CN116102607A - 一种胆固醇衍生物羧基溴代方法及其用以25-羟基脱氢胆固醇合成的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及胆固醇类合成技术领域，公开了一种胆固醇衍生物羧基溴代方法及其用以25‑羟基脱氢胆固醇合成的制备方法。溴代方法反应式如下：
具体步骤为将溶剂与催化剂锂盐混合，加入GC‑03，再加入酸II和上溴剂，搅拌均匀，进行反应V，温度为30～60℃，时间为3～8h；所述锂盐包括无水乙酸锂和二水乙酸锂中的一种。采用二水醋酸锂为催化剂，用NBS将原料溴化，转化率得到有效提升，采用该方法的25‑羟基脱氢胆固醇的总合成工艺具有产率高且总成本低的优点，能有效降低单位质量的25‑羟基脱氢胆固醇的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及胆固醇类合成技术领域，尤其涉及一种胆固醇衍生物羧基溴代方法及其用以25-羟基脱氢胆固醇合成的制备方法。
背景技术
羟基维生素D3又名骨化二醇，是一种半活性维生素D3，与普通维生素D3相比具有更强的生物活性，是人、动物体内不可缺少的营养物质之一，目前已被广泛应用于医药、食品饲料等领域；25-羟基维生素D3不仅拥有普通维生素D3的生理活性功能，而且还具有独特的性质与功能：(1)25-羟基维生素D3半衰期长(21-32天)(2)由于人体内25-羟基维生素D3需普通维生素D3在肝脏代谢中产生，因此对于肝功能絮乱或者缺少25-羟化酶的人群，可以服用25-羟基维生素D3来代替维生素D3。(3)动物的饲料中添加少量的25-羟基维生素D3，能够促进禽类动物的骨骼发育；因此市场对商品化25-羟基维生素D3有旺盛的需求，需要25-羟基维生素D3大规模成本低的工业化制备方法；而25-羟基脱氢胆固醇是制备25-羟基维生素D3的重要反应原料，寻求大规模制备25-羟基脱氢胆固醇的制备方法是实现大规模制备25-羟基维生素D3的重要步骤。
由浙江工业大学博士孙彬所著并公开于2016年4月的论文《1α-羟基维生素D3原及25-羟基维生素D3的合成》101-116页公开了以5,7,24-三烯胆固醇为原料，将3-羟基乙酰化保护，用PTAD保护环上的双键，用氯羟基化试剂或NBS加成烷烃链上的双键，25位上加上羟基，再经还原得到产物，总收率为72％；但是5,7,24-三烯胆固醇的原料价格昂贵，导致总工艺过程成本提高，25-羟基脱氢胆固醇总利润降低。
发明内容
根据现有技术中合成25-羟基脱氢胆固醇的工艺原料成本过高的问题，本发明提供一种胆固醇衍生物羧基溴代方法，采用该方法的25-羟基脱氢胆固醇的总合成工艺具有产率高且总成本低的优点，能有效降低单位质量的25-羟基脱氢胆固醇的生产成本；本发明还提供一种利用胆固醇衍生物羧基溴代方法的25-羟基脱氢胆固醇制备方法，能有效降低单位质量的25-羟基脱氢胆固醇的生产成本。
本发明以以下技术方案实现：
一种胆固醇衍生物羧基溴代方法，反应式如下：
具体步骤为：将溶剂与催化剂锂盐混合，加入GC-03，再加入酸II和上溴剂，搅拌均匀，进行反应V，温度为30～60℃，时间为3～8h；所述锂盐包括无水乙酸锂和二水乙酸锂中的一种。
优选的，所述溶剂包括丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇中的一种；所述酸II为醋酸、硫酸、盐酸、高氯酸、硼酸、磷酸中的一种；所述上溴剂为N-溴代琥珀酰亚胺NBS或上溴海因；所述还原性盐为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾中的一种。
优选的，所述溶剂、锂盐、GC-03、酸II和上溴剂的混合比为100ml:0.6～1.2g:20g:0.8～1.2ml:9～11g。
优选的，溴代反应还包括后处理即加入还原性盐溶液进行反应VI，搅拌，减压浓缩，加水，过滤，将沉淀干燥得到GC-04。
优选的，所述还原性盐为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾中的一种；所述反应VI温度为-5～10℃时间为40min～1.2h；沉淀干燥温度为45～55℃；所述还原性盐溶液浓度为2.5g/100ml，溶剂为水，加入体积为溶剂体积的2倍。
一种包括上述的溴代方法的25-羟基脱氢胆固醇制备方法，总反应式如下：
并且包括以下步骤：
