CN116102483A - 取代吡咯-2,5-二酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了取代吡咯‑2,5‑二酮类化合物及其制备方法和用途，涉及该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病中的应用。
Figure DDA0003344722850000011
具体地说，本发明涉及式(I)所示化合物，其药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物，其中R1、R2、R3如说明书所述。本发明旨在制备具有抗结核分枝杆菌活性的新化合物，其作为潜在的新药物，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由结核分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病的治疗或预防性治疗。

Description

取代吡咯-2,5-二酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域。特别涉及通式(I)所示的取代吡咯-2,5-二酮类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病中的应用。
背景技术
结核病(Tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌引起的肺部感染致死性传染病。结核病作为十大致死性疾病之一，现已超越艾滋病成为单一致死性感染疾病之首。根据世界卫生组织2021年结核病研究报告显示，2020年全球约有990余万新发结核病患者。近年来随着耐药结核发病率的增高以及TB/HIV共感染的增加，结核病的防控面临着严重的挑战，研制具有新结构、新机制的抗结核新药迫在眉睫。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖并具有抗结核分枝杆菌活性的取代吡咯-2,5-二酮类化合物。本发明发现，取代吡咯-2,5-二酮类化合物具有较强的抗结核分枝杆菌作用，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与耐药性有关的问题。本发明基于以上发现而得以完成。
发明概述
为此，本发明第一方面提供通式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003344722840000011
其中，
R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的C2-C9杂芳基；
R2为C3-C7环烷基、C3-C6杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的C2-C9杂芳基；
R3为H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基，R3在苯基上的取代个数为1、2、3、4或5，取代基可以相同或不同；
所述R1或R2中苯基、萘基及杂芳基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基、C2-C9杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
式(I)所示的化合物不包括：
Figure BDA0003344722840000021
在一优选例中：
其中，
R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基；
R2为C3-C7环烷基、C3-C6杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、4,4-二甲基二氢苯并噻喃基；
R3为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基，R3在苯基上的取代个数为1、2、3、4或5，取代基可以相同或不同；
所述R1或R2中苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
在进一步优选例中：
其中，
R1为取代或未取代的吡啶基；
R2为C3-C7环烷基、C3-C6杂环基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、4,4-二甲基二氢苯并噻喃基；
R3为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基，R3在苯基上的取代个数为1、2或3，取代基可以相同或不同；
所述R1或R2中吡啶基、萘基、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
在一些方面，式(I)化合物选自式(II)化合物：
Figure BDA0003344722840000041
其中，
R1为取代或未取代的吡啶基；
R2为C3-C7环烷基、C3-C6杂环基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、4,4-二甲基二氢苯并噻喃基；
所述R1或R2中吡啶基、萘基、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
在另一优选例中，所述化合物结构式如(III)所示：
Figure BDA0003344722840000042
其中，
R1为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基；
R3为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基，R3在苯基上的取代个数为1、2或3，取代基可以相同或不同；
R4为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基，R4在苯基上的取代个数为1、2或3，取代基可以相同或不同；
所述R1中吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
在一些方面，式(I)化合物选自式(IV)化合物：
Figure BDA0003344722840000051
其中：
R1为取代或未取代的吡啶基；
R4为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基，R4在苯基上的取代个数为1、2或3，取代基可以相同或不同；
所述R1中吡啶基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。
根据本发明第一方面任一项所述的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物(以结构式表示的或以系统命名描述的)及其异构体，其药学可接受的盐。
根据本发明第一方面任一项所述的化合物，其为选自下列的化合物：
Figure BDA0003344722840000061
Figure BDA0003344722840000071
Figure BDA0003344722840000081
Figure BDA0003344722840000091
Figure BDA0003344722840000101
Figure BDA0003344722840000111
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
(1)
Figure BDA0003344722840000121
化合物A在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚，优选四氢呋喃)中，与化合物
Figure BDA0003344722840000122
在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(优选DIAD)和三苯基磷作用下，在空气或惰性气体(Ar或N2)保护下，置于室温反应1-24小时，其中优选室温反应1-3小时，得到式B所示化合物；
式B所示化合物在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、乙醚，优选N,N-二甲基甲酰胺)中，与化合物
