CN116209436A - 作为用于covid-19的治疗方式的大麻二酚 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗或减轻COVID‑19症状的组合物和方法。示例性的方法包括向受试者施用有效量的大麻二酚以减轻由COVID‑19引起的急性呼吸窘迫综合征。

Description

作为用于COVID-19的治疗方式的大麻二酚
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年5月14日提交的美国临时专利申请63/024,706的权益和优先权，并且在允许的情况下，其整体上通过引用将其全部并入。
关于联邦资助研究的声明
本发明是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的NS110378的政府支持下完成。政府对本发明享有某些权利。
发明的技术领域
本发明大体上涉及治疗冠状病毒的组合物和方法。
发明背景
COVID-19大流行病严重地影响了人类生活，导致高患者发病率和死亡率，同时使全球医疗保健系统受到压力。导致COVID-19大流行病的高度传染性物质SARS-CoV-2是一种新型冠状病毒，其利用糖基化的刺突蛋白通过血管紧张素转化酶2(ACE2)受体进入人体细胞。如大量肺部炎症和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展所证明的，肺是SARS-CoV-2进入的主要部位(Saxena,SK.,等人,Coronavirus Dis.；2019:1(2020))。ARDS是一种严重的炎症性肺部病症，在重症患者中导致最高比率的医疗并发症和死亡率(Gan,T.,等人,FrontMicrobiol,21；9:3174(2018))。在病毒性呼吸道感染的情况下，症状通常是轻微的、自限性的并且局限于上气道。然而，在更严重的呼吸病例中，如在COVID-19大流行病期间所见，感染可以影响下气道，导致ARDS、肺血管通透性增加、低氧血症、增加凝血、纤维蛋白溶解因子、内皮和上皮损伤(Ferguson,ND.,等人,Intensive Care Med,38(10):1573(2019)；Spadaro,S.,等人,J Inflamm(London),15；16:1(2019))。在重症COVID-19患者中，向ARDS病症转变主要是由于发生细胞因子风暴和过度炎症反应，包括大量产生促炎性细胞因子例如IL-6和IL-1β，以及中性粒细胞和单核细胞向肺组织浸润(Spadaro,S.,等人,JInflamm(London),15；16:1(2019)；Ghadimi-Moghadam,A.,等人,JBiomed Phys Eng,10(2):241(2020)；Ye.,Q.,等人,J Infect,pii:S0163-4453(20)30165(2020))。细胞因子风暴导致弥漫性肺泡损伤、肺泡毛细血管渗漏、严重低氧血症、严重肺水肿和肺纤维化(Villar,I,等人,Chest,155:587)2019)。目前，除了支持性措施，ARDS没有明确的疗法(Shen,C.,等人,JAMA,Mar 27(2020)；Chaari,L.,等人,EPMA J,25:1-6(2020))，说明迫切需要创造性和有效的治疗方式来治疗这种复杂的病症。
许多研究报道大麻素可以作为免疫调节剂起作用，限制炎症性疾病的不良反应(Pini,A.,等人,Curr Drug Targets,13(7):984(2012))。内源性大麻素在呼吸系统中产生，并且大麻素诱导的支气管扩张表明大麻素在治疗呼吸疾病中的显著的治疗潜力，所述呼吸疾病包括COVID-19重症患者病例中的ARDS(Bozkurt,TE.,Molecules,24(24).pii:E4626(2019))。重要地，几份报告证明由大麻属植物产生的植物大麻素大麻二酚(CBD)可以在几种炎症性疾病模型中阻断IL-6(Bozkurt,TE.,Molecules,24(24).pii:E4626(2019))。进一步地，据记载，在LPS刺激的腹膜巨噬细胞中、在急性胰腺炎期间的胰腺中以及在LPS诱导的肺部炎症的支气管肺泡灌洗液中IL-6产生显著减少(Nichols,J.M,等人,CannabisCannabinoid Res,5(1):12(2020))。因此，研究大麻素是否可以被视为治疗包括COVID-19和ARDS症状的严重病毒性呼吸道感染的治疗药物是非常合理的。
本发明的目的是提供治疗或减轻急性呼吸窘迫综合征和其他与COVID-19相关的炎性病症的组合物和方法。
发明概述
本文公开了基于大麻素的组合物及其用于治疗或减轻与病毒感染相关的症状的方法，所述病毒感染包括但不限于冠状病毒，例如SARS-CoV-2感染或COVID-19。可以在本公开的方法中使用的示例性的基于大麻素的组合物包括但不限于：四氢大麻酚(THC)，优选δ-9-四氢大麻酚和δ-8-四氢大麻酚、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、四氢次大麻二酚(THCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)和大麻环萜酚(CBC)、大麻环酚(CBL)、cannabichromevarin(CBCV)、cannabigerovarin(CBGV)和大麻萜酚单甲醚(CBGM)、花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、2-花生四烯酸甘油醚(noladin醚)、N-花生四烯酸多巴胺(NADA)、virodhamine(OAE)溶血磷脂酰肌醇(LPI)、大麻隆、利莫那班、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、左南曲多和AM-2201及其组合。一个实施方案提供了向有此需要的受试者施用有效量的基于大麻二酚例如CBD的组合物，以治疗或减轻COVID-19和/或ARDS症状。在一个实施方案中，所述公开的大麻二酚组合物通过减轻肺部或气道炎症、降低炎症指数、限制肺部损伤和改善气道功能能力来改善与ARDS相关的病症。