步骤1)将有机溶剂I、碱I固体混合，在惰性气体下搅拌，滴加丙二酸二甲酯，进行反应I，加入GC-01和KI并搅拌均匀，进行反应II，加入酸I中和PH值，减压浓缩至有机溶剂I全部蒸发得浓缩物I，放至室温往浓缩物I里加入有机溶剂II，滴加碱II溶液并进行反应III，再滴加所述酸I调节PH值至2～3，减压浓缩至有机溶剂II全部蒸发，加水，过滤，干燥沉淀得GC-02；
步骤2)将步骤1)制备的GC-02与所述有机溶剂I混合搅拌均匀，加入脱羧剂升温进行反应IV，再降温至室温减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发，加入所述酸I调节PH值2～3，过滤，干燥沉淀得GC-03；
步骤3)即将GC-03的羧基用溴原子取代，将所述丙酮在惰性气体保护下与所述锂盐混合，加入步骤2)制备的GC-03，再加入所述酸II和所述上溴剂，搅拌均匀，进行所述反应V，再加入所述还原性盐溶液进行所述反应VI，搅拌，减压浓缩，加水，过滤，将沉淀干燥得到GC-04；
步骤4)将所述有机溶剂I、所述碱I固体混合，在惰性气体下搅拌，滴加丙二酸二甲酯，进行所述反应I，加入GC-04并搅拌均匀，再进行所述反应VII，加入所述酸I中和PH值，减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发得到浓缩物II，放至室温往所述浓缩物II中加入所述有机溶剂II，滴加所述碱III溶液并所述反应VIII，再滴加所述酸I调节PH值2～3，减压浓缩所述有机溶剂II，加水，过滤，干燥沉淀得GC-05；
步骤5)将步骤4)制备的GC-05与所述有机溶剂I混合并搅拌均匀，加入所述脱羧剂升温进行反应VIV，再降至室温减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发，加入所述酸I调节PH值至2～3，过滤，干燥沉淀得GC-6；
步骤6)将有机溶剂III与步骤5)制备的GC-06在所述惰性气体保护下搅拌混合成GC-06溶液，将上甲基剂混合于有机溶剂IV并滴入所述GC-06溶液进行反应VV，滴加反应淬灭剂溶液，进行反应VVI，减压浓缩有机溶剂III，加水，过滤，干燥沉淀得GC-07。
步骤1)～步骤6)依次了对应与总反应式图中的六个箭头。
优选的，步骤1)中所述有机溶剂I为甲苯、石油醚、环己烷、正庚烷中的一种；所述碱I为叔丁醇钾、NaH、KOH、甲醇钠、乙醇钠中的一种；所述惰性气体为氮气体或氩气；所述反应I温度为45～55℃，时间为45min～1.2h；所述反应II温度53～62℃，时间为10～14h；所述酸I为冰醋酸、丙酸、盐酸、溴化氢、硫酸中的一种；所述有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；所述碱II为NaOH、KOH、LiOH中的一种，碱II溶液浓度为20～28g/150ml；所述反应III时间为10～12h。
优选的，步骤1)中所述有机溶剂I、碱I、丙二酸二甲酯、GC-01和KI混合比为90～120ml:8～10g:9～12g:20g:0.8～1.2g；所述浓缩物I与有机溶剂II混合质量比为1:7～9；所述碱II与GC-01的混合质量比为20g:20g
优选的，步骤2)中所述脱羧剂为三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯DBU、吡啶、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
优选的，步骤2)中所述GC-02、有机溶剂I和脱羧剂混合比为20g:200ml:9～11ml；所述反应IV温度为55～65℃，时间为1.8～2.2h。
优选的，步骤4)中所述机溶剂I、碱I、丙二酸二甲酯、GC-04和KI混合比为90～120ml:8～10g:9～12g:17g:0.8～1.2g；所述反应VII温度为55～60℃，时间为1h；所述浓缩物II与有机溶剂II的质量比为1:7～9；所述碱III与GC-04的混合比为17g:17g，所述碱III为NaOH、KOH、LiOH中的一种，所述碱III浓度为15～20g/100ml；所述反应VIII温度为室温，时间为10～12h。
优选的，步骤5)中所述GC-05、所述有机溶剂I、所述脱羧剂的混合比为20g:180～220ml:9～11ml；所述反应VIV温度为55～65℃，时间为1.8～2.2h。