Figure BDA0003344722840000123
在碘化亚铜、双三苯基磷二氯化钯和三乙胺作用下，在惰性气体(Ar或N2)保护下，于20-80℃下反应0.5-12小时，优选50℃条件下反应1-5小时，得到式(I)化合物；
或(2)
Figure BDA0003344722840000124
化合物A在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、乙醚，优选N,N-二甲基甲酰胺)中，与化合物
Figure BDA0003344722840000125
在碘化亚铜、双三苯基磷二氯化钯和三乙胺作用下，在惰性气体(Ar或N2)保护下，于20-80℃下反应0.5-12小时，优选50℃条件下反应1-5小时，得到式C所示化合物；
式C所示化合物在合适的溶剂(例如四氢呋喃、乙醚，优选四氢呋喃)中，与化合物
Figure BDA0003344722840000126
在DEAD或DIAD(优选DIAD)和三苯基磷作用下，在空气或惰性气体(Ar或N2)保护下，置于室温反应1-24小时，其中优选室温反应1-3小时，得到式(I)化合物。
本发明第三方面提供了一种药用组合物，其包括治疗有效量的本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的辅料。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备治疗和/或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这方面。这些方面及其他方面内容将在下面做更加具体完整的描述。
发明详述
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
一般而言，术语“取代或未取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构始终不只有一个位置能被选自具体基团得一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
Ci-Cj表示具有整数“i”(包含i)至整数“j”(包含j)个碳原子的部分。因此，例如C1-C4烷基指具有1、2、3、4个碳原子的烷基，C1-C3烷基指具有1、2、3个碳原子的烷基。例如C3-C6杂环基指具有3至6个(包含3和6)碳原子的杂环基，包含但不限于吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C1-C3烷基”时，其还可以包括C1-C2烷基表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。
如本文所述的，术语“烷氧基”和“烷胺基”属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子或胺基连接到分子的其余部分的烷基基团，其中的烷基如本发明所述。
如本文所述的，术语“卤代烷基”表示烷基基团上的氢被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，单氯甲基、单氟甲氧基等。
如本文所述的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的环状烷基，并且其可包括其子基团，例如提及“C3-C6环烷基”时，其还可以包括C3-C5环烷基、C4-C6环烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
如本文所述的，术语“C2-C9杂芳基”在本文中指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳香基团，杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基等。
如本文所述的，术语“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如“C3-C6环”是指环绕排列3-6个原子。
如本文所述的，术语“杂原子”是指O、S、N，包括N、S的任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式。
如本文所述的，术语“卤素”、“卤代”等表示氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。
本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，室温指的是25℃。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现所期望的治疗本发明所述疾病或病症的药物用量。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗本发明所述疾病或病症。
疾病的“治疗”包括：
(1)预防该疾病，即，使暴露至或易感染该疾病但未经历或显示该疾病症状的哺乳动物不发生该疾病的临床症状，
(2)抑制该疾病，即，阻止或减少该疾病或其临床症状的进展，
(3)减轻该疾病，即，引起该疾病或其临床症状的复原。
“治疗有效量”指为了治疗疾病向哺乳动物施用时足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、待治疗的疾病及其严重性以及哺乳动物的年龄、体重、性别等因素而变化。治疗有效量还可指足以实现所需的有益效果的化合物的任何量，该有益效果包括如以上(1)-(3)所述的预防疾病、抑制疾病或减轻疾病。例如化合物的量可以介于0.1-250mg/kg，或优选地，0.5-100mg/kg，或更优选地，1-50mg/kg，或甚至更优选地，2-20mg/kg。优选地，所述量的化合物每天两次向哺乳动物施用。更优选地，所述量的化合物每天一次向哺乳动物施用。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症指结核杆菌感染性疾病。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式(I)化合物或其药物组合物以治疗本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
本发明再一方面还涉及以本发明中的化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明中的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本申请的发明人经过广泛的研究，合成了一系列化合物，并通过MABA(Microplatealamar blue assay)法以M.tuberculosis H37Rv菌株进行最低抑菌浓度MIC(Minimuminhibitory concentration)测定，所测试化合物显示出较强的抗结核分枝杆菌活性。其中部分化合物的最低抑菌浓度(MIC)达到微摩尔水平，显示出强的抗结核活性。此外，化合物对Vero细胞毒性低(IC50大于64μg/mL)显示出良好的安全性。本发明提供了结构新颖、抗结核活性强、药代性质良好的取代吡咯-2,5-二酮类化合物，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由结核分枝杆菌引起的结核病的治疗或预防性治疗。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进是显而易见的。
对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。化合物的结构是通过核磁共振谱(NMR)来确定的。
制备实施例部分
化合物的结构是通过核磁共振谱(NMR)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位。核磁共振谱用Mercury-400或Mercury-500型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。
试剂均为市售分析纯。
实施例
实施例1
1-苄基-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物1)的制备
Figure BDA0003344722840000181
合成路线：
Figure BDA0003344722840000182
