CN116171277A - Pn6047盐酸盐的多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4‑[(3‑氨基甲酰基苯基)[1‑(1,3‑噻唑‑5‑基甲基)哌啶‑4‑亚基]甲基]‑N,N‑二甲基苯甲酰胺(PN6047)的盐酸盐及其结晶形式，更特别地是PN6047的HCl2形式和HCl3形式。本发明还涉及包含这样的多晶型物的药物组合物、这些多晶型物的制备方法以及这些多晶型物在治疗或预防由δ‑阿片受体的激动作用介导的病症，特别是在治疗或预防疼痛中的用途。

Description

PN6047盐酸盐的多晶型物
相关申请的交叉引用
本申请要求了2020年7月17日提交的瑞典专利申请号2050910-5的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及4-[(3-氨基甲酰基苯基)[1-(1,3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(PN6047)的盐酸盐及其结晶形式，更特别地是PN6047的HCl2形式和HCl3形式。本发明还涉及包含这样的多晶型物的药物组合物、这些多晶型物的制备方法以及这些多晶型物在治疗或预防由δ-阿片受体的激动作用介导的病症，特别是在治疗或预防疼痛中的用途。
背景技术
WO 2016/099393中公开了化合物4-[(3-氨基甲酰基苯基)[1-(1,3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基]-N,N-二甲基苯甲酰胺(PN6047；结构如下所示)。它是一种高效的δ-阿片受体激动剂，在重复施用后保持镇痛效力。与仅提供适度疼痛缓解的现有镇痛药相比，PN6047有可能在疼痛状态下产生持续镇痛作用，并降低诸如呼吸抑制和便秘的不良副作用的风险。
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为了在药物制剂中使用，希望活性药物成分(API)是高度结晶形式。非结晶(即无定形)材料可能含有较高水平的残留溶剂，这是不希望的。此外，由于与结晶材料相比它们的化学和物理稳定性较低，无定形材料可能显示出更快的分解并且可能自发地形成具有可变结晶度的晶体。这可能会导致不可重现的溶解率以及储存和处理材料的困难。因此，需要在稳定性、批量处理和溶解度方面具有改进的性质的PN6047的结晶形式。特别地，本发明的目的是提供PN6047的稳定结晶形式，其表现出高溶解度、含有低水平的残留溶剂、具有高化学稳定性和低吸湿性并且可以获得高水平结晶度。
附图说明
图1显示了HCl2形式的X射线粉末衍射图。
图2显示了HCl3形式的X射线粉末衍射图。
图3显示了热循环实验的温度曲线。
图4显示HCl2形式的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图5显示了HCl3形式的DSC热分析图。
图6显示了HCl2形式的热重分析(TGA)和热流热分析图。
图7显示了HCl3形式的TGA和热流热分析图。
图8显示HCl2形式的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
图9显示了HCl3形式的DVS等温线图。
具体实施方式
已发现PN6047的盐酸盐(HCl)盐与游离碱化合物相比具有某些优势，包括在室温下在水中的溶解度改善和生物利用度提高。进一步发现，PN6047的HCl盐可以不同的结晶形式或多晶型物存在。这些结晶形式中的一些显示出良好的溶解性、良好的化学和物理稳定性(包括溶液稳定性)和低吸湿性，因此可用于PN6047的药物组合物。因此，在第一方面，本发明涉及PN6047的HCl盐。在一些实施方案中，HCl盐是结晶盐。
在一些实施方案中，本发明提供了PN6047的结晶HCl盐，其在25℃的温度下在高达60％的相对湿度(RH)下是稳定的。在一些实施方案中，本发明提供了PN6047的结晶HCl盐，其在40℃的温度下在高达75％的相对湿度下是稳定的。这样的结晶HCl盐在这些条件下可稳定至少1天、1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年、3年或甚至更久。
在一个实施方案中，PN6047的结晶HCl盐是HCl2形式。这种形式可以通过从某些有机溶剂诸如2-丙醇、丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中结晶来制备。在一个实施方案中，HCl2形式具有用CuKα1-辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为16.5±0.2、23.3±0.2和23.5±0.2处具有峰。在一些实施方案中，HCl2形式具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为16.5±0.2、23.3±0.2和23.5±0.2，以及°2θ值为14.3±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2和20.2±0.2中的一处或多处具有峰。在一些实施方案中，HCl2形式具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为14.3±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、16.5±0.2、20.2±0.2、23.3±0.2和23.5±0.2处具有峰。