另一个实施方案提供了减轻COVID-19炎性症状的方法，所述方法通过向有此需要的受试者施用有效减轻受试者炎症的量的大麻二酚，所述炎症包括但不限于肺部或气道炎症。
另一个实施方案提供了减轻有此需要的受试者中ARDS的方法，所述方法通过向受试者施用有效减少受试者炎症的量的大麻二酚。在一些实施方案中，大麻二酚降低SARS-CoV-2感染后血液中的炎性细胞因子的水平，所述炎性细胞因子包括但不限于白细胞介素(IL)-2、IL-7、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子(TNF)、IFNγ、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP1；也称为CCL2)、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP1α；也称为CCL3)、CXC趋化因子配体10(CXCL10)、C反应蛋白、铁蛋白和D-二聚体。值得注意的是，当比较COVID-19幸存者和与非幸存者时，在升高的炎症介质中血液IL-6水平与疾病死亡率高度相关，这表明致命的COVID-19以细胞因子释放综合征(CRS)为特征，CRS由细胞因子风暴引起，具有高死亡率(Shintaro Hojyo等人,Inflamm Regen.2020；40:37)。炎性细胞因子可以是循环细胞因子或肺部细胞因子。在一些实施方案中，大麻二酚治疗减轻了肺的炎性损伤并改善了肺的功能能力。在一个实施方案中，急性呼吸窘迫综合征由COVID-19引起。
另一个实施方案提供了药物组合物，其含有有效量的大麻素以减轻有此需要的受试者的炎症。所述药物组合物可以配制用于肺部施用、鼻腔施用或气雾剂施用。在一个实施方案中，所述大麻素是大麻二酚。在其他实施方案中，所述药物组合物含有一种或多种选自以下的大麻素：四氢大麻酚(THC)，优选δ-9-四氢大麻酚和δ-8-四氢大麻酚、大麻酚(CBN)、四氢次大麻二酚(THCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)和大麻环萜酚(CBC)、大麻环酚(CBL)、cannabichromevarin(CBCV)、cannabigerovarin(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、2-花生四烯酸甘油醚(noladin醚)、N-花生四烯酸多巴胺(NADA)、virodhamine(OAE)溶血磷脂酰肌醇(LPI)、大麻隆、利莫那班、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、左南曲多和AM-2201及其组合。
又一个实施方案提供了减轻有此需要的受试者的肺部炎症的方法，所述方法通过向有受试者施用有效量的大麻素以减轻肺部炎症。在一个实施方案中，所述大麻素是大麻二酚。在其他实施方案中，所述大麻素选自：四氢大麻酚(THC)，优选δ-9-四氢大麻酚和δ-8-四氢大麻酚、大麻酚(CBN)、四氢次大麻二酚(THCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)和大麻环萜酚(CBC)、大麻环酚(CBL)、cannabichromevarin(CBCV)、cannabigerovarin(CBGV)和大麻萜酚单甲醚(CBGM)、花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、2-花生四烯酸甘油醚(noladin醚)、N-花生四烯酸多巴胺(NADA)、virodhamine(OAE)溶血磷脂酰肌醇(LPI)、大麻隆、利莫那班、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN55,212-2、JWH-133、左南曲多和AM-2201及其组合。在一些实施方案中，所述受试者感染了冠状病毒，包括但不限于SARS-CoV-2。在一些实施方案中，所述受试者有ARDS。
又一个实施方案提供了用于在有需要的受试者中治疗或减少细胞因子风暴的方法，所述方法包括施用有效量的大麻素以治疗或减少细胞因子风暴。在一个实施方案中，所述大麻素是大麻二酚。在其他实施方案中，所述大麻素选自：四氢大麻酚(THC)，优选δ-9-四氢大麻酚和δ-8-四氢大麻酚、大麻酚(CBN)、四氢次大麻二酚(THCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)和大麻环萜酚(CBC)、大麻环酚(CBL)、cannabichromevarin(CBCV)、cannabigerovarin(CBGV)和大麻萜酚单甲醚(CBGM)、花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、2-花生四烯酸甘油醚(noladin醚)、N-花生四烯酸多巴胺(NADA)、virodhamine(OAE)溶血磷脂酰肌醇(LPI)、大麻隆、利莫那班、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN55,212-2、JWH-133、左南曲多和AM-2201及其组合。
附图的简要说明
