를 포함할 수 있다:
(i) 화학식 ( XVb )의 화합물로부터 R7a 치환기를 절단하여 화학식 ( XVII )의 화합물을 형성하는 단계;
Figure pct00020
,
(ii) 화학식 ( XVII )의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XVa)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00021
;
(iii) 화학식 ( XVa )의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00022
; 및
(iv) 화학식 (VI)의 화합물로부터 R2, R3 및 R5 치환기를 절단하여 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
Figure pct00023
,
상기 식에서 R5는 보호기이고; 및 R6은 F, Cl, Br, I 또는
Figure pct00024
로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 제4 측면에서 하기를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법이 제공된다:
(a) 화학식 ( XVIII )의 화합물을 화학식 ( XIX )의 화합물과 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00025
; 및
(b) 화학식 ( XV )의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
Figure pct00026
상기 식에서
R1은 H 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 보호기이고;
R3은 -CH2-아릴 또는 tert-부틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬이고;
R7은 -OR7a, 및 -N(R4)CH2CH2NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
R7a는 C1-6알킬 또는 CH2-아릴이고; 및
R8c는 BF3K 또는 B(OR9c)2이고; 여기서 R9c는 각 경우에 H 또는 C1-4알킬이거나; 또는 2개의 R9c 치환기는 함께 (CRaRb)n을 형성하거나; 또는 2개의 R9c 치환기는 함께 -C(O)-(CRaRb)-N(Rc)-(CRaRb)-C(O)-를 형성한다.
제4 측면의 특정 구현예에서, 단계 (b)는 제3 측면에 대해 상기 기재된 접근법 중 어느 하나에 따라 화학식 ( XV )의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함할 수 있다.
R1은 H일 수 있다. R1은 C1-4알킬일 수 있다.
R2는 각 경우에 tert-부틸옥시카르보닐기(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), tert-부틸( t Bu), 파라-메톡시벤질(PMB) 및 프탈이미드로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R2는 tert-부틸옥시카르보닐기(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R2는 tert-부틸옥시카르보닐기(Boc)일 수 있다. R2는 벤질옥시카르보닐(Cbz)일 수 있다.
R3은 -CH2-아릴, 예를 들어 벤질 또는 파라-메톡시벤질일 수 있다. R3은 벤질일 수 있다. R3은 tert-부틸일 수 있다.
R4는 각 경우에 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R4는 메틸일 수 있다. R4는 에틸일 수 있다.
R5는 tert-부틸옥시카르보닐기(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R5는 tert-부틸옥시카르보닐기(Boc)일 수 있다. R5는 벤질옥시카르보닐(Cbz)일 수 있다.
R2는 Cbz이고, R5는 Cbz이고, R3은 벤질일 수 있다. R2는 Boc이고, R5는 Boc이고, R3은 tert-부틸일 수 있다.
R2, R3 및 R5는 R2, R3 및 R5의 각각이 동일한 조건에서 절단되도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 각각의 R2, R3 및 R5는 촉매 수소화를 통해 절단될 수 있다(예를 들어, 여기서 R2, R5 및 R3은 벤질 및 Cbz 기임). 대안적으로, 각각의 R2, R3 및 R5는 브뢴스테드 산(Bronsted acid)을 사용하여 절단될 수 있다(예를 들어, 여기서 R2, R5 및 R3은 tert-부틸 및 Boc 기임).
대안적으로, R2, R3 및 R5는 이들이 모두 상이한 조건 하에서 절단되도록 선택되거나 또는 R2, R3 및 R5 중 임의의 2개가 R2, R3 및 R5 중 나머지 하나와는 상이한 조건 하에서 절단되도록 선택될 수 있다. 따라서, R2, R3 및 R5는 R3의 절단을 초래하는 조건 하에서 R2 및 R5가 절단되지 않도록 선택될 수 있다.
R7은 -OR7a, 예를 들어 -O-CH3, -O-CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 O-C(CH3)3일 수 있다. R7은 O-C(CH3)3일 수 있다. R7은 O-벤질일 수 있다. 대안적으로, R7은 N(R4)CH2CH2NR4R5, 예를 들어 N(R4)CH2CH2NR4Cbz 또는 N(R4)CH2CH2NR4Boc일 수 있다.
R8a, R8b 또는 R8c는 각각 독립적으로 BF3K, -B(OH)2, -B(OCH3)2,
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
로부터 선택될 수 있다.
제1, 제2 또는 제3 측면 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVa)의 화합물이다:
Figure pct00029
.
제1, 제2 또는 제3 측면 중 어느 하나의 특정 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (Va)의 화합물이다:
Figure pct00030
.
X는 Cl, Br 및 I로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X는 Cl일 수 있다. X는 Br일 수 있다.
R9a는 각 경우에 H일 수 있다. 따라서, R8a는 B(OH)2일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시키는 것은 무기 염기, 예를 들어 NaHCO3의 존재하에 수행될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시키는 것은 물과 C1-C4-알코올, 예를 들어 메탄올의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시키는 것은 물과 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것은 먼저 화학식 (III)의 화합물을 산 클로라이드로 전환시키고 이어서 산 클로라이드를 아민 (V)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 화학식 (III)의 산 클로라이드로의 전환은 예를 들어 DMAP 또는 DMF의 존재 하에서 옥살릴 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있다. 대안적으로, 그것은 예를 들어 DMAP 또는 DMF의 존재 하에서 티오닐 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있다. 산 클로라이드와 아민 (V)의 반응은 염기, 예를 들어 무기 염기, 예를 들면 NaHCO3의 존재 하에서 수행될 수 있다.
화학식 (III)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것은 적합한 아미드 커플링 시약, 예를 들어 프로판포스폰산 무수물을 사용하여 달성될 수 있다. 반응은 적합한 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키는 것은 팔라듐 촉매된 수소화를 사용하여, 예를 들어 H2 및 Pd/C를 사용하여 달성될 수 있다. 반응은 NH3 및 메탄올의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 1,4-디옥산 중에서 수행될 수 있다. 반응은 폴리플루오르화 C1-C4-알코올, 예를 들어 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 것은 전형적으로 염기, 예를 들어 NaH의 존재 하에서 수행된다. 반응은 THF 중에서 수행될 수 있다.
A는 Na일 수 있다.
R8b는
Figure pct00031
일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시키는 것은 전형적으로 팔라듐, 예를 들어 Pd/C, XPhos Pd G2, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2의 존재 하에서 수행될 것이다. 반응은 XPhos Pd G2, Pd(PPh3)4, 또는 Pd(dppf)Cl2의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 무기 염기, 예를 들어 K3PO4의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 1,4-디옥산 중에서 수행될 수 있다.