在一些实施方案中，HCl2形式具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为14.3±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、16.5±0.2、20.2±0.2、23.3±0.2和23.5±0.2，以及°2θ值为15.2±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、20.4±0.2、24.0±0.2、24.8±0.2和26.9±0.2中的一处或多处具有峰。在一些实施方案中，HCl2形式具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为14.3±0.2、15.2±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、20.2±0.2、20.4±0.2、23.3±0.2、23.5±0.2、24.0±0.2、24.8±0.2和26.9±0.2处具有峰。在一个特定的实施方案中，本发明涉及HCl2形式，其具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱基本上如图1所示。
在另一个实施方案中，PN6047的结晶HCl盐是HCl3形式。这种形式可以通过从水溶液中蒸发水、从乙腈中结晶或通过使PN6047的无定形HCl盐经受40℃/75％ RH来分离。据信HCl3形式为水合物。在一个实施方案中，HCl3形式具有用CuKα-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为12.8±0.2、19.1±0.2和23.9±0.2处具有峰。在一些实施方案中，HCl3形式具有用CuKα-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为12.8±0.2、19.1±0.2和23.9±0.2，以及°2θ值为10.0±0.2、25.3±0.2和26.3±0.2中的一处或多处具有峰。在一些实施方案中，HCl3形式具有用CuKα-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为10.0±0.2、12.8±0.2、19.1±0.2、23.9±0.2、25.3±0.2和26.3±0.2处具有峰。在一些实施方案中，HCl3形式具有用CuKα-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为10.0±0.2、12.8±0.2、19.1±0.2、23.9±0.2、25.3±0.2和26.3±0.2，以及°2θ值为14.5±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、20.8±0.2、27.4±0.2和29.7±0.2中的一处或多处具有峰。在一些实施方案中，HCl3形式具有用CuKα-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为10.0±0.2、12.8±0.2、14.5±0.2、16.2±0.2、18.3±0.2、19.1±0.2、20.8±0.2、23.9±0.2、25.3±0.2和26.3±0.2、27.4±0.2和29.7±0.2处具有峰。在一个特定的实施方案中，本发明涉及HCl3形式，其具有用CuKα-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱基本上如图2所示。
HCl2形式可以是水合物或无水物。在25℃/80％ RH时的吸水率约为2.2％，表现出适度的吸湿性。这种适度的吸湿性被认为是有利的，因为即使湿度在约30％至约70％ RH的正常相对湿度范围内变化，晶体的水含量也保持相当恒定。据观察，在较高的相对湿度(例如>85％RH)下，HCl2形式吸收水分并转化为HCl3形式，据信这是一种水合物。这种转变是不可逆的：干燥的HCl3形式不会产生HCl2形式，而是呈HCl3形式的结晶度较低的相。然而，据信HCl2形式在高达85％ RH的条件下是稳定的。稳定性研究表明，HCl2在盐水中化学稳定长达1周，并且在25℃/60％ RH、40℃/75％RH和60℃/38％ RH的条件下物理稳定至少长达4周。
已发现PN6047的两种结晶HCl盐的溶解度远高于游离碱的溶解度。例如，虽然游离碱在pH 7的水中仅微溶(<1mg/mL)，但HCl2和HCl3形式在相同pH的水中溶解度很高(>100mg/mL)。HCl盐的较高溶解度允许在较高浓度下继续研究化合物，这是有利的，例如在毒理学研究中。出乎意料的是，还发现PN6047的HCl盐的生物利用度明显高于游离碱。具体而言，PN6047的HCl2形式的最大生物利用度(在大鼠中测试)为35％(口服50mg/kg)，而游离碱的最大生物利用度仅为8％(口服3mg/kg)。预计HCl盐的生物利用度增加(并因此暴露增加)可能导致PN6047在治疗疼痛和本文提及的其他适应症中的疗效提高。可能地，增加的生物利用度可以允许以比游离碱低得多的剂量施用HCl盐。HCl盐生物利用度的出乎意料的增加也可能使该化合物的缓释制剂的使用成为可能。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的如本文公开的PN6047的结晶HCl盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。赋形剂可以例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。在一些实施方案中，PN6047的结晶HCl盐是HCl2形式。在一些实施方案中，PN6047的结晶HCl盐是HCl3形式。
