CN116096347A - 清凉感组合物 - Google Patents

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Abstract

包含至少一种清凉化合物和溶剂的组合物和所述组合物在香精或香料组合物中的用途。

Description

清凉感组合物
技术领域
本发明涉及组合物，且特别是包含至少一种本文进一步定义的清凉化合物和溶剂的溶液，以及所述组合物在香精或香料组合物中的用途。
背景
长期以来，提供清凉感的化合物在香精和香料行业中发挥着重要作用，以产生与新鲜度和清洁度的关联。清凉化合物广泛用于各种产品，例如食品，烟草产品，饮料，洁齿剂，漱口剂，牙膏和洗漱用品。所提供的清凉感有助于消费品的吸引力和可接受性。特别地，用清凉剂配制口腔护理产品，例如洁齿剂和漱口剂，因为它们能提供清新的呼吸效果，并且在口腔中提供一种洁净，清凉，清新的感觉。
最新一代的合成清凉化合物在低浓度下非常有效，但令人遗憾地，它们中的许多在室温下为结晶固体并且应用并非没有问题。首先，将固体混合到消费品中并非始终是便利或容易的，所述消费品可能是液体或糊状形式。其次，粉末状成分必须谨慎处理，以避免与之相关的粉尘危害。
因此，仍然需要提供便利地用于进一步配制操作并且保持形成长期储存稳定的形式的清凉化合物。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供了组合物，其包含：
(a)式(I)的化合物
Figure BDA0004113457670000011
其中R为任选地包含一个S原子的C3-C7支链烷基或烯基；且R1为苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自Me，F或Cl；并且任选地被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自Et，乙烯基，CN，NO2，甲氧基和CF3；和
(b)至少一种溶剂，其选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油和乳酸或其混合物。
在某些实施方案中，所述溶剂为乳酸。
根据本发明的第二方面，提供了香料或香精组合物，其包含本发明第一方面的组合物和至少一种选自香精和香料的活性成分，并且任选地包含甜味剂。
在某些实施方案中，所述至少一种香精/香料选自对皮肤和/或黏膜提供额外的清凉效果的成分列表，包括薄荷醇，薄荷油，N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺(WS-3)，N-(4-(氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(Evercool 180)，2-异丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)环己烷-1-甲酰胺(Evercool 190)和乳酸薄荷酯。
根据本发明的第三方面，提供了增香或加香产品，其包含本发明第一方面的组合物或本发明第二方面的组合物和产品基质。
在某些实施方案中，所述产品选自消费品，其保持与人体皮肤和/或黏膜接触，包括食品，饮料，口香糖，烟草或烟草替代产品，牙科护理产品，个人护理产品，包括唇部护理产品，性健康和私密护理产品。
在某些实施方案中，所述产品选自空气护理产品，例如空气清新剂或“即用型”粉状空气清新剂，其用于家庭空间(房间，冰箱，橱柜，鞋或汽车)和/或公共空间(大厅，酒店，商场等)。
由于清凉化合物主要用于香精和香料工业，特别是用于与人体皮肤和/或黏膜接触的消费品，因此被授权用于这类产品的溶剂是特别优选的。
本文将进一步描述与本发明的任何特定的一个或多个所述方面相关的细节，实施例和优选方案，并同样适用于本发明的所有方面。除非本文中另有指示，或与上下文明确矛盾，否则本文中描述的实施方案，实施例和优选方案在其所有可能的变化中的任何组合均涵盖在本发明中。
详细描述
本发明至少部分基于如下令人惊奇地发现：式(I)的清凉化合物
Figure BDA0004113457670000031
其中
R为任选地包含一个S原子的C3-C7支链烷基或烯基，且
R1为苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自CH3，F和Cl；并且任选地被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自Et，乙烯基，CN，NO2，甲氧基和CF3；
以较高的量溶于溶剂，所述溶剂选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油和乳酸或其混合物。
非限制性实例为式(I)的化合物，其中R1为苯基，其被一个取代基取代，所述取代基选自对位上的CH3，F和Cl，并且任选地被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自Et，乙烯基，CN，NO2，甲氧基和CF3。
在一个具体的实施方案中，式(I)的化合物由式(II)表示
Figure BDA0004113457670000032
其中R为任选地包含一个S原子的C3-C7支链烷基或烯基。
因此，在第一方面提供了组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种溶剂，所述溶剂选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油和乳酸或其混合物。
本申请人已经研发了如本文定义的式(I)的化合物作为新的清凉化合物(其更详细地描述在本申请人的PCT/CN2019/111690专利申请中—其内容通过引用并入本文)。该化合物能够活化TRPM8(瞬时受体电位melastatin成员8，也称作Trp-p8或MCR1)离子通道，从而诱导寒冷的感觉。
如本文定义的式(I)的化合物在室温下为结晶固体，其相对不溶于适用于香精和香料工业的常用溶剂。
申请人令人惊奇地发现，合成的清凉化合物，特别是如式(I)所定义的清凉化合物特别良好地溶于溶剂，所述溶剂选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油和乳酸或其混合物。
所谓“特别良好地溶于”是指在本发明上下文中可以制备包含高达50重量％的式(I)的化合物的稳定溶液。
这种高浓度溶液的优点在于可以将所用溶剂的固有气味的贡献最小化。当这种清凉组合物与香精和香料制剂组合使用时，其特别重要。另外值得注意的是，例如与需要更多能量的固体混合相比，与香精/香料制剂的液体混合更可持续。
所谓“稳定”是指在本发明上下文中，当置于至少室温的温度(即约22℃)下储存多达4周时未观察到沉淀。
因此，本发明的另一方面提供了液体，其包含：
(a)式(I)的化合物
Figure BDA0004113457670000041
其中
R为任选地包含一个S原子的C3-C7支链烷基或烯基，且
R1为苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自Me，F或Cl；并且任选地被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自Et，乙烯基，CN，NO2，甲氧基和CF3；和
