CN116075709A - 测量设备 - Google Patents

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Abstract

一种测量设备，包括光源，配置为发射中红外区域的光，所述光包括：具有波数为970cm‑1以上且1010cm‑1以下的第一波长光，和与所述第一波长光不同的第二波长光，所述第二波长光具有波数为950cm‑1以上且990cm‑1以下的第二波长光；光传感器，配置为检测从所述光源发射并被测量目标反射的光；以及信息处理装置，配置为：从所述光传感器的输出获得所述第一波长光的第一吸光度和所述第二波长光的第二吸光度，并基于所述第一吸光度和所述第二吸光度确定所述测量目标的生物标志物。

Description

测量设备
技术领域
本发明的实施例涉及用于生物标志物的测量设备。
背景技术
近年来，糖尿病患者在世界各地都有所增加，希望无需采血就可以进行无创的血糖水平测量。作为使用光进行检测的方法，已经提出了各种方法，例如使用近红外光的方法、使用中红外光的方法和使用拉曼光谱法的方法。在这些区域中，中红外区域对应于葡萄糖的吸收大的指纹区域，并且测量的灵敏度可以高于近红外区域。除了血糖水平之外，还可以在中红外区域无创的测量血红蛋白浓度、血脂、血蛋白和血液肿瘤DNA等的生物标志物。为了精确地测量中红外区域中的葡萄糖浓度，提出了使用达到葡萄糖的吸收峰值的波数为1035cm-1、1080cm-1和1110cm-1的光的方法(例如，参见日本专利No.5376439)。
引文列表
专利文献
【专利文献1】日本专利No.5376439
发明内容
技术问题
在通常的使用中红外光的生物标志物的测量中，由于从进食前到进食后的消化吸收和代谢的个体差异、测量环境的差异的影响，难以精确且稳定地进行测量。
本发明的目的是提供一种具有改进的测量稳定性和精确性的无创生物标志物测量设备。
解决问题的方案
一种测量设备，包括：光源，被配置为发射中红外区域中的光，所述光包括：具有波数为970cm-1以上且1010cm-1以下的第一波长光；具有波数为950cm-1以上且990cm-1以下的第二波长光；光传感器，被配置为检测从所述光源发射并被测量目标反射的光；以及信息处理装置，被配置为：
从所述光传感器的输出获得所述第一波长光的第一吸光度和所述第二波长光的第二吸光度；并基于所述第一吸光度和所述第二吸光度确定所述测量目标的生物标志物。
本发明的效果
本发明的一些实施例提供了具有改进的测量稳定性和精确性的无创生物标志物测量设备。
附图说明
附图旨在说明本发明的示例性实施例，不应解释为限制其范围。除非另有明确说明，否则不得将附图视为按比例绘制。此外，在若干视图中，相同或相似的附图标记表示相同或相似的部件。
图1是实施例的测量设备的概略图。
图2是信息处理装置的硬件配置的框图。
图3是根据本发明的实施例的测量设备的操作的图示。
图4是根据本发明的另一实施例的测量设备的操作的图示。
图5是根据本发明的又一实施例的测量设备的操作的图示。
图6是测量设备的控制的时序图。
图7是将确定系数的平均值映射到检测波长和基准波长的图。
图8是区域A的放大图。
图9是表示在990cm-1附近波数处获得的数据集的吸光度被覆盖的图。
图10是表示从一个检测波长和两个基准波长获得的吸光度被覆盖的图。
图11是区域B的放大图。
图12是区域B中的第一映射范围的放大图。
图13是区域B中的第二映射范围的放大图。
图14是表示在1160cm-1附近波数处获得的数据集的吸光度被覆盖的图表。
图15是区域C的放大图。
图16是表示在1740cm-1附近波数处获得的数据集的吸光度被覆盖的图。
图17是表示推定的血糖水平变化与人的典型血糖水平变化高度相关的范围的图表。
具体实施方式
这里使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不旨在限制本发明。如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”也包括复数形式，除非上下文另有明确规定。
在描述附图中所示的实施例时，为了清楚起见，使用了特定术语。然而，本说明书的发明不限于如此选择的特定术语，并且应当理解，每个特定元件包括具有类似功能、以类似方式操作并实现类似结果的所有技术等同物。
在实施例中，使用包括在特定波数范围内的至少两个波长测量诸如血糖水平的生物标志物。在红外光谱的领域中，通常使用“波数”。在以下描述中，假设波数与波长同义，因为波数k由每单位长度的波数(1/λ)表示。
可以使用两个或多个波长中的至少一个来标准化由测量光学系统获得的测量数据。使用标准化的波长，可以校正连续波动的测量状态，该测量状态是指测量光学元件与被测量物体的区域(即，测量部位)的接触状态的变化。
为了获得与个体差异无关的稳定的测量结果，确定选择两个或更多个波长的适当范围。具体而言，针对大范围的被检者、不同的进餐内容、不同的测量时间来收集中红外区域的测量数据集，并根据收集到的数据集与进食前至进食后的一段时间内典型生物标志物的转变之间的相关性来确定适当的波长范围。