在一些实施方案中，药物组合物包含具有至少约90％的多晶型纯度的HCl2形式或HC3形式。在一些实施方案中，多晶型纯度为至少约95％。在一些实施方案中，多晶型纯度为至少约98％。例如，多晶型纯度为至少约98.5％，例如至少约99％，例如至少约99.5％，例如至少约99.8％，或例如至少约99.9％。在一些实施方案中，药物组合物包含HCl2形式并且基本上不含PN6047的其他结晶HCl盐。例如，在一些实施方案中，包含HCl2形式的药物组合物基本上不含PN6047的HCl3形式。在一些实施方案中，HCl2形式包含按重量计少于约15％的HCl3形式或PN6047的任何其他结晶HCl盐。例如，HCl2形式包含按重量计少于约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1或更少的HCl3形式或PN6047的任何其他结晶HCl盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含HCl3形式并且基本上不含PN6047的其他结晶HCl盐。例如，在一些实施方案中，包含HCl3形式的药物组合物基本上不含PN6047的HCl2形式。在一些实施方案中，HCl3形式包含按重量计少于约15％的HCl2形式或PN6047的任何其他结晶HCl盐。例如，HCl3形式包含按重量计少于约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％或更少的HCl2形式或PN6047的任何其他结晶HCl盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.5％至约99.5％的如本文所公开的PN6047的结晶HCl盐。例如，组合物可包含按重量计约0.5％至约20％、约20％至约40％、约40％至约60％、约60％至约80％、或约80％至99.5％的如本文所公开的PN6047的结晶HCl盐。在一些实施方案中，组合物包含按重量计约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约77％、约80％、约85％、约90％或约95％的如本文所公开的PN6047的结晶HCl盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含填充剂。合适的填充剂的实例包括但不限于磷酸二钙二水合物、硫酸钙、乳糖(例如乳糖一水合物)、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、微晶纤维素、干淀粉、水解淀粉和预糊化淀粉。
在一些实施方案中，药物组合物包含粘合剂。合适的粘合剂的实例包括但不限于淀粉、预糊化淀粉、明胶、糖类(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶和黄芪胶)、海藻酸钠、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(或羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素和乙基纤维素)和合成聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸共聚物和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮))。
在一些实施方案中，药物组合物包含崩解剂。合适的崩解剂的实例包括但不限于干燥的淀粉、改性淀粉(例如(部分)预糊化淀粉、羟基乙酸淀粉钠和羧甲基淀粉钠)、海藻酸、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和低取代羟丙基纤维素(L-HPC))和交联聚合物(例如羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联PVP(交聚维酮))。
在一些实施方案中，药物组合物包含助流剂或润滑剂。合适的助流剂和润滑剂的实例包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、山萮酸甘油酯、胶体无水二氧化硅、含水二氧化硅、合成硅酸镁、细粒状氧化硅、淀粉、十二烷基硫酸钠、硼酸、氧化镁、蜡(例如巴西棕榈蜡)、氢化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、聚乙二醇和矿物油。
通常，药物组合物可以使用常规赋形剂以常规方式制备。在一些实施方案中，将组合物的成分混合成均匀混合物，然后配制成片剂或胶囊。可以使用常规技术例如旋转压片机将成分的均匀混合物压制成片剂。或者，可通过添加液体例如水和/或合适的有机溶剂(例如乙醇或异丙醇)将混合物润湿，然后造粒并干燥。然后可以使用常规技术将获得的颗粒压制成片剂。片剂可以包覆一层或多层包衣层。包衣层可包括例如多糖(例如糖或淀粉)、纤维素基聚合物、聚乙烯基聚合物、丙烯酸酯共聚物或其混合物。一层或多层包衣层可以提供活性成分的调节释放，例如活性成分的延迟释放、延长释放、缓慢释放、控制释放或持续释放。
胶囊(例如硬明胶胶囊)可以包含成分的粉末混合物或小的多颗粒(例如颗粒剂、挤出丸剂或小片剂)，或者成分的液体或半固体制剂。对于软明胶胶囊，PN6047的结晶HCl盐可以与例如植物油或聚乙二醇混合。
用于鼻腔施用或口服吸入的制剂(例如雾化溶液)可包含PN6047的结晶HCl盐的水溶液以及例如合适的防腐剂诸如苯扎氯铵。用于局部施用的制剂(例如软膏或乳膏)可包含PN6047的结晶HCl盐与例如油或蜡和合适的防腐剂的混合物。
另一方面，本发明涉及用于治疗的本文公开的PN6047的结晶HCl盐。本文公开的PN6047的结晶HCl盐可用于治疗或预防疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、内脏疼痛、糖尿病疼痛以及由疾病或病症诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、偏头痛和阿片样物质诱导的痛觉过敏(OIH)引起的疼痛。它们也可用作镇痛剂，例如在全身麻醉和监测麻醉护理期间。
