CN116102747A - 一种用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，包括如下步骤：(1)采用乳液聚合法，在惰性气体保护下，先将环己酯类单体、含双键的羟基单体以及羧基单体进行聚合，得到纳米聚合物微球；(2)将改性后的酞菁类光敏剂通过共价连接方式接枝到纳米聚合物微球表面，得到供体微球。本发明制得的供体微球通过化学接枝法将光敏剂掺杂到聚合物微球表面，光敏剂不易泄露，从而有效提高信号值的稳定性；本方法制得的供体微球表面的亲水官能团以及大分子链有利于微球非特异性吸附的降低，提高检测信噪比。

Description

一种用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法。
背景技术
均相光激化学发光免疫分析技术(AlphaLISA)是一种以表面包被有亲和涂层的受体微球和供体微球(粒径200nm以内)为载体的均相免疫学检测技术。将光敏剂、发光剂包被于有亲和涂层的微球表面，以此种微球作为免疫吸附的载体进行免疫学分析，从而诞生了AlphaLISA技术。该技术起源于1994光激化学发光技术，后又由Perkin Elmer公司改进，AlphaLISA技术不易受检验样本中基质的影响且特异性较强。AlphaLISA技术发展到今天已经相当成熟，该技术也被广泛用于生物研究的各个领域。均相光激化学发光免疫分析技术具有高敏感性、高特异性、样本需要量少等特点，已成为一种新型的快速检测技术。
随着检测技术的进步，检测行业对超敏试剂的需求越来越多，对检测灵敏度的要求也越来越高。目前，提高免疫吸附载体微球检测灵敏度的方法主要有两种：一是提高光敏剂的掺入量，而光敏剂的掺入方法多以溶胀法为主，但以溶胀法掺入的光敏剂容易泄露，影响微球信号值的稳定性；二是降低微球和抗原抗体之间存在的较大的非特异性吸附，非特异性吸附会造成检测灵敏度降低，甚至会造成检测结果错误。而造成非特异性吸附的主要原因是疏水作用和静电作用，目前主要从两个方面改变非特异性吸附，一种是利用封闭剂对微球表面非特异性位点进行封闭，阻碍非特异性吸附；另一种是对微球表面进行多步接枝改性(提高微球表面的亲水性)，该种方法不仅操作复杂，而且对微球进行多步接枝改性后也会影响微球的质量，改性后的微球极易团聚，从而影响后续检测性能。
发明内容
发明目的：本发明目的旨在提供一种用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，该方法制得的供体微球一方面能够有效提高感光微球信号值的稳定性，另一方面还能有效降低微球对抗原抗体的非特异性吸附，从而提高微球的检测灵敏度。
技术方案：本发明所述用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)采用乳液聚合法，在惰性气体保护下，先将环己酯类单体、含双键的羟基单体以及羧基单体进行聚合，得到纳米聚合物微球；
(2)将改性后的酞菁类光敏剂通过共价连接方式接枝到纳米聚合物微球表面，得到供体微球。
其中，步骤(1)中，环己酯类单体、含双键的羟基单体和羧基单体的质量比为7～9：0.5～2.5：0.5～1。
其中，环己酯类单体为2-丙烯酸环己基酯、甲基丙烯酸环己酯、1-乙基环己基甲基丙烯酸酯或3,3,5-三甲基甲基丙烯酸环己酯。本发明采用环己酯类单体作为主单体，可以有效降低微球的非特异性吸附。
其中，所述含双键的羟基单体为甲基丙烯酸结构的聚乙二醇类化合物，如聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)或聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(既具有可聚合双键又有聚乙二醇结构的一类物质)。聚乙二醇的长碳链可以提供较大的空间位阻，有利于将产生非特异性吸附的物质阻隔在距离基质(微球)表面较远的位置，而且聚乙二醇呈电中性，大分子量的电中性结构，可以阻断基质(微球)与蛋白质之间的静电场相互作用，再加上其本身具有亲水性，从而起到有效降低微球非特异性吸附的作用。
其中，所述羧基单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯或马来酸单-2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯。羧基单体能使得到的纳米聚合物微球表面带有羧基基团，便于和抗体或抗原偶联应用于生物医学检测。