实验步骤：
第一步3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(中间体C-1)的制备
于10mL反应瓶中，将苯乙炔(41mg,0.4mmol)与3-碘-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(73mg,0.2mmol)溶解在5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碘化亚铜(8mg,0.04mmol)，双三苯基磷二氯化钯(7mg,0.01mmol)，三乙胺(40mg,0.4mmol)，氩气下于50℃反应3小时。浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，乙酸乙酯-石油醚(V：V＝1～20:100)混合液为洗脱剂。得中间体C-1，黄色固体205mg，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(brs,1H),8.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.69–7.64(m,2H),7.58–7.48(m,3H)。
第二步1-苄基-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物1)的制备
于10mL反应瓶中，将苯甲醇(33mg,0.3mmol)与3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(68mg,0.2mmol)溶解在5mL除水四氢呋喃中，加入三苯基磷(79mg,0.3mmol)，DIAD(60mg,0.3mmol)，氩气下于室温反应2小时。浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，乙酸乙酯-石油醚(V：V＝1～20:100)混合液为洗脱剂。得化合物1，黄色固体50mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.63–7.56(m,2H),7.50–7.38(m,5H),7.38–7.28(m,3H),4.80(s,2H)。
实施例2
1-(4-氯苄基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物2)的制备
Figure BDA0003344722840000191
以4-氯苯基甲醇(42mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物2，黄色固体59mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.62–7.58(m,2H),7.50–7.35(m,5H),7.35–7.28(m,2H),4.76(s,2H)。
实施例3
1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物3)的制备
Figure BDA0003344722840000192
以(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(34mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物3，黄色固体58mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝6.6Hz,2H),7.49–7.39(m,3H),7.00(s,1H),6.84(s,1H),4.88(s,2H),3.81(s,3H)。
实施例4
1-(嘧啶-5-基甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物4)的制备
Figure BDA0003344722840000201
以嘧啶-5-基甲醇(33mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物4，黄色固体62mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.86(s,2H),8.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.63–7.59(m,2H),7.51–7.40(m,3H),4.82(s,2H)。
实施例5
1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物5)的制备
Figure BDA0003344722840000202
以(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(37mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物5，黄色固体76mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,2H),8.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.63–7.58(m,2H),7.51–7.39(m,3H),4.78(s,2H),2.74(s,3H)。
实施例6
1-((2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物6)的制备
Figure BDA0003344722840000211
以(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)甲醇(47mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物6，黄色固体85mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.65–7.60(m,2H),7.51–7.40(m,3H),6.92(d,J＝5.1Hz,1H),4.89(s,2H),2.44(s,3H)。
实施例7
1-(哒嗪-3-基甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物7)的制备
Figure BDA0003344722840000212
以哒嗪-3-基甲醇(33mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物7，黄色固体58mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝2.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.63–7.58(m,2H),7.55–7.39(m,5H),5.17(s,2H)。
实施例8
1-(喹啉-2-基甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物8)的制备
Figure BDA0003344722840000221
以喹啉-2-基甲醇(48mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物8，黄色固体72mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,2H),8.25(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.78–7.74(m,2H),7.74–7.69(m,1H),7.62–7.53(m,3H),7.49–7.39(m,3H),5.01(s,2H)。
实施例9
1-(喹啉-6-基甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物9)的制备
Figure BDA0003344722840000222
以喹啉-6-基甲醇(48mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物9，黄色固体63mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.39(d,J＝7.9Hz,2H),8.17(d,J＝7.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.63–7.57(m,2H),7.50–7.39(m,4H),4.99(s,2H)。