本文公开的PN6047的结晶HCl盐还可用于治疗或预防各种精神障碍，例如抑郁症、焦虑症和物质使用障碍(包括酒精、尼古丁、阿片样物质和其他药物滥用或成瘾)。它们还可用于治疗因长期使用阿片样物质和其他药物而导致的戒断和禁戒综合症，这些药物会产生负面的情感状态，包括对情绪和疼痛刺激的超敏反应。可用本文公开的PN6047的结晶HCl盐治疗或预防的其他疾病和病症包括神经退行性障碍(包括中风、阿尔茨海默病、帕金森病)、心血管疾病(包括缺血性心脏病)、癫痫、尿失禁、感觉超敏反应(包括慢性咳嗽和瘙痒)、肺水肿、各种胃肠道障碍(包括肠易激综合征和肠易激病)、脊髓损伤、交感神经系统障碍(例如高血压)。
本文公开的PN6047的结晶HCl盐也可用作免疫调节剂，尤其是用于自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和骨关节炎，用于皮肤移植和器官移植。它们也可用于存在或涉及阿片受体退化或功能障碍的疾病状态。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所公开的PN6047的结晶HCl盐，其用于治疗或预防如上所列的疾病或病症。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所公开的PN6047的结晶HCl盐在制造用于治疗或预防如上所列的疾病或病症的药物中的用途。
在又一个实施方案中，本发明涉及在温血动物中治疗或预防如上所列的疾病或病症的方法，包括将治疗有效量的如本文所公开的PN6047的结晶HCl盐施用于需要这样的治疗或预防的温血动物。
在一些实施方案中，如本文公开的PN6047的结晶HCl盐可以与至少一种其他治疗活性剂组合施用，例如与一种、两种、三种或更多种其他治疗活性剂组合施用。PN6047的结晶HCl盐和至少一种其他治疗活性剂可以同时、顺序或分开施用。适合与PN6047的结晶HCl盐组合的治疗活性剂包括但不限于可用于治疗任何上述病症、障碍和疾病的已知活性剂。
在一个实施方案中，如本文所公开的PN6047的结晶HCl盐与一种或多种其他镇痛剂组合施用。不同镇痛剂(具有不同性质)的组合通常用于实现维持麻醉状态所需的效果平衡(例如遗忘、镇痛、肌肉松弛和镇静)。一种或多种其他镇痛剂可以例如是麻醉剂、催眠剂、抗焦虑剂、神经肌肉阻滞剂、神经肽受体阻滞剂或阿片样物质。这样的化合物的具体实例包括但不限于三环类抗抑郁药、加巴喷丁类、CGRP受体拮抗剂、苯二氮卓类和氯胺酮。
在另一个实施方案中，本文公开的PN6047的结晶HCl盐与一种或多种可用于治疗或预防疼痛的其他化合物组合施用。这样的化合物的实例包括但不限于阿片受体激动剂和拮抗剂、大麻素、α-2肾上腺素能受体激动剂、嘌呤受体拮抗剂、瞬时受体电位通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、钙通道阻滞剂和钾通道阻滞剂。
在另一方面，本发明涉及用于制备PN6047的HCl2形式和HCl3形式的方法。在一些实施方案中，HCl2形式可以通过从合适的溶剂中直接结晶形成。在一些实施方案中，溶剂是2-丙醇、丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。在优选的实施方案中，溶剂是2-丙醇。在一些实施方案中，可以通过从合适的溶剂中直接结晶或通过从溶液中蒸发溶剂来形成HCl3形式。在一些实施方案中，溶剂是水或乙腈。
在一些实施方案中，用于制备PN6047的HCl2形式的方法包括以下步骤：
a)在合适的溶剂中制备PN6047的HCl盐的溶液或悬浮液；
b)保持搅拌直至获得固体，或直至完全转化为HCl2形式；
c)回收步骤b)得到的固体；以及
d)在真空下干燥固体。
当使用游离碱作为起始材料时，也可以获得PN6047的HCl2形式。因此，在一些实施方案中，用于制备PN6047的HCl2形式的方法包括以下步骤：
a)在合适的溶剂中制备PN6047的游离碱的溶液或悬浮液；
b)向步骤a)的溶液或悬浮液中加入HCl溶液，以达到约1:1的游离碱:HCl的比例；
c)保持搅拌直至获得固体，或直至完全转化为HCl2形式；
d)回收步骤c)得到的固体；以及
e)在真空下干燥固体。
步骤a)中使用的PN6047游离碱可以是结晶的或无定形的。
如本文所用，术语“多晶型物”是指由于晶格中分子的顺序而具有不同物理性质的相同分子的晶体。单一化合物的多晶型物具有一种或多种彼此不同的化学、物理、机械、电学、热力学和/或生物学性质。多晶型物所表现出的物理性质差异会影响药物参数，例如储存稳定性、可压缩性、密度(在组合物和产品制造中很重要)、溶解速率(决定生物利用度的重要因素)、溶解度、熔点、化学稳定性、物理稳定性、粉末流动性、吸水性、压实度和颗粒形态。稳定性的差异可能是由于化学反应性的变化(例如，不同的氧化，使得包含一种多晶型物的剂型比包含另一种多晶型物的剂型褪色更快)或机械变化(例如，晶体在储存时发生变化，因为动力学上有利的多晶型物转化为热力学上更稳定的多晶型物)或两者(例如，一种多晶型物比另一种更吸湿)。由于溶解度/溶出度差异，一些转变会影响效力和/或毒性。此外，晶体的物理性质在加工过程中可能很重要；例如，一种多晶型物可能更容易形成溶剂化物，或者可能难以过滤和清洗掉杂质(即，一种多晶型物与另一种多晶型物之间的颗粒形状和尺寸分布可能不同)。“多晶型物”不包括化合物的无定形形式。
如本文所用，术语“无定形”是指化合物的非结晶形式，其可以是化合物的固态形式或化合物的溶解形式。例如，“无定形”是指没有分子或外表面平面的规则重复排列的化合物。
如本文所用，术语“无水物”或“无水形式”是指PN6047的多晶型物(即，结晶HCl盐)，其具有按重量计1％或更少，例如0.5％或更少、0.25％或更少、或0.1％或更少的水。