(b)至少一种溶剂，其选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油和乳酸或其混合物。
非限制性实例为式(I)的化合物，其中R1为被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自对位上的CH3，F和Cl，并且任选地被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自Et，乙烯基，CN，NO2，甲氧基和CF3。
在一个具体的实施方案中，式(I)的化合物由式(II)表示
Figure BDA0004113457670000051
其中R为任选地包含一个S原子的C3-C7支链烷基或烯基。
在一个具体的实施方案中，所述液体包含至少3重量％(例如3-50重量％(例如4-45，5-40，15-35或约20重量％)的式(I)的化合物(其包括式(II)的化合物)。
在另一个具体的实施方案中，提供了液体组合物，其包含：(a)式(I)的化合物(其包括式(II)的化合物)，和(b)溶剂，其选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油和乳酸或其混合物，其中成分(a)与溶剂(b)的重量比为1:20至1:1(包括1:18至1:2，例如1:4，1:3或1:5)。
在一个具体的实施方案中，乳酸(2-羟基丙酸)用作唯一的溶剂。
乳酸为手性的，由两种对映异构体组成。一种称作l-(+)-乳酸或(S)-乳酸，而另一种其镜像为d-(-)-乳酸或(R)-乳酸。等量的两种混合物称作dl-乳酸或外消旋乳酸。dl-乳酸在高于其熔点(其为约17℃)时可与水和乙醇混溶。乳酸具有吸湿性，且由此在食品和饮料工业中通常以约85-90重量％的纯度使用。将L-乳酸补充入食品和饮料(E270)，并且广泛用作非挥发性酸化剂。术语“乳酸”在本说明书中使用不仅包括各个对映异构体及其纯形式的外消旋体，而且包括商购形式的乳酸，其通常为85-90wt％纯度。
尽管50重量％乃至更多的如上文所定义的式(I)的化合物(其包括式(II)的化合物)溶于乳酸，但是包含较低浓度(例如30重量％或更少，例如25-15重量％)的组合物为优选的，这归因于所得混合物的粘度。液体越粘稠，则越难以计量。代替降低式(I)的化合物(其包括式(II)的化合物)的浓度，可以使用可修复的混合设备。
乳酸为商购的，例如购自普拉克生化公司(PURAC Biochem BV)(荷兰)和PrinovaEurope LTD。
在另一个具体的实施方案中，乳酸酯(例如乳酸丁酯或乳酸乙酯或其混合物)用作溶剂。
在另一个具体的实施方案中，溶剂(b)选自乳酸丁酯，异丙醇和异丙亚基甘油或其混合物。
式(I)的化合物(其包括式(II)的化合物)包含几个手性中心，且照此作为立体异构体混合物存在或可以将它们拆分成异构体纯的形式。拆分立体异构体增加了这些化合物的制造和纯化的复杂性，因此出于经济原因，优选将这些化合物作为其立体异构体的混合物使用。然而，如果期望制备单独的立体异构体，可以根据本领域公知的方法例如制备型HPLC和GC，结晶或立体选择性合成来实现这一目的。式(I)定义的化合物(其包括式(II)的化合物)可以以其互变异构形式1H-咪唑—3H-咪唑形式存在。因此，本文描述的化学结构涵盖所示例的化合物的所有可能的立体异构体和互变异构体形式。
在一个具体的实施方案中，提供了液体组合物，所述液体组合物包含2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮(其包括(2S)-2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮)和至少一种选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油和乳酸或其混合物的溶剂，或由其组成。
在一个另外的实施方案中，提供了液体组合物，所述液体组合物包含2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮(其包括(2S)-2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮)和一种选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油和乳酸或其混合物的溶剂，或由其组成。
在另一个具体的实施方案中，提供了组合物，所述组合物包含2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮(其包括(2S)-2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮)和乳酸，或由其组成。
上文所定义的组合物可以添加到期望对皮肤或黏膜有清凉效果的任何产品中。它可以简单地通过将组合物与产品直接混合而用于产品中或它可以在较早的步骤中被截留在合适的截留材料中。或者，在将上文定义的组合物用于产品中之前，可以将其与其他活性成分，例如香精，香料和甜味剂及其混合物混合。
因此，在一个另外的实施方案中提供了香精或香料制剂，其包含：
(a)式(I)的化合物
Figure BDA0004113457670000071
R为任选地包含一个S原子的C3-C7支链烷基或烯基，且
R1为苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自Me，F或Cl；并且任选地被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自Et，乙烯基，CN，NO2，甲氧基和CF3；和
(b)至少一种溶剂，其选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油，乳酸和薄荷油或其混合物；和
(c)至少一种活性成分，其选自香精和香料，并且任选地包含甜味剂。
在一个具体的实施方案中，提供了香精或香料制剂，其包含：
(a)式(I)的化合物
Figure BDA0004113457670000081
R为任选地包含一个S原子的C3-C7支链烷基或烯基，且
R1为苯基，其被一个取代基取代，所述取代基选自对位上的CH3，F和Cl，并且任选地被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自Et，乙烯基，CN，NO2，甲氧基和CF3；和
(b)至少一种溶剂，其选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油，乳酸和薄荷油或其混合物；和
(c)至少一种活性成分，其选自香精和香料，并且任选地包含甜味剂。
在另一个具体的实施方案中，提供了香精或香料制剂，其中式(I)的化合物由式(II)的化合物表示：
Figure BDA0004113457670000082
其中R为任选地包含一个S原子的C3-C7支链烷基或烯基。
香料成分的实例包括但不限于天然香料，人造香料，辛香料，调味品等。示例性香料成分包括合成香料油和调味芳香剂和/或油，油树脂，精油和馏出物以及包含上述成分的至少一种的组合。
香料油包括留兰香油，肉桂油，冬青油(水杨酸甲酯)，薄荷油，日本薄荷油，丁香油，月桂油，茴香油，桉叶油，百里香油，柏叶油，肉豆蔻油，多香果，鼠尾草油，肉豆蔻，苦杏仁油和桂皮油；有用的增香剂包括人造，天然和合成水果香精，例如香草和柑橘油，包括柠檬，橙子，酸橙，葡萄柚，柚子(yuzu)，史达橘(sudachi)以及水果精油，包括苹果，梨，桃，葡萄，覆盆子，黑莓，圆醋栗，蓝莓，草莓，樱桃，李子，洋李，葡萄干，可乐，瓜拉那，橙花油，菠萝，杏子，香蕉，甜瓜，杏子，樱桃，热带水果，芒果，山竹果，石榴，番木瓜等。