图1A-1M显示鼻内Poly(I:C)处理后CBD改善了肺结构和功能。图1A为条形图，显示了鼻内施用Poly(I:C)和Poly(I:C)+CBD治疗对血氧饱和度的作用。图1B-1G显示了与Poly(I:C)(图1D-1E)和Poly(I:C)+CBD治疗的小鼠(图1F-1G)相比正常肺组织(图1B-1C)的组织学分析(H&E)。图1H、1J和1L显示了在Poly(I:C)(图1J)和Poly(I:C)+CBD(图1L)处理的肺中IL-6的表达水平的免疫组织化学分析，并且与正常组织比较(图1H)。图1I、1K和1M显示了与未经处理的正常肺组织相比(图1I)，用Poly(I:C)(图1K)和Poly(I:C)+CBD(图1M)处理的中性粒细胞(Grl+LY6G+)肺组织的免疫组织化学染色。
图2A-2Q显示了鼻内Poly(I:C)处理后CBD的抗炎作用。图2A-2G显示了流式细胞术分析面板，证明了与对照假手术(图2A、2D)相比，通过鼻内施用Poly(I:C)(图2B、2E)和Poly(I:C)+CBD(图2C、2F)处理小鼠时对淋巴细胞减少(图2A-2C)和IL-6产生(图2D-2F)的作用。图2G为条形图，显示了与假手术对照相比，Poly(I:C)和Poly(I:C)+CBD治疗对血液中T细胞(**p<0.01)和IL-6水平(*p<0.05)的作用。图2H-2Q是流式细胞术分析面板，显示了Poly(I:C)和Poly(I:C)+CBD治疗对炎性细胞因子(例如IL-6、TNFα、IFNγ)水平的作用(*p<0.05)。
图3A-3H显示CBD改善了Poly(I:C)诱导的ARDS的症状，并使血液中apelin(apelin)的表达水平正常化。图3A-3F是点图流式细胞术面板，显示了与假手术对照组相比(图3A-3B)，鼻内施用Poly(I:C)(图3C-3D)和Poly(I:C)+CBD(图3E-3F)处理对血液样本中T细胞和中性粒细胞的作用。图3G-3H为曲线图(histogram graph)(图3G)和条形图(图3H)，显示了通过流式细胞术评估的小鼠全血中的apelin表达。条形图表示每组10只小鼠的平均值(**P<.03)
图4A-4R显示CBD改善了Poly(I:C)诱导的ARDS的症状，并使肺组织中的apelin表达正常化。图4A-4F为组织学面板，显示了正常肺组织(图4A-4B)、高剂量Poly(I:C)(图4C-4D)和Poly(I:C)+CBD(图4E-4F)的Masson三色分析。图4G-4R显示了与用Poly(I:C)(图4K-4N)和Poly(I:C)+CBD(图4O-4R)处理的肺组织相比正常肺组织(图4G-4J)中的Apelin表达的免疫荧光分析。
图5A-5M显示在鼠类模型中，吸入CBD能够在急性肺损伤(ALI)期间防止肺的进一步破坏。图5A-5L为与Poly(I:C)ARDS模拟的肺组织(图5E-5H)和Poly(I:C)+CBD治疗的肺组织(图5I-5L)相比正常肺组织(图5A-5D)的H&E面板。图5C、5G和5K显示了Poly(I:C)(图5G)和Poly(I:C)+CBD(图5K)处理的肺中apelin表达水平的免疫组织化学分析，并且与正常组织比较(图5C)。图5D、5H和5L显示了Poly(I:C)(图5H)和Poly(I:C)+CBD(图5L)处理的肺中IL-6表达水平的免疫组织化学分析，并且与正常组织比较(图5D)。图5M为条形图，显示了Poly(I:C)和Poly(I:C)+吸入CBD治疗对血氧饱和度的作用。
图6A-6I显示吸入CBD能够恢复T细胞的频率，逆转ARDS/ALI诱导的全身性(在外周血液中)以及肺组织局部两者的淋巴细胞减少。图6为流式细胞术分析面板，显示了与对照假手术相比(图6A-6C)，用Poly(I:C)(图6D-6F)和Poly(I:C)+吸入CBD(图6G-6I)处理小鼠时，Poly(I:C)和Poly(I:C)+吸入CBD治疗对淋巴细胞减少和中性粒细胞(图6A、6D、6G)的水平和IL-6产生(图6B、6E、6H)和IL-10(图6C、6F、6I)产生的作用。
图7A-7F显示与CBD注射相比，吸入CBD能够进一步下调IL-6产生并减少活化的浸润白细胞。图7A-7C为点图流式细胞术面板，显示了用Poly(I:C)(图7A)、Poly(I:C)+注射的CBD(图7B)和Poly(I:C)+吸入CBD(图7C)处理对活化的浸润白细胞的处理作用。图7D-7F为显示用Poly(I:C)(图7D)、Poly(I:C)+注射的CBD(图7E)和Poly(I:C)+吸入CBD(图7F)处理对肺组织中IL-6产生的处理作用的图。
图8A-8C为显示健康的年轻人和老年人受试者使用CBD吸入器对T细胞频率或功能均没有负面作用的面板。健康受试者用20mg CBD治疗120分钟(图8B、8C)与未治疗的受试者(图8A、8C)比较。
发明详述
I.定义
应当理解，本公开不限于本文描述的组合物和方法以及描述的实验条件，因为这些可以变化。还应理解，本文使用的术语仅为了描述某些实施方案的目的，并不旨在限定，因为本公开的范围将仅由所附权利要求限定。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员之一通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何组合物、方法和材料都可以用于本发明的实践或测试。提及的所有出版物通过引用其整体并入本文。
除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，在描述目前要求保护的发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用术语“一个(a)”、“一个(an)”、“这个(the)”和类似的指示物应被解释为包括单数和复数两者。