如本文所用，术语“水合物”是指PN6047的多晶型物，其中晶格包含结晶水。
术语“非化学计量水合物”是指PN6047的多晶型物，其包含水，但其中水含量的变化不会引起晶体结构的显著变化。在一些实施方案中，非化学计量水合物可指PN6047的结晶HCl盐，其在整个晶体结构中具有通道或网络，水分子可扩散到其中。在非化学计量水合物的干燥过程中，相当一部分水可以被去除而不会显著扰乱晶体网络，并且晶体随后可以再水化以产生初始的非化学计量水合结晶形式。与化学计量水合物不同，非化学计量水合物的脱水和再水化不伴随相变，因此非化学计量水合物的所有水合状态都代表相同的晶型。在一些实施方案中，非化学计量的水合物可具有高达按重量计约20％的水，例如约按重量计约20％、约19％、约18％、约17％、约16％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％的水。在一些实施方案中，非化学计量水合物可具有按重量计约1％至约20％的水，例如按重量计约1％至约5％、约1％至约10％、约1％至约15％、约2％至约5％、约2％至约10％、约2％至约15％、约2％至约20％、约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约10％至约15％、约10％至约20％、或约15％至约20％的水。
在一些实施方案中，结晶形式例如非化学计量水合物的水重量百分比通过卡尔费休滴定法(Karl Fischer titration)测定。在一些实施方案中，在卡尔费休滴定之前使结晶形式干燥。
如本文所用，术语“多晶型纯度”在涉及包含PN6047的多晶型物的组合物时是指一种特定多晶型物相对于参考组合物中PN6047的另一种多晶型物或无定形形式的百分比。例如，包含具有90％多晶型物纯度的HCl2形式的组合物将包含90重量份HCl2形式和10重量份PN6047的其他结晶和/或无定形形式。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足够量的PN6047的结晶HCl盐，其在施用于受试者后，将在一定程度上缓解所治疗疾病或病症的一种或多种症状。结果包括降低和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他期望的改变。例如，治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减轻所需的PN6047的量。在任何个案中合适的“有效”量是使用任何合适的技术确定的，例如剂量递增研究。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”指逆转、减轻、延迟如本文所述的疾病或障碍或其一种或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施方案中，可以在一种或多种症状出现后进行治疗。在另一些实施方案中，可以在没有症状的情况下进行治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体进行治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。症状消失后也可以继续治疗，例如预防或延缓其复发。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指那些适用于人类药学用途并且通常安全、无毒且在生物学上或其他方面均无不良影响的化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，如果化合物或组合物不含显著量的其他组分，则该化合物或组合物“基本上不含”一种或多种其他组分。这样的组分可包括起始材料、残留溶剂或可能由本文提供的化合物和组合物的制备和/或分离产生的任何其他杂质。在一些实施方案中，本文提供的多晶型物形式基本上不含其他多晶型物形式。在一些实施方案中，如果特定多晶型物占存在的PN6047的按重量计的至少约95％，则PN6047的特定多晶型物(即结晶HCl盐)“基本上不含”其他多晶型物。在一些实施方案中，如果特定多晶型物占存在的PN6047的按重量计的至少约97％、约98％、约99％、或约99.5％，则PN6047的特定多晶型物“基本上不含”其他多晶型物。
如本文所用，如果按重量计至少约50％的化合物为某多晶型物的形式，例如如果按重量计至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的化合物为某多晶型物的形式，则化合物“基本上”以该给定多晶型物存在。在一些实施方案中，按重量计至少约95％，例如至少约96％，例如至少约97％，例如至少约98％，例如至少约99％，或例如至少约99.5％的化合物以该多晶型物的形式存在。
如本文所用，术语“稳定”是指多晶型物不会随时间表现出多晶型物形式(例如，某种形式的增加或减少)、外观、pH、杂质百分比、活性(如通过体外测定测量)或渗透压中的一种或多种的变化。在一些实施方案中，本文提供的多晶型物稳定至少1、2、3或4周。例如，多晶型物在至少1、2、3或4周内不会表现出多晶型物形式(例如，某种形式的增加或减少)、外观、pH、杂质百分比、活性(如通过体外测定测量)或渗透压中的一种或多种的变化。在一些实施方案中，本文提供的多晶型物稳定至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。例如，多晶型物在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月内不会表现出多晶型物形式(例如，某种形式的增加或减少)、外观、pH、杂质百分比、活性(如通过体外测定测量)或渗透压中的一种或多种的变化。在上文中，短语“不会表现出变化”是指在相关时间段内对于任何参数测量的变化小于5％(例如，小于4％、小于3％、小于2％、小于1％)。