其中，步骤(1)中，乳液聚合法具体过程为：先将水加入反应装置中，通入惰性气体置换反应装置内的空气，再加入表面活性剂，搅拌后加入环己酯类单体、含双键的羟基单体和羧基单体，加热搅拌，升至反应温度后加入引发剂，反应结束后，冷却至室温，得到纳米聚合物微球；聚合温度为75～80℃，聚合时间为12～18h
其中，所述表面活性剂为十二烷基磺酸钠或十二烷基苯磺酸钠，用量为反应物料总质量的0.1～0.4％。
其中，引发剂为过硫酸钾或过硫酸铵，引发剂加入量为环己酯类单体质量的1～2％。
其中，步骤(2)中，改性光敏剂采用如下方法制备而成：以酞菁类光敏剂(化合物1)为母体，先与3-氯丙基二甲基氯硅烷(化合物2)反应，得到中间产物(二甲基氯硅烷四叔丁基酞菁硅水合物-化合物3)，再将中间产物与5-(2-氨基乙基)氨基)萘-1-磺酰叠氮化物(化合物4)反应，得到改性后的光敏剂(化合物5)，改性后的光敏剂通过其叠氮基团与聚合物微球上的碳氢键共价连接。
其中，步骤(2)中，聚合物微球与改性后的光敏剂的摩尔比为0.5～1.0：10；反应温度为60～65℃。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)本发明制得的供体微球通过化学接枝法将光敏剂掺杂到聚合物微球表面，光敏剂不易泄露，从而有效提高信号值的稳定性；(2)本方法制得的供体微球表面的亲水官能团以及大分子链有利于微球非特异性吸附的降低，提高检测信噪比；(3)本方法制得的供体微球表面的羧基官能团还可以特异性的与抗原抗体结合，且无多余活性基团，不易造成微球和蛋白的交联，便于和抗体或抗原偶联应用于生物医学检测；(4)本发明方法操作简单，通过一步聚合法，无需多步的糖基化修饰，从而有效保证微球的质量。
附图说明
图1为本发明实施例1、实施例2和实施例3得到的聚合物微球的扫描电镜图；
图2为本发明实施例9和实施例10得到的供体微球的扫描电镜图；
图3为实施例8制得的改性光敏剂与本发明实施例10制得的供体微球的紫外可见吸收光谱；
图4为羧基化聚苯乙烯供体微球与本发明实施例10制得的供体微球用于AlphaLISA的测试结果比较图；
图5为本发明实施例8所得改性光敏剂的质谱；
图6为本发明实施例9和实施例10制得的供体微球的信号稳定性测试；
图7为本发明普通羧基化聚苯乙烯供体微球检测蓖麻毒素的标准曲线及cut-off值。
图8为本发明实施例9制得的供体微球检测蓖麻毒素的标准曲线及cut-off值。
图9为本发明实施例10制得的供体微球检测蓖麻毒素的标准曲线及cut-off值。
具体实施方式
实施例1
本发明纳米聚合物微球的制备方法，具体为：将0.02g SDS(十二烷基硫酸钠)加入到50g去离子水中，机械搅拌10min，然后往其中加入9g甲基丙烯酸环己酯、0.5g PEGMA和0.5g琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯，用高纯氮气驱赶反应装置中的空气，升温搅拌至80℃，加入0.1g过硫酸钾，进行共聚反应，反应12h后冷却至室温，取出微球乳液，用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，得到球形良好、粒径均一的纳米聚合物微球。
实施例2
本发明纳米聚合物微球的制备方法，具体为：将0.02g SDS(十二烷基硫酸钠)加入到50g去离子水中，机械搅拌10min，然后往其中加入7g甲基丙烯酸环己酯、2.5g PEGMA和0.5g琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯，用高纯氮气驱赶反应装置中的空气，升温搅拌至80℃，加入0.1g过硫酸钾，进行共聚反应，反应12h后冷却至室温，取出微球乳液，用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，得到球形良好、粒径均一的纳米聚合物微球。
实施例3
本发明纳米聚合物微球的制备方法，具体为：将0.02g SDS(十二烷基硫酸钠)加入到50g去离子水中，机械搅拌10min，然后往其中加入7g甲基丙烯酸环己酯、2g PEGMA和1g琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯，用高纯氮气驱赶反应装置中的空气，升温搅拌至80℃，加入0.1g过硫酸钾，进行共聚反应，反应12h后冷却至室温，取出微球乳液，用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，得到球形良好、粒径均一的纳米聚合物微球。
实施例4
