CN116178186A - 一种3-氨基-2-环己烯-1-酮的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑氨基‑2‑环己烯‑1‑酮及其盐的合成方法。具体而言以二元醇作为反应体系的溶剂，以5‑酮基己腈为原料，在碱的作用下发生环化反应，二元醇优选为频哪醇型二元叔醇(例如3,4‑二甲基己烷‑3,4‑二醇、2,3‑二甲基‑2,3‑丁二醇、3,4‑二乙基‑3,4‑己二醇等)，进一步优选为R1＝R2＝R3＝R4(例如2,3‑二甲基‑2,3‑丁二醇、3,4‑二乙基‑3,4‑己二醇、1,1,2,2‑四苯基乙烷‑1,2‑二醇等)，更进一步优选为2,3‑二甲基‑2,3‑丁二醇(R1＝R2＝R3＝R4＝CH3)。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氨基-2-环己烯-1-酮的制备工艺。
背景技术
3-氨基-2-环己烯-1-酮(式A)的分子结构如下：
3-氨基-2-环己烯-1-酮是一种重要的有机化工基础中间体，可用于制备苯并咔唑衍生物、四氢喹啉衍生物等诸多类型的化合物，在生物医药、农药等领域有着广泛的应用。
1979年，日本三井石化工业有限公司在其专利申请JP54092942A中公开了一种3-氨基-2-环己烯-1-酮的制备方法，以5-酮基已腈为原料，在反应溶剂中，于碱的存在下加热，发生环化反应，生成3-氨基-2-环己烯-1-酮，主要副产物是3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮。反应方程图示如下：
该现有技术方案的反应选择性问题主要受两个关键因素影响，分别是反应温度和反应溶剂。
(1)该环化反应在较佳反应温度区间内(即170-200℃)，反应的选择性会比较好。而在这个区间之外，反应的选择性会急剧下降。但需要注意的是，这个温度区间已经超过了其公开的所有溶剂的沸点。
(2)该现有技术公开的溶剂是甲醇、乙醇、叔丁醇等低沸点一元醇类溶剂，或者这些醇类溶剂和其他非极性溶剂的混合物。需要强调的是，其所披露的醇类溶剂全部属于一元醇。
通过对上述现有技术进行了大量实验考察，发明人发现上述方法存在以下一系列的问题：
(1)该现有技术方法的较佳反应温度超过了其所有公开反应溶剂的沸点。意味着，必须使用耐压设备实施该现有技术方案，才能获得较理想的结果。因此，这种需要在加压条件下才能进行反应的要求直接导致操作上的不便以及对反应设备的极高要求。由于该现有技术方法的较佳反应温度为170-200℃，控温也必须较为精细。如果温度过低则副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮的比例会增加；温度过高则产物3-氨基-2-环己烯-1-酮会发生进一步的副反应，导致收率低。
(2)该现有技术方法的反应速度比较慢，所需反应时间较长。在现有技术的多个较佳实施例中，反应时间都长达1小时至3小时。
(3)该现有技术方法需要在极稀的浓度下实施，溶剂用量大。如果提升反应液浓度，则产物会和未消耗的原料进一步反应，导致收率急剧降低。实施例7为现有技术(JP54092942A)的一个较佳实施例，在该实施例中，反应液中原料的起始浓度最高，但也仅达到0.11mol/L。在实施例7中，主产物3-氨基-2-环己烯-1-酮占82.7％，副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮占13.0％，主副产物比例为6.4:1。发明人重复实施例7，在反应3小时后进行取样分析，3-氨基-2-环己烯-1-酮占比为58.7％，副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮占比为19.0％，主副产物比例为3.1:1。
(4)由于现有技术方法的副产物比例太高，导致产品的分离任务非常繁重。
本发明解决了现有技术所存在的上述问题，提供一种改进的技术方案，一种能够更加适合用于商业化生产的3-氨基-2-环己烯-1-酮的制备方法。
发明内容
本发明通过选用频哪醇型二元叔醇作为反应体系的溶剂，很好地解决了上述现存的诸多问题。
本发明所指的“频哪醇型二元叔醇”或“频哪醇”是指一类含有“R1R2C(OH)C(OH)R3R4”这种基本结构化合物。其中R1、R2、R3、R4可以分别选自甲基、乙基等烷基、苯基等芳基。
本发明提供了一种3-氨基-2-环己烯-1-酮的制备工艺，具体而言以二元醇作为反应体系的溶剂，以5-酮基己腈为原料，在碱的作用下发生环化反应，生成目标产物3-氨基-2-环己烯-1-酮。