香精成分递送的另外的示例性香精包括牛奶香精，黄油香精，干酪香精，奶油香精和酸奶香精；香草香精；茶或咖啡香精例如绿茶香精，乌龙茶香精，茶香精，可可香精，巧克力香精和咖啡香精；薄荷香精，例如胡椒薄荷香精，留兰香香精和日本薄荷香精；香辣香精，例如阿魏香精，香旱芹香精，大茴香香精，当归属香精，小茴香香精，多香果香精，肉桂香精，黄春菊香精，芥茉香精，小豆蔻香精，葛缕子香精，小茴香子香精，丁香香精，胡椒香精，芫荽子香精，黄樟香精，香旱芹菜香精，川花椒香精，紫苏香精，杜松子香精，姜香精，八角茴芹香精，辣根香精，百里香香精，龙艾香精，莳萝子香精，辣椒香精，肉豆蔻香精，罗勒香精，马郁兰香精，迷迭香香精，月桂叶香精和绿芥末(日本辣根)香精；坚果香精，例如杏仁香精，榛子香精，澳洲坚果香精，花生香精，美洲山核桃香精，阿月浑子香精和胡桃香精；花香精；和蔬菜香精，例如洋葱香精，大蒜香精，甘蓝香精，胡萝卜香精，芹菜香精，蘑菇香精和蕃茄香精。
通常，可以使用任意的香精或食品添加剂(包括食品色素)，例如LeatherheadFood International Ltd.的“Essential guide to food additives”，第3版，2008，101-321页(ISBN：978-1-905224-50-0)中所述的那些。该出版物通过引用并入本文。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种活性成分(c)可以选自茴脑，左旋薄荷脑，左旋香芹酮，乙基麦芽酚，香兰素，桉叶素，丁香酚，外消旋薄荷醇，顺式-3-己烯醇，芳樟醇，薄荷油(例如野生薄荷油，薄荷胡椒油，天然留兰香油，苏格兰留兰香油)，甲基环戊烯醇酮(corylone)，丁酸乙酯，乙酸顺式-3-己烯酯，柠檬醛，桉树油，乙基香兰素，水杨酸甲酯，2'-羟基苯丙酮，乙酸乙酯，二氢茉莉酮酸甲酯，香叶醇，柠檬油，乙酸异戊酯，麝香草酚，β紫罗兰酮，乙酸芳樟酯，癸醛，顺式茉莉酮，己酸乙酯，甜瓜醛(2,6-二甲基庚-5-烯醛)，香茅醇，乙酰乙酸乙酯，肉豆蔻油和丁香油或其混合物。
在另一个具体的实施方案中，所述至少一种活性成分(c)可以选自薄荷醇(例如薄荷油的形式)，薄荷酮，对薄荷烷甲酰胺，N-2,3-三甲基-2-异丙基-丁酰胺(WS-23)，乳酸薄荷酯(
Figure BDA0004113457670000101
ML)，薄荷酮甘油缩醛(
Figure BDA0004113457670000102
MGA)，3-(1-薄荷氧基)-丙-1,2-二醇(TK-10)，对薄荷烷-3,8-二醇(称作Coolact 38D)，异蒲勒醇(称作Coolact P)，琥珀酸单薄荷酯
Figure BDA0004113457670000103
戊二酸单薄荷酯，邻-薄荷基甘油，N,N-二甲基琥珀酸薄荷酯，2-(仲丁基)环己-1-酮(Freskomenthe)，N-(吡唑-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)-2-(对甲苯基氧基)乙酰胺，2-(4-乙基苯氧基)-N-(吡唑-3-基)-N-(噻吩-2-基甲基)乙酰胺，3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N,N-二苯基丙烯酰胺，4-(2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-乙氧基丙基)-2-甲氧基苯酚，4-(2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-((2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)丙基)-2-甲氧基苯酚(包括4-(2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)丙基)-2-甲氧基苯酚)和4-(2-(4-烯丙基-2,6-二甲氧基苯氧基)-1-(((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)氧基)丙基)-2-甲氧基苯酚)，N-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷-1-甲酰胺，N-(4-(氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-异丙基-5,5-二甲基环己烷甲酰胺。
对薄荷烷甲酰胺的实例包括这样的化合物，例如N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺(商品称作WS-3)，N-乙氧基羰基甲基-对薄荷烷-3-甲酰胺(WS-5)，N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷烷-3-甲酰胺(WS-12)和N-叔丁基-对薄荷烷-3-甲酰胺(WS-14)，N-(4-(氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(商品称作Evercool 180)，2-异丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)环己烷-1-甲酰胺(商品称作Evercool 190)和(1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-氨基丙酰氨基)-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺。
在一个具体的实施方案中，所述至少一种活性成分(c)选自薄荷醇，薄荷油，N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺(WS-3)，N-(4-(氰基甲基)苯基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(Evercool 180)，2-异丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)环己烷-1-甲酰胺(Evercool 190)和乳酸薄荷酯。