例如，对于血糖水平，典型生物标志物的转变是一系列变化，其中，血糖水平在进食前较低，在进食后40分钟达到峰值，然后在进食后180分钟恢复到进食前。从收集的数据与典型转变之间的相关性高的波长范围中选择用于测量的两个或更多个波长。由此，能够对生物标志物进行与个体差异无关地稳定且精确的无创测量。
图1是根据本发明的实施例的测量设备1的概略图。测量设备1包括测量光学系统10和信息处理装置30。在图1中，记录数据的数据记录器25设置在测量光学系统10和信息处理装置30之间。在一些示例中，由测量光学系统10获得的测量结果被直接输入到信息处理装置30。
测量光学系统10包括光源装置11、开关12、测量光学元件17和光传感器18，根据光路的设计和布置，诸如光复用器/解复用器13和14的光学元件位于光源装置11和测量光学元件17之间。作为光复用器和解复用器13和14，使用二向色棱镜、半反射镜或偏振分束器/合束器。在测量光学元件17的射入侧和射出侧的至少一方连接有导光部件15或16。作为导光部件15和16，可列举光纤、光学镜等。从各光源到导光部件15的光路由测量光学系统10内的虚线表示。
光源装置11输出具有从特定波数范围中选择的至少两个波长的光。预先确定特定波数范围以允许稳定得测量生物标志物，而不管个体差异或测量状态的差异。波数范围的确定将在后面描述。
在图1的示例中，使用输出具有不同波长的光束的三个光源111、112和113。然而，这里没有限制。作为光源装置11，使用单一波长可变光源或在宽波长范围内发光的光源。这种具有宽波长范围的光源的示例包括灯光源、发光二极管(LED)和超辐射发光二极管(SLD)。可以通过使用宽波长范围内的红外线灯和波长滤波器的组合或宽波长范围内的红外线灯与诸如傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)的光谱仪的组合来执行相同的测量。
在使用宽波长范围的光源的情况下，根据需要在光源装置11的射出侧设置用于取出所希望的波长的波长滤波器。或者，光传感器18也可以使用多个受光元件，在各受光元件的射入侧配置波长滤波器。用于测量的波长的数量不限于三个，在一些示例中，为两个、四个或更多。在一些示例中，当使用单独的光源111、112、113时，监测每个光源的输出光的一部分以校正其输出波动。
开关12切换射入到测量光学元件17上的光的波长。在图1的示例中，开关元件121、122和123分别设置在光源111、112和113的射出侧。在一些示例中，光源111、112和113各自被控制开/关。当使用一个波长可变光源时，开关12用作选择光源波长的选择器。
开关12具有能够改变发射到待测量区域的光的波长的任何配置。在一些示例中，使用一个或多个遮光器来选择性地阻挡从光源111、112和113发射的光。在一些其他示例中，使用一个或多个开关来接通/断开光源111、112和113。
根据需要，具有由开关12选择的波长的光通过光复用器/解复用器13和14或导光部件15被引导到测量光学元件17。测量光学元件17具有与测量对象(即，测量目标)的接触面171。在测量期间，测量光学元件17的接触面171压靠在被测量对象上，并接收从测量部位返回的光，即，被测量部位吸收的光。
射入到测量光学元件17上的光在测量部位和接触面171之间的界面处经历对应于待测量介质的光吸收光谱的衰减。在使用中红外区域的光进行无创测量的一些示例中，衰减全反射(ATR)棱镜被用作测量光学元件17。ATR棱镜适用于观察葡萄糖或糖原的光吸收的中红外区域中的光谱。
在ATR法中，利用射入到折射率高的ATR棱镜的红外光在棱镜与待测量介质的界面全反射时产生的光的穿透或渗透。当ATR棱镜压向被测量对象时，由这种光穿透产生的场(即，渐逝场)被测量对象吸收。
该红外光从ATR棱镜以大约几微米的深度渗透到测量部位，且无法到达约几百微米深度的毛细管。但是，已知血管中的血浆等成分作为组织液(间质液)向皮肤和粘膜细胞渗出。生物标志物可以通过将组织液中的的葡萄糖等成分作为光吸收光谱的强度或吸光度进行检测来测量。
这种使用边界处的光渗透来测量光吸收光谱的强度或吸光度的测量适用于例如没有表皮的口腔粘膜、耳垂或嘴唇等表皮较薄的测量部位。
从测量光学元件17发射的光作为包括信息的光信号被光传感器18检测。当使用导光部件16时，来自测量光学元件17的光信号在穿过导光部件16之后被光传感器18接收。光传感器18将接收到的光信号转换成电信号，并输出到数据记录器25。由数据记录器25记录的信息被传输到信息处理装置30，进行数据处理以推定目标生物标志物。如上所述，在一些示例中，信息处理装置30具有数据记录器25的功能。
在使用单个光传感器18的输出的图1的示例中，与开关元件121至123的切换定时同步地处理从光传感器18输出的信号，这使得能够使用单个光检测器18对不同波长的吸光度进行适当地测量。
信息处理装置30具备作为功能模块的数据处理单元31、生物标志物推定单元32、开关控制单元33和定时控制单元34。数据处理单元31根据由光传感器18检测的每个波长的光强度获得对于每个波长的测量对象的吸光度。波数k处的吸光度A由以下式(1)给出：
A(k)＝-log10(I/I0)   (1)
其中I0是射入到测量光学元件17上的光的强度，即，从光源装置11发射的光的亮度，并且I是从测量光学元件17发射之后由光传感器18检测到的光的光强。