PN6047的多晶型物的结晶度可以测量，例如通过X射线粉末衍射(XRPD)方法或通过差示扫描量热法(DSC)方法。当本文提及结晶化合物时，优选结晶度大于约70％，例如大于约80％，特别是大于约90％，更特别是大于约95％。在一些实施方案中，结晶度大于约98％。在一些实施方案中，结晶度大于约99％。％结晶度是指结晶样品占总样品质量的百分比。
如本文所用，术语“约”是指本文中的值或参数，其包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。例如，提及“约20”的描述包括“20”的描述。数值范围包括定义范围的数字。一般而言，术语“约”是指变量的指示值以及在指示值的实验误差范围内(例如，在平均值的95％置信区间内)或指示值的10％以内的变量的所有值，以较大者为准。
本发明现在将通过以下实施例进行描述，这些实施例不在任何方面限制本发明。本文提及的所有引用文件和参考文献均通过引用整体并入。
缩写
h 小时
min 分钟
TFE 2,2,2-三氟乙醇
THF 四氢呋喃
rpm 每分钟转数
实验方法
PN6047的无定形HCl盐是通过将PN6047的游离碱和HCl水溶液的混合物冷冻干燥制备的。将500.5mg游离碱溶解在5mL TFE/水1:1(v/v)中。向该溶液中加入1.2mL的1M HCl水溶液以达到1:1的游离碱:HCl的比率。将溶液装入11个HPLC小瓶中，在液氮中冷冻并使用冷冻干燥器(Alpha 2-4LD，Christ)置于高度真空下。冻干后，HT-XRPD证实该材料是无定形的。然后将材料在80℃的高度真空(1毫巴)下干燥3天，以去除任何残留溶剂。1H NMR分析证实了冻干后HCl的形成和PN6047的化学完整性。
X射线粉末衍射(XRPD)分析
使用Crystallics T2高通量XRPD装置获得高通量X射线粉末衍射(HT-XRPD)图。将板安装在配备有已针对强度和几何变化进行校正的
Figure BDA0004113762390000101
-500气体面积检测器的Bruker General Area Detector Diffraction System(GADDS)上。使用NIST SRM1976标准(Corundum)执行测量精度(峰位置)的校准。在室温下使用2θ区域为1.5°至41.5°的单色CuKα辐射进行数据收集。每个孔的衍射图案收集在两个2θ范围内(第一帧为1.5°≤2θ≤21.5°，第二帧为19.5°≤2θ≤41.5°)，每帧的曝光时间为45秒。没有对XRPD图谱应用背景扣除或曲线平滑。
在D8 Advance衍射仪上使用Cu Kα1辐射
Figure BDA0004113762390000102
和锗单色仪在室温下收集高分辨率X射线粉末衍射(HR-XRPD)数据。在2θ范围1.5-41.5°2θ中收集衍射数据。固态LynxEye检测器上的检测器扫描使用每步0.016°和4秒/步扫描速度进行。在外径为0.4mm的8mm长玻璃毛细管中测量样品。
本领域已知，根据测量条件(例如设备、样品制备或使用的机器)，可以获得具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。特别地，众所周知，XRPD图谱中的强度可能会根据测量条件和样品制备而波动。例如，XRPD领域的技术人员将认识到，峰的相对强度可以根据测试样品的取向以及所用仪器的类型和设置而变化。本领域技术人员还将认识到反射的位置会受到样品位于衍射仪中的精确高度和衍射仪的零校准的影响。样品的表面平面度也可能有很小的影响。因此，本领域技术人员将理解，本文呈现的衍射图不应被解释为绝对的，并且提供与本文公开的那些基本相同的粉末衍射图的任何结晶形式都落入本公开的范围内(对于进一步的信息，参见R.Jenkins and R.L.Snyder,“Introduction to X-raypowder diffractometry”,John Wiley&Sons,1996)。
热重分析(TGA)
在TGA/DSC 3+STARe系统(Mettler Toledo GmbH，瑞士)上进行分析。TGA/DSC 3+用铟和铝校准温度。将样品(约2mg)称入100μL铝坩埚中并密封。除非另有说明，否则将密封件扎针孔，并且坩埚在TGA中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃。使用干燥的N2气体进行吹扫。
差示扫描量热法(DSC)
在热通量DSC3+STARe系统(Mettler-Toledo GmbH，瑞士)上进行分析。使用小块铟(m.p.＝156.6℃；δHf＝28.45J/g)和锌(m.p.＝156.6℃；δHf＝28.45J/g)校准DSC3+的温度和热函。除非另有说明，否则将样品(约2mg)密封在标准的40μL铝盘中，扎针孔并且在DSC中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃。测量期间使用流速为50mL/min的干燥N2气体吹扫DSC设备。
动态蒸汽吸附(DVS)
在来自Surface Measurement Systems(伦敦，UK)的DVS-1系统上进行分析。每个步骤的重量平衡设置为dm/dt<0.002，持续最短1小时或最长6小时。在25℃的恒定温度下，样品经历从40到95到0到45％ RH的吸附-解吸-吸附循环。一个循环由20个步骤组成，0至90％ RH之间的每个步骤都在10％ RH中进行。然后通过HT-XRPD测量样品。
实施例
实施例1
HCl2和HCl3形式的制备
PN6047的无定形HCl盐的浆料在纯溶剂中制备，如下表1所示。在室温下将约45mg无定形盐与溶剂混合。然后将混合物置于Crystal16TM装置中并经受如图3所示的温度曲线。在温度曲线之后，通过离心将固体与液体分离。固相在环境条件和高度真空(5毫巴)下干燥，并在暴露于加速老化条件(AAC；40℃/75％ RH下3天)之前和之后通过HT-XRPD进行分析。液相也在高度真空(5毫巴)下干燥，回收的固体通过HT-XRPD进行分析。