甜味剂的实例包括但不限于蔗糖，果糖，葡萄糖，高果糖玉米糖浆，玉米糖浆，木糖，阿拉伯糖，鼠李糖，赤藓糖醇，木糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇，肌醇，乙酰磺胺酸钾，阿司帕坦，纽甜，三氯蔗糖和糖精及其混合物；三叶苷，橙皮素二氢查耳酮葡糖苷，柚皮苷二氢查耳酮，罗汉果苷V，罗汉果提取物，甜茶苷，悬钩子提取物，菝葜苷(glycyphyllin)，异罗汉果苷V，罗汉果苷IV，赛门苷I，新罗汉果苷，无患子倍半萜苷IIb(mukurozioside IIb)，(+)-hernandulcin，4β-hydroxyhernandulcin，白元参苷(baiyunoside)，糙苏苷I(phlomisoside I)，异株泻根甜味苷(bryodulcoside)，bryoside bryonoside，相思子三萜苷A-E(abrusosides A-E)，甜茶树苷A(cyclocarioside A)，甜茶树苷I(cyclocaryosideI)，苯妥昔单抗皂苷A-E(albiziasaponins A-E)，甘草甜素(glycyrrhizin)，araboglycyrrhizin，巴西甘草甜素I-V(periandrins I-V)，pterocaryosides A和B，欧亚水龙骨甜素(osladin)，polypodosides A和B，端粒苷A8-18(telosmoside A8-18)，叶甘素(phyllodulcin)，huangqioside E neoastilbin，monatin，3-乙酰氧基-5,7-二羟基-4’-甲氧基黄烷酮，2R,3R-(+)-3-乙酰氧基-5,7,4’-三羟基黄烷酮，(2R,3R)-二氢槲皮素3-O-乙酸酯，二氢槲皮素3-O-乙酸酯4’-甲基醚，甜味蛋白(brazzein)，仙茅甜蛋白(curculin)，马槟榔甜蛋白(mabinlin)，莫尼糖蛋白(monellin)，新培养素(neoculin)，培它丁(pentadin)，索马汀(thaumatin)及其组合。上述列出的化合物的一些为已知的甜味增强剂以及甜味剂。当用作甜味增强剂时，它们通常以低于其体外检测阈使用。
在另一方面，提供了加香或增香的产品，其包含香精或香料组合物和产品基质，例如口服可接受的置于口腔中的产品载体和用于接触皮肤的皮肤耐受产品载体。
在一些方面，所述产品基质可以包含盐(例如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钙，磷酸三钠和/或磷酸氢二钠)，当乳酸用作式(I)的咪唑清凉化合物(其包括式(II)的化合物)的溶剂时，其作为缓冲剂起作用。
在一些方面，口服可接受的载体可以包含一种或多种相容性固体或液体赋形剂或稀释剂，其适合于局部口服施用。如本文所用的所谓“相容性”是指组合物的组分能够混合而不会以基本上使稳定性和/或功效下降的方式发生相互作用。载体可以包括常用的和常规的洁齿剂，非摩擦凝胶，龈下凝胶，漱口剂或冲洗液，口腔喷雾剂，口香糖，糖锭和呼吸清新薄荷糖的组分。所用载体的选择主要借助于导入口腔的组合物的方式决定。用于牙膏，牙齿凝胶等的载体材料包括摩擦材料，泡沫剂，粘合剂，保湿剂，香料和甜味剂等，如例如Benedict的美国专利No.3,988,433中所公开的。用于双相洁齿剂制剂的载体材料公开在均为Lukacovic等人的美国专利No.5,213,790；5,145,666和5,281,410和Schaeffer的美国专利4,849,213和4,528,180中。口腔洗剂，冲洗液或口腔喷雾剂载体材料典型地包括水，香料和甜味剂等，如例如Benedict的美国专利No.3,988,433中所公开的。糖锭载体材料典型地包括糖果基质；口香糖载体材料包括香糖胶基，香料和甜味剂，如例如Grabenstetter等人的美国专利No.4,083,955中所公开的。香囊载体材料典型地包括香囊袋，香料和甜味剂。对于用于将活性成分递送入牙周袋或牙周袋周围的龈下凝胶，如例如均为Damani的美国专利No.5,198,220和5,242,910中所公开的选择“龈下凝胶载体”。适合于制备本公开组合物的载体为本领域众所周知的。其选择取决于次要考量，如味道，成本和贮存稳定性等。
其他适当类型的口服可接受的载体材料或赋形剂列在WO2010/059289中，特别是第17-31页上，其通过引用并入。
可以通过已知方法将本发明的组合物添加至并且掺入产品基质中。充分的添加可以提供清凉效果。提供这类效果的必要比例自然地取决于期望的清凉效果，但典型重量比为0.01至0.5％。对于本发明化合物的口腔应用中的实例，例如洁齿剂，牙线，口香糖或白条，使用水平可以为约0.00001％(0.01ppm)至约0.1％(1000ppm)；约0.00005％(0.5ppm)至约0.1％(1000ppm)；约0.0001％(1ppm)至约0.05％(500ppm)；约0.005％(50ppm)至约0.03％(300ppm)；或约0.001％(10ppm)至约0.01％(100ppm)重量的组合物。当本发明的化合物用于漱口剂中时，使用水平可以为约0.000001％(10ppb)至约0.01％(100ppm)，或约0.0001％(1ppm)至约0.001％(10ppm)重量的组合物。当局部递送本发明的化合物时，例如在洗发剂和洗剂中，其水平可以为约0.001％(10ppm)至约0.5％(5000ppm)重量的组合物或约0.01％(100ppm)至约0.4％(4000ppm)重量的组合物。这些为一般性的指导原则，而非硬性范围，且发现寻求特定效果的配制人员能够乃至期望在其范围之外配制。
现在参照下列描述具体实施方案的非限制性实施例进一步描述所述组合物和方法。
实施例
实施例1：2-(甲硫基)-1-(2-(5-(对甲苯基)咪唑-2-基)哌啶-1-基)丙-1-酮
实施例1a：叔丁基-2-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯：在0℃向叔丁基-2-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(9.5g，35.6mmol)和乙二醛溶液(40％水溶液，25.9g，178mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中滴加氨溶液(25％水溶液，17.0g，249mmol)。将该溶液温热至rt.(室温)，在rt.搅拌16h。然后减压浓缩该溶液，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取所得残余物。通过过滤除去任何沉淀，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相。然后减压浓缩该溶液，得到叔丁基-2-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(5.2g，收率：58％)，为白色固体。GC/MS(EI)：m/z(％)：251(3)[M+]，195(4)，178(10)，150(20)，134(13)，122(5)，95(100)，82(10)，57(21)。
实施例1b：将叔丁基-2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯：在0℃将N-溴琥珀酰亚胺(7.4g，41.8mmol)逐步加入到叔丁基-2-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(5.0g，19.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，历时10min。将该混合物在0℃再搅拌2h，然后通过旋转蒸发浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(250mL)，用水(100mL*2)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到深棕色残余物。用二氯甲烷/己烷(1:1)使残余物重结晶，得到叔丁基-2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(6.0g，收率：74％)，为白色固体。GC/MS(EI)：m/z(％)：411(2)[M+]，409(4)[M+]，407(2)[M+]，355(6)，353(12)，351(6)，311(11)，309(22)，307(11)，294(11)，292(22)，290(11)，255(50)，253(100)，251(50)，242(12)，240(24)，238(12)，148(9)，57(50)。