本发明纳米聚合物微球的制备方法，具体为：将0.02g SDBS(十二烷基苯磺酸钠)加入到50g去离子水中，机械搅拌10min，然后往其中加入7g甲基丙烯酸环己酯、2.5gPEGMA和0.5g琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯，用高纯氮气驱赶反应装置中的空气，升温搅拌至80℃，加入0.1g过硫酸钾，进行共聚反应，反应12h后冷却至室温，取出微球乳液，用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，得到球形良好、粒径均一的纳米聚合物微球。
实施例5
本发明纳米聚合物微球的制备方法，具体为：将0.02g SDS(十二烷基硫酸钠)加入到50g去离子水中，机械搅拌10min，然后往其中加入7g甲基丙烯酸环己酯、2.5g PEGMA和0.5g琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯，用高纯氮气驱赶反应装置中的空气，升温搅拌至80℃，加入0.1g过硫酸铵，进行共聚反应，反应12h后冷却至室温，取出微球乳液，用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，得到球形良好、粒径均一的纳米聚合物微球。
实施例6
本发明纳米聚合物微球的制备方法，具体为：将0.02g SDS(十二烷基硫酸钠)加入到50g去离子水中，机械搅拌10min，然后往其中加入7g甲基丙烯酸环己酯、2.5g PEGMA和0.5g琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯，用高纯氮气驱赶反应装置中的空气，升温搅拌至75℃，加入0.1g过硫酸钾，进行共聚反应，反应12h后冷却至室温，取出微球乳液，用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，得到球形良好、粒径均一的纳米聚合物微球。
实施例7
本发明纳米聚合物微球的制备方法，具体为：将0.02g SDS(十二烷基硫酸钠)加入到50g去离子水中，机械搅拌10min，然后往其中加入7g甲基丙烯酸环己酯、2.5g PEGMA和0.5g琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯，用高纯氮气驱赶反应装置中的空气，升温搅拌至75℃，加入0.1g过硫酸钾，进行共聚反应，反应18h后冷却至室温，取出微球乳液，用无水乙醇和去离子水离心洗涤3次，得到球形良好、粒径均一的纳米聚合物微球。
实施例8
本发明改性光敏剂的制备方法，具体为：取0.625mmol化合物1和2.5mmol咪唑加入到烧瓶中，加入20mLDMF(N,N-二甲基甲酰胺)，搅拌10min，然后再加入1.375mmol的化合物2，室温避光反应36h；加水淬灭反应，产物(化合物3)用EA树脂萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤，得到蓝色固体，快速柱层析PE:EA＝50:1，得到蓝色固体(化合物3)，收率30％；将1mmol蓝色固体与6mmol化合物4在60℃下反应6h，得到改性光敏剂(化合物5)。
光敏剂改性过程的化学反应式为：
Figure BDA0003946034640000041
Figure BDA0003946034640000051
实施例9
一种供体微球的制备方法，具体为：采用溶胀法将光敏剂掺入聚合物微球中，取100mg实施例2的聚合物微球分散在5mL质量浓度为0.25％的SDS水溶液中，加入溶有10mg光敏剂的二氯甲烷1mL(光敏剂的质量浓度为10mg/mL)，30℃下磁力搅拌4h，反应结束后冷却至室温，离心弃去上清液，加水重悬，反复洗涤3～5次，得到供体微球。
实施例10
本发明供体微球的制备方法，具体为：采用化学接枝法将光敏剂共价连接到聚合物微球表面：取100mg烘干的实施例2的聚合物微球，加入10mg光敏剂，60℃过夜搅拌，反应结束后冷却至室温，用甲醇离心弃去上清液，加甲醇重悬，反复洗涤3～5次，得到供体微球。
由图1和图2可知，实施例2制得的微球粒径在200nm，实施例9制得的供体微球表面不光滑且存在一定程度的粘连，而实施例10制得的供体微球表面光滑分布均匀无团聚，从而能够很好的在后续AlphaLISA技术中应用。
由图3可知，实施例10制得的供体微球的紫外最大吸收波长为680nm，与实施例8制得的光敏剂的最大紫外吸收波长一致，表明光敏剂已成功掺杂到聚合物微球的表面。
将普通羧基化聚苯乙烯供体微球和实施例10的供体微球应用于AlphaLISA技术中，由图4可知，实施例10制得的供体微球的信号值比普通供体微球稍高，但实施例10制得的供体微球的背景信号值与普通聚合物供体微球相比，发生了明显的降低，说明用环己酯类、含双键的聚乙二醇制得的聚合物供体微球，有利于降低微球的非特异性吸附，从而可以制备信噪比高的聚合物供体微球。