生物标志物推定单元32使用稍后描述的预测式基于每个波长的吸光度来推定生物标志物。开关控制单元33控制测量光学系统10的开关12的操作，定时控制单元34与波长的切换同步地控制记录和捕获光传感器18的检测结果的时间。在一些示例中，开关控制单元33设置在信息处理装置30的外部。
在这种情况下，外部开关控制单元和信息处理装置30通过电缆或无线连接，并且对于测量光学系统10的切换控制和信息处理装置30中的数据获取同步。
在至少一个实施例中，对测量设备1设定适合于推定生物标志物的两个或多个波长，并且生物标志物推定单元32基于该两个或多个波长处的吸光度稳定且精确地推定生物标志物。
图2是信息处理装置30H的硬件配置的框图。信息处理装置30H包括实现图1中的信息处理装置30的功能的硬件配置，信息处理装置30H包括经由总线309彼此连接的中央处理单元(CPU)301、随机存取存储器(RAM)302、只读存储器(ROM)303、辅助存储器304、输入装置305、显示装置306、外部接口(I/F)307和通信接口(I/F)308。
在一些示例中，CPU 301、作为主存储器的RAM 302和ROM 303直接连接到主总线，并且其他设备经由内部接口连接到主总线。在图2中，所有装置被描绘为通过总线309彼此连接。
图1中的数据处理单元31、生物标志物推定单元32、开关控制单元33和定时控制单元34由CPU 301、RAM 302和ROM 303实现。在一些示例中，信息处理装置30H还包括与CPU301分离的具有内置存储器的专用集成电路(ASIC)或可编程逻辑器件(PLD)，并且开关控制单元33和定时控制单元34的功能由ASIC或PLD共享。
ROM 303存储CPU 301执行处理所依据的程序和参数。在一些示例中，用于推定生物标志物的预测式被存储在ROM 303中。RAM 302用作CPU 301的算术处理的工作区域。
从数据记录器25发送的数据和由CPU 301推定的生物标志物被记录在ROM 303或辅助存储器304中。
输入设备是诸如触摸面板和键盘的用户接口。显示装置306显示CPU 301的数据处理结果和推定的生物标志物。外部I/F 307用于将信息处理装置30H连接到数据记录器25以及测量光学系统10的光源装置11和开关12。通信I/F 308用于与网络或外部服务器的数据通信。在一些示例中，由CPU 301推定的生物标志物经由网络或外部服务器被传送到测量对象。
图3、图4和图5是测量光学系统10的操作例的图示。在图3的示例中，选择从光源111发射的具有第一波长的光(即，第一波长光)。在开关元件121至123为遮光器的一些示例中，CPU 301断开开关元件121并闭合开关元件122和123，以仅将从光源111发射的光引导到测量光学元件17。在开关元件121至123是光源111至113的通/断开关(或电流注入开关)的一些其他示例中，CPU 301打开光源111并关闭光源112和光源113，以使光源111发射具有第一波长的光。
具有第一波长的光通过光复用器/解复用器13和14以及导光部件15并射入到测量光学元件17上。如上所述，测量光学元件17具有压靠在被测量对象的测量部位上的接触面171，与在测量部位处衰减的具有第一波长的光相对应的信号在通过导光部件16之后，由光电传感器18检测。
在图4的示例中，选择从光源112发射的具有第二波长的光(即，第二波长光)。在开关元件121至123为遮光器的一些示例中，CPU 301断开开关元件122并闭合开关元件121和123，以仅将从光源112发射的光引导到测量光学元件17。在开关元件121至123是光源111至113的通/断开关(或电流注入开关)的一些其他示例中，CPU 301打开光源112并关闭光源111和光源113，以使光源112发射具有第二波长的光。
具有第二波长的光通过光复用器/解复用器13和14以及导光部件15并射入到测量光学元件17上。与在测量光学元件17和测量对象之间的界面处衰减的具有第二波长的光相对应的信号在通过导光部件16之后由光传感器18检测。
在图5的示例中，选择从光源113发射的具有第三波长的光(即，第三波长光)。在开关元件121至123为遮光器的一些示例中，CPU 301断开开关元件123并闭合开关元件121和122，以仅将从光源113发射的光引导到测量光学元件17。在开关元件121至123是光源111至113的通/断开关(或电流注入开关)的一些其他示例中，CPU 301打开光源113并关闭光源111和光源112，以使光源113发射具有第三波长的光。
具有第三波长的光通过光复用器/解复用器13和14以及导光部件15并射入到测量光学元件17上。与在测量光学元件17和测量对象之间的界面处衰减的具有第三波长的光相对应的信号在通过光导构件16之后由光传感器18检测。以这种方式，检测相对于每个波长的光的测量对象处的光吸收光谱强度。
图6是根据本发明的实施例的测量设备1的控制的时序图。
开关元件121、122和123的操作时间以及向光传感器18的射入时间在时间轴上示出。垂直轴上的值“1”表示测量对象被光照射的状态，即遮光器打开或光源打开的状态。值“0”表示光源不发光的状态，即遮光器关闭或光源关闭的状态。