在其中一个或多个具体实施方式中，二元醇优选为频哪醇型二元叔醇(例如3,4-二甲基己烷-3,4-二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇、3,4-二乙基-3,4-己二醇等)，进一步优选为R1＝R2＝R3＝R4的频哪醇型二元叔醇(例如2,3-二甲基-2,3-丁二醇、3,4-二乙基-3,4-己二醇、1,1,2,2-四苯基乙烷-1,2-二醇等)，更进一步优选为2,3-二甲基-2,3-丁二醇(R1＝R2＝R3＝R4＝CH3)。
在其中一个或多个具体实施方式中，所述频哪醇型二元叔醇优选为3,4-二甲基己烷-3,4-二醇(CAS：1185-02-0；常压沸点200.8℃)、2,3-二甲基-2,3-丁二醇(CAS：76-09-5；常压沸点174.4℃)、3,4-二乙基-3,4-己二醇(CAS：6931-71-1；常压沸点229.7℃)。
在其中一个或多个具体实施方式中，二元醇的常压沸点或常压回流温度为150-230℃，二元醇的常压沸点或常压回流温度优选为170-230℃，进一步优选为频哪醇型二元叔醇，进一步优选为R1＝R2＝R3＝R4的频哪醇型二元叔醇，更进一步优选为2,3-二甲基-2,3-丁二醇(R1＝R2＝R3＝R4＝CH3)。
在其中一个或多个具体实施方式中，频哪醇型二元叔醇的常压沸点或常压回流温度为150-230℃，频哪醇型二元叔醇的常压沸点或常压回流温度优选为170-230℃，进一步优选为R1＝R2＝R3＝R4的频哪醇型二元叔醇，更进一步优选为一步优选为R1＝R2＝R3＝R4的频哪醇型二元叔醇，更进一步优选为2,3-二甲基-2,3-丁二醇(R1＝R2＝R3＝R4＝CH3)。
在其中一个或多个具体实施方式中，2,3-二甲基-2,3-丁二醇的用量为5-酮基己腈重量的5倍至20倍，优选为10倍。
在其中一个或多个具体实施方式中，碱可以选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属烷氧化物(例如醇钾或醇钠)，优选为碱金属氢氧化物，进一步优选为氢氧化钾。
在其中一个或多个具体实施方式中，碱的用量为5-酮基己腈的物质的量的0.05倍至1.5倍，优选为约0.2倍至0.5倍。本领域技术人员应当了解，产物3-氨基-2-环己烯-1-酮本身是酸性的，会不可避免地与反应初始阶段加入的碱发生中和反应，生成盐。因此，使用本发明的方法所生成的部分或全部产物实际上是以盐的形式存在的，具体比例取决于碱的用量。我们还发现，本发明的反应体系不需要与反应物有对等化学计量的碱也可以完成绝大部分转化，碱在反应中起到了催化剂的作用。因此，在其中一个或多个具体实施方式中，如果将碱的用量降低至0.1倍，环化反应也能达到约60％的收率水平。
在其中一个或多个具体实施方式中，环化反应的反应温度约为150℃至二元醇的回流温度。
在其中一个或多个具体实施方式中，环化反应的反应温度约为150℃至频哪醇型二元叔醇的回流温度。在其中一个或多个具体实施方式中，所述频哪醇型二元叔醇优选为3,4-二甲基己烷-3,4-二醇(CAS：1185-02-0；常压沸点200.8℃)、2,3-二甲基-2,3-丁二醇(CAS：76-09-5；常压沸点174.4℃)、3,4-二乙基-3,4-己二醇(CAS：6931-71-1；常压沸点229.7℃)。
在其中一个或多个具体实施方式中，环化反应的反应温度约为150℃至2,3-二甲基-2,3-丁二醇的回流温度(2,3-二甲基-2,3-丁二醇的常压沸点为174.4℃，回流温度通常会在常压沸点值附近，一般会略高于常压沸点)，优选反应条件为环化反应在2,3-二甲基-2,3-丁二醇的回流温度反应，溶剂2,3-二甲基-2,3-丁二醇在反应体系中回流。
在其中一个或多个具体实施方式中，环化反应的反应压力为常压。
在其中一个或多个具体实施方式中，环化反应的反应时间约为5分钟至30分钟，优选约为8分钟至12分钟。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本发明的目的，下文定义了以下术语。
本领域普通技术人员将理解“约”，并且在使用该术语的上下文中将在某种程度上变化。如果术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，考虑到使用它的上下文，“约”将意味着高达特定术语的加或减20％。