除非本文另有说明，本文对数值范围的描述仅旨在用作单独指落入该范围内的每个单独的值的简写方法，并且每个单独的值均并入本说明书中，如同其在本文中被单独描述一样。
使用术语“约”旨在描述高于或低于规定值约+/-10％范围内的值；在其他实施方案中，所述值可以在高于或低于规定值约+/-5％范围内的值中变动；在其他实施方案中，所述值可以在高于或低于规定值约+/-2％范围内的值中变动；在其他实施方案中，所述值可以在高于或低于规定值约+/-1％范围内的值中变动。前述范围旨在通过上下文阐明，并且不暗示进一步的限定。除非本文另有说明或与上下文另有明显矛盾，本文描述的所有方法可以任何合适的顺序进行。除非另有要求保护，本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明并且不对本发明的范围造成限定。说明书中的任何语言都不应被解释为将任何未要求保护的元素指示为本发明的实践所必需的。
如本文所用，“大麻二酚(CBD)”指源自植物大麻(Cannabis sativa)通常称为大麻(marijuana)的主要非精神性大麻素化合物。据报道，CBD具有抗氧化、抗炎和神经保护作用，这些作用独立于经典的大麻素CB1和CB2受体存在。
冠状病毒是一组相关的RNA病毒，其导致哺乳动物和鸟类疾病。在人类中，这些病毒导致从轻微到致命的呼吸道感染。轻微的疾病包括一些普通感冒病例，而更致命的变种可以导致SARS、MERS和COVID-19。
II.大麻二酚作为用于COVID-19的治疗方式
在缺乏有效的抗病毒药物的情况下，COVID-19的大流行病仍然是几十年来对医疗保健系统的最重大的挑战。迫切需要明确的治疗干预。临床报告表明，与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相关的细胞因子风暴是COVID-19重症病例死亡的主要原因。本文公开了大麻二酚(CBD)组合物及其用作用于COVID-19的治疗方式的方法。
A.大麻素组合物
大麻二酚(CBD)是一种非精神性植物大麻素，其在多个实验性疾病模型中调节免疫应答，包括研究显示小鼠ARDS样损伤之后大麻二酚对其有益处(Khodadadi,H.,等人,J.Cannabis Cannabinoid Res.,5(3):10(2020))。与这些发现一致，最近基于轶事报道的评论支持在COVID-19感染的患者中CBD的治疗用途(Esposito,G.,等人,Br J Pharmacol.,10(10):15157(2020))。虽然假设了多种机制介导CBD的抗病毒益处，包括下调人类上皮细胞中的SARS-CoV-2受体和抑制促炎性细胞因子产生(例如，白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、趋化因子(CC-基序)配体2(CCL2)、趋化因子(CC-基序)配体3(CCL3))，这个问题在很大程度上仍未解决，并且一旦阐明，可能会发现改善COVID-19感染的患者预后的新方法(Nichols,JM.,等人,Cannabis Cannabinoid Res.,5(1):12(2020))。
如本文所用，术语“大麻素”可以包括激活任何哺乳动物大麻素受体例如人CB1受体或人CB2受体的化学化合物。所述大麻素可以是天然存在的(诸如例如内源性大麻素或植物大麻素)，或者它们可以是合成的。合成的大麻素可以包括例如结构上与THC相关的经典大麻素，非经典大麻素(大麻素模拟物(cannabimimetics))，包括氨基烷基吲哚、1,5-二芳基吡唑、喹啉和芳基磺酰胺，以及与内源性大麻素相关的类花生酸。当使用大麻素盐时，其可以以溶液的形式使用。一种或多种大麻素优选地选自经典大麻素，更优选地选自：四氢大麻酚(THC)，优选地δ-9-四氢大麻酚和δ-8-四氢大麻酚、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、四氢次大麻酚(THCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)和大麻环萜酚(CBC)、大麻环酚(CBL)、cannabichromevarin(CBCV)、cannabigerovarin(CBGV和大麻萜酚单甲醚(CBGM)。CBD为优选的大麻素。
适用于本发明的其他大麻素是内源性大麻素，天然存在于哺乳动物体内的物质，并且其激活一种或多种大麻素受体。优选地，内源性大麻素选自花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、2-花生四烯酸甘油醚(noladin醚)、N-花生四烯酸多巴胺(NADA)、virodhamine(OAE)和溶血磷脂酰肌醇(LPI)。
适用于本发明的合成大麻素包括大麻隆、利莫那班、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、左南曲多和AM-2201。
近年来，大麻素由于其对人体的潜在作用已经受到广泛研究。在所有大麻素中，大麻二酚(CBD)已经在各种炎性病症中证明有力的抗炎作用。在一个实施方案中，CBD用于遏制细胞因子风暴并治疗与COVID-19和其他炎性病毒病症相关的细胞因子释放综合征。
在另一个实施方案中，施用CBD下调促炎性细胞因子的水平并改善COVID-19的临床症状。一个实施方案提供了CBD在治疗COVID-19中的治疗作用，通过减少细胞因子风暴、遏制损伤和重建体内平衡进行。
B.鼻内组合物
在一个实施方案中，所述大麻二酚组合物被配制成允许鼻内施用。鼻内组合物可以包含可吸入干粉药物制剂，所述药物制剂包含治疗剂，其中所述治疗剂以游离碱或以盐和游离碱的混合物存在。本文公开的药物制剂可以配制为适合于气道施用，例如鼻腔、鼻内、窦状隙、口服和/或肺部施用。通常，制备制剂使得它们具有适合于气道施用途径或目标的粒度。因此，可以制备本文公开的制剂以便具有确定的粒度分布。