实施例10
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物10)的制备
Figure BDA0003344722840000231
以吡啶-2-基甲醇(33mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物10，黄色固体57mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝5.8Hz,1H),8.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.62(t,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.47–7.39(m,3H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(dd,J＝7.1,5.4Hz,1H),4.99(s,2H)。
实施例11
1-(吡啶-3-基甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物11)的制备
Figure BDA0003344722840000232
以吡啶-3-基甲醇(33mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物11，黄色固体62mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝1.7Hz,1H),8.57(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.81–7.78(m,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.62–7.58(m,2H),7.50–7.39(m,3H),7.32–7.27(m,1H),4.82(s,2H)。
实施例12
1-(吡啶-4-基甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物12)的制备
Figure BDA0003344722840000241
以吡啶-4-基甲醇(33mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物12，黄色固体59mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61–8.58(m,2H),8.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.63–7.59(m,2H),7.50–7.40(m,3H),7.33–7.29(m,2H),4.81(s,2H)。
实施例13
1-((2-甲基吡啶-5-基)甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物13)的制备
Figure BDA0003344722840000242
以2-甲基吡啶-5-基甲醇(37mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物13，黄色固体58mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.62–7.58(m,2H),7.49–7.39(m,3H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),4.78(s,2H),2.55(s,3H)。
实施例14
1-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物14)的制备
Figure BDA0003344722840000251
以2-氨基吡啶-4-基甲醇(37mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物14，黄色固体60mg，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝7.9Hz,2H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝5.3Hz,1H),7.71–7.67(m,2H),7.60–7.50(m,3H),6.46(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.34(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),5.91(brs,2H),4.59(s,2H)。
实施例15
1-(呋喃-2-基甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物15)的制备
Figure BDA0003344722840000252
以2-呋喃甲醇(29mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物15，黄色固体55mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.63–7.57(m,2H),7.49–7.39(m,3H),7.37–7.35(m,1H),6.40–6.38(m,1H),6.34–6.32(m,1H),4.82(s,2H)。
实施例16
1-(噻吩-2-基甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物16)的制备
Figure BDA0003344722840000261
以2-噻吩甲醇(34mg，0.3mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物16，黄色固体37mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝7.9Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.63–7.57(m,2H),7.49–7.38(m,3H),7.25(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.15(dd,J＝3.5,1.1Hz,1H),6.96(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),4.98(s,2H)。
实施例17
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(环丙基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物17)的制备
Figure BDA0003344722840000262
合成路线：
Figure BDA0003344722840000263
实验步骤：
第一步1-(吡啶-2-基甲基)-3-碘-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(中间体B-1)的制备
于25mL反应瓶中，将吡啶-2-基甲醇(164mg,1.5mmol)与3-碘-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(367mg,1.0mmol)溶解在10mL除水四氢呋喃中，加入三苯基磷(393mg,1.5mmol)，DIAD(303mg,1.5mmol)，氩气下于室温反应2小时。浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，乙酸乙酯-石油醚(V：V＝1～20:100)混合液为洗脱剂。得中间体B-1，褐色固体400mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝5.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.22–7.18(m,1H),4.98(s,2H).