当开关元件121断开并且开关元件122和123闭合时，具有第一波长的测量光进入光传感器18。当开关元件122断开并且开关元件121和123闭合时，具有第二波长的测量光进入光传感器18。当开关元件123断开并且开关元件121和122闭合时，具有第三波长的测量光进入光传感器18。
当所有开关元件121至123闭合时(即，图6中的OFF部分)，测量光不进入光传感器18，而是背景光，即，从测量对象返回的光，或者从测量光学系统10发射的光被光传感器18检测。
将所有开关元件121至123闭合时的光传感器18的检测结果作为校正值存储在数据处理单元31中，并且校正在接近的时间获得的波长的测量结果。例如，从接收的三个波长的测量光的每个强度中减去校正值。该校正消除了由于环境温度或测量对象的温度的变化而引起的特性波动、由于温度变化而引起的光传感器18的灵敏度波动以及来自测量对象(被测对象)或测量装置的辐射光的影响。
值得注意的是，在一些示例中，使用不同的校正值来校正在一个切换周期中获得的三个波长的测量结果。例如，将在某个OFF间隔中获得的校正值应用于紧接在OFF间隔之前获得的两个波长的检测结果和紧接在OFF时间间隔之后获得的一个波长的测量结果。这减少了背景光的测量和使用测量的背景光校正测量结果之间的时间延迟。
另外，也可以在获取三个波长的测量结果之后不进行校正。例如，按以下顺序重复测量和测量结果的校正：具有第一波长的光的测量(即，第一测量结果)；背景光的测量和使用测量的背景光校正第一测量结果；具有第二波长的光的测量(即第二测量结果)；背景光的测量和使用测量的背景光校正第二测量结果；具有第三波长的光的测量(即第三测量结果)；背景光的测量和使用测量的背景光校正第三测量结果，其中在各个波长的测量之间提供OFF间隔。该方法能够使用在最接近每个测量光的测量时间的时间处获得的校正值来校正每个测量波长的检测值。
注意，以短间隔切换光传感器18的检测间隔(值为“1”的间隔)和OFF间隔(值为“0”的间隔)可以有效地消除干扰的影响。此外，测量光学元件17和测量部位之间的接触状态可能在测量期间改变，并且所获得的吸光度可能相应地波动。这样的问题通过以短间隔设置OFF部分来消除或减少由于接触状态的变化而引起的吸光度的波动，并因此提高测量的精度。
在一些示例中，在实际测量之前，光源111、112和113各自的输出强度分阶段地改变。通过根据光源的输出强度的变化检查在光传感器18处接收的光的强度的变化来校正光传感器18的线性。在没有观察到测量目标或测量环境的变化的非常短的时间内，光源的输出强度和在光传感器18处接收的光的强度彼此成线性比例。然而，当光传感器18的线性较差时，出现光源的输出强度和在光传感器18处接收的光的强度偏离线性比例的区域。在这种情况下，通过使用预先获得的光传感器18的线性良好的区域的数据来消除光传感器18这种非线性的影响，并且观察到光传感器18的线性与在光传感器18处接收的光的强度之间的线性比例。
接下来，对用于测量生物标志物的适当的波长范围进行说明。
在一个实施例中，使用选自以下波长范围的波长：
(A)第一波长选自970cm-1以上且1010cm-1以下的波数范围，第二波长选自950cm-1以上且990cm-1以下的波数范围；(B)选自波数为1130cm-1以上且1220cm-1以下的范围中的两个波长。特别是，相关性随着波数范围为1156cm-1～1164cm-1的第一波长和波数范围为1164cm-1～1174cm-1的第二波长的组合或波数范围为1134cm-1～1146cm-1的的第一波长与波数范围为1170cm-1～1216cm-1的第二波长的组合而增加。(C)从1700cm-1以上且1760cm-1以下的波数范围中选择的两个波长。
在使用波长范围(A)的实施例中，由选自至少970cm-1以上且1010cm-1以下的范围的第一波长处的吸光度和选自950cm-1以上且990cm-1以下的范围的第二波长处的吸光度来推定生物标志物。
在使用波长范围(B)的实施例中，由选自1130cm-1以上且1220cm-1以下的范围的两个波长的吸光度来推定生物标志物。在这种情况下，通过使用在1156cm-1～1164cm-1的波数范围内具有第一波长的光和在1164cm-1～1174cm-1的波数范围内具有第二波长的光的吸光度，或者使用在1134cm-1～1146cm-1的波数范围内具有第一波长的光和在1170cm-1～1216cm-1的波数范围内具有第二波长的光的吸光度，来提高推定的精度。
在使用波长范围(C)的实施例中，由选自1700cm-1以上且1760cm-1以下的范围的两个波长处的吸光度推定生物标志物。
注意，两个或更多个波长不仅选自波长范围(A)至(C)中的一个，而且从波长范围(A)至(C)中的两个或更多个的组合中选择两个或更多个波长。以下通过将血糖值(葡萄糖)作为生物标志物的示例，对这些波长范围的有效性进行说明。
在一个实施例中，精确且稳定地测量血糖水平，而不考虑从进食前到进食后的一段时间内新陈代谢的个体差异以及测量环境的差异。首先，为了减少由于个体差异导致的测量结果的变化，在从进食前100分钟到进食后250分钟的宽时间范围内，从进餐内容不同的多个受试者收集血糖水平的测量结果。求出所得到的测量结果与血糖水平的典型转变之间的相关性，该血糖水平在进食前较低，在进食后40分钟达到峰值，然后在进食后180分钟恢复到进食前的水平，并且确定相关性变高的波长范围。