例如，用于鼻内施用的盐形式的治疗剂的粒径分布可以介于约5μm至约350μm。更特别地，用于鼻内施用的盐形式的治疗剂可以具有介于约5μ至约250μm、约10μm至约200μm、约15μm至约150μm、约20μm至约100μm、约38μm至约100μm、约53μm至约100μm、约53μm至约150μm、或者约20μm至约53μm的粒度分布。本发明的药物组合物中盐形式的治疗剂可以具有小于约200μm的用于鼻内施用的粒度分布范围。在其他实施方案中，药物组合物中盐形式的治疗剂具有小于约150μm、小于约100μm、小于约53μm、小于约38μm、小于约20μm、小于约10μm、或者小于约5μm的粒度分布。本发明的药物组合物中盐形式的治疗剂可以具有大于约5μm、大于约10μm、大于约15μm、大于约20μm、大于约38μm、小于约53μm、小于约70μm、大于约100μm或者大于约150μm的用于鼻内施用的粒度分布范围。
此外，本发明的药物组合物中盐形式的治疗剂可以具有介于约1μm至约10μm的用于肺部施用的粒度分布范围。在用于肺部施用的其他实施方案中，粒度分布范围介于约1μm至约5μm、或约2μm至约5μm。在其他实施方案中，盐形式的治疗剂具有至少1μm、至少2μm、至少3μm、至少4μm、至少5μm、至少10μm、至少20μm、至少25μm、至少30μm、至少40μm、至少50μm、至少60μm、至少70μm、至少80μm、至少90μm或者至少100μm的平均粒度。
在一些实施方案中，所述公开的大麻素组合物包含一种或多种大麻素或其药学上可接受的衍生物或盐、推进剂、醇和乙二醇和/或乙二醇醚。所述醇可以为一元醇或多元醇，并且优选为一元醇。一元醇具有比乙二醇或乙二醇醚低的粘度。因此，与不存在一元醇的组合物相比，所述组合物能够形成较小直径的液滴。本发明人惊人地发现，一元醇与乙二醇或乙二醇醚的特定比例使得组合物具有长期稳定性(例如，所述组合物在2-40℃的温度下保持单相达至少一周)和小液滴尺寸两者的理想组合。
C.肺部组合物
一个实施方案提供了通过吸入或肺部施用用于治疗肺部系统中ARDS的制剂和方法。选择特定药物制剂通过肺组织的扩散特性以获得在待治疗组织中的有效浓度和有效停留时间。可以增加或减少剂量或者增加或减少给药频率以达到选择的血液水平。此外，优选控制制剂的施用时间和量以优化施用制剂对待治疗组织的治疗作用和/或滴定至特定的血液水平。
通过肺组织的扩散还可以通过各种赋形剂来改进，这些赋形剂可以添加至制剂中以减缓或加速药物吸收进入肺组织。例如，药物可以与表面活性剂如磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油组合。药物还可以与支气管扩张剂联合使用，支气管扩张剂可以放松支气管气道，并使抗肿瘤药物更容易进入肺部。沙丁胺醇是支气管扩张剂的一个实例，还有本领域已知的许多其他物质。进一步地，药物可以与生物相容的聚合物、胶束形成的结构或环糊精复合。
测量本实施例中使用的雾化药物的粒度为约1.0-5.0μm，GSD小于约2.0，用于沉积在肺的中央和周围隔室中。如本文别处所述，根据药物颗粒在呼吸道内所需的沉积部位选择粒径。
用于本发明的气雾剂包含水性媒介物，例如水或者盐水，含或不含乙醇，并且可以含有防腐剂或抗微生物剂例如苯扎氯铵、尼泊金等，和/或稳定剂例如聚乙二醇。
用于本发明的散剂包括纯药物的制剂或药物与赋形剂或载体例如甘露醇、乳糖或其他糖组合的制剂。本文使用的散剂有效地悬浮在用于施用的载气中。可替代地，所述散剂可以分散于含有气体或气体混合物的腔室中，然后由患者吸入。
III.Apelin
Apelin是G蛋白偶联受体APJ的内源性多功能配体，也起ACE2第二催化底物的作用(Chen.LJ,等人,Int J Hypertens.2015:5(2015))。Apelin由77个氨基酸的前体产生，并且经过蛋白水解切割产生生物活性片段，包括apelin-36、apelin-19和apelin-13。通过提出的机制包括抑制免疫激活转录因子、NF-κB和通过减弱CCL2、CCL3、CCL4、CCL7和TNF-α的表达抑制固有免疫浸润/激活，假定内源性保护作用用于肺损伤后激活apelin/APJ轴(Apelinergic系统)(Huang,S.,等人,Clin Chim Acta.,456:81(2016))。有趣的是，apelin和APJ两者广泛地表达，遍及肺、心脏、肝脏、肠道、肾脏和中枢神经系统(Kawamata,Y.,等人,Biochim Biophys Acta.,1538(2-3):162(2001))，内源性大麻素系统的空间重叠表达，而内源性大麻素系统和apelin之间的相互作用限制肝纤维化(Melgar-Lesmes,P.,等人,Cells,8:1311(2019))。在一个实施方案中，通过CBD调节apelinergic系统限制ARDS后过度的肺部炎症。
IV.施用
吸入是治疗剂方便的施用途径，其克服了口服施用的许多缺点，例如药物起效慢和首过代谢，而且它可以用于患有肺部病症的患者。
A.鼻内施用
在一个实施方案中，CBD组合物通过鼻内施用递送。如本文所述，鼻内施用或经鼻施用包括将所述组合物施用至哺乳动物鼻孔并到达鼻道或鼻腔。例如，所述组合物可以通过鼻喷雾剂、吹入剂、滴鼻剂、气雾剂、推进剂、加压分散体、水性气雾剂、推进剂、鼻悬浮液、滴注剂、鼻凝胶、鼻用软膏和鼻软膏施用，通过任何方新型或旧型施用设备。
目前的研究强烈表明，在鼠类模型中鼻内施用高剂量Poly(I:C)可能是可靠的工作和实用模型，以研究和帮助更好地理解导致COVID-19症状的机制。引起低氧合、淋巴细胞减少、细胞因子风暴(促炎性细胞因子的显著产生)以及损伤和破坏肺结构都是重症COVID-19和ARDS的主要临床症状的实例。此外，作为双链RNA的合成类似物，Poly(I:C)不仅可以为研究COVID-19的免疫病理学和生理学提供非常稳固的基础，而且当与许多病毒剂相比时，它是用于研究SARS-Cov-2和其他病毒引起的感染的相当安全和便宜的替代物。