术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项的任意两项或多项。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述及的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”或“包括”某个具体成分时，也旨在涵盖由该具体成分组成的混合物。
本文中所述的“主要由……组成”指构成该混合物的主要成分。如无特别说明，通常重量百分比含量高于50％即可称为主要成分。主要成分可以是纯净物，也可以由一类结构或化学性质相近、本领域技术人员能够知晓它们通常能归为一类的混合物组成。
本文中任何有关温度范围、pH范围、重量(质量)范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下优点：
首先，反应可以在常压下进行。2,3-二甲基-2,3-丁二醇的常压沸点约174℃，在其沸点温度下操作，即可以获得满意的结果，因而无需使用耐压设备。
其次，反应速度极快，反应时间可以缩短至5分钟。2,3-二甲基-2,3-丁二醇的使用极大地提升了反应的速度，5分钟几乎可以完全转化。
最后，反应体系中的物料浓度可以大幅提高，溶剂用量大幅降低。反应液浓度实际提升至0.87mol/L时，结果仍然是满意的。
使用本发明的技术方案，反应产率达到了77.3％，反应液的典型分析数据为：3-氨基-2-环己烯-1-酮占比82.7％，副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮占比4.9％，主产物与副产物的比例高达16.9:1。2,3-二甲基-2,3-丁二醇可通过蒸馏、萃取等方式方便地回收。
总之，本发明的改进技术方案比现有技术(JP54092942A)的方案更加适合用于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比。
实施例1
20.0g2,3-二甲基-2,3-丁二醇，加入0.1g氢氧化钾，氮气置换体系后，体系升温至170℃。2.0g 5-酮基己腈于5分钟内滴入体系。滴加完毕，170℃保温反应25分钟。
取样以乙酸淬灭后进行GC分析(area％)，原料5-酮基己腈剩余2.6％，产物3-氨基-2-环己烯-1-酮78.0％，副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮6.9％。
实施例2(对比例)
50ml高压釜，加入30ml叔丁醇，加入16.8mg氢氧化钾，354.6mg 5-酮基己腈，氩气置换体系后，体系升温至180℃，反应3h。
取样以乙酸淬灭后进行GC分析(area％)，原料5-酮基己腈剩余7.5％，产物3-氨基-2-环己烯-1-酮58.7％，副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮19.0％。
实施例3
100.0g2,3-二甲基-2,3-丁二醇，加入5.0g氢氧化钾，氮气置换体系后，体系升温至170℃。10.0g 5-酮基己腈于5分钟内滴入体系，滴加完毕，170℃保温反应5分钟。
取样以乙酸淬灭后进行GC分析(area％)，原料5-酮基己腈剩余1.6％，产物3-氨基-2-环己烯-1-酮79.5％，副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮9.0％。
将反应降温，加入乙酸淬灭氢氧化钾，减压浓缩回收2,3-二甲基-2,3-丁二醇，浓缩液中加入30ml乙酸丁酯进行打浆纯化，得到7.0g 3-氨基-2-环己烯-1-酮，产品GC纯度99.5％。
实施例4
10.0g2,3-二甲基-2,3-丁二醇，加入0.3g叔丁醇钾，氩气置换体系后，体系升温至170℃。1.0g 5-酮基己腈于5分钟内滴入体系，滴加完毕，170℃保温反应5分钟。
取样进行GC分析(area％)，原料5-酮基己腈剩余1.4％，产物3-氨基-2-环己烯-1-酮82.7％，副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮5.2％。
实施例5
40.0g2,3-二甲基-2,3-丁二醇，加入0.2g氢氧化钾，氩气置换体系后，体系升温至172℃。2.0g 5-酮基己腈于5分钟内滴入体系，滴加完毕，172℃保温反应10分钟。