此外，使用下面的预测式(2)来减少测量光学元件17(例如ATR棱镜)和测量部位的接触状态变化带来的影响：
y＝a×x(检测)/x(基准)+b  (2)
其中y是根据光传感器18的测量结果推定的血糖水平，x(检测)是对葡萄糖中所含分子敏感的检测波长处的吸光度，x(基准)是用于标准化ATR棱镜的接触状态的基准波长处的吸光度。x(检测)和x(基准)对应于式(1)中的吸光度A(k)。在预测式(2)中，“a”和“b”是线性表达式的系数，用于从吸光度比(x(检测)/x(基准))获得血糖值y以校正灵敏度。在一些示例中，因为系数“a“和“b”取决于设备或人员之间的个体差异，所以系数“a”和系数“b”通过数据收集和实际测量过程中的学习来更新。例如，当检测波长为980cm-1，而基准波长为986cm-1时，a为-1900，b为2000。
使用通过将在检测波长处测量的吸光度除以用作基准的基准波长处的吸光度而获得的值，能够校正针对每个测量而变化的接触状态的变化。在这种情况下，基准波长和检测波长不彼此区分以确定波长范围，并且为了方便，将波长称为基准波长和检测波长。然而，在实际测量的一些示例中，将检测到的基准波长设置为测量对象的吸收波长，并且将检测波长设置为参考波长。换言之，即使检测到的基准波长和检测波长相反，它也是有效的。
例如，对作为测量部位的嘴唇进行测量，获得嘴唇的光吸收光谱强度。将傅里叶变换红外光谱仪的灯用作光源，以测量每个波长的嘴唇的光吸收光谱强度。
使用上述预测式(2)，获得与从进食前到进食后的一段时间内血糖水平的典型转变的相关性，其中将从进食之前到进食之后的时间段定义为一个周期。此外，在从进食前100分钟至进食后250分钟的期间内，在任何期望的时间，对具有不同多种膳食含量的多个受试者进行血糖水平的测量。
图7是针对一个周期获得的确定系数的映射图，该确定系数被映射到检测波长(即，第一波长)和基准波长(即，第二波长)。横轴表示基准波长，左侧的纵轴表示检测波长，右侧的纵轴表示确定系数。确定系数成为表示由相关系数R的平方的平均值表示的预测精度的指标。该相关是指从每个人获得的用餐前后的血糖水平与如上所述的典型转变之间的相关。
在图7的映射图中，相关性随着颜色饱和度的降低而增加。具有高相关性的区域A、B和C由圆圈表示。区域A是波数为970±20cm-1的检测波长(即，在950cm-1以上且990cm-1以下的波数范围)和波数为990±20cm-1的基准波长(即，在970cm-1以上且1010cm-1以下的波数范围)的组合，反之亦然。区域A表示波长范围(A)的有效性。
区域B是波数为1130cm-1至1220cm-1的范围中选择的第一波长和第二波长的组合。如后所述，在区域B中，在1130cm-1至1220cm-1的范围内，观测到相关特别高的两个波长组合的两个区域。区域B表示波长范围(B)的有效性。
区域C是波数为1700cm-1至1760cm-1的范围的检测波长和波数为1700cm-1到1760cm-1的范围的基准波长的组合。区域C表示波长范围(C)的有效性。
图8是区域a的放大图。
对于在950cm-1以上且990cm-1以下的范围内的第一波长(例如，检测波长)，980cm-1波数的确定系数特别大。对于在970cm-1以上且1010cm-1以下的范围内的第二波长(例如，基准波长)，986cm-1波数的确定系数特别大。
即使在从进食前100分钟到进食后250分钟的期间内，在任何期望的时间对进餐内容不同的多个人进行测量的情况下，通过选择950cm-1以上且990cm-1以下的范围内的第一波长和选择970cm-1以上且1010cm-1以下的范围内的第二波长，也可以精确地推定血糖水平。
通过使用从上述范围中选择的两个或更多个波长，并使用预测式(2)基于每个波长的吸光度来推定血糖水平，实现从进食之前到进食之后的时间段内的稳定且精确的测量。
使用通过将检测波长处的吸光度除以基准波长处的吸光度而获得的吸光比，能够对每次测量中不同的嘴唇与ATR棱镜的接触状态的变化进行修正。
图9是将在990cm-1附近的检测波长处获得的数据以检测波长附近的基准波长进行标准化后的吸光度的重叠图。尽管标准化的吸光度随数据而变化，但从整体上看，在990cm-1附近的波长处观察到吸光度的小峰值。该峰值是葡萄糖的CH2OH基团引起的吸收峰值。
如图7中的确定系数图的区域A中所示，从950cm-1以上且990cm-1以下的范围中选择的检测波长和从970cm-1以上且1010cm-1以下的范围中选择的基准波长的组合，或其相反组合适合于葡萄糖的检测。
在图1的测量设备1的光源装置11中，设定从950cm-1以上且990cm-1以下的范围中选择的第一波长和从970cm-1以上且1010cm-1以下的范围中选择的第二波长，来测量血糖水平。由此，无论测量光学元件17与测量部位的个体差异或接触状态的变化如何，都能够进行稳定且高精度的无创血糖测量。
值得注意的是，用于测量生物标志物的波长不限于一个检测波长和一个基准波长。例如，除了上述检测波长和基准波长之外，第二基准波长选自950cm-1以上且990cm-1以下的范围，或970cm-1以上且1010cm-1以下的范围。对于另一示例，除了上述检测波长和基准波长之外，在950cm-1以上且1010cm-1以下的范围内使用两个或更多个波长，例如5个或20个左右的波长，通过平均这些波长来减少测量时的噪声。或者，第二基准波长选自区域B或区域C。