实施例1c：叔丁基-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯：将叔丁基-2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(34.0g，90％，74.8mmol)和Na2SO3(94g，748mmol)在乙醇(300mL)和水(300mL)中的悬浮液回流过夜。然后冷却，浓缩。使残余物分配在CH2Cl2(200mL)与H2O(200mL)之间。用乙酸乙酯(200mL*3)萃取水层。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到叔丁基-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸酯(23.0g，收率：93％)，为白色固体。GC/MS(EI)：m/z(％)：329(3)[M+]，331(3)[M+]，275(10)，273(10)，258(9)，256(9)，230(20)，228(20)，214(26)，212(26)。175(100)，173(100)，162(9)，160(9)，93(8)，57(44)。
实施例1d：2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向压力容器中加入2-(5-溴咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.211mmol)，对甲苯基硼酸(181mg，1.332mmol，1.1当量)，碳酸钠(257mg，2.42mmol，2当量)，1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(49mg，0.061mmol，0.05当量)，四氢呋喃(5mL)和水(1mL)。通过用氮气吹扫给该混合物脱气，密封容器。搅拌该混合物，加热至100℃过夜。将所得混合物冷却至0℃，打开容器，将内容物倾入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，用EtOAc(2x 50mL)萃取，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质，用EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到2-(5-(对甲苯基)咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(314mg，0.920mmol，76％收率)，为白色固体。MS(EI，70eV)：341(4，[M]+·)，285(11)，268(3)，240(30)，185(100)，172(16)，91(6)，57(99)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，旋转异构体和互变异构体的混合物)：δ11.66-12.09(m，1H)，7.49-7.70(m，2H)，7.20-7.48(m，1H)，7.08-7.23(m，2H)，5.34-5.23(m，1H)，3.89(br d，J＝12.1Hz，1H)，3.05(br t，J＝10.9Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.18-2.25(m，1H)，1.65-1.78(m，1H)，1.22-1.63(m，13H)ppm。13C NMR(75MHz，DMSO，互变异构体的混合物)δ155.1(q)，147.5(q)，140.2(q)，135.3(q)，132.7(q)，129.4(t)，124.6(t)，112.5(t)，79.3(q)，63.3(d)，49.7(t)，41.2(d)，28.5(s)，28.4(d)，26.8(d)，25.3(d)，21.2(s)，19.9(d)ppm。
实施例1e：2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶：在5℃用三氟乙酸(0.549mL，7.12mmol，8当量)滴加处理2-(5-(对甲苯基)咪唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(304mg，0.890mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌2小时，或直至原料完全耗尽。将该混合物倾入冰水(30mL)，通过添加1M NaOH水溶液使pH呈碱性。然后用二氯甲烷(3x 20mL)萃取该混合物，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-(对甲苯基)咪唑-2-基)哌啶(160mg，0.664mmol，74％收率)，为淡黄色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。MS(EI，70eV)：241(6，[M]+·)，185(100)，172(13)，158(8)，91(3)，84(4)。1H NMR(氯仿-d，400MHz)：δ8.67-8.89(br s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(s，1H)，4.14(dd，J＝12.3，3.1Hz，1H)，3.30(br d，J＝12.7Hz，1H)，2.71-2.84(m，1H)，2.37(s，3H)，2.15-2.27(m，1H)，2.01(br dd，J＝14.4，3.2Hz，1H)，1.90(br d，J＝13.4Hz，1H)，1.67-1.77(m，2H)，1.32-1.46ppm(m，1H)。
实施例1f：2-(甲硫基)-1-(2-(5-(对甲苯基)咪唑-2-基)哌啶-1-基)丙-1-酮：在0-5℃向2-(5-(对甲苯基)咪唑-2-基)哌啶(0.88mmol)在二氯甲烷(DCM)(2mL)中的溶液中加入羟基苯并三唑(HOBt)(1.056mmol，1.2当量)和3-(((乙基氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(EDCI)(1.056mmol，1.2当量)，将该混合物在室温搅拌0.5h。然后用2-(甲硫基)丙酸(0.968mmol，1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.88mmol，1当量)处理该混合物，将所得混合物在rt.搅拌16h。过滤该混合物，除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化粗产物(EtOAc的庚烷溶液梯度)，得到2-(甲硫基)-1-(2-(5-(对甲苯基)咪唑-2-基)哌啶-1-基)丙-1-酮，为白色固体。