R7은 -O-C1-6-알킬 또는 -O-CH2-아릴로부터 선택될 수 있다. R7은 -O-tert-부틸 및 O-벤질로부터 선택될 수 있다. R7이 -O-C1-6-알킬 또는 -O-CH2-아릴로부터 선택되는 경우, R2 및 R3은 바람직하게는 R7과 동일한 조건에서 절단되지 않도록 선택된다. R7은 -O-C1-6-알킬, 예를 들어 -O-tert-부틸일 수 있다. R7이 -O-C1-6-알킬, 예를 들어, -O-tert-부틸인 경우, R2는 바람직하게는 Cbz이고 R3은 바람직하게는 벤질이다. R7은 -O-CH2-아릴, 예를 들어 -O-벤질일 수 있다. R7이 -O-CH2-아릴, 예를 들어 -O-벤질인 경우, R2는 바람직하게는 Boc이고 R3은 바람직하게는 tBu이다.
R7이 -O-tert-부틸인 경우, 화학식 ( Xa )의 화합물을 화학식 (III)의 화합물을 형성하도록 전환시키는 것은 브뢴스테드 산, 예를 들어 TFA의 존재 하에서 수행될 수 있다. 전환은 DCM 중에서 수행될 수 있다.
R7이 -O-벤질인 경우, 화학식 ( Xa )의 화합물을 화학식 (III)의 화합물을 형성하도록 전환시키는 것은 팔라듐 촉매된 수소화를 사용하여, 예를 들어 H2 및 Pd/C를 사용하여 달성될 수 있다. 반응은 NH3 및 메탄올의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 1,4-디옥산 중에서 수행될 수 있다.
R7은 N(R4)CH2CH2NR4R5, 예를 들어 N(R4)CH2CH2NR4Cbz 또는 N(R4)CH2CH2NR4Boc일 수 있다. R7은 N(Me)CH2CH2NMeR5, 예를 들어 N(Me)CH2CH2NMeCbz 또는 N(Me)CH2CH2NMeBoc일 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것은 먼저 화학식 (XI)의 화합물을 산 클로라이드로 전환시키고 이어서 산 클로라이드를 아민 (V)과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 화학식 (XI)의 산 클로라이드로의 전환은 예를 들어 DMAP 또는 DMF의 존재 하에서 옥살릴 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있다. 대안적으로, 그것은 예를 들어 DMAP 또는 DMF의 존재 하에서 티오닐 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있다. 산 클로라이드와 아민 (V)의 반응은 염기, 예를 들어 무기 염기, 예를 들면 NaHCO3의 존재 하에서 수행될 수 있다.
화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 ( XIV )의 화합물과 반응시키는 것은 은(silver) 염 또는 구리 염의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 은 염, 예를 들어 Ag2CO3의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 구리 염의 존재 하에서 수행될 수 있다. 구리염은 Cu(I) 염, 예를 들어 Cs2CO3/CuBr, Cu2O/1,10-페난트롤린(phenanthroline), 또는 Cu(I) 티오펜-2-카르복실레이트일 수 있다. 구리염은 Cu(II) 염, 예를 들어 Cu(OAc)2일 수 있다. 반응은 1,4-디옥산 중에서 수행될 수 있다.
화학식 ( XVIII )의 화합물을 화학식 ( XIX )의 화합물과 반응시키는 것은 팔라듐, 예를 들어 Pd/C, XPhos Pd G2, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 XPhos Pd G2, Pd(PPh3)4, 또는 Pd(dppf)Cl2의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 무기 염기, 예를 들어 K3PO4의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 1,4-디옥산/물 중에서 수행될 수 있다.
화학식 ( XV )의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시키는 것은 전형적으로 염기, 예를 들어 NaH의 존재 하에서 수행된다. 반응은 THF 중에서 수행될 수 있다.
화학식 ( XVI )의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 것은 HBTU의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응은 DCM 중에서 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 화학 용어는 당업계에서 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1-C6-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 지칭할 수 있다. 알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 선형 포화 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬렌기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 각 경우에 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 탄화수소기를 지칭한다. 할로겐 원자는 탄화수소 사슬의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-C6-할로알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸, 예를 들어, 1-클로로에틸 및 2-클로로에틸, 트리클로로에틸, 예를 들어 1,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 플루오로에틸, 예를 들어 1-플루오로에틸 및 2-플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 예를 들어, 1,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 클로로프로필, 트리클로로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로프로필을 지칭할 수 있다. 할로알킬기는 플루오로알킬기, 즉 적어도 하나의 불소 원자로 치환된 탄화수소 사슬일 수 있다. 따라서, 할로알킬기는 임의의 양의 할로겐 치환기를 가질 수 있다. 기는 단일 할로겐 치환기를 함유할 수 있거나, 2개 또는 3개의 할로겐 치환기를 가질 수 있거나, 할로겐 치환기로 포화될 수 있다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소기를 지칭한다. 이중 결합(들)은 E 또는 Z 이성체로서 존재할 수 있다. 이중 결합은 탄화수소 사슬의 가능한 모든 위치에 있을 수 있다; 예를 들어, "C2-C6-알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐 및 헥사디에닐을 지칭할 수 있다. 알케닐기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 삼중 결합은 탄화수소 사슬의 가능한 모든 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-C6-알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 지칭할 수 있다. 알키닐기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 예를 들어 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, "C3-C6-사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 지칭할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리 시스템에서 표시된 수의 원자를 갖고 고리 시스템에서 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는(즉, 고리 시스템을 형성하는 원자 중 1개 또는 2개가 O, S 및 N으로부터 선택됨) 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 부분 포화 기를 지칭할 수 있다. 부분적으로 포화되었다는 것은 고리가 하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함할 수 있음을 의미한다. 이는 특히 5 내지 6원을 가진 모노사이클릭 고리에 적용된다. 이중 결합은 전형적으로 두 개의 탄소 원자 사이에 있지만 탄소 원자와 질소 원자 사이에 있을 수도 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 다음을 포함한다; 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 디하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 디옥산, 아제핀. 헤테로사이클로알킬기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 임의의 방향족 탄소환식 고리 시스템(즉, 2(2n + 1)π 전자를 포함하는 고리 시스템)을 지칭할 수 있다. 아릴기는 고리 시스템에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴기는 전형적으로 페닐기일 것이다. 아릴기는 나프틸기 또는 바이페닐기일 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는(즉, 고리 시스템을 형성하는 원자 중 1개 내지 4개가 O, S 및 N으로부터 선택됨) 임의의 방향족(즉, 2(2n + 1)π 전자를 포함하는 고리 시스템) 5-10원 고리 시스템을 의미한다. 따라서, 임의의 헤테로아릴 그룹은 다음으로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 헤테로방향족 고리가O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 14개의 헤테로원자로 치환된 5원 헤테로아릴기; 및 헤테로방향족 고리가 1-3개(예를 들어, 1-2개)의 질소 원자로 치환된 6-원 헤테로아릴기; 헤테로방향족 시스템이 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자로 치환된 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴기; 헤테로방향족 시스템이 1-4개의 질소 원자로 치환된 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴기. 구체적으로, 헤테로아릴기는 하기로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸, 벤조푸라진, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린(cinnoline), 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프테리딘, 프탈라진, 나프티리딘, 카르바졸, 페나진, 벤조이소퀴놀린, 피리도피라진, 티오페노푸란, 2H-푸로피라진, 5H-피리도옥사진, 1H-피라졸록사졸, 4H-이미다조티아졸, 피라지노피리다진, 이미다조티아졸, 이미다조트리아진.