表1.热循环实验的实验条件
Figure BDA0004113762390000111
Figure BDA0004113762390000121
*从液相中回收
HCl2形式的XRPD峰列于下表2中。HCl2形式的HR衍射图如图2所示。
表2.HCl2形式的XRPD峰
Figure BDA0004113762390000122
/>
Figure BDA0004113762390000131
HCl3形式的XRPD峰列于下表3中。HCl3形式的HT衍射图如图3所示。
表3.HCl3形式的XRPD峰
Figure BDA0004113762390000132
Figure BDA0004113762390000141
实施例2
差示扫描量热法(DSC)分析
由于失水，HCl2形式在约25℃至约100℃之间表现出广泛的吸热事件。此后，在约228℃(开始222.0℃；结束231.5℃；峰值227.9℃)观察到吸热事件，这可能是由于无水HCl盐的熔化。DSC热分析图如图4所示。
由于失水，HCl3形式在约70℃至约150℃之间表现出广泛的吸热事件，这可归因于HCl3形式的脱水。然后在约167℃(开始159.8℃；结束175.2℃；峰值166.9℃)观察到吸热事件，这可能是由于无水HCl盐的熔化。DSC热分析图如图5所示。
实施例3
热重分析
HCl2形式的样品在约30℃至约160℃的范围内表现出2.5％的质量损失。这种质量损失很可能归因于水的去除。样品的热分解开始于约220℃。TGA和热流温谱图如图6所示。
HCl3形式的样品在约30℃至约160℃的范围内表现出5.1％的质量损失。这种质量损失归因于水的去除。样品的热分解开始于约220℃。TGA和热流温谱图如图7所示。
实施例4
动态蒸汽吸附(DVS)分析
对HCl2和HCl3形式进行DVS测量以确定这两种形式的吸湿性。HCl2形式的DVS等温线图如图8所示。随着相对湿度(RH)增加至约90％ RH，材料开始缓慢吸水。质量变化为约3.3％，对应于每分子PN6047约1个水分子。在25℃/80％ RH下，吸水率为约2.2％，其(根据欧洲药典的吸湿性分类)使材料具有适度吸湿性。从90％到95％ RH，材料的质量从3.3％显著增加到10.0％，对应于每分子PN6047大约2个额外的水分子。然后以10％ RH的步长将材料从95％ RH逐渐干燥至0％ RH。干燥后相应的质量变化不同于水合时的初始质量增加。最后，从0到40％ RH，吸水过程与前面的脱水步骤相同。在DVS循环之后，通过HT-XRPD分析材料，这表明已经发生从HCl2形式到HCl3形式的转化。据信，吸收2个额外的水分子可能导致从HCl2形式变为HCl3形式。
HCl3形式的DVS等温线图如图9所示。随着相对湿度(RH)增加到95％ RH，材料逐渐吸水。在25℃/80％ RH下，吸水率为约8.0％，其(根据欧洲药典的吸湿性分类)使材料具有适度吸湿性。然后以10％ RH的步长将材料从95％ RH逐渐干燥至0％ RH。干燥后相应的质量变化与水合时的初始质量增加大致相同。最后，从0到40％ RH，吸水过程与前面的脱水步骤相同。在DVS循环之后，通过HT-XRPD分析材料，表明HCl3形式仍然存在。
为进一步了解HCl2形式的吸湿性，将材料样品在85％ RH和室温下孵育2天。然后通过XRPD分析该材料，其表明已经发生了向HCl3形式的转化。
将HCl3形式的样品在50℃/1毫巴下进一步孵育2天，以确定是否发生转化为HCl2形式。然而，该材料作为HCl3形式的结晶不良相回收，具有无法与任何HCl形式关联的额外衍射峰。
实施例5
HCl2形式的更大规模制备
在如下表4所示的放大实验中由2-丙醇制备HCl2形式。在一项实验中，将2-丙醇添加到PN6047的无定形HCl盐中。将悬浮液在50℃下搅拌1h。在另外两个实验中，将结晶游离碱悬浮在2-丙醇中，并使用磁力搅拌棒以1000rpm搅拌悬浮液。向这些悬浮液中加入37％HCl溶液，以达到1:1的游离碱:HCl的比例。然后在升高的温度下搅拌悬浮液。
表4.放大实验的实验条件
条目 游离碱[mg] 37％HCl[μL] 2-丙醇[mL] 条件
1 529 108 5.0 50℃,1h
2 532 108 6.5 80℃,18h
3 2162 440 21.0 50℃,3天
在通过HT-XRPD确认完全转化为HCl2形式后，对悬浮液进行离心，并使用移液管将液相从固相中去除。将固相在50℃下干燥18h，并通过XRPD分析所得固体。
实施例6
HCl2形式的稳定性研究
溶液稳定性研究
实验在盐水(0.9％ NaCl水溶液)中进行。制备了HCl2形式在盐水中的两种储备液，一种浓度为10mg/mL，并且一种浓度为100mg/mL。10mg/mL储备液是通过将56mg材料溶解在5mL盐水中制备的。100mg/mL储备液是通过将196.2mg材料溶解在1.75mL盐水中制备的。对于涉及10mg/mL的每个实验，将0.5mL储备液转移到HPLC小瓶中，而对于涉及100mg/mL的每个实验，将0.15mL储备液转移到HPLC小瓶中。HPLC小瓶用螺帽封闭并放置在Crystal16TM装置中并在不同温度下孵育。
孵育时间后，样品用乙腈/水1:1(v/v)稀释，并通过LCMS测量以确定API峰面积。实验细节和结果如表5所示。
表5.盐水中溶液稳定性实验的实验条件
Figure BDA0004113762390000161
/>
Figure BDA0004113762390000171
固态稳定性研究
HCl2的固态稳定性通过在不同条件(温度和相对湿度)下孵育约18mg的样品来确定。1周和4周后，将样品通过XRPD分析以确定多晶型，通过TGA分析以确定加热时的质量损失，以及通过LCMS以确定API纯度。表6中描述了实验细节和结果。