吸光度被定义为基准波长的函数，以使第一基准波长处的吸光度与第二基准波长处的吸光度的比率为1。例如，在横轴表示基准波长，纵轴表示基准波长处的吸光度的情况下，以直线(标准化直线)的斜率为1的方式求出截距。将在检测波长处获得的吸光度除以由该线性方程表示的基准波长处的吸光度，使用预测式(2)推定血糖水平。
例如，将954cm-1的波数设置为第一基准波长，将1202cm-1的波数设置为第二基准波长，并且将检测波长的吸收除以基准波长的吸收的线性表达式。
图10是将从一个检测波长和两个基准波长获得的吸光度进行了覆盖的图。两个基准波长分别为954cm-1和1202cm-1，检测波长为992cm-1。如图10所示，可以提取波长990cm-1附近的CH2OH峰值，能够预测适当的血糖水平。与使用两个波长的测量相比，使用这三个波长增加了确定系数。
作为将检测波长和基准波长设置为特定波长的替代，将包括在上述波长范围中的一系列波长的平均值用于检测波长与基准波长中的至少一个。例如，在992cm-1和994cm-1之间的波长处测量的吸光度的平均值被用作检测波长处的吸光度。因此，可以减少测量噪声。或者，除了特定波长的检测波长和基准波长之外，还使用给定范围内的波长处的吸光度的平均值。
在一些示例中，从区域B或区域C中选择的波长被用作第三波长。例如，除了在从区域A选择的检测波长和基准波长处的预测值之外，在从1700cm-1至1760cm-1的波长处的平均预测值被组合以获得最终的预测值。在这种情况下，从多个角度预测血糖水平，并且提高了推定精度。
图11是区域B的放大图。
在区域B中，检测波长和基准波长在1130cm-1至1220cm-1的波长(波数)范围内都具有较大的确定系数。可以发现，区域B包括其中确定系数特别高的检测波长和基准波长的组合。
一个组合(第一组合)被观察为图11中的倾斜直线附近的区域。在这种情况下，基准波长和检测波长中的一个是第一波长，且另一个是第二波长：第一波长在1156cm-1至1164cm-1的范围内；第二波长在1164cm-1至1174cm-1的范围内。通过这样的组合，确定系数变高。
图12是在这种组合的范围内及其周围的区域的放大图。
另一组合(第二组合)被观察为从图11中的倾斜直线向下延伸的垂直长区域或从倾斜直线向上延伸的水平长区域。在这种情况下，基准波长和检测波长中的一个是第一波长，且另一个是第二波长：第一波长在从1134cm-1到1146cm-1的范围内；第二波长在1170cm-1至1216cm-1的范围内。通过这样的组合，确定系数变高。
图13是第二组合的范围内及其周围的区域的放大图。图13表示通过使用1170cm-1至1216cm-1范围内的基准波长和1134cm-1至1146cm-1范围内的检测波长实现测量结果与血糖水平的典型转变之间的高度相关性。
即使在用餐前100分钟到用餐后250分钟的时间段内，对具有进餐内容不同的多个人在任何期望的时间进行测量的情况下，也可以通过选择检测波长和基准波长的第一组合或第二组合来精确地推定血糖水平。
通过使用从区域B中选择的两个或更多个波长，并使用预测式(2)基于每个波长的吸光度来推定血糖水平，实现从进食之前到进食之后的时间段内的稳定且精确的测量。使用通过将检测波长处的吸光度除以基准波长处的吸光度而获得的吸光度比，能够对每次测量中不同的嘴唇与ATR棱镜的接触状态的变化进行修正。
图14是将在1160cm-1附近的检测波长处获得的数据以检测波长附近的基准波长进行标准化后的吸光度的重叠图。尽管标准化的吸光度根据数据而变化，但在波长1160cm-1附近观察到吸光度的峰值。该峰值是葡萄糖的吡喃糖环的吸收峰值。如图11中的确定系数图所示，从1130cm-1以上且1170cm-1以下的范围中选择的两个波长适合于葡萄糖的检测。
在图1的测量设备1的光源装置11中，设定从1130cm-1以上至1220cm-1以下的范围中选择的第一波长和第二波长来测量血糖水平。由此，无论测量光学元件17与测量部位的个体差异或接触状态的变化如何，都能够进行稳定且精确的无创血糖测量。
值得注意的是，用于测量生物标志物的波长不限于一个检测波长和一个基准波长。例如，除了从1130cm-1以上且1220cm-1以下的范围中选择的检测波长和基准波长(即，第一波长和第二波长)之外，还使用第二基准波长(例如，第三波长)。第二基准波长选自1130cm-1以上且1220cm-1以下的范围；区域A选自950cm-1以上且1010cm-1以下的范围；区域C选自1700cm-1以上且1760cm-1以下的范围。
对于第二基准波长，吸光度被定义为基准波长的函数，以使第一基准波长处的吸光度与第二基准波长处的吸光度之比为1，即，以使在第一基准波长(即，第二波长)处的吸光度(即，第二吸光度)与在第二基准波长(即，第三波长)处的吸光度(即，第三吸光度)之比为1的方式确定标准化线。例如，在横轴表示基准波长，纵轴表示基准波长处的吸光度的情况下，以直线的斜率为1的方式求出截距。将在检测波长处获得的吸光度除以由该线性方程表示的基准波长处的吸光度，使用预测式(2)推定血糖水平。与使用两个波长的测量相比，使用这三个波长增加了确定系数。