본원에서 사용되는 "보호기"라는 용어는 통상의 기술자가 쉽게 이해할 수 있는 통상적인 의미로 주어진다. 본원에서는 질소 또는 산소를 보호하기에 적합한 기를 지칭하는 데 사용된다. 질소를 보호하기에 적합한 예시적인 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐기(Boc 그룹), 벤질옥시카르보닐기(Cbz), tert-부틸기( t Bu), 파라-메톡시벤질(PMB) 및 프탈이미드를 포함한다. 산소를 보호하기에 적합한 예시적인 보호기는 벤질기(Bn) 및 tert-부틸기( t Bu)를 포함한다.
다수의 보호기가 동일한 화합물 상에 존재하는 경우, 보호기는 서로 직교(orthogonal)할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다(즉, 제2 보호기를 제거하지 않고도 제1 보호기를 제거할 수 있는 경우, 두 기는 직교한다고 한다). 본 발명의 방법에서, 보호기는 전형적으로 서로 직교하지 않는다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 C=C 또는 C=N 그룹과 같은 이중 결합을 포함하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 호변 이성질체('호변이성질(tautomerism)')가 발생할 수 있다. 이는 예를 들어, 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물에서 양성자 호변이성질의 형태를 취하거나, 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서 소위 원자가(valence) 호변이성질을 취할 수 있다. 따라서 단일 화합물은 하나 초과의 이성질체 유형을 나타낼 수 있다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 것은 본 발명의 방법에서 생성된 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태이며, 하나 초과의 이성질체 유형을 나타내는 화합물, 및 이들의 하나 이상의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 방법에서 생성된 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 수득, 저장 및/또는 사용될 수 있다. 적합한 염에는 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 설팜산 및 브롬화수소산과 같은 허용되는 무기산의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 락트산, 점액산(mucic), 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 설파닐산, 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산(edetic), 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 타닌산, 아스코르브산 및 발레르산과 같은 농경학적으로(agronomically) 허용되는 유기산의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 염은 또한 무기 및 유기 염기, 예를 들어 Na, Ca, K, Li, Mg, 암모늄, 트리메틸설포늄과 같은 반대이온의 염을 포함한다. 화합물은 또한 N-옥사이드의 형태로 수득, 저장 및/또는 사용될 수 있다. 또한 반대 이온이 광학적으로 활성인 산 부가 염 또는 염기 염이 포함되며; 예를 들어, d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미; 예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이다.
본 발명의 방법에서 생성된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 하기 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 본 발명의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한(labile) 보호기를 제거함으로써 또는 원하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 사이클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환함으로써; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 화합물의 하나의 염을 다른 염으로 전환함으로써.
이러한 방법은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 잘 알려진 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
필요한 경우 개별 거울상이성질체(enantiomer)의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리(resolution)를 포함한다. 따라서, 본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성되고, 0 내지 50 부피%의 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20%, 및 특정 예의 경우 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 예를 들어 0.1% 디에틸아민을 함유하는 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체가 풍부한(enriched) 형태로 수득될 수 있다. 용출액을 농축하면 풍부한 혼합물이 생성된다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알코올과 반응시킬 수 있고, 또는 본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 염기 또는 산 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체(diastereomeric) 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 잘 알려진 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
임의의 라세미체가 결정화될 때, 2가지 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫 번째 유형은 위에서 언급한 라세미 화합물(진정한 라세미체)로, 두 거울상이성질체를 등몰량으로 함유하는 하나의 균질한 형태의 결정이 생성된다. 두 번째 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 두 가지 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 응집체(conglomerate)이다.
라세미 혼합물에 존재하는 두 결정 형태는 동일한 물리적 특성을 갖지만, 이들은 진정한 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다 - 예를 들어, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994) 참조.
입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다("Advanced Organic Chemistry", 7th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2013의 논의 참조).
본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 방법에서 생성된 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다. 마찬가지로, N, S 및 P의 동위원소 변이체가 사용될 수 있다.
개별 단계로서 상기 기재된 단계는 나란히(in tandem) 수행될 수 있다. 다시 말하면, 한 단계의 반응 생성물이 다음 단계 전에 분리 및 정제되지 않을 수 있다. 첫 번째 단계의 반응이 완료되면 바로 앞 단계에서 얻은 반응 혼합물에 한 단계의 시약을 첨가하는 것일 수 있다. 예를 들어, 반응 순서가 스즈키 반응(예를 들어, 단계 a) 또는 본 발명의 제1 측면)에 이어서 수소화분해(hydrogenolysis)를 포함하는 경우, 일단 반응이 완료되면 스즈키 반응으로부터의 반응 혼합물에 H2가 단순히 첨가되는 것일 수 있다.
본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다" 및 "함유하다"라는 단어 및 이들의 변형은 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하며, 이들은 다른 모이어티, 첨가제, 구성요소, 정수 또는 단계를 배제하려는 의도가 아니다(그리고 배제하지 않는다). 본 명세서의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단수형은 문맥에서 달리 요구하지 않는 한 복수형을 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 본 명세서는 문맥에서 달리 요구하지 않는 한 복수형 및 단수형을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 측면, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기술된 구성, 정수, 특징, 화합물, 화학적 모이어티 또는 그룹은 호환되지 않는 것이 아닌한 본원에 기재된 임의의 다른 측면, 구현예 또는 실시예에 적용가능한 것으로 이해되어야 한다.
독자의 주의는 본 출원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 그 이전에 제출되고 본 명세서와 함께 대중이 열람할 수 있는 모든 논문 및 문서로 향하고, 이러한 모든 논문 및 문서의 내용은 본원에 참조로 통합된다.
실시예
하기 실시예는 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 구체적인 방법을 나타낸다.
일반적인 실험
하기 약어가 사용되었다:
Bn - 벤질
Cbz - 카르복시벤질
DCM - 디클로로메탄
DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP - N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸 설폭사이드
HBTU - N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HFIP - 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올
T3P - 프로판포스폰산 무수물
TFA - 트리플루오로아세트산
TFE - 2,2,2-트리플루오로에탄올
THF - 테트라하이드로푸란
XPhos - 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
XPhos Pd G2 - 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)
분석 방법
모든 1H NMR 스펙트럼은 5 mm QNP를 갖는 Bruker AVI 500에서 수득하였다. 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm)로 표현되며 용매를 기준으로 한다. 결합 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 표시된다.