目前的发现提出CBD在治疗严重呼吸道病毒感染和ARDS中潜在的免疫治疗作用。目前的数据支持CBD的抗炎功能可能是细胞因子风暴和过度炎症的重要调节剂的概念。有报道表明，免疫系统和COVID-19之间的相互作用是两个阶段的过程。第一阶段是激活免疫系统以消灭病毒并遏制感染的进展。第二阶段是以调节机制为特征来缩短细胞因子风暴并预防细胞因子诱导的败血症。体内内源性大麻素系统的广泛分布已充分记录，并且增长的证据支持大麻素的抗炎作用。因此，总的来说，提出CBD作为治疗COVID-19和ARDS的潜在免疫调节剂可能是合理的。总之，这些新发现引入了具有转化视角的新角度来研究大麻素在治疗病毒性呼吸疾病例如COVID-19中的潜力。需要进一步研究来促进和验证这种治疗严重病毒性呼吸道感染例如COVID-19的复杂治疗策略。
一个实施方案提供了治疗有此需要的受试者中COVID-19症状的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的包含大麻二酚的组合物。
另一个实施方案提供了减轻有此需要的受试者中急性呼吸窘迫综合征的方法，所述方法通过向受试者施用有效减轻受试者炎症的量的大麻二酚。大麻二酚降低炎性细胞因子的水平。所述细胞因子可以是循环细胞因子或肺细胞因子。在一个实施方案中，大麻二酚治疗减轻了对肺部的炎性损伤。在另一个实施方案中，大麻二酚治疗改善了肺的功能能力。急性呼吸窘迫综合征可以由COVID-19引起。
B.肺部施用
在另一个实施方案中，大麻素通过肺部施用直接递送到肺部，在那里它们被有效地吸收进入体循环，使得治疗作用快速起效。通过本发明的组合物和方法可实现的治疗作用的快速起效提供了相对于先前的大麻素递送方法的优势，所述方法例如舌下或栓剂递送，其通常涉及较慢的全身吸收。
通过吸入的肺部施用可以通过制备液体或粉状气雾剂来完成，例如通过使用本领域已知的各种装置中的任一种。PCT公开号WO92/16192，日期为1992年10月1日；PCT公开号WO 91/08760，日期为1991年6月27日；NTIS专利申请7-504-047，由Roosdorp和Crystal于1990年4月3日提交)包括但不限于雾化器、定量吸入器和粉末吸入器。各种递送装置是商业可获得的并且可以被使用，例如Ultravent雾化器(Mallinckrodt,Inc,St.Louis,Mo)；Acorn II雾化器(Marquest Medical Products,Englewood,Colo.)；Ventolin定量吸入器(Glaxo Inc.,Research Triangle Park,N.C.)；Spinhaler粉末吸入器(Fisons Corp.,Bedford,MA)或Turbohaler(Astra)。这种装置通常需要使用适合从这种装置中分配的制剂，其中可能存在推进剂材料。也可以使用超声雾化器。
正如通过肺部途径递送药物的领域的技术人员所理解的，选择用于产生气雾剂的特定装置的主要标准是所得气雾剂颗粒的尺寸。如果药物颗粒主要或仅旨在递送至外周肺即肺泡，则需要较小的颗粒(例如0.1-3μm)，而如果仅或主要递送至中央肺部系统例如上支气管，则需要较大的药物颗粒(例如3-10μm)。粒径对呼吸道内沉积部位的影响是本领域技术人员通常已知的。
实施例
实施例1.大麻二酚作为用于COVID-19的治疗方式
材料和方法：
Poly(I:C)和CBD的动物模型及应用：野生型(WT)C57BL/6小鼠(雄性，12周龄)分为假手术组、对照组和治疗组3个实验组(n＝5)。所有动物都安置在奥古斯塔大学(AugustaUniversity)动物设施的无病原体环境下，并且所有实验均按照Augusta UniversityInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)的规章制度进行。所有小鼠均用异氟醚麻醉。假手术组接受PBS，而对照组和治疗组通过鼻内(I/N)施用Poly(I:C)(SigmaAldrich,USA)(100μg于50μl无菌PBS中)，每日三次。腹膜内递送CBD(分离无THC)(5mg/kg)，在第二次Poly(I:C)处理后两小时给予第一剂，并且隔日间隔，总共3剂。假手术组和对照组仅接受PBS。在第一次Poly(I:C)应用后第8天处死所有小鼠。采集血液和肺组织并进行进一步分析。
生命体征的测量：在任何处理之前和之后测量包括温度、血氧饱和度的生命体征。直肠测量中心体温，并使用便携式脉搏血氧仪通过颈动脉测定血氧饱和度。
组织学和免疫组织化学：将肺组织的左叶固定于10％中性缓冲福尔马林中。样品通过常规方法处理，定向以便提供冠状切片和5微米的中冠状切片，切割并用用于组织学的苏木精和伊红三色染色来染色。至于炎症指数，通过将样品与鼠类IL-6(Cat#554402,BDBioSciences Pharmingen)和中性粒细胞(Cat#G102,Leinco Technologies)的特异性抗体孵育进行免疫组织化学。制备物用苏木精(目录号7221；Richard-Allan Scientific,Kalamazoo,MI,USA)复染并安装于Faramount(目录号S3025,DAKO)，通过明视野显微镜分析和成像。