第二步1-(吡啶-2-基甲基)-3-(环丙基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物17)的制备
于10mL反应瓶中，将环丙乙炔(26mg,0.4mmol)与1-(吡啶-2-基甲基)-3-碘-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(92mg,0.2mmol)溶解在5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碘化亚铜(8mg,0.04mmol)，双三苯基磷二氯化钯(7mg,0.01mmol)，三乙胺(40mg,0.4mmol)，氩气下于50℃反应3小时。浓缩，硅胶(200-300目)柱色谱分离，乙酸乙酯-石油醚(V：V＝1～20:100)混合液为洗脱剂。得化合物17，褐色固体62mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.68–7.62(m,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.92(s,2H),1.69–1.60(m,1H),1.11–1.04(m,2H),1.04–0.95(m,2H)。
实施例18
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(环己基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物18)的制备
Figure BDA0003344722840000271
以环己乙炔(43mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物18，黄色固体71mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.23–7.14(m,1H),4.94(s,2H),2.85–2.76(m,1H),1.98–1.88(m,2H),1.81–1.70(m,2H),1.68–1.53(m,3H),1.46–1.36(m,3H)。
实施例19
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(环己-1-烯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物19)的制备
Figure BDA0003344722840000281
以1-乙炔基环己烯(43mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物19，黄色固体71mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.8Hz,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),6.51–6.46(m,1H),4.95(s,2H),2.31–2.18(m,4H),1.75–1.60(m,4H)。
实施例20
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物20)的制备
Figure BDA0003344722840000282
以3-炔基咪唑[1,2-b]哒嗪(56mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物20，橙红色固体51mg，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H),8.60(d,J＝8.2Hz,2H),8.50(d,J＝4.9Hz,2H),8.35(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.52(dd,J＝9.1,4.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),4.90(s,2H)。
实施例21
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(噻吩-2-基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物21)的制备
Figure BDA0003344722840000291
以2-乙炔噻吩(43mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物21，橙色固体72mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.9Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.70–7.64(m,1H),7.52–7.47(m,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.24–7.17(m,1H),7.10(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),4.97(s,2H)。
实施例22
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(噻吩-3-基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物22)的制备
Figure BDA0003344722840000292
以3-乙炔噻吩(43mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物22，黄色固体71mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.77–7.72(m,3H),7.70–7.64(m,1H),7.37(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),4.97(s,2H)。
实施例23
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物23)的制备
Figure BDA0003344722840000301
以3-乙炔基-5-(哌啶-1-基)吡啶(74mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物23，橙红色固体66mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.1Hz,1H),8.40(d,J＝8.1Hz,2H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.71–7.63(m,1H),7.32–7.29(m,2H),7.21–7.17(m,1H),4.97(s,2H),3.28–3.22(m,4H),1.73–1.69(m,4H),1.66–1.61(m,2H)。
实施例24
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4,4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物24)的制备
Figure BDA0003344722840000302
以6-乙炔基-4,4-二甲基二氢苯并噻喃(80mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物24，橙色固体72mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.3Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.25–7.17(m,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),4.97(s,2H),3.10–3.03(m,2H),1.99–1.92(m,2H),1.34(s,6H)。
实施例25
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(萘-1-基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物25)的制备
Figure BDA0003344722840000311
以1-萘乙炔(61mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物25，橙色固体80mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.9Hz,1H),8.51(d,J＝8.1Hz,2H),8.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.92–7.84(m,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.51(dd,J＝8.4,7.1Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),5.03(s,2H)。
实施例26
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(萘-2-基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物26)的制备
Figure BDA0003344722840000321