LC-MS는 Waters Alliance ZQ(방법 A 및 B) 또는 Waters Acquity H-class UPLC(방법 C)에서 아래에 설명된 방법을 사용하여 수득하였다. 파장은 254 및 210 nm였다.
방법 A
컬럼: YMC-Triart C18, 2.0 × 50 mm, 5 μm. 유속: 0.8 mL/분. 주입 부피: 6 μL.
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1 물:아세토니트릴 + 1.0% 포름산.
Figure pct00032
방법 B
컬럼: YMC-Triart C18, 2.0 × 50　mm, 5　μm. 유속: 0.8　mL/분. 주입 부피: 6　μL.
이동상: A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1 물:아세토니트릴 + 1.0% 포름산.
Figure pct00033
방법 C
컬럼: CSH C18, 2.1 × 50　mm, 1.7　μm. 유속: 1.0　mL/분. 주입 부피: 5　μL.
이동상: A = 물 + 1.0% 포름산, B = 아세토니트릴 + 1.0% 포름산.
Figure pct00034
중간체 합성
중간체 1: 벤질 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트
Figure pct00035
아르곤 하에서 DCM(500 mL) 중 N,N '-디메틸에탄-1,2-디아민(130 mL, 1.20 mol)의 냉각된(0℃) 용액에 DCM(500 mL) 중 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(60 g, 241 mmol)의 용액을 ~90분에 걸쳐 적가하고 실온에서 추가로 2.5시간 동안 교반되도록 하였다.
작업 A: HCl 염의 분리
반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1500 mL)에 재용해시키고 물(2 × 750 mL)로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(500 mL)로 세척한 다음 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트(500 mL)에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중 4 M HCl(78.2 mL, 313 mmol)을 교반 용액에 적가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트에 이어서 석유 에테르로 세척하여 원하는 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다(49.1 g, 79%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19-8.97 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.94-2.85 (m, 3H), 2.57-2.48 (m, 3H).
작업 B: 유리 염기의 증류
반응 혼합물을 감압 하에서 농축한 후 물(300 mL)을 첨가하고 디에틸 에테르(2 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 황색 오일을 단거리 증류(short path distillation)(0.45 mbar에서 116℃에서 생성물 증류)로 정제하여 원하는 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다(36 g, 64%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 3H).
중간체 2: 벤질 N-클로로설포닐카바메이트
Figure pct00036
클로로설포닐 이소시아네이트(30 mL, 346 mmol)를 DCM(500 mL)에 첨가하고 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 일단 냉각되면, DCM(100 mL) 중 벤질 알코올(37.4 g, 35.7 mL, 346 mmol)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가한 다음, 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 용매 부피의 약 50%까지 증발시키고, 격렬하게 교반하면서 고체가 부서질 때까지 석유 에테르를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20분 동안 교반한 후 여과하고 질소 스트림 하에 1시간 동안 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(79 g, 91%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.88 (br s, 1H), 7.40 (s, 5H), 5.31 (s, 2H).
실시예 1 - 3-[4-[ 메틸 -[2-( 메틸아미노 )에틸] 카바모일 ]페닐]-1- 설파모일 -피롤-2-카르복실산의 합성
Figure pct00037
단계 1: 나트륨 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자니드
무수 THF(200 mL) 중 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 23.6 g, 589 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 -10℃로 냉각시킨 후 무수 THF(200 mL) 중 벤질 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트(55 g, 196 mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 적가하여 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후 -10℃로 재냉각시켰다. 반응 혼합물에 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(53.9 g, 216 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 다음, -10℃로 재냉각하고 50:50 물:염수(250 mL)를 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하고 합한 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용액을 따라내고 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(200 mL)에서 분쇄(triturate)하고, 여과하고 흡인 건조시킨 다음, 디에틸 에테르(250 mL)에서 다시 분쇄하고, 여과하고 흡인 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(99.8 g, 98%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 9H), 6.17 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.85 (s, 2H).
단계 2: 4 -[2- 벤질옥시카르보닐 -1-( 벤질옥시카르보닐설파모일 )피롤-3-일]벤조산
메탄올(100 mL) 중 나트륨 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자니드(20.0 g, 38.8 mmol) 및 4-카르복시페닐보론산(7.08 g, 42.7 mmol)의 용액을 30분 동안 질소로 탈기시킨 후 활성탄 상의 10% 팔라듐(유형 58, 표준, 환원, 명목상 50% 물 습윤, 2.07 g, 0.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 배기(evacuate)시키면서 대기를 질소로 3회 대체하였다. 물(100 mL) 중 중탄산나트륨(6.52 g, 77.6 mmol)의 탈기된(30분, 질소) 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 진공 하에서 배기시키고 대기를 질소로 대체한 후 밤새 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Celite® 패드(물로 전처리됨)를 통해 여과하고, 패드를 물(2 × 100 mL)로 세척하고, 합한 여액을 디에틸 에테르(2 × 100 mL)로 추출하였다. 수성 층을 약 1시간에 걸쳐 50℃에서 아세트산(30 mL)과 물(270 mL)의 교반된 혼합물에 느린 정상 스트림으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 슬러리를 50℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하고, 물(2 × 50 mL)로 세척하고 진공 하에 60℃에서 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(17.0 g, 80%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.29-7.25 (m, 5H), 6.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.00 (s, 2H). LC-MS (방법 A): RT = 3.42 분, m/z = 533.8 [M-H]-.
단계 3: 벤질 3-[4-[2-[ 벤질옥시카르보닐(메틸)아미노 ]에틸- 메틸 - 카바모일 ]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
에틸 아세테이트(150 mL) 중 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산(15.0 g, 28.0 mmol)의 현탁액에 DMF(43 μL, 0.56 mmol)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드(2.68 mL, 30.9 mmol)를 적가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 40℃로 가열한 다음, 감압 하에서 부피의 약 절반으로 농축하였다. 여기에 고체 중탄산나트륨(5.19 g, 61.7 mmol)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(75　mL) 중 벤질 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(7.49 g, 33.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl(100 mL)을 첨가하여 산성화시켰다. 층을 분리하고 유기상을 2 M 수성 HCl(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 ~100 mL 부피로 농축하였다. 이것을 60℃로 가열한 다음 사이클로헥산(200 mL)을 천천히 첨가하였다. 60℃에서 15분 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하고 사이클로헥산(2 × 50 mL)으로 세척하고 흡인 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(17.0 g, 82%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52-7.09 (m, 20H), 6.51-6.34 (m, 1H), 5.20 (br s, 2H), 5.14-4.78 (m, 4H), 3.71-2.53 (m, 10H). LC-MS (방법 A): RT = 3.70 분, m/z = 739.9 [M+H]+.