优选的，步骤6)中所述上甲基剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁中的一种，所述有机溶剂IV为四氢呋喃、甲苯、正己烷、环己烷、乙醚中的一种；所述反应VV温度为-5～5℃，时间为10～12h；所述反应淬灭剂为冰醋酸、丙酸、盐酸、溴化氢、硫酸中的一种，所述反应淬灭剂溶液氢离子浓度为5～7％。
优选的，步骤6)中所述GC-06、所述有机溶剂III、所述上甲基剂混合比为20g:180～220ml:2.5～3.5mol，所述上甲基剂溶液浓度为3～4mol/100ml；所述反应淬灭剂溶液加入体积与有机溶剂III相等，所述反应VVI温度为-5～10℃，时间为2～3h。
本发明有益效果：
(1)采用二水醋酸锂为催化剂，用NBS将原料溴化，转化率得到有效提升；
(2)起始原料成本低，是现有技术原料价格的1/5～1/3，针对起始原料设计出整个反应流程相对简单，有利于大规模工业化推广；
(3)25-羟基脱氢胆固醇总产率接近70％，在起始原料成本大幅降低的情况下，有效提升了平均产品质量的纯利润；
(4)工艺过程所用温度都控制70℃以下，反应条件温和安全性高，耗能低。
附图说明
图1为实施例1的步骤S3反应2h的薄层色谱法TLC点板图。
图2为实施例1的步骤S3反应5h的TLC点板图。
图3为实施例1制备的25-羟基脱氢胆固醇的氢谱图。
图4为实施例1制备的25-羟基脱氢胆固醇的碳谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种利用产率高的胆固醇衍生物羧基溴代方法的25-羟基脱氢胆固醇制备方法，包括以下步骤：
S1)将叔丁醇钾9g、甲苯100ml共混，在氮气下搅拌，滴加丙二酸二甲酯10.5g，50℃下反应1h，加入原料Δ5,7-22-对甲苯磺酰基胆甾二烯-3β-醇20g、KI 1g，60℃下反应12h，用冰醋酸调节pH值至中性，减压浓缩至甲苯全部蒸发，得浓缩物I，室温下将浓缩物I与甲醇按质量比1:8共混，搅拌均匀，滴加20g/150ml氢氧化钠溶液150ml，反应10h，滴加盐酸调节pH值至2，减压浓缩甲醇，加水析出沉淀，过滤，干燥沉淀得到GC-02 16.9g，产率84.5％；
GC-02氢谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.0(s,2H),5.68(m,2H),4.58(s,1H),3.58(m,2H),3.31(s,1H),2.50(m,4H),2.30–1.55(m,15H),1.35(m,6H),0.96(s,3H).
GC-02碳谱数据13C NMR(400MHz,DMSO)δ171.0(s),141.1(s),139.8(s),119.8(s),116.1(s),77.34(s),56.2(s),55.1(s),54.2(s),46.3(s),45.1(s),41.9(s),39.5(s),37.9(s),37.3(s),35.4(s),32.5(s),31.8(s),27.4(s),23.8(s),21.3(s),19.1(s),16.3(s),14.2(s).
S2)将上述GC-02 20g与甲苯200ml，搅拌均匀，加入三乙胺10ml，60℃反应2h，降至室温浓缩，加水析出沉淀，加入盐酸调节pH值至2，过滤，干燥沉淀到得GC-03 17.2g，产率84.5％；
GC-03氢谱数据1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.0(s,1H),5.58(m,2H),4.38(s,1H),3.50(m,2H),3.31(s,1H),2.50(m,6H),2.30–1.55(m,14H),1.35(m,6H),0.96(s,3H).
GC-03碳谱数据13C NMR(400MHz,DMSO)δ178.0(s),141.1(s),139.8(s),119.8(s),116.1(s),77.34(s),56.2(s),55.1(s),54.2(s),46.3(s),45.1(s),41.9(s),39.5(s),37.9(s),37.3(s),35.4(s),32.5(s),31.8(s),27.4(s),23.8(s),21.3(s),19.1(s),16.3(s),14.2(s).