不将检测波长和基准波长设定为特定的波长，而是将区域B所包含的一系列波长的吸光度的平均值用于检测波长和基准波长中的至少一方。或者，除了特定波长的检测波长和基准波长之外，还使用给定范围内的波长处的吸光度的平均值。例如，将在具有高确定系数的1162cm-1至1168cm-1的波长处的吸光度的平均值用作检测波长和基准波长中的至少一个的吸光度或用作第三吸光度。因此，可以减少测量噪声。在这种情况下，从多个角度(例如，葡萄糖成分)预测血糖水平，并且提高推定精度。
图15是区域C的放大图。
在区域C中，在波长(波数)从1700cm-1到1760cm-1的范围内，检测波长和基准波长具有较大的确定系数。在这种情况下，基准波长和检测波长中的一个是第一波长，且另一个是第二波长：第一波长为1738±8cm-1；且第二波长为1748±8cm-1。通过这样的组合，确定系数变得特别高。
检测波长和基准波长都选自1743±8cm-1的范围。当第一波长是波1，第二波长是波2时，图15中由框包围的特别亮的范围(具有大的确定系数的范围)由以下式给出：
波2＝1743cm-1-(波1-1743cm-1)±8cm-1
图16是将在1740cm-1附近的检测波长处获得的数据以检测波长附近的基准波长进行标准化后的吸光度的重叠图。在1741cm-1至1744cm-1的波长范围内观察到吸收峰值，在约1740cm-1的波长处，观察到由C＝O键引起的羰基的吸收峰值。通过检测与细胞内葡萄糖代谢相关的物质，例如酮体，如乙酰乙酸和3-羟基丁酸，以及存在于细胞胞浆中的G6P、F6P、丙酮酸和细胞内乙酰辅酶CoA(辅酶A)，可以通过回归推定血糖水平。
在一些示例中，将从区域C中选择的波长与从区域A中选择的波长或从区域B中选择的波长进行组合。由此，根据血液中的各种成分来推定血糖水平，并且提高测量精度。
在上述实施例中，使用两个波长来推定血糖水平。为了进一步提高推定精度，基于葡萄糖水溶液的吸收光谱和测量目标的吸收光谱之间的互相关来推定血糖水平。葡萄糖水溶液的吸收光谱和测量目标的吸收光谱之间的互相关较大，表明在已经经历测量的受试者的测量吸收光谱中包含大量的葡萄糖。
对受试者和ATR棱镜的接触状态的差异或变化进行交叉校正以捕捉微小变化，从而基于互相关值来推定血糖水平。例如，在获得互相关之前，对葡萄糖水溶液的吸收光谱和测量目标的吸收光谱进行预处理和标准化。预先测量葡萄糖(测量对象物)的吸收光谱，并将其存储在信息处理装置30内部或外部的存储器中。在一些示例中，预处理由信息处理装置30的数据处理单元31执行。作为示例，预处理分为三个阶段。
首先，将葡萄糖水溶液的吸收光谱和测量目标的吸收光谱各自除以相邻波数的吸光度。分割光谱的输出吸光度_d(i)由以下式(3)给出：
吸光度_d(i)＝[吸光度(i)/吸光度(i-r1)]-1   (3)
其中，字符“吸光度(i)”是波数i处的吸光度，符号“r1”是表示与用于标准化的波数的差的值。当吸光度(i)和吸光度(i-r1)具有相同值时，分割光谱的输出为0。
接下来，从分割值中减去相邻波数，以捕捉小的变化。微分光谱的输出吸光度_d2(i)由以下式(4)给出：
吸光度_d2(i)＝吸光度_d(i)-吸光度_d(i-r2)   (4)
其中符号“r2”是表示与用于减法的波形的差的值。
此外，通过将移动平均滤波器应用于微分光谱的输出来执行平滑，以减少数据的变化。应用移动平均滤波器后的光谱abs(i)由以下式给出：
Figure BDA0004113587180000161
其中N是移动平均滤波器被平均的范围。
当“ref”为已进行预处理的葡萄糖水溶液的吸收光谱，而“abs”为已进行预处理的测量目标的吸收光谱时，互相关值由以下式给出
Figure BDA0004113587180000171
其中，“corr”是互相关值，“st”是获得互相关的波长范围内的起始波长，“en”是获得互相关的波长范围的最终波长。
通过使用以下式(5)对互相关值“corr”进行线性转换来获得目标生物标志物，在本示例中，获得血糖水平的推定量“推定葡萄糖”：
推定葡萄糖＝a×(corr)+b   (5)
其中“a”和“b”是通过使用具有真实血糖水平的标签信息的数据进行拟合而获得的系数。
根据该方法，能够从测量目标的吸收光谱推定血糖水平。然而，由于波长范围的不同，可能存在无法获得葡萄糖水溶液的光谱中的吸收峰值或谷值等线索的情况，或者还包括除葡萄糖之外波动的物质的峰值或谷值的情况，这可能妨碍推定。鉴于这种情况，应使用适当的波长范围。
图17是表示根据互相关推定的血糖水平变化与人的典型血糖水平变化高度相关的范围的图。对于在进食后的每个预定时间测量的测量目标的吸收光谱，通过明暗指示器指示从互相关值获得的血糖水平的推定量(推定葡萄糖)与人类进食后的典型血糖水平变化之间的相关系数。纵轴表示起始波长“st”，横轴表示最终波长“en”。
图17指示具有良好相关性的区域(即，明亮区域)。st为982.5cm-1和en为997.5cm-1的组合获得了最高的相关性。葡萄糖的CH2OH基团的吸收似乎是在该波长范围内测量的。该波长范围呈现出与适用于上述测量的波长范围(A)的结果一致的结果。