단계 4: 3 -[4-[ 메틸 -[2-( 메틸아미노 )에틸] 카바모일 ]페닐]-1- 설파모일 -피롤-2-카르복실산(화합물 IVa )
활성탄 상의 10% 팔라듐(유형 58, 표준, 환원, 명목상 50% 물 습윤, 720 mg, 0.34 mmol)을 메탄올(17.5 mL)과 1,4-디옥산(17.5 mL)의 혼합물에 녹인 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카바모일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(5.00 g, 6.77 mmol)의 퍼징된(진공 하에서 배기한 다음 질소로 3회 대체함) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공/질소로 3회 퍼징하고, 메탄올(7.73 mL, 54.1 mmol) 중의 7 M 암모니아를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공으로 1회 퍼징하고, 대기를 수소(1 atm)로 대체하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드(메탄올 중 7 M 암모니아로 전처리됨)를 통해 여과하고, 패드를 추가의 메탄올(50 mL) 중 7 M 암모니아로 세척하였다. 합한 여액을 메탄올(50 mL)로 희석하고 감압 하에 농축하여 총 3회 약 50 mL의 용매를 제거한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고 진공 하에 60℃에서 밤새 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(2.20 g, 85%).
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.51 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.9　Hz, 1.5 H), 7.37 (br d, J=7.9 Hz, 0.5 H), 7.19 (d, J=3.1　Hz, 1H), 6.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J=5.7　Hz, 1.5H), 3.69-3.65 (m, 0.5H), 3.31 (t, J=5.7　Hz, 1.5H), 3.15 (t, J=6.3　Hz, 0.5H), 3.05 (s, 0.8H), 3.01 (s, 2.2H), 2.72 (s, 2.2H), 2.53 (s, 0.8H). 다중 로타머(rotamer)가 관찰된다. LC-MS (방법 B): RT = 4.93　분, m/z = 379.7 [M-H]-.
실시예 2 - 실시예 1의 단계 3에 대한 대안적 조건: 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카바모일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00038
아세토니트릴(125 mL) 중의 벤질 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트 하이드로클로라이드(25.4 g, 98.2 mmol) 및 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산(50.0 g, 93.5 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(78.2 mL, 561 mmol)을 첨가한 후 20℃에서 20분 동안 교반하였다. 프로판포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중 50%, 82.7 mL, 140 mmol)을 1시간에 걸쳐 첨가하여 온도를 25℃ 미만으로 유지한 다음 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL) 및 5% 시트르산 수용액(500 mL)으로 희석한 다음 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기상을 5% 시트르산 수용액(500 mL) 및 1 M 중탄산나트륨 수용액(500 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 최종 부피 100 mL로 농축하여, 이동성 슬러리를 형성하고 이를 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고 20℃에서 밤새 교반하였다. n-헵탄(100 mL)을 4시간에 걸쳐 슬러리에 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 1:3 에틸 아세테이트:n-헵탄(100 mL), n-헵탄(100 mL)으로 세척하고 진공 하에 40℃에서 밤새 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(63.0 g, 91%).
분석 데이터는 실시예 1의 단계 3에서 보고된 것과 일치하였다.
실시예 3 - 실시예 1의 단계 4에 대한 대안적 조건: 3-[4-[ 메틸 -[2-( 메틸아 미노)에틸]카바모일]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산의 합성
Figure pct00039
HFIP(500 mL) 중 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카바모일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(100 g, 135 mmol) 및 활성탄 상의 10% 팔라듐(유형 58, 표준, 환원, 명목상 50% 물 습윤, 4.50 g, 2.13 mmol)의 혼합물을 진공/질소로 3회 퍼징한 다음 수소로 3회 퍼징한 후 ~850 mbar 수소로 가압하였다. 반응 혼합물을 이 압력에서 20℃에서 24시간 동안 유지한 다음 질소로 퍼징하고 Solka-floc(60 g)의 패드를 통해 여과하고, HFIP(150 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 20℃에서 68시간 동안 SEM26(60 g)과 함께 교반한 다음, 여과지를 통해 여과하고 HFIP(150 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 최종 부피 200 mL로 감압 하에 농축한 다음, 물(100 mL) 및 메탄올(100 mL)을 첨가하고 최종적으로 생성물 씨드 결정(200 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 메탄올(300 mL)을 2시간에 걸쳐 첨가하고 생성된 슬러리를 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고 케이크를 80:20 메탄올:물(2 × 300 mL)로 세척하고 진공 하에 30℃에서 밤새 건조하여 조(crude) 생성물을 백색 고체로 수득하였다(44.5 g, 87% 조 수율).
재결정화 단계: DMSO(160 mL) 중 조 생성물(40.6 g, 107 mmol)의 현탁액을 용액이 형성될 때까지 20℃에서 교반하였다. 물(200 mL)을 25℃ 미만의 온도를 유지하면서 1시간에 걸쳐 첨가하고 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(240 mL)을 1시간에 걸쳐 충전하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 케이크를 80:20 메탄올:물(2 × 120 mL)로 세척하고 진공 하에 필터 상에서 건조시켰다. 그런 다음 축축한 케이크를 메탄올(400 mL)과 물(40 mL)의 혼합물에서 20시간 동안 20℃에서 슬러리화하고, 여과에 의해 분리하고, 80:20 메탄올:물(240 mL)로 세척하고, 진공 하에 30℃에서 밤새 건조시켜 원하는 생성물을 흰색 고체로서 수득하였다(37.1 g, 91% 재결정화 수율, 전체 79% 수율).
분석 데이터는 실시예 1의 단계 4에서 보고된 것과 일치하였다.
실시예 4 - 실시예 1의 단계 4에 대한 대안적 조건: 3-[4-[ 메틸 -[2-( 메틸아 미노)에틸]카바모일]페닐]-1-설파모일-피롤-2-카르복실산의 합성
Figure pct00040
TFE(1000 mL) 중 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카바모일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트(20 g, 27 mmol) 및 활성탄 상의 10% 팔라듐(명목상 50% 물 습윤, 2.0 g, 0.94 mmol)의 혼합물을 진공/질소로 2회 퍼징한 다음 수소로 3회 퍼징한 후 2-4 atm 수소로 가압하였다. 반응 혼합물을 이 압력에서 실온에서 16시간 동안 유지한 다음 질소로 퍼징하고 여과하고, TFE(20 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 최종 부피 160 mL로 농축하고, 6시간 동안 교반한 후 침전된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 고체를 메탄올(400 mL) 중에 재현탁시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과에 의해 분리하고, 메탄올(60 mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 메탄올(200 mL)과 물(200 mL)의 혼합물에 재현탁시키고 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 메탄올(60 mL)로 세척하고, 40℃에서 8시간 동안 진공 하에 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(7.2 g, 70%).