S3)将二水醋酸锂1g在氮气保护下加入100ml丙酮，搅拌均匀，再加入20gGC-03，搅拌均匀，加入1ml醋酸，10.5gNBS，40℃下反应5h，降温至5℃，滴加浓度为5g/100ml的亚硫酸钠溶液200ml，反应1h，减压浓缩至丙酮全部蒸发，加水析出沉淀，过滤，50℃干燥沉淀到得GC-04 21.5g，产率为107.5％；
GC-04氢谱数据1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.58(m,2H),4.28(s,1H),3.35(m,3H),2.45(m,4H),2.30–1.55(m,16H),1.35(m,6H),0.96(s,3H).
GC-04碳谱数据13C NMR(400MHz,DMSO)141.1(s),139.8(s),119.8(s),116.4(s),77.34(s),55.5(s),55.1(s),46.3(s),45.1(s),41.9(s),39.5(s),37.9(s),37.3(s),36.9(s),34.3(s),31.8(s),31.5(s),27.4(s),23.8(s),21.3(s),18.4(s),16.3(s),14.2(s).
S4)将叔丁醇钾9g与甲苯100ml氮气下共混搅拌均匀，滴加丙二酸二甲酯10.5g，50℃下反应1h，加入17gGC-04，55℃下反应12h，用冰醋酸调节pH至中性，减压浓缩至甲苯全部蒸发，得浓缩物II，室温下将浓缩物II与甲醇以质量比1:8混合，滴加浓度为17g/100ml氢氧化钠溶液100ml，反应12h，滴加盐酸调节pH至2，减压浓缩甲醇，加水析出沉淀，过滤，干燥沉淀得到GC-05 17.1g，产率为100.5％；GC-05氢谱数据1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.0(s,2H),5.68(m,2H),4.58(s,1H),3.58(m,2H),3.31(s,1H),2.50(m,4H),2.30–1.55(m,17H),1.35(m,6H),0.96(s,3H).
GC-05碳谱数据13C NMR(400MHz,DMSO)171.2(s),141.1(s),139.8(s),119.8(s),116.4(s),77.34(s),56.7(s),56.3(s),55.1(s),46.1(s),45.1(s),41.9(s),39.5(s),37.9(s),37.3(s),36.9(s),32.3(s),31.8(s),27.4(s),26.2(s),23.8(s),21.3(s),19.4(s),16.3(s),14.2(s).
S5)将20gGC-05、200ml甲苯混合搅拌，加入三乙胺10ml，60℃回流2h，降至室温减压浓缩，加水析出沉淀，加入盐酸调节pH值至2，过滤，干燥沉淀得到GC-06 17.3g，产率为86.5％；
GC-06氢谱数据1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.0(s,1H),5.58(m,2H),4.38(s,1H),3.50(m,2H),3.31(s,1H),2.50(m,6H),2.30–1.55(m,16H),1.35(m,6H),0.96(s,3H).
GC-06碳谱数据13C NMR(400MHz,DMSO)178.2(s),141.1(s),139.8(s),119.8(s),116.4(s),77.34(s),56.5(s)),55.1(s),46.3(s),45.1(s),41.9(s),39.5(s),37.9(s),37.3(s),35.6(s),35.3(s),34.3(s),31.8(s),27.4(s),23.8(s),22.3(s),19.4(s),16.3(s),14.2(s).
S6)将20gGC-06与200ml四氢呋喃混合搅拌，降温至0℃，滴加浓度为3.3mol/100ml甲基氯化镁的四氢呋喃溶液90ml，冰浴下反应10h，滴加200ml浓度为6％的稀盐酸淬灭反应，减压浓缩得，加水析出沉淀，过滤，干燥沉淀得产物25-羟基脱氢胆固醇20.5g，产率为102.5％，总产率为69.7％。
25羟脱氢胆固醇氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.51(d,1H),5.32(d,1H),3.55(m,1H),2.39(m,1H),2.21(m,1H),2.03(m,1H),1.81(m,5H),1.71–1.21(m,15H),1.18–1.13(m,9H),0.88(m,6H),0.55(s,3H).