分析流式细胞术：从肺组织制备单细胞悬浮液。简而言之，组织样本通过100μM细胞染色器(BD Biosciences,San Diego,CA)筛分，然后离心(1,000rpm,10min)以制备单细胞悬液。然后用荧光抗体对所有细胞染色以量化中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和细胞因子表达。简而言之，所有细胞都用anti-Gr1(中性粒细胞)、Anti-F4/80(巨噬细胞)和anti-CD3/CD4/CD8(淋巴细胞，均来自Biolegend USA)染色。然后将细胞固定和透化，并对细胞因子包括IL-6、TNFα、IL-2和IFNγ(促炎性细胞因子)细胞内染色。所有样品均通过4-LaserLSR II流式细胞仪运行。基于前向和侧向散射性质以及标记组合对细胞进行门控，以选择感兴趣的细胞。使用FlowJo V10分析所有获得的流式细胞术数据。
统计分析：图表和汇总统计也用于评估结果。所有统计测试都是双侧的。除非注明，所有呈现的p值均未调整用于多重比较。
结果：
在当前的研究中，为了测试大麻素在治疗病毒感染和ARDS作用中的潜力，在鼠类模型中使用了聚核糖肌苷酸：聚核糖胞苷酸[poly(I:C)]，以模拟ARDS的生理病毒疾病状态和临床症状。Poly(I:C)是稳定的合成双链(dsRNA)化合物，其可以通过以高亲和力(11)与Toll样受体3(TLR3)结合来复制病毒感染的主要作用。鼻内应用Poly(I:C)引起显著的炎症反应并如在COVID-19和ARDS中所见影响肺组织和气道的功能能力。
Poly(I:C)使血氧饱和度降低了10％(图1A)，并且肺组织的组织学检查证明，与正常组织相比，Poly(I:C)引起了显著的血管周围和细支气管周围间质炎性浸润(图1B-1E)。Poly(I:C)对肺产生结构性损伤，包括但不限于纤维化、肥大和肺水肿，其由气道和脉管系统周围的间质间隙变宽所证明(图1D-1E)。这些症状在用CBD治疗后完全或部分地逆转并恢复至正常的水平和状态(图1F-1G)。进一步地，肺组织的免疫组织化学分析显示，与正常组织相比，Poly(I:C)处理导致显著增加的IL-6和浸润中性粒细胞(图1H和1J)。CBD治疗降低了IL-6的表达并降低了肺中中性粒细胞的频率(图1L)。与正常组织相比，Poly(I:C)处理后血液的流式细胞术分析显示淋巴细胞数量显著减少(严重淋巴细胞减少)(p<0.01)，中性粒细胞轻度减少，单核细胞显著增加，并且IL-6(p<0.03)、IFNγ和TNFα水平显著增加(图2A-2G)。肺的流式细胞术分析证明浸润中性粒细胞(p<0.01)、巨噬细胞的频率增加，并且促炎性细胞因子(例如IL-6、TNFα和IFNγ；图2H-2Q)表达显著升高(p<0.01)。CBD治疗逆转了所有这些炎症指标，并部分地重建了体内平衡。在血液中，CBD治疗显著提高了淋巴细胞频率的比率(p<0.01)，同时显著减少了中性粒细胞和单核细胞的数量以及促炎性细胞因子(例如IL-6、IFNγ和TNFα)的水平。在肺部，CBD治疗显著下调了浸润中性粒细胞和巨噬细胞的数量，并显著降低了细胞因子水平(p<0.05)。
实施例2.急性呼吸窘迫综合征中大麻二酚调节apelin
材料和方法：
双链RNA(dsRNA)的高分子量合成类似物聚肌苷酸：聚胞苷酸(Poly(I:C))用于重现与SARS-CoV-2感染相关的ARDS的组织病理学、生理学和免疫特征(如以上所述)，包括低氧饱和度、淋巴细胞减少、中性粒细胞/单核细胞的频率升高、促炎性细胞因子的过量产生和肺形态的破坏(Khodadadi,H.,等人,J Cannabis Cannabinoid Res.,5(3):10(2020)；Stowell,NC.,等人,Respir.Res.,1(10):43(2009))。成年(12周)雄性C57B1/6小鼠由盲性研究者区块随机分为三个实验组之一(n＝10只小鼠/组)。组I连续三天接受鼻内每日一次施用无菌盐水，用作对照。组II连续三天接受鼻内每日一次施用Poly I:C(100μg于50μL无菌盐水中)，以模拟ARDS。组III连续三天接受鼻内每日一次施用Poly I:C(100μg于50μL无菌盐水中)，腹膜内施用CBD(单独的CBD,不含THC,5mg/kg体重,Canabidiol Ltd,Dublin,Ireland)，在第二次Poly(I:C)处理后两小时给予第一次剂，并且治疗组每隔一天，总共3剂。在研究开始时(第0天)使用便携式脉搏血氧仪通过颈动脉量化血氧饱和度，并且在研究期间每天一次。小鼠在研究第9天被安乐死。采集血液和肺组织并进行如前所述的流式细胞术、免疫荧光和组织学分析(Khodadadi,H.,等人,J.Cannabis Cannabinoid Res.,5(3):10(2020))。使用FlowJo V10软件分析所有流式细胞术数据，同时通过荧光和明视野显微镜对免疫荧光和组织学制备物进行分析和成像。至于另外的组织学评估，Masson的三色染色用于检测福尔马林固定、石蜡包埋的切片上的肺中的胶原纤维。胶原纤维染成蓝色，并且背景染成红色。使用明视野显微镜成像检查和分析切片。
结果：
全血的流式细胞术分析显示，与假手术对照组(图3A和3B)相比，Poly(I:C)处理的小鼠(图3C和3D)展现出淋巴细胞减少、T细胞频率降低和中性粒细胞的比率升高的模式。进一步地，与假手术对照组相比，Poly(I:C)处理的小鼠证明Apelin表达水平的显著降低(图3G)。相反，施用CBD不仅使减少的T细胞和增加的中性粒细胞向着正常水平恢复(图3E和3F)，而且在poly I:C处理后增强了apelin在血液中的表达(图3H)。
此外，肺组织的组织学检查证明Poly(I:C)引起显著的血管周围和细支气管周围间质炎性浸润、纤维化、肥大和肺水肿，其由气道和脉管系统周围的间质间隙变宽所证明(图4C和4D)。Poly I:C施用的病理特征在施用CBD后被完全或部分消除(图4E和4F)。肺组织的免疫荧光分析显示与对照小鼠相比(图4G)，poly I:C处理后apelin免疫反应性降低(图4K)。重要的是，poly I:C施用后，用CBD治疗使肺中的apelin表达向对照水平增加(图4O)。