분석 데이터는 실시예 1의 단계 4에서 보고된 것과 일치하였다.
실시예 5 - 4-[2- 벤질옥시카르보닐 -1-( 벤질옥시카르보닐설파모일 )피롤-3-일]벤조산에 대한 대안적 합성 경로(나트륨염을 통해)
Figure pct00041
단계 1: 나트륨 [( 벤질옥시 )카르보닐]({2-[( 벤질옥시 )카르보닐]-3-{4-[(tert-부톡시)카르보닐]페닐}-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드
1,4-디옥산(350 mL) 중 나트륨 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자니드(35.0 g, 67.9 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(22.7 g, 74.7 mmol) 및 XPhos Pd G2(2.67 g, 3.40 mmol)의 교반된 현탁액을 탈기하고 질소로 퍼징한 다음 3 M K3PO4 수용액(67.9 mL, 204 mmol)을 첨가하였다. 45℃에서 2시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 상을 분리하고, 유기상을 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL)에 재용해하고, 물(2 × 300 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(2 × 300 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 ~60 mL로 농축하였다. 이것을 디에틸 에테르(150 mL)로 희석하고 생성된 용액을 격렬하게 교반하면서 석유 에테르에 적가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하고 흡인 건조하여 원하는 생성물을 미색 고체로서 수득하였다(40.4 g, 97%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (br d, J=7.6　Hz, 2H), 7.56 (br s, 1H), 7.11-6.86 (m, 11H), 6.58 (br d, J=6.7　Hz, 2H), 5.87 (br s, 1H), 4.86 (br s, 2H), 4.78 (s, 2H), 1.61 (s, 9H). LC-MS (방법 A): RT = 3.93 분, m/z = 589.6 [M - H]-.
단계 2: 4 - [2-벤질옥시카르보닐-1- ( 벤질옥시카르보닐설파모일 )피롤-3-일] 벤 조산
DCM(300 mL) 중 나트륨 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-{4-[(tert-부톡시)카르보닐]페닐}-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드(40.5 g, 65.8 mmol)의 교반된 용액에 TFA(73 mL, 0.99 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축 건조시켰다. 잔류물을 이소프로판올로 분쇄하고, 여과하고, 흡인 건조하여 원하는 생성물을 미색 고체로서 수득하였다(25.0 g, 71%). 이것을 잔류 염을 더 이상 제거하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (br d, J=7.9　Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H), 7.44-7.23 (m, 10H), 7.19 (br d, J=6.4　Hz, 2H), 6.51 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.12 (s, 2H). LC-MS (방법 A): RT = 3.20 분, m/z = 533.5 [M-H]-.
실시예 1의 단계 3 및 4의 방법에 따라 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산으로부터 화합물 IVa를 합성한다.
실시예 6 - 4-[2- 벤질옥시카르보닐 -1-( 벤질옥시카르보닐설파모일 )피롤-3-일]벤조산에 대한 대안적 합성 경로(유리 설폰아미드를 통해)
Figure pct00042
단계 1: 벤질 1-( 벤질옥시카르보닐설파모일 )-3-(4- tert - 부톡시카르보닐페닐 )피롤-2-카르복실레이트
나트륨 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자니드(51.9 g, 101 mmol)를 위에서 설명한 것과 유사한 방식으로 나트륨 [(벤질옥시)카르보닐]({2-[(벤질옥시)카르보닐]-3-{4-[(tert-부톡시)카르보닐]페닐}-1H-피롤-1-일}설포닐)아자니드로 전환시켰다. 이것을 DCM(500 mL)에 재용해하고, 2 M 수성 HCl(500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조하여 원하는 생성물을 미색 고체로서 수득하였다(58.0 g, 96%).
LC-MS (방법 A): RT = 4.12 분, m/z = 589.6 [M - H]-.
단계 2: 4 -[2- 벤질옥시카르보닐 -1-( 벤질옥시카르보닐설파모일 )피롤-3-일]벤조산
DCM(300 mL) 중 벤질 1-(벤질옥시카르보닐설파모일)-3-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)피롤-2-카르복실레이트(58.0 g, 98.2 mmol)의 교반된 용액에 TFA(109 mL, 1.47 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 이소프로판올로 분쇄하고, 여과하고, 흡인 건조하여 원하는 생성물을 미색 고체로서 수득하였다(39.2 g, 75%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (br s, 1H), 7.94 (br d, J=7.6　Hz, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.40-7.21 (m, 10H), 7.00 (br d, J=7.0　Hz, 2H), 6.29 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.11 (s, 2H). LC-MS (방법 A): RT = 3.17 분, m/z = 533.5 [M-H]-.
실시예 1의 단계 3 및 4의 방법에 따라 4-[2-벤질옥시카르보닐-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-3-일]벤조산으로부터 화합물 IVa를 합성한다.
실시예 7 - 벤질 3-[4-[2-[ 벤질옥시카르보닐(메틸)아미노 ]에틸- 메틸 - 카바모 일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트에 대한 대안적 합성 경로
Figure pct00043
단계 1: 벤질 N- 메틸 -N-[2-[ 메틸 -[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)벤조일]아미노]에틸]카바메이트
에틸 아세테이트(10 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산(1.0 g, 4.03 mmol)의 현탁액에 DMF(6 μL, 81 μmol)를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 티오닐 클로라이드(0.32 mL, 4.43 mmol)를 적가한 다음 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에서 부피의 약 절반으로 농축한 후 고체 중탄산나트륨(745 mg, 8.87 mmol)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트(5 mL) 중 벤질 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트(986 mg, 4.43 mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 ~5 mL로 농축한 다음 석유 에테르(40 mL)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하고 흡인 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다(1.44 g, 79%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.77 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 7H), 5.18-4.93 (m, 2H), 3.77-2.63 (m, 10H), 1.35 (s, 12H). LC-MS (방법 A): RT = 3.65　분, m/z = 453.6 [M+H]+.