MS(EI，70eV)：343(2，[M]+·)，241(17)，240(100)，213(13)，185(18)，184(9)，75(55)，56(11)，55(9)，47(10)，41(11)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，立体异构体和互变异构体的混合物)δ12.07，11.99，11.95，11.76(brs，1H)，7.72-7.60(m，2H)，7.59-7.42(m，1H)，7.26-7.08(m，2H)，5.75-5.39(m，1H)，4.49-3.00(m，3H)，2.71-2.15(m，1H)，2.30(s，3H)，2.07-1.96(m，3H)，1.94-1.48(m，5H)，1.43-1.34(m，3H)ppm。13C NMR(101MHz，DMSO-d6，立体异构体和互变异构体的混合物)δ170.2(q)，170.2(q)，170.0(q)，147.0(q)，146.8(q)，146.7(q)，140.4(q)，140.3(q)，139.9(q)，135.3(q)，135.2(q)，135.1(q)，132.7(q)，132.6(q)，132.6(q)，129.7(t)，129.3(t)，124.6(t)，113.0(t)，112.6(t)，112.5(t)，51.5(t)，47.3(t)，47.0(t)，43.1(d)，43.0(d)，38.8(d)，38.0(t)，37.6(t)，37.3(t)，28.8(d)，28.6(d)，28.1(d)，27.9(d)，26.1(d)，25.7(d)，25.4(d)，21.2(s)，20.3(d)，20.1(d)，18.3(s)，18.0(s)，17.8(s)，11.9(s)，11.7(s)，11.6(s)ppm。
实施例2：2,2-二甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-3-烯-1-酮
按照实施例1f中所述的一般方法：使2,2-二甲基丁-3-烯酸(170mg，1.492mmol)，HOBt(228mg，1.492mmol)，3-(((乙基氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺(232mg，1.492mmol)，2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶(300mg，1.243mmol)和DIPEA(0.391mL，2.238mmol)在二氯甲烷(30mL)中反应，得到标题产物(255mg，收率：68％)，为白色固体。
GC/MS(EI)：m/z(％)：337(1)[M+]，322(3)，268(10)，240(89)，213(6)，197(6)，172(100)，117(8)，69(8)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，互变异构体的混合物)δ12.04-11.70(m，1H)，7.83-7.51(m，2H)，7.51-7.37(m，1H)，7.32-7.00(m，2H)，6.23-6.10(m，1H)，5.81-5.34(m，1H)，5.27-4.80(m，2H)，4.60-2.96(m，2H)，2.43-2.17(m，4H)，1.87-1.43(m，5H)，1.40-1.19(m，6H)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6，互变异构体的混合物)δ174.1(q)，147.0(q)，144.4(t)，139.9(q)，135.2(q)，132.7(q)，129.7(t)，129.3(t)，124.5(t)，112.9(t)，112.5(d)，52.7(t)，47.6(t)，45.1(s)，43.9(d)，28.0(d)，27.4(s)，27.1(s)，25.3(d)，21.2(s)，20.2(d)ppm。
实施例3：2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮
实施例3a：2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-3-烯-1-酮：在0～5℃向2-甲基丁-3-烯酸(0.597g，5.97mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入HOBt(0.914g，5.97mmol)和3-(((乙基氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺(0.926g，5.97mmol)，将该混合物在室温搅拌0.5h。然后加入2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶(1.2g，4.97mmol)和DIPEA(1.563mL，8.95mmol)，将该混合物在rt.搅拌16h。过滤该悬浮液，除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化粗产物(己烷:MTBE＝3:1)，得到2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-3-烯-1-酮(808mg，收率：50％)，为白色固体。
GC/MS(EI，立体异构体混合物，比例1:2)：异构体1：m/z(％)：323(2)[M+]，268(5)，240(100)，172(95)，117(7)，84(3)，55(11)。异构体2：m/z(％)：323(2)[M+]，268(5)，240(100)，211(6)，172(81)，117(7)，84(2)，55(10)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，立体异构体和互变异构体的混合物)δ12.06，11.81(brs，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.49(s，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，2H)，6.12-5.70(m，2H)，5.47-4.81(m，2H)，4.63-2.90(m，3H)，2.81-2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，1.78-1.29(m，5H)，1.17(t，J＝5.6Hz，3H)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6，立体异构体和互变异构体的混合物)δ172.7(q)，172.5(q)，172.3(q)，147.1(q)，146.7(q)，140.3(q)，139.8(q)，139.6(t)，139.1(t)，135.3(q)，132.7(q)，129.4(t)，124.6(t)，115.4(d)，115.3(d)，113.0(t)，112.6(t)，51.7(t)，51.3(t)，47.0(t)，46.8(t)，42.8(d)，42.6(d)，40.2(t)，39.3(t)，38.6(d)，28.4(d)，28.1(d)，26.1(d)，25.8(d)，25.3(d)，21.2(s)，20.3(d)，20.1(d)，18.4(s)，18.2(s)，18.0(s)ppm。