虽然在前面的说明书中，已经结合本发明的某些实施方案描述了本发明，并且为了阐述的目的提出了许多细节，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是本发明可以有另外的实施方案，并且在不脱离本发明的基本原理的情况下，可以对本文描述的某些细节进行相当大的改变。
本文引用的所有参考文献通过引用整体并入。在不脱离本发明的精神或基本属性的情况下，本发明可以以其他特定形式体现，并且因此当指示本发明的范围时应当参考所附权利要求而不是前述说明书。

Claims (25)

1.减轻有此需要的受试者中COVID-19炎性症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效减轻所述受试者炎症的量的大麻二酚。
2.减轻有此需要的受试者中急性呼吸窘迫综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效减轻所述受试者肺部炎症的量的大麻二酚。
3.权利要求2的方法，其中与施用大麻二酚之前的细胞因子水平相比，所述大麻二酚降低所述受试者中炎性细胞因子的水平。
4.权利要求3的方法，其中所述炎性细胞因子选自IL-6、IFNγ和TNFα。
5.权利要求3的方法，其中所述炎性细胞因子在肺或气道中。
6.权利要求2的方法，其中所述大麻二酚治疗减轻对肺的炎性损伤。
7.权利要求2的方法，其中所述大麻二酚治疗改善肺的功能能力。
8.权利要求2的方法，其中所述急性呼吸窘迫综合征由冠状病毒感染引起。
9.药物组合物，其包含有效量的大麻素以减轻有此需要的受试者的炎症。
10.权利要求8的药物组合物，其中所述组合物被配制用于肺部施用。
11.权利要求8的药物组合物，其中所述组合物被配制用于鼻腔施用。
12.权利要求8的药物组合物，其中所述组合物被配制用于气雾剂施用。
13.权利要求8的药物组合物，其中所述大麻素为大麻二酚。
14.权利要求8的药物组合物，其中所述大麻素选自四氢大麻酚(THC)、δ-9-四氢大麻酚和δ-8-四氢大麻酚、大麻酚(CBN)、四氢次大麻酚(THCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)和大麻环萜酚(CBC)、大麻环酚(CBL)、cannabichromevarin(CBCV)、cannabigerovarin(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、2-花生四烯酸甘油醚(noladin醚)、N-花生四烯酸多巴胺(NADA)、virodhamine(OAE)溶血磷脂酰肌醇(LPI)、大麻隆、利莫那班、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、左南曲多和AM-2201及其组合。
15.减轻有此需要的受试者中肺部炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的大麻素以减轻肺部炎症。
16.权利要求14的方法，其中所述大麻素为大麻二酚。
17.权利要求14的方法，其中所述大麻素选自四氢大麻酚(THC)、优选δ-9-四氢大麻酚和δ-8-四氢大麻酚、大麻酚(CBN)、四氢次大麻酚(THCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)和大麻环萜酚(CBC)、大麻环酚(CBL)、cannabichromevarin(CBCV)、cannabigerovarin(CBGV)和大麻萜酚单甲醚(CBGM)、花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、2-花生四烯酸甘油醚(noladin醚)、N-花生四烯酸多巴胺(NADA)、virodhamine(OAE)溶血磷脂酰肌醇(LPI)、大麻隆、利莫那班、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、左南曲多和AM-2201及其组合。
18.权利要求14的方法，其中所述受试者感染有冠状病毒。
19.权利要求17的方法，其中所述冠状病毒为SARS-CoV-2。
20.权利要求14的方法，其中所述受试者有ARDS。
21.用于治疗或减轻有此需要的受试者中细胞因子风暴的方法，所述方法包括施用有效量的大麻素以治疗或减轻细胞因子风暴。
22.权利要求20的方法，其中所述大麻素为大麻二酚。
23.权利要求20的方法，其中所述大麻素选自四氢大麻酚(THC)、优选δ-9-四氢大麻酚和δ-8-四氢大麻酚、大麻酚(CBN)、四氢次大麻酚(THCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)和大麻环萜酚(CBC)、大麻环酚(CBL)、cannabichromevarin(CBCV)、cannabigerovarin(CBGV)和大麻萜酚单甲醚(CBGM)、花生四烯酸乙醇胺(AEA)、2-花生四烯酸甘油(2-AG)、2-花生四烯酸甘油醚(noladin醚)、N-花生四烯酸多巴胺(NADA)、virodhamine(OAE)溶血磷脂酰肌醇(LPI)、大麻隆、利莫那班、JWH-073、CP-55940、二甲基庚基吡喃、HU-210、HU-331、SR144528、WIN 55,212-2、JWH-133、左南曲多和AM-2201及其组合。
24.权利要求20的方法，其中所述受试者感染有冠状病毒。
25.权利要求23的方法，其中所述冠状病毒为SARS-CoV-2。
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