단계 2: 벤질 3-[4-[2-[ 벤질옥시카르보닐(메틸)아미노 ]에틸- 메틸 - 카바모일 ]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
XPhos(278 mg, 0.58 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(44 mg, 0.19 mmol)를 1,4-디옥산(5 mL) 중에서 5분 동안 미리 교반한 후, 1,4-디옥산(10 mL)과 함께 나트륨 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-브로모-피롤-1-일)설포닐-아자니드(2.00 g, 3.88 mmol) 및 벤질 N-메틸-N-[2-[메틸-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1, 3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]아미노]에틸]카바메이트(2.28 g, 5.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 질소 대기 하에 둔 후, 3 M K3PO4 수용액(3.88 mL, 11.6 mmol)을 첨가하고 60℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(~100 mL)로 희석하고 물(2 × ~60 mL) 및 염수(~60 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시킨 다음, 잔류물을 IPA로부터 재농축하고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 분리하였다. 분리된 고체를 메탄올을 사용하여 DCM에 재용해시키고 1 M HCl 수용액으로 세척하여 산성화하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축 건조시킨 다음, DCM과 석유 에테르의 혼합물로부터 재농축하여 원하는 생성물을 미색 고체로서 수득하였다(2.55 g, 88%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (br s, 1H), 7.55 (d, J=3.1　Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 17H), 7.10-7.01 (br m, 2H), 6.25 (d, J=2.4　Hz, 1H), 5.20-4.95 (m, 6H), 3.76 (br t, J=5.5　Hz, 1H), 3.70-3.57 (br m, 2H), 3.45-3.28 (br m, 1H), 3.20-2.76 (m, 5H), 2.72-2.61 (br m, 1H). LC-MS (방법 A): RT = 3.31 분, m/z = 739.5 [M+H]+.
실시예 1의 단계 4의 방법에 따라 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카바모일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트로부터 화합물 IVa를 합성한다.
실시예 8 - 벤질 3-[4-[2-[ 벤질옥시카르보닐(메틸)아미노 ]에틸- 메틸 - 카바모일 ]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트에 대한 대안적 합성 경로(클로라이드와의 커플링을 통해)
Figure pct00044
단계 1: 나트륨 벤질옥시카르보닐 -(2- 벤질옥시카르보닐 -3- 클로로 -피롤-1-일)설포닐-아자니드
무수 THF(200 mL) 중 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 25.2 g, 630 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 -10℃로 냉각시킨 후, 무수 THF(200 mL) 중 벤질 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트(49.5 g, 210 mmol) 용액을 60분에 걸쳐 적가하여 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반한 후 -10℃로 재냉각시켰다. 반응 혼합물에 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(57.7 g, 231 mmol)를 45분에 걸쳐 조금씩 첨가하여 온도가 -5℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 다음, -10℃로 재냉각하고 50:50 물:염수(250 mL)를 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하고 합한 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용액을 따라내고 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(200 mL)에서 분쇄하고, 여과하고, 흡인 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체로 수득하였다(94.5 g, 96%).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 7.54-7.50 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 9H), 6.13 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.85 (s, 2H). LC-MS (방법 A): RT = 3.48 분, m/z = 447.2/449.2 [M-H]-.
단계 2: 벤질 3-[4-[2-[ 벤질옥시카르보닐(메틸)아미노 ]에틸- 메틸 - 카바모일 ]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
1,4-디옥산(4 mL) 중 나트륨 벤질옥시카르보닐-(2-벤질옥시카르보닐-3-클로로-피롤-1-일)설포닐-아자니드(500 mg, 1.06 mmol)와 벤질 N-메틸-N-[2-[메틸-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]아미노]에틸]카바메이트(606 mg, 1.34 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소를 버블링하여 탈기한 다음 XPhos Pd G2(88 mg, 0.11 mmol) 및 물(1 mL) 중 K3PO4(711 mg, 3.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50:50 물:염수(3 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 2 M HCl 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:에틸 아세테이트, 90:10에서 0:100까지의 구배 용출)로 정제하여 원하는 생성물을 담황색 고체로 수득하였다(280 mg, 36% 수율).
1H NMR (500　MHz, DMSO-d 6) δ 7.45-7.17 (m, 20H), 6.46-6.32 (m, 1H), 5.19 (br s, 2H), 5.13-4.99 (m, 4H), 3.71-2.72 (m, 10H). LC-MS (방법 A): RT = 3.73 분, m/z = 740.0 [M+H]+.
실시예 1의 단계 4의 방법에 따라 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카바모일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트로부터 화합물 IVa를 합성한다.
실시예 9 - 벤질 3-[4-[2-[ 벤질옥시카르보닐(메틸)아미노 ]에틸- 메틸 - 카바모 일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트에 대한 대안적 합성 경로
Figure pct00045
단계 1: 벤질 N-{2-[1-(4- 에티닐페닐 )-N- 메틸포름아미도 ]에틸}-N- 메틸카바메이트
DCM(150 mL) 중 4-에티닐벤조산(6.86 g, 46.9 mmol) 및 벤질 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트 하이드로클로라이드(13.4 g, 51.6 mmol)의 혼합물에 HBTU(23.1 g, 61.0 mmol)를 첨가하고 이어서 DIPEA(36.1 mL, 211 mmol)를 첨가한 후 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 에틸 아세테이트(400 mL)에 재용해시키고, 2 M 수성 HCl(2 × 200 mL), 물(200 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(2 × 200 mL), 물(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:에틸 아세테이트, 100:0에서 0:100까지의 구배 용출)로 정제하여 밀짚색 검(straw-coloured gum)으로서 원하는 생성물을 수득하였다(16.0 g, 97%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.40-7.25 (m, 7H), 5.20-4.90 (m, 2H), 3.74 (t, J=5.2　Hz, 1H), 3.68-3.27 (br m, 3H), 3.17-2.79 (m, 6H), 2.76-2.65 (br m, 1H). LC-MS (방법 C): RT = 1.76 분, m/z = 351.2 [M+H]+.
단계 2: 벤질 3-{4-[(2-{[( 벤질옥시 )카르보닐]( 메틸 )아미노}에틸)( 메틸 ) 카바모일 ]페닐}-1H-피롤-2-카르복실레이트
무수 1,4-디옥산(10 mL) 중의 벤질 N-{2-[1-(4-에티닐페닐)-N-메틸포름아미도]에틸}-N-메틸카바메이트(3.50 g, 9.99 mmol) 및 탄산 은(551 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 100℃로 가열하였다. 가열된 현탁액에 무수 1,4-디옥산(10 mL) 중 벤질 2-이소시아노아세테이트(2.10 g, 12.0 mmol)의 용액을 적가(시린지 펌프를 통해 ~80분)한 후 100℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(200 mL)로 희석하고 10분 동안 교반한 다음, Celite®를 통해 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜 원하는 생성물을 황색 검(4.26 g, 81%)으로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.28 (br s, 1H), 7.54 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.40-7.25 (m, 12H), 6.95 (t, J=2.7 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.20-4.92 (m, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.69-3.26 (br m, 3H), 3.20-2.82 (br m, 5H), 2.75-2.55 (br m, 1H). LC-MS (방법 C): RT = 1.98 분, m/z = 526.3 [M+H]+.