实施例3b：氢化2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮：2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-3-烯-1-酮(350mg，1.082mmol)，用10-Pd/C(216mg，0.216mmol)在乙酸乙酯(20mL)中在氢气气氛中催化过夜。然后用氮气吹扫该混合物，用C盐过滤，蒸发，得到粗物质，通过快速色谱法纯化(己烷:MTBE＝3:1)，得到标题产物(290mg，收率：82％)，为白色固体。
GC/MS(EI)：m/z(％)：325(10)[M+]，268(2)，240(100)，224(3)，185(10)，159(2)，142(1)，84(2)，57(4)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，立体异构体和互变异构体的混合物)δ12.05-11.72(m，1H)，7.73-7.53(m，2H)，7.51-7.40(m，1H)，7.27-7.03(m，2H)，5.81-5.28(m，1H)，4.61-3.16(m，2H)，2.87-2.58(m，1H)，2.38-2.19(m，4H)，1.86-1.49(m，5H)，1.46-1.23(m，2H)，1.09-0.95(m，3H)，0.94-0.80(m，3H)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6，立体异构体和互变异构体的混合物)δ175.4(q)，175.2(q)，147.3(q)，147.2(q)，140.5(q)，140.1(q)，135.2(q)，132.7(q)，129.7(t)，129.3(t)，124.6(t)，112.9(t)，112.6(t)，51.5(t)，46.9(t)，46.8(t)，42.6(d)，38.6(d)，36.8(t)，36.5(t)，36.1(t)，29.2(d)，28.9(d)，28.4(d)，27.2(d)，26.9(d)，26.2(d)，25.4(d)，25.2(d)，21.2(s)，20.3(d)，18.4(s)，17.7(s)，17.3(s)，12.2(s)，12.0(s)，11.9(s)ppm。
实施例4：2-甲基-2-(甲硫基)-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丙-1-酮
按照实施例1f中所述的一般方法：使2-甲基-2-(甲硫基)丙酸(0.267g，1.989mmol)，HOBt(305mg，1.989mmol)，3-(((乙基氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺(309mg，1.989mmol)，2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶(400mg，1.657mmol)和DIPEA(0.521mL，2.980mmol)在二氯甲烷(30mL)中反应，得到标题产物(287mg，收率：48％)，为白色固体。
GC/MS(EI)：m/z(％)：357(5)[M+]，342(7)，268(11)，240(100)，185(11)，159(5)，117(4)，89(10)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，互变异构体的混合物)δ12.06，11.82(brs，1H)，7.80-7.54(m，2H)，7.50(s，1H)，7.33-7.08(m，2H)，6.15-5.89(m，1H)，4.92-2.73(m，2H)，2.47-2.23(m，4H)，2.19-2.03(m，3H)，1.86-1.35(m，11H)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6，互变异构体的混合物)δ171.1(q)，170.8(q)，148.3(q)，146.8(q)，140.1(q)，136.1(q)，135.2(q)，132.6(q)，131.6(q)，129.7(t)，129.7(t)，129.3(t)，124.6(t)，112.8(t)，53.5(t)，48.4(t)，47.6(q)，44.4(d)，29.3(d)，28.6(d)，27.6(s)，25.8(d)，21.2(s)，20.2(d)，12.9(s)ppm。
实施例A：式(I)的化合物的溶解性
向20ml小瓶中加入0.4g 2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮(白色固体)，随后添加1.6g如下表1中所示的相应溶剂。将小瓶温热至约50℃，同时温和搅拌1小时。如果2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮未溶解，添加2g相应溶剂(得到包含10重量％的式(I)的化合物的组合物)，在约50℃再温和搅拌1小时。如果2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮仍未溶解，则加入4g相应溶剂(得到包含5重量％的式(I)的化合物的组合物)，在约50℃再温和搅拌1小时。
如果2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮已经溶解，则从加热中取出小瓶，使其冷却至室温。如果未观察到沉淀，则将小瓶放入冰箱(约4℃)过夜。
如果2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮仍未溶解，以0.05g 2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮和0.95g下表1中所示的相应溶剂为原料重复上述操作。如果仍未溶解，加入1g相应溶剂(得到包含2.5重量％的式(I)的化合物的组合物)。如果仍未溶解，则再加入溶剂。结果如下表1中所示。
表1：2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮在不同溶剂中的溶解度的测量值
溶剂 @RT 在冰箱中
乳酸丁酯 10％ 未观察到晶体
无水乙醇 20％ 未观察到晶体
乳酸乙酯 10％ 未观察到晶体
异丙醇 10％ 未观察到晶体
异丙亚基甘油 10％ 未观察到晶体
<![CDATA[乳酸<sup>a)c)</sup>]]> 20％ 未观察到晶体
<![CDATA[乳酸<sup>b)c)</sup>]]> 20％ 未观察到晶体
蒸馏水 <1％(不溶) 未评估
丙二醇 2.5％ 未观察到晶体
柠檬酸三乙酯 2.5％ 未观察到晶体
三醋精 1％ 未观察到晶体
a)L-乳酸；纯度：86.7重量％
b)dl-乳酸；纯度：88重量％
c)对(2S)-2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮的溶解度观察到相同结果
正如从上表观察到的，
-至少20重量％的2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮溶于乳酸或乙醇；
-至少10重量％(但小于20重量％)的2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮溶于乳酸丁酯，乳酸乙酯，异丙醇或异丙亚基甘油；