以2-萘乙炔(61mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物26，橙色固体67mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(d,J＝8.1Hz,2H),8.16(s,1H),7.90–7.83(m,3H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.58–7.54(m,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝7.5,3.7Hz,1H),4.99(s,2H)。
实施例27
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-甲基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物27)的制备
Figure BDA0003344722840000322
以对甲基苯乙炔(46mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物27，黄色固体60mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,2H),7.21–7.16(m,1H),4.97(s,2H),2.41(s,3H)。
实施例28
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((3-氟苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物28)的制备
Figure BDA0003344722840000331
以3-氟苯乙炔(48mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物28，黄色固体57mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.41–7.37(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.23–7.13(m,2H),4.97(s,2H)。
实施例29
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-氯苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物29)的制备
Figure BDA0003344722840000332
以4-氯苯乙炔(55mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物29，黄色固体71mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.9Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.1,5.5Hz,1H),4.97(s,2H)。
实施例30
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-三氟甲基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物30)的制备
Figure BDA0003344722840000341
以4-三氟甲基苯乙炔(68mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物30，黄色固体79mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.1Hz,1H),8.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.73–7.64(m,5H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(dd,J＝7.1,5.4Hz,1H),4.98(s,2H)。
实施例31
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-氰基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物31)的制备
Figure BDA0003344722840000342
以4-氰基苯乙炔(51mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物31，黄色固体54mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝2.8Hz,4H),7.64(d,J＝6.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝6.4,4.9Hz,1H),4.98(s,2H)。
实施例32
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物32)的制备
Figure BDA0003344722840000351
以4-甲氧基苯乙炔(52mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物32，橙红色固体68mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝4.9Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝6.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.99(s,2H),3.86(s,3H)。
实施例33
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-三氟甲氧基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物33)的制备
Figure BDA0003344722840000352
以4-三氟甲氧基苯乙炔(74mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物33，黄色固体94mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.70–7.61(m,3H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.29–7.24(m,2H),7.23–7.17(m,1H),4.97(s,2H)。
实施例34
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物34)的制备
Figure BDA0003344722840000361
以3,5-二甲氧基苯乙炔(65mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物34，黄色固体74mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.7Hz,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(t,J＝6.3Hz,1H),6.73(d,J＝2.3Hz,2H),6.56(t,J＝2.3Hz,1H),4.97(s,2H),3.81(s,6H)。
实施例35
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-乙基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物35)的制备
Figure BDA0003344722840000362
以4-乙基苯乙炔(52mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物35，黄色固体54mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.1Hz,1H),8.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.22–7.17(m,1H),4.97(s,2H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例36
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-丁基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物36)的制备
Figure BDA0003344722840000371
以4-丁基苯乙炔(63mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物36，黄色固体82mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(s,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(s,1H),4.97(s,2H),2.73–2.58(m,2H),1.63–1.56(m,2H),1.42–1.30(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例37
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-叔丁基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物37)的制备
Figure BDA0003344722840000372