25羟脱氢胆固醇碳谱数据13C NMR(400MHz,CDCl3)δ141.3(s),139.8(s),119.6(s),116.3(s),71.1(s),70.4(s),55.8(s),54.5(s),46.2(s),44.4(s),42.9(s),40.8(s),39.2(s),38.3(s),37.0(s),36.39(s),36.1(s),32.0(s),29.3(s),29.2(s),28.1(s),23.0(s),21.1(s),20.8(s),18.8(s),16.3(s),11.83(s).
实施例2
一种利用产率高的胆固醇衍生物羧基溴代方法的25-羟基脱氢胆固醇制备方法，包括以下步骤：
S1)将甲醇钠9g、石油醚100ml共混，在氮气下搅拌，滴加丙二酸二甲酯10.5g，55℃下反应1.2h，加入原料Δ5,7-22-对甲苯磺酰基胆甾二烯-3β-醇20g、KI 1g，60℃下反应12h，用盐酸调节pH值至中性，减压浓缩至石油醚全部蒸发，得浓缩物I，室温下将浓缩物I与乙醇按质量比1：8共混，搅拌均匀，滴加22g/150ml氢氧化鉀溶液150ml，反应12h，滴加盐酸调节pH值至2，减压浓缩乙醇，加水析出沉淀，过滤，干燥沉淀得到GC-02 17.2g，产率86％；
S2)将上述GC-02 17.2g与甲苯172ml，搅拌均匀，加入吡啶9ml，60℃反应2h，降至室温浓缩，加水析出沉淀，加入盐酸调节pH值至2，过滤，干燥沉淀到得GC-03 13.9g，产率80.6％；
S3)将无水醋酸锂0.7g在氮气保护下加入72.7ml丙酮，搅拌均匀，再加入13.9gGC-03，搅拌均匀，加入0.75ml硫酸，7.6gNBS，45℃下反应5h，降温至5℃，滴加浓度为5g/100ml的硫代硫酸钠溶液150ml，反应45min，减压浓缩至丙酮全部蒸发，加水析出沉淀，过滤，55℃干燥沉淀到得GC-04 14.2g，产率为102.4％。
S4)将叔丁醇钾8.3g与甲苯92ml氮气下共混搅拌均匀，滴加丙二酸二甲酯9.6g，50℃下反应1h，加入14.2gGC-04，55℃下反应12h，用冰醋酸调节pH至中性，减压浓缩至甲苯全部蒸发，得浓缩物II，室温下将浓缩物II与甲醇以质量比1:8混合，滴加浓度为17g/100ml氢氧化钠溶液91.9ml，反应12h，滴加盐酸调节pH至2，减压浓缩甲醇，加水析出沉淀，过滤，干燥沉淀得到GC-05 14.7g，产率为103.7％；
S5)将14.7gGC-05、157.2ml甲苯混合搅拌，加入三乙胺7.9g，60℃回流2h，降至室温减压浓缩，加水析出沉淀，加入盐酸调节pH值至2，过滤，干燥沉淀得到GC-06 13.2g，产率为89.8％；
S6)将13.2gGC-06与132ml四氢呋喃混合搅拌，降温至0℃，滴加浓度为3.3mol/100ml甲基氯化镁的四氢呋喃溶液61.2ml，冰浴下反应10h，滴加132ml浓度为6％的稀盐酸淬灭反应，，减压浓缩得，加水析出沉淀，过滤，干燥沉淀得产物25-羟基脱氢胆固醇13.6g，产率为102.6％，总产率为67.9％。
实施例3
一种利用产率高的胆固醇衍生物羧基溴代方法的25-羟基脱氢胆固醇制备方法，包括以下步骤：
S1)将乙醇钠9.7g、正庚烷100ml共混，在氮气下搅拌，滴加丙二酸二甲酯10.5g，55℃下反应1.2h，加入原料Δ5,7-22-对甲苯磺酰基胆甾二烯-3β-醇20g、KI 1g，60℃下反应12h，用盐酸调节pH值至中性，减压浓缩至正庚烷全部蒸发，得浓缩物I，室温下将浓缩物I与二氯甲烷按质量比1:8共混，搅拌均匀，滴加20g/150ml氢氧化钠溶液150ml，反应12h，滴加硫酸调节pH值至2，减压浓缩二氯甲烷，加水析出沉淀，过滤，干燥沉淀得到GC-02 16.9g，产率84.5％；
S2)将上述GC-02 16.9g与环己烷169ml，搅拌均匀，加入DBU9ml，60℃反应2h，降至室温浓缩，加水析出沉淀，加入盐酸调节pH值至2，过滤，干燥沉淀到得GC-03 14.6g，产率86.5％；