단계 3: 벤질 3-[4-[2-[ 벤질옥시카르보닐(메틸)아미노 ]에틸- 메틸 - 카바모일 ]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트
무수 THF(5 mL) 중 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 228 mg, 5.71 mmol)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 -10℃로 냉각시킨 후, 무수 THF(5 mL) 중 벤질 3-{4-[(2-{[(벤질옥시)카르보닐](메틸)아미노}에틸)(메틸)카바모일]페닐}-1H-피롤-2-카르복실레이트(1.00 g, 1.90 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가 60분 동안 교반한 후 -10℃로 재냉각하였다. 반응 혼합물에 벤질 N-클로로설포닐카바메이트(523 mg, 2.09 mmol)를 25분에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 재냉각하고, 1:1 염수:물 용액(20 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 2 M 수성 HCl(50 mL)로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 조 생성물을 무색 검(1.29 g, 92%)으로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (br s, 1H), 7.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 17H), 7.05 (br s, 2H), 6.15 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 6H), 3.79-3.72 (br m, 1H), 3.70-3.56 (br m, 2H), 3.45-3.29 (br m, 1H), 3.18-2.77 (br m, 5H), 2.71-2.62 (br m ,1H). LC-MS (방법 C): RT = 2.17 분, m/z = 739.3 [M+H]+.
실시예 1의 단계 4의 방법에 따라 벤질 3-[4-[2-[벤질옥시카르보닐(메틸)아미노]에틸-메틸-카바모일]페닐]-1-(벤질옥시카르보닐설파모일)피롤-2-카르복실레이트로부터 화합물 IVa를 합성한다.

Claims (12)

  1. 하기를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법:
    (a) Pd/C의 존재 하에 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00046
    ; 및
    (b) 화학식 (III)의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
    Figure pct00047

    상기 식에서
    X는 Cl, Br, I, N2 + 또는 OSO2CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 H 또는 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 보호기이고;
    R3은 -CH2-아릴 또는 tert-부틸로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 각 경우에 독립적으로 C1- 4알킬이고;
    R8a는 BF3K 또는 B(OR9a)2이고; 여기서 R9a는 각 경우에 H 또는 C1- 4알킬이거나; 또는 2개의 R9a 치환기는 함께 (CRaRb)n을 형성하거나; 또는 2개의 R9a 치환기는 함께 -C(O)-(CRaRb)-N(Rc)-(CRaRb)-C(O)-를 형성하고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각 경우에 H 및 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 2 또는 3이고;
    및
    A는 H 또는 양이온으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (b)가 하기 단계를 포함하는 방법:
    (i) 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00048
    ;
    및
    (ii) 화학식 (VI)의 화합물로부터 R2, R3 및 R5 치환기를 절단하여 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
    Figure pct00049

    상기 식에서
    R5는 보호기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성함으로써 형성되는 것인 방법:
    Figure pct00050
    ,
    상기 식에서 R6은 F, Cl, Br, I, 또는
    Figure pct00051
    로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 하기를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법:
    (a) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00052
    ,
    (b) 화학식 (X)의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
    Figure pct00053
    ,
    상기 식에서
    X는 Cl, Br, I, N2 + 또는 OS(O)2CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 H 또는 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 보호기이고;
    R3은 -CH2-아릴 또는 tert-부틸로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 각 경우에 독립적으로 C1- 6알킬이고;
    R5는 보호기이고;
    R7은 -OR7a 또는 -N(R4)CH2CH2NR4R5로부터 독립적으로 선택되고;
    R7a는 -C1- 6알킬 및 -CH2-아릴로부터 선택되고;
    R8b는 BF3K 또는 B(OR9b)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R9b는 H이거나; 또는 2개의 R9b 치환기는 함께 (CRaRb)n이고 산소 및 붕소 원자를 포함하는 고리를 형성하거나; 또는 2개의 R9a 치환기는 함께 -C(O)-(CRaRb)-N(Rc)-(CRaRb)-C(O)-를 형성하고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각 경우에 H 및 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 2 또는 3이고;
    및
    A는 H 또는 양이온으로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, R7이 -OR7a인 경우, 단계 (b)가 하기를 포함하는 방법:
    (i) 화학식 ( Xa )의 화합물로부터 R7a 치환기를 절단하여 화학식 (III)의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00054
    , 및
    (ii) 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00055
    ;
    및
    (iii) 화학식 (VI)의 화합물로부터 R2, R3 및 R5 치환기를 절단하여 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
    Figure pct00056
    .
  6. 제4항에 있어서, R7이 -N(R4)CH2CH2NR4R5인 경우, 단계 (b)가 화학식 (VI)의 화합물로부터 R2, R3 및 R5 치환기를 절단하여 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00057
    .
  7. 제6항에 있어서, R2, R3 및 R5 치환기가 촉매 수소화를 통해 화학식 (VI)의 화합물로부터 절단되는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물이 하기에 의해 형성되는 것인 방법:
    (i) 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XII)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00058
    .
  9. 하기를 포함하는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 방법:
    (a) 화학식 (XIII)의 화합물을 화학식 ( XIV )의 화합물과 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00059
    ; 및
    (b) 화학식 ( XV )의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
    Figure pct00060

    상기 식에서
    R1은 H 또는 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 -CH2-아릴 또는 tert-부틸로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 각 경우에 독립적으로 C1- 6알킬이고;
    R7은 -OR7a, 및 -N(R4)CH2CH2NR4R5로부터 독립적으로 선택되고; 및
    R7a는 C1- 6알킬 및 CH2-아릴이다.
  10. 제9항에 있어서, R7이 -N(R4)CH2CH2NR4R5인 경우, 단계 (b)가 하기를 포함하는 방법:
    (i) 화학식 ( XV )의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00061
    ;
    및
    (ii) 화학식 (VI)의 화합물로부터 R2, R3 및 R5 치환기를 절단하여 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
    Figure pct00062
    ,
    상기 식에서 R5는 보호기이고; 및 R6은 F, Cl, Br, I 또는
    Figure pct00063
    로부터 독립적으로 선택된다.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R7이 -N(R4)CH2CH2NR4R5인 경우, 화학식 ( XIIIa )의 화합물이 화학식 ( XVI )의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 형성되는 것인 방법:
    Figure pct00064
    ,
    상기 식에서 R5는 보호기이다.
  12. 제9항에 있어서, R7이 -OR7a인 경우, 단계 (b)가 하기를 포함하는 방법:
    (i) 화학식 ( XVb )의 화합물로부터 R7a 치환기를 절단하여 화학식 ( XVII )의 화합물을 형성하는 단계;
    Figure pct00065
    ,
    (ii) 화학식 ( XVII )의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XVa)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00066
    ;
    (iii) 화학식 ( XVa )의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00067
    ; 및
    (iv) 화학식 (VI)의 화합물로부터 R2, R3 및 R5 치환기를 절단하여 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계:
    Figure pct00068
    ,
    상기 식에서 R5는 보호기이고; 및 R6은 F, Cl, Br, I 또는
    Figure pct00069
    로부터 독립적으로 선택된다.
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