表6.固态稳定性实验的实验条件。
Figure BDA0004113762390000172
实施例7
生物利用度研究
使用雄性Wistar大鼠。使用六组，每组四只动物。两组施用单次静脉内剂量的1mg/kg游离碱或HCl2盐，一组使用单次口服剂量的3mg/kg游离碱，三组单次口服剂量的3、10或50mg/kg的HCl2盐。静脉内施用0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时后，以及口服施用0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时后，采集血液样品。使用LC/MS/MS系统分析样品。生物利用度(Fabs)如表7所示，并且如下计算：
Figure BDA0004113762390000181
表7.生物利用度
PN6047的形式 剂量 生物利用度(Fabs)
游离碱 口服3mg/kg 8％
HCl2盐 口服3mg/kg 24％
HCl2盐 口服10mg/kg 35.5％
HCl2盐 口服50mg/kg 34.6％

Claims (22)

1.PN6047的HCl盐。
2.PN6047的HCl盐，所述HCl盐是结晶的。
3.根据权利要求2所述的结晶HCl盐，其中所述盐在60％的相对湿度和25℃的温度下是稳定的。
4.根据权利要求2所述的结晶HCl盐，其中所述盐在75％的相对湿度和40℃的温度下是稳定的。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的结晶HCl盐，其中所述盐是无水物。
6.根据权利要求2所述的结晶HCl盐，其为HCl2形式，具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为16.5±0.2、23.3±0.2和23.5±0.2处具有峰。
7.根据权利要求6所述的结晶盐，其中HCl2形式具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为16.5±0.2、23.3±0.2和23.5±0.2，以及°2θ值为14.3±0.2、16.1±0.2、16.3±0.2和20.2±0.2中的一处或多处具有峰。
8.根据权利要求6所述的结晶盐，其中HCl2形式具有用CuKα1-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱基本上如图1所示。
9.根据权利要求2和6至8中任一项所述的结晶盐，其中HCl2形式具有DSC曲线，所述DSC曲线包含在约228℃处的吸热点。
10.根据权利要求2所述的结晶盐，其为HCl3形式，具有用CuKα-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为12.8±0.2、19.1±0.2和23.9±0.2处具有峰。
11.根据权利要求10所述的结晶盐，其中HCl3形式具有用CuKα-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱至少在°2θ值为12.8±0.2、19.1±0.2和23.9±0.2，以及°2θ值为10.0±0.2、25.3±0.2和26.3±0.2中的一处或多处具有峰。
12.根据权利要求10所述的结晶盐，其中HCl3形式具有用CuKα-辐射获得的XRPD图谱，所述XRPD图谱基本上如图2所示。
13.根据权利要求2和10至12中任一项所述的结晶盐，其中HCl3形式具有DSC曲线，所述DSC曲线包含在约167℃处的吸热点。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的结晶HCl盐，其具有大于约99％的结晶度。
15.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求2至14中任一项所述的PN6047的结晶HCl盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述PN6047的HCl盐为具有至少约90％的多晶型物纯度的HCl2形式。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中HCl2形式基本上不含HCl3形式。
18.根据权利要求2至14中任一项所述的PN6047的结晶HCl盐，其用于治疗。
19.根据权利要求2至14中任一项所述的PN6047的结晶HCl盐，其用于治疗或预防疼痛。
20.根据权利要求19所用的PN6047的结晶HCl盐，其中所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、内脏疼痛、糖尿病疼痛、或者由疾病或病症例如类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、偏头痛和阿片样物质诱导的痛觉过敏(OIH)引起的疼痛。
21.一种用于制备PN6047的HCl2形式的方法，包括以下步骤：
a)在合适的溶剂中制备PN6047的HCl盐的溶液或悬浮液；
b)保持搅拌直至获得固体，或直至完全转化为HCl2形式；
c)回收步骤b)中得到的固体；以及
d)在真空下干燥所述固体。
22.一种用于制备PN6047的HCl2形式的方法，包括以下步骤：
a)在合适的溶剂中制备PN6047的游离碱的溶液或悬浮液；
b)向步骤a)的所述溶液或悬浮液中加入HCl溶液，以达到约1:1的游离碱:HCl的比例；
c)保持搅拌直至获得固体，或直至完全转化为HCl2形式；
d)回收步骤c)中得到的固体；以及
e)在真空下干燥所述固体。
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