S3)将无水醋酸锂0.7g在氮气保护下加入72.7ml丙酮，搅拌均匀，再加入14.6gGC-03，搅拌均匀，加入0.75ml硫酸，7.6gNBS，45℃下反应5h，降温至5℃，滴加浓度为5g/100ml的亚硫酸氢钠溶液150ml，反应70min，减压浓缩至丙酮全部蒸发，加水析出沉淀，过滤，50℃干燥沉淀到得GC-04 14.8g，产率为101.2％。
S4)将NaH8.3g与环己烷92ml氮气下共混搅拌均匀，滴加丙二酸二甲酯9.6g，50℃下反应1h，加入14.8gGC-04，55℃下反应12h，用盐酸调节pH至中性，减压浓缩至环己烷全部蒸发，得浓缩物II，室温下将浓缩物II与异丙醇以质量比1:10混合，滴加浓度为19g/100ml氢氧化钾溶液91.9ml，反应14h，滴加硫酸调节pH至2，减压浓缩异丙醇，加水析出沉淀，过滤，干燥沉淀得到GC-05 15.6g，产率为105.4％；
S5)将15.6gGC-05、157.16ml四氢呋喃混合搅拌，加入三乙胺7.9g，60℃回流2h，降至室温减压浓缩，加水析出沉淀，加入盐酸调节pH值至2，过滤，干燥沉淀得到GC-06 14g，产率为90.2％；
S6)将14gGC-06与132ml甲苯混合搅拌，降温至0℃，滴加浓度为3.3mol/100ml甲基溴化镁的甲苯溶液61.2ml，冰浴下反应12h，滴加132ml浓度为6％的稀硫酸淬灭反应，，减压浓缩，加水析出沉淀，过滤，干燥沉淀得产物25-羟基脱氢胆固醇14g，产率为99.3％，总产率为69.85％。
实施例4
与实施例1不同之处在于，S3)的丙酮换成二氢呋喃。
实施例5
与实施例1不同之处在于，S3)的丙酮换成乙腈。
实施例6
与实施例1不同之处在于，S3)的丙酮换成乙醇。
实施例7
与实施例1不同之处在于，S3)的丙酮换成甲醇
对比例1
与实施例1不同之处在于，S3)的丙酮换成甲苯。
对比例2
与实施例1不同之处在于，S3)的二水醋酸锂换成氯化锂。
对比例3
与实施例1不同之处在于，S3)中的反应V温度为20℃。
检测方法
薄层色谱法TLC即将每一步反应到设定时间，取反应液、原料溶液及反应液与原料溶液的混合液滴在硅片一端并置于少量有机溶剂中待有机溶剂被硅片吸收展开并带动所点样品展开，根据不同物质展开速度不同令原料和产物分离，对原料和产物含量定性估计；将最终产物用氢谱和碳谱检测；将每一步反应产物用实验用秤进行称量，再与胆固醇衍生物原料质量相除得到产率，总产率为25-羟基脱氢胆固醇质量除以Δ5,7-22-对甲苯磺酰基胆甾二烯-3β-醇质量；数据记录在表1～2如下：
表1各实施例的每一步产率和总产率数据
表2各对比例的每一步产率和总产率数据
| 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 | |
| S1)产率 | 84.82％ | 83.8％ | 84.5％ |
| S2)产率 | 84％ | 84.2％ | 84.5％ |
| S3)产率 | 0％ | 0％ | 50％ |
| S4)产率 | 0％ | 0％ | 100.5％ |
| S5)产率 | 0％ | 0％ | 86.5％ |
| S6)产率 | 0％ | 0％ | 102.5％ |
| 总产率 | 0％ | 0％ | 31.8％ |
由表1～2所示，实施例1～3反应都顺利完成，并得到25-羟基脱氢胆固醇，总产率接近70％，S3)的产物质量相比反应物有所增加，产率超过100％；实施例4～7的S3)中的溶剂换成了四氢呋喃、乙腈、乙醇和甲醇，总产率比较实施例1～3有所下降，平均在60％左右，都没有实施例1～3的产率高；对比例1在S3)中采用甲苯代替丙酮，导致S3的的溴代反应无法进行，反应停止；对比例2在S3)中采用氯化锂代替二水醋酸锂为催化剂，S3)的溴代反应无法进行，反应停止；对比例3S3)中反应V的温度降至20℃，总产率降至31.8％，可见温度会明显降低产率；可见采用了本发明的高效溴代反应，能有效将绝大部分反应物催化生成产物，原料价格低，在总产率为70％的情况下，单位质量25-羟基脱氢胆固醇售出后的纯利润有效提升。