以4-叔丁基苯乙炔(63mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物37，黄色固体87mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.8Hz,1H),8.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),4.97(s,2H),1.34(s,9H)。
实施例38
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-溴苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物38)的制备
Figure BDA0003344722840000381
以4-溴苯乙炔(72mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物38，黄色固体47mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.24–7.19(m,1H),4.99(s,2H)。
实施例39
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-乙酰基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物39)的制备
Figure BDA0003344722840000382
以4-乙酰基苯乙炔(56mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物39，黄色固体52mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.72–7.65(m,3H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.24–7.18(m,1H),4.99(s,2H),2.63(s,3H)。
实施例40
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-甲氧羰基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物40)的制备
Figure BDA0003344722840000391
以4-甲氧羰基苯乙炔(64mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物40，黄色固体70mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.6Hz,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,2H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.70–7.63(m,3H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),4.98(s,2H),3.95(s,3H)。
实施例41
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-二甲胺基苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物41)的制备
Figure BDA0003344722840000392
以4-二甲胺基苯乙炔(58mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物41，紫色固体87mg，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(t,J＝6.3Hz,1H),6.67(d,J＝9.1Hz,2H),4.96(s,2H),3.05(s,6H)。
实施例42
1-(吡啶-2-基甲基)-3-((4-哌啶-1-基-苯基)乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物42)的制备
Figure BDA0003344722840000401
以1-(4-乙炔基苯基)哌啶(74mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物42，红色固体60mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.3Hz,1H),7.65(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(t,J＝9.4Hz,2H),7.21–7.09(m,4H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),3.18–3.07(m,4H),1.67–1.55(m,6H)。
实施例43
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(苯基乙炔基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物43)的制备
Figure BDA0003344722840000402
以3-碘-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(367mg,1.0mmol)为原料，采用实施例17中第一步相似操作步骤，得到中间体1-(吡啶-2-基甲基)-3-碘-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮，褐色固体320mg，随后以苯乙炔(41mg,0.4mmol)为原料，采用实施例17中第二步相似操作步骤，得到化合物43，黄色固体52mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),8.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),7.67–7.60(m,3H),7.49–7.39(m,3H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(dd,J＝7.4,5.2Hz,1H),5.00(s,2H)。
实施例44
1-(吡啶-2-基甲基)-3-(3-甲基苯基乙炔基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物44)的制备
Figure BDA0003344722840000411
以对甲基苯乙炔(46mg,0.4mmol)为原料，采用实施例43中第二步相似操作步骤，得到化合物44，黄色固体60mg，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.68–7.59(m,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,2H),7.36–7.25(m,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),6.34(s,1H),4.99(s,2H),2.40(s,3H)。
生物活性测试
1、体外抗结核活性测试
测定方法：Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定体外抗结核活性。
实验原理：Alamar Blue加入培养基可作为氧化还原指示剂，颜色由蓝色向红色转变，反映所研究的微生物对氧分子的消耗。Alamar Blue的颜色改变可用光度计测定，其发射波长为590nm。
实验方法：无菌96孔板(Falcon3072；Becton Dickinson,Lincoln Park,N.J.)，实验化合物以DMSO溶解，制成浓度为5mg/mL的初溶液，最高浓度孔加入199μL 7H9培养基，1μL化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，化合物终浓度为：25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0.2、0.1、0.05μg/mL。选取结核分枝杆菌H37Rv培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland 1(相当于107CFU/mL)时，1：20稀释后，加入各孔100μL，菌液的终浓度为106CFU/mL。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μL 10×Alamar Blue和5％Tween80 50μL的混合液，37℃孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween 80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并应用酶标仪测定590nm荧光值，计算MIC90。
表1、本发明部分化合物体外抗结核分枝杆菌活性
Figure BDA0003344722840000421
由表1数据可知，本发明的化合物具有良好的体外抗结核分枝杆菌活性。
2、细胞毒性测试
测定方法：MTT法
实验原理：细胞活性通过线粒体内脱氢酶(如琥珀酸脱氢酶)将氧化态的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(商品名：噻唑蓝)/MTT[3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide]还原为难溶的蓝色甲臜(formazan)化合物，经DMSO溶解后显色来测定，转化量与活细胞数量呈正性相关。