-仅2.5重量％的2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮溶于丙二醇或柠檬酸三乙酯(两种适合于口腔护理组合物的常用溶剂)；
-仅1重量％的2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮溶于三醋精。
实施例B：包含式(I)的化合物的溶液在不同温度下随时间推移的稳定性
式1的化合物为2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮(下文的“化合物”)。使用大量不同溶剂的测试方法如下：
1.向0.4g化合物中加入1.6g溶剂。这相当于20％溶液。
2.将该混合物温热至50℃，搅拌1小时。
3.如果化合物溶解，则将该溶液冷却至室温，然后如果保持澄清，则将其储存在4℃下过夜。
4.如果结晶出现，则再加入2g溶剂(目前其相当于10％溶液)，进行步骤2。
5.完成观察和步骤3的行为。
6.如果步骤4的10％组合不为溶液，则再加入4g溶剂(目前其相当于5％溶液)，进行步骤2。
7.完成观察和步骤3的行为。如果结晶出现，则将任何这类溶剂视为不适合。
化合物在20重量％溶液下未结晶的任何溶剂，使用更高浓度重复测试程序如下：
1.向1g化合物中加入1g溶剂。这相当于50％溶液。
2.将该混合物温热至50℃，搅拌1小时。
3.如果化合物溶解，则将该溶液冷却至室温，然后如果保持澄清，则将其储存在4℃下过夜。
4.如果结晶出现，则再加入0.5g溶剂(目前其相当于40％溶液)，进行步骤2。
5.完成观察和步骤3的行为。
6.如果步骤4的40％组合不为溶液，则再加入0.83g溶剂(目前其相当于30％溶液)，进行步骤2。
7.完成观察和步骤3的行为。
下表2显示溶剂，其中至少5重量％的化合物为可溶性的(参见实施例A)，以及在室温下数周内视为其“良好”的重量比和条件。
表2：包含2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮(如所示的重量％)的溶液随时间推移的稳定性评估
溶剂 @4℃过夜 @RT 4周
乳酸丁酯 20％ 10％
无水乙醇 30％ 20％
乳酸乙酯 10％ 10％
异丙醇 10％ 5％
异丙亚基甘油 10％ 5％
<![CDATA[乳酸<sup>d)f)</sup>]]> 50％ 50％
<![CDATA[乳酸<sup>e)f)</sup>]]> 50％ 50％
d)L-乳酸；纯度：86.7重量％
e)dl-乳酸；纯度：88重量％
f)对(2S)-2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮的溶解度观察到相同结果
正如从表2中可以观察到的，组合物
a)使用乳酸作为溶剂并且包含50重量％的式(I)的化合物，在冰箱中和在室温下(RT)稳定至少4周；
b)使用乙醇作为溶剂并且包含30重量％的式(I)的化合物在冰箱中稳定；
c)使用乙醇作为溶剂并且包含20重量％的式(I)的化合物在室温下(RT)稳定至少4周；
d)使用乳酸乙酯作为溶剂并且包含10重量％的式(I)的化合物在冰箱中和室温下(RT)稳定至少4周。
实施例C：香料制剂的制备
同一个混合下列成分制备香精组合物：
Figure BDA0004113457670000231
Figure BDA0004113457670000232
Figure BDA0004113457670000241
Figure BDA0004113457670000242
*：2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮
**：1-(环丙基甲基)-4-甲氧基苯；来源：奇华顿股份有限公司，韦尔涅，瑞士(Givaudan SA，Vernier，Switzerland)。
可以将香精组合物添加到口腔护理产品(例如漱口剂)或糖食(例如口香糖)中。

Claims (12)

1.组合物，包含：
a)式(I)的清凉化合物
Figure FDA0004113457660000011
其中
R为任选地包含一个S原子的C3-C7支链烷基或烯基，且
R1为苯基，其任选地被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自CH3，F和Cl；并且任选地被一个另外的取代基取代，所述另外的取代基选自Et，乙烯基，CN，NO2，甲氧基和CF3；
b)和至少一种溶剂，其选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油和乳酸或其混合物。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述式(I)的化合物由式(II)表示
Figure FDA0004113457660000012
其中R为任选地包含一个S原子的C3-C7支链烷基或烯基。
3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中成分(a)与溶剂(b)的重量比为1:20至1:1。
4.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物为液体。
5.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述式(I)的清凉化合物为2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮，2-(甲硫基)-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丙-1-酮，2-甲基-2-(甲硫基)-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丙-1-酮或2,2-二甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-3-烯-1-酮或其混合物。
6.根据前述权利要求中任一项的组合物，其中所述溶剂(b)为乳酸。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，所述组合物包含至少3重量％的至少一种式(I)的化合物。
8.根据前述权利要求中任一项的组合物，相当于总混合物，其包含(a)3-50重量％的2-甲基-1-(2-(5-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)丁-1-酮和(b)50-97重量％的乳酸或基本上由其组成或由其组成，条件是(a)和(b)加起来为100重量％。
9.香料或香精制剂，包含如前述权利要求中任一项所定义的组合物，还包含至少一种选自香精和香料的活性成分，并且任选地包含甜味剂。
10.增香或加香产品，包含产品基质和提供清凉效果的比例的根据权利要求1的组合物或根据权利要求9的制剂。
11.将至少一种如权利要求1所定义的清凉化合物(a)掺入到增香或加香产品中的方法，所述方法包括：共混(a)至少一种式(I)的清凉化合物与至少一种溶剂，所述溶剂选自乳酸丁酯，乙醇，乳酸乙酯，异丙醇，异丙亚基甘油和乳酸或其混合物，并将所得组合物添加到所述产品中。
12.向产品提供皮肤或黏膜清凉感的方法，包括向产品基质中添加提供清凉效果的比例的根据权利要求1至8中任一项的组合物。
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