如图1为反应2h后TLC点样照片所示，点样由上至下为原料、混合液、2h反应后的反应液，可见2h反应后的反应液内仍然残留有大量未反应完全的原料；如图2所示，点样由上至下为原料、混合液、5h反应后的反应液，可见5h反应后的反应液内几乎不见原料，都已反应完全；如图3～4为25-羟基脱氢胆固醇的氢谱和碳谱。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种胆固醇衍生物羧基溴代方法，其特征在于，反应式如下：
具体步骤为：将溶剂与催化剂锂盐混合，加入GC-03，再加入酸II和上溴剂，搅拌均匀，进行反应V，温度为30～60℃，时间为3～8h；所述锂盐包括无水乙酸锂和二水乙酸锂中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种胆固醇衍生物羧基溴代方法，其特征在于，所述溶剂包括丙酮、乙腈、二氢呋喃THF、甲醇、乙醇中的一种；所述酸II为醋酸、硫酸、盐酸、高氯酸、硼酸、磷酸中的一种；所述上溴剂为N-溴代琥珀酰亚胺NBS或上溴海因；所述溶剂、锂盐、GC-03、酸II和上溴剂的混合比为100ml:0.6～1.2g:20g:0.8～1.2ml:9～11g。
3.根据权利要求1或2所述的一种胆固醇衍生物羧基溴代方法，其特征在于，所述溴代方法还包括后处理即所述反应V完成后，再加入还原性盐溶液进行反应VI，搅拌，减压浓缩，加水，过滤，将沉淀干燥得到GC-04；所述还原性盐为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢
中的一种；所述还原性盐溶液浓度为2.5g/100ml，溶剂为水，加入体积为溶剂体积的2倍；所述反应VI温度为-5～10℃，时间为40min～1.2h；沉淀干燥温度为45～55℃。
4.一种包括权利要求1～3任一所述的溴代方法的25-羟基脱氢胆固醇制备方法，其特征在于，总反应式如下：
并且包括以下步骤：
步骤1)将有机溶剂I、碱I固体混合，在惰性气体下搅拌，滴加丙二酸二甲酯，进行反应I，加入GC-01和KI并搅拌均匀，进行反应II，加入酸I中和PH值，减压浓缩至有机溶剂I全部蒸发得浓缩物I，放至室温往浓缩物I里加入有机溶剂II，滴加碱II溶液并进行反应III，再滴加所述酸I调节PH值至酸性，减压浓缩至有机溶剂II全部蒸发，加水，过滤，干燥沉淀得GC-02；
步骤2)将步骤1)制备的GC-02与所述有机溶剂I混合搅拌均匀，加入脱羧剂升温进行反应IV，再降温至室温减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发，加入所述酸I调节PH值至酸性，过滤，干燥沉淀得GC-03；
步骤3)即如权利要求1～5任一所述的溴代方法，将所述丙酮在惰性气体保护下与所述锂盐混合，加入步骤2)制备的GC-03，再加入所述酸II和所述上溴剂，搅拌均匀，进行所述反应V，再加入所述还原性盐溶液进行所述反应VI，搅拌，减压浓缩，加水，过滤，将沉淀干燥得到GC-04；
步骤4)将所述有机溶剂I、所述碱I固体混合，在惰性气体下搅拌，滴加丙二酸二甲酯，进行所述反应I，加入GC-04并搅拌均匀，进行反应VII，加入所述酸I中和PH值，减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发，得到浓缩物II，放至室温往所述浓缩物II中加入所述有机溶剂II，滴加所述碱III溶液并反应VIII，再滴加所述酸I调节PH值至酸性，减压浓缩所述有机溶剂II，加水，过滤，干燥沉淀得GC-05；
步骤5)将步骤4)制备的GC-05与所述有机溶剂I混合并搅拌均匀，加入所述脱羧剂升温进行反应VIV，再降至室温减压浓缩至所述有机溶剂I全部蒸发，加入所述酸I调节PH值酸性，过滤，干燥沉淀得GC-6；
步骤6)将有机溶剂III与步骤5)制备的GC-06在所述惰性气体保护下搅拌混合成GC-06溶液，将上甲基剂混合于有机溶剂IV并滴入所述GC-06溶液进行反应VV，滴加反应淬灭剂溶液，进行反应VVI，减压浓缩至有机溶剂III全部蒸发，加水，过滤，干燥沉淀得GC-07即25-羟基脱氢胆固醇。