实验方法：1.细胞悬液的制备。将已培养至对数生长期的Vero细胞用0.25％胰酶消化2～3min，吸弃消化液，加入适量培养液，混匀后取20μL用血球计数仪在显微镜下计数，配制成合适浓度的细胞悬液，备用。同时用PBS(phosphate buffered solution)配制5g/L的MTT溶液，过滤除菌，备用。2.药物配制与细胞毒性检测。将受试药物溶于DMSO中，以培养基稀释50倍，制成受试的最高浓度，然后用培养基在96孔板上按1∶3进行系列稀释，每个化合物设6个浓度，最高浓度64μg/mL,每个浓度设6个平行孔，50μL/孔。将制备好的细胞悬液接种于96孔板内，50μL/孔，细胞浓度4×105个/mL.。同时设不含药的细胞对照孔及培养基空白对照孔。培养48小时后，加入MTT 10μL/孔，继续培养4小时。取出培养板，小心弃去孔内培养基，每孔加DMSO100μL，振荡至甲臜颗粒完全溶解后，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光密度值(OD570)。3.数据处理。细胞抑制百分率(％)＝[(细胞对照OD570值－加药组OD570值)/(细胞对照OD570值－空白OD570值)]×100％。用Origin7.0软件进行剂量－反应关系曲线拟合，计算各种化合物对细胞抑制率50％时的浓度(IC50)。
表2、本发明部分化合物细胞毒性
Figure BDA0003344722840000431
由表2数据可知，本发明中化合物的细胞毒性低，表现出良好的安全性。
实验例3、肝细胞代谢稳定性测试
实验方法：使用来自雄性小鼠(Bioreclamation IVT)和混合的人(Bioreclamation IVT)的肝细胞进行测定。在1μM浓度下测试化合物，最终肝细胞浓度为100万个细胞/mL。通过向400μL化合物溶液(2μM)中加入400μL预热的肝细胞溶液(200万细胞/mL)来引发反应。将反应混合物在100转/分钟的CO2培养箱中于37℃孵育120分钟。在预定的时间点(0,15,30,60,90和120分钟)，取出30μL反应混合物，通过加入300μL含内标的淬灭液终止反应。将样品充分混合，在4℃离心15分钟(4,000转/分)，并通过LC-MS/MS分析上清液。色谱条件：色谱柱：Kinetex C18 100A(30mm×3.0mm，2.6μm)；柱温：室温，流动相：乙腈-水(含0.1％甲酸)梯度；流速：0.7mL/min。通过测定化合物的剩余量来评估化合物在肝细胞中的代谢稳定性。
表3、部分化合物的小鼠/人肝细胞代谢稳定性
Figure BDA0003344722840000441
由表3数据可知，本发明的化合物10和27在小鼠肝细胞中具有较好的代谢稳定性，在人肝细胞的代谢稳定性更高。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.如式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003344722830000011
其中，
R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的C2-C9杂芳基；
R2为C3-C7环烷基、C3-C6杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的C2-C9杂芳基；
R3为H、F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基，R3在苯基上的取代个数为1、2、3、4或5，取代基可以相同或不同；
所述R1或R2中苯基、萘基及杂芳基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基、C2-C9杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
式(I)所示的化合物不包括：
Figure FDA0003344722830000012
2.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基；
R2为C3-C7环烷基、C3-C6杂环基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、4,4-二甲基二氢苯并噻喃基；
R3为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基，R3在苯基上的取代个数为1、2、3、4或5，取代基可以相同或不同；
所述R1或R2中苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
3.根据权利要求2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为取代或未取代的吡啶基；
R2为C3-C7环烷基、C3-C6杂环基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、4,4-二甲基二氢苯并噻喃基；
R3为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基，R3在苯基上的取代个数为1、2或3，取代基可以相同或不同；
所述R1或R2中吡啶基、萘基、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
4.根据权利要求3所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II)所示：
Figure FDA0003344722830000031
其中，
R1为取代或未取代的吡啶基；
R2为C3-C7环烷基、C3-C6杂环基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、4,4-二甲基二氢苯并噻喃基；
所述R1或R2中吡啶基、萘基、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
5.根据权利要求2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III)所示：
Figure FDA0003344722830000032
其中：
R1为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噁唑基；
R3为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基，R3在苯基上的取代个数为1、2或3，取代基可以相同或不同；
R4为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基，R4在苯基上的取代个数为1、2或3，取代基可以相同或不同；
所述R1中吡啶基、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯、噁唑基、异噁唑基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
6.根据权利要求5所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(IV)所示：
Figure FDA0003344722830000041
其中，
R1为取代或未取代的吡啶基；
R4为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基，R4在苯基上的取代个数为1、2或3个，取代基可以相同或不同；
所述R1中吡啶基上的取代基任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、甲硫基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧甲酰基、C1-C4烷胺基、C3-C6杂环基；
所述的C3-C6杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，其选自下列化合物：
Figure FDA0003344722830000051
Figure FDA0003344722830000061
Figure FDA0003344722830000071
Figure FDA0003344722830000081
Figure FDA0003344722830000091
Figure FDA0003344722830000101
8.制备权利要求1至7任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
(1)
Figure FDA0003344722830000102
化合物A与化合物
Figure FDA0003344722830000103
发生光延反应得到式B所示化合物，随后与化合物
Figure FDA0003344722830000104
发生薗头偶合反应得到式(I)所示化合物；
或(2)
Figure FDA0003344722830000105
化合物A与化合物
Figure FDA0003344722830000111
发生薗头偶合反应得到式C所示化合物，随后与化合物
Figure FDA0003344722830000112
发生光延反应得到式(I)所示化合物，
其中，R1、R2、R3定义同权利要求1。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物包括治疗和/或预防有效量的权利要求1至7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅料和媒介物。
10.权利要求1至7任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或权利要求9所述的组合物在制备治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
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