将实施例9和实施例10的供体微球常温放置30天，由图6可知，实施例9制得的供体微球的信号强度下降明显，说明光敏剂有一定的泄露。而实施例10制得的供体微球信号值下降不明显，比较稳定，说明通过化学接枝法将光敏剂接枝到聚合物微球的表面，制得的供体微球光敏剂不脱落，信号强度稳定，几乎无变化，微球的稳定性好。
通过图7～9可知，本发明实施例9制得的供体微球应用于蓖麻毒素的检测，cut-off值5521.76，检出限为0.2ng/mL，普通羧基化聚苯乙烯供体微球cut-off值20811.01，检出限为0.78ng/mL。实施例10制得的供体微球应用于蓖麻毒素的检测，cut-off值5218.74，检出限为0.1ng/mL。实施例9的供体微球采用溶胀法制备，所制得的微球出现了一定程度的团聚，会影响实际检测的信号值及信噪比；普通羧基化微球由于其对蛋白的非特异性吸附高，所以在实际检测时的背景值高，造成检测灵敏度降低。

Claims (10)

1.一种用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)采用乳液聚合法，在惰性气体保护下，先将环己酯类单体、含双键的羟基单体以及羧基单体进行聚合，得到纳米聚合物微球；
(2)将改性后的酞菁类光敏剂通过共价连接方式接枝到纳米聚合物微球表面，得到供体微球。
2.根据权利要求1所述的用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，环己酯类单体、含双键的羟基单体和羧基单体的质量比为7～9：0.5～2.5：0.5～1。
3.根据权利要求2所述的用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，其特征在于：环己酯类单体为2-丙烯酸环己基酯、甲基丙烯酸环己酯、1-乙基环己基甲基丙烯酸酯或3,3,5-三甲基甲基丙烯酸环己酯。
4.根据权利要求2所述的用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，其特征在于：所述含双键的羟基单体为聚乙二醇甲基丙烯酸酯或聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯。
5.根据权利要求2所述的用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，其特征在于：所述羧基单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、琥珀酸单[2-[(2-甲基-丙烯酰基)氧]乙基]酯或马来酸单-2-(甲基丙烯酰氧基)乙酯。
6.根据权利要求1所述的用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，乳液聚合法具体过程为：先将水加入反应装置中，通入惰性气体置换反应装置内的空气，再加入表面活性剂，搅拌后加入环己酯类单体、含双键的羟基单体和羧基单体，加热搅拌，升至反应温度后加入引发剂，反应结束后，冷却至室温，得到纳米聚合物微球；所述聚合温度为75～80℃，聚合时间为12～18h。
7.根据权利要求6所述的用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂为十二烷基磺酸钠或十二烷基苯磺酸钠，用量为反应物料总质量的0.1～0.4％。
8.根据权利要求6所述的用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，其特征在于：引发剂为过硫酸钾或过硫酸铵，引发剂加入量为环己酯类单体质量的1～2％。
9.根据权利要求1所述的用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，改性光敏剂采用如下方法制备而成：以酞菁类光敏剂为母体，先与3-氯丙基二甲基氯硅烷反应，得到中间产物，再将中间产物与5-(2-氨基乙基)氨基)萘-1-磺酰叠氮化物反应，得到改性后的光敏剂，改性后的光敏剂通过其叠氮基团与聚合物微球上的碳氢键共价连接。
10.根据权利要求1所述的用于均相化学发光分析的供体微球的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，聚合物微球与改性后的光敏剂的摩尔比为0.5～1.0：10；反应温度为60～65℃。
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