5.根据权利要求4所述的25-羟基脱氢胆固醇制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂I为甲苯、石油醚、环己烷、正庚烷中的一种；所述碱I为叔丁醇钾、NaH、KOH、甲醇钠、乙醇钠中的一种；所述惰性气体为氮气体或氩气；所述反应I温度为45～55℃，时间为45min～1.2h；所述反应II温度为53～62℃，时间为10～14h；所述酸I为冰醋酸、丙酸、盐酸、溴化氢、硫酸中的一种；所述有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；所述碱II为NaOH、KOH、LiOH的一种，碱II溶液浓度为20～28g/150ml；所述反应III时间为10～12h；所述酸I调节PH值至酸性时的PH值为2～3。
6.根据权利要求4或5所述的25-羟基脱氢胆固醇制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂I、碱I、丙二酸二甲酯、GC-01和KI混合比为90～120ml:8～10g:9～12g:20g:0.8～1.2g；所述浓缩物I与有机溶剂II混合质量比为1:7～9；所述碱II与GC-01的混合质量比为20g:20g。
7.根据权利要求4所述的25-羟基脱氢胆固醇制备方法，其特征在于，步骤2)中所述脱羧剂为三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯DBU、吡啶、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种；步骤2)中所述GC-02、有机溶剂I和脱羧剂混合比为20g:200ml:9～11ml；所述反应IV温度为55～65℃，时间为1.8～2.2h。
8.根据权利要求4或5所述的一种25-羟基脱氢胆固醇制备方法，其特征在于，步骤4)中所述机溶剂I、碱I、丙二酸二甲酯、GC-04和KI混合比为90～120ml:8～10g:9～12g:17g:0.8～1.2g；所述反应VII温度为55～60℃，时间为1h；所述浓缩物II与有机溶剂II的质量比为1:7～9；所述碱III与GC-04的混合比为17g:17g，所述碱III为NaOH、KOH、LiOH中的一种，所述碱III浓度为15～20g/100ml；所述反应VIII温度为室温，时间为10～12h。
9.根据权利要求4或5所述的一种25-羟基脱氢胆固醇制备方法，其特征在于，步骤5)中所述GC-05、所述有机溶剂I、所述脱羧剂的混合比为20g:180～220ml:9～11ml；所述反应VIV温度为55～65℃，时间为1.8～2.2h。
10.根据权利要求4所述的一种25-羟基脱氢胆固醇制备方法，其特征在于，步骤6)中所述上甲基剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁中的一种，所述有机溶剂IV为四氢呋喃、甲苯、正己烷、环己烷、乙醚中的一种；所述反应VV温度为-5～5℃，时间为10～12h；所述反应淬灭剂为冰醋酸、丙酸、盐酸、溴化氢、硫酸中的一种，所述反应淬灭剂溶液氢离子浓度为5～7％；中所述GC-06、所述有机溶剂III、所述上甲基剂混合比为20g:180～220ml:2.5～3.5mol，所述上甲基剂溶液浓度为3～4mol/100ml；所述反应淬灭剂溶液加入体积与有机溶剂III相等，所述反应VVI温度为-5～10℃，时间为2～3h。
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| Title |
|---|
| 许文灏，等: "1α-25-二羟基维生素 D3 合成方法综述", 《浙江化工》, vol. 43, no. 11, 30 November 2012 (2012-11-30), pages 22 - 25 * |
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