取样以乙酸淬灭后进行GC分析(area％)，原料5-酮基己腈剩余3.6％，产物3-氨基-2-环己烯-1-酮81.1％，副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮10.0％。使用GC外标法对3-氨基-2-环己烯-1-酮的含量进行计算，反应产率为76.7％。
实施例6
16.6g2,3-二甲基-2,3-丁二醇，加入0.1g氢氧化钾，氩气置换体系后，体系升温至172℃。1.1g 5-酮基己腈于5分钟内滴入体系，滴加完毕，172℃保温反应10分钟。
取样以乙酸淬灭后进行GC分析(area％)，原料5-酮基己腈剩余4.9％，产物3-氨基-2-环己烯-1-酮84.6％，副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮4.9％。使用GC外标法对3-氨基-2-环己烯-1-酮的含量进行计算，反应产率为77.3％。
实施例7-10
按照实施例1操作，反应使用的碱，碱与5-酮基己腈的物质的量的比例，反应温度，反应时间，产物3-氨基-2-环己烯-1-酮的选择性数据如下表所示：
| 编号 | 碱的种类 | 碱的比例 | 反应温度 | 反应时间 | 反应产率 |
| 实施例7 | LiOH | 0.2eq | 174℃ | 10分钟 | 8.7％ |
| 实施例8 | NaOH | 0.1eq | 174℃ | 20分钟 | 65.2％ |
| 实施例9 | KOH | 0.3eq | 174℃ | 20分钟 | 79.1％ |
| 实施例10 | t-BuOK | 0.1eq | 174℃ | 10分钟 | 70.8％ |
实施例11
100.0g 2,3-二甲基-2,3-丁二醇，加入10.1g叔丁醇钾，氮气置换体系后，体系升温至170℃。10.0g 5-酮基己腈于5分钟内滴入体系，滴加完毕，170℃保温反应5分钟。
取样以乙酸淬灭后进行GC分析(area％)，原料5-酮基己腈剩余1.5％，产物3-氨基-2-环己烯-1-酮90.5％，副产物3,4-二氢-6-甲基吡啶-2-酮4.5％。
将反应降温，减压浓缩回收2,3-二甲基-2,3-丁二醇，浓缩液使用甲基叔丁基醚打浆纯化，得到13.4g 3-氨基-2-环己烯-1-酮钾盐。产品纯度98.5％，收率80.4％。
上述具体实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明的具体限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，应用到其他有类似需求的常规变通方案显然也是本发明权利要求中所要求保护的等同技术方案。
Claims (10)
1.一种3-氨基-2-环己烯-1-酮的制备工艺，以5-酮基己腈为原料，在碱的作用下发生环化反应生成目标产物3-氨基-2-环己烯-1-酮，其特征在于：溶剂为二元醇。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述二元醇的常压沸点为150-230℃。
3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于：所述二元醇为频哪醇型二元叔醇。
4.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于：所述频哪醇型二元叔醇为2,3-二甲基-2,3-丁二醇。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：反应温度为150-230℃，反应压力为常压。
6.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于：反应温度为150℃至2,3-二甲基-2,3-丁二醇的常压回流温度，反应压力为常压。
7.根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于：2,3-二甲基-2,3-丁二醇重量为5-酮基己腈重量的5-20倍。
8.根据权利要求7所述的制备工艺，其特征在于：所述碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属烷氧化物中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于：所述碱的摩尔用量为5-酮基己腈的物质的量的0.05倍至1.5倍。
10.根据权利要求9所述的制备工艺，其特征在于：所述环化反应的反应时间为5-30分钟。
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