在波长范围(A)中，使用具有从970cm-1以上且1010cm-1以下的波数范围中选择的第一波长的光和具有从950cm-1以上且990cm-1以下的波数范围内选择的第二波长的光，这表明通过使用互相关值的推定获得了高相关性。使用这些波长范围能够精确推定血糖水平。该推定方法不仅可以应用于人的推定，而且可以应用于推定动物或体内其他物质的血糖水平。
尽管已经通过以血糖水平的测量为例说明了波长选择，但是根据本发明的实施例的无创测量不限于测量血糖水平。根据至少一个实施例的选择和确定波长的技术思想也可以应用于测量其他生物标志物，例如血液中的蛋白质和肿瘤DNA。
如上所述，当除了两个波长之外选择第三波长或第四波长时，区域A、区域B和区域C彼此组合。由此，无论个体差异或测量环境的差异如何，都能够稳定且精确地测量生物标志物。
上述实施例是说明性的，并不限制本发明。因此，根据上述教导，许多附加的修改和变化是可能的。例如，在本发明的范围内，不同的说明性实施例的元件和/或特征可以彼此组合和/或彼此替换。
本发明可以以任何方便的形式实现，例如使用专用硬件或专用硬件和软件的混合。本发明可以被实现为由一个或多个联网处理设备实现的计算机软件。处理设备包括任何适当编程的设备，例如通用计算机、个人数字助理、无线应用协议(WAP)或第三代(3G)兼容移动电话等。由于本发明可以被实现为软件，因此本发明的每个方面都包括可在可编程装置上实现的计算机软件。可以使用任何常规载体介质(载体工具)将计算机软件提供给可编程装置。载体介质包括瞬时载体介质，例如携带计算机代码的电、光、微波、声或射频信号。这种瞬时介质的一个例子是通过诸如因特网的IP网络携带计算机代码的传输控制协议/因特网协议(TCP/IP)信号。载体介质还包括用于存储处理器可读代码的存储介质，例如软盘、硬盘、光盘只读存储器(CD-ROM)、磁带装置或固态存储器装置。
所说明的实施例的每个功能可以由一个或多个处理电路或电路系统来实现。处理电路系统包括编程的处理器，如同处理器包括电路系统一样。一个处理电路还包括专用集成电路(ASIC)、数字信号处理器(DSP)、现场可编程门阵列(FPGA)和被布置成执行所述功能的常规电路组件等的装置。
本专利申请基于日本专利局于2020年7月30日提交的第2020-129357号日本专利申请和于2021年6月3日提交的第2021-093778号日本专利申请，并要求优先权，这些日本专利申请的全部发明内容通过引用并入本文。
附图标记列表
1  测量设备
10  测量光学系统
11  光源装置
111、112、113  光源
12  开关
121、122、123  开关元件
13、14  光复用器/解复用器
15和16  导光部件
17  测量光学元件
18  光传感器
25  数据记录器
30  信息处理装置
31  数据处理单元
32  生物标志物推定单元
33  开关控制单元
34  定时控制单元

Claims (12)

1.一种测量设备，包括：
光源，配置为发射中红外区域的光，所述光包括：具有波数为970cm-1以上且1010cm-1以下的第一波长光，和与所述第一波长光不同的第二波长光，所述第二波长光具有波数为950cm-1以上且990cm-1以下的第二波长光；
光传感器，配置为检测从所述光源发射并被测量目标反射的光；以及
信息处理装置，配置为：从所述光传感器的输出获得所述第一波长光的第一吸光度和所述第二波长光的第二吸光度，及基于所述第一吸光度和所述第二吸光度确定所述测量目标的生物标志物。
2.一种测量设备，包括：
光源，配置为发射中红外区域的光，所述光包括第一波长光和不同于所述第一波长光的第二波长光，每个波长光具有从1130cm-1以上且1220cm-1以下的波数；
光传感器，配置为检测从所述光源发射并被测量目标反射的光；以及
信息处理装置，配置为：从所述光传感器的输出获得所述第一波长光的第一吸光度和所述第二波长光的第二吸光度，及基于所获得的第一吸光度和第二吸光度确定所述测量目标的生物标志物。
3.根据权利要求2所述的测量设备，
其中，所述第一波长光的波数范围为1156cm-1以上且1164cm-1以下，并且所述第二波长光的波数范围为1164cm-1以上且1174cm-1以下。
4.根据权利要求2所述的测量设备，
其中，所述第一波长光的波数范围为1134cm-1以上且1146cm-1以下，并且所述第二波长光的波数范围为1170cm-1以上且1216cm-1以下。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的测量设备，
其中，所述信息处理装置配置为：
将所述第一吸光度除以所述第二吸光度以获得一个值；和
基于该值推定生物标志物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的测量设备，
其中，所述光还包括波数范围为1700cm-1以上且1760cm-1以下的第三波长光，以及
其中所述信息处理装置配置为基于所述第三波长光的所述第一吸光度、所述第二吸光度和第三吸光度确定所述生物标志物。
7.根据权利要求1所述的测量设备，
其中，所述光还包括波数为1130cm-1以上且1220cm-1以下的第三波长光，以及
其中，所述信息处理装置配置为基于所述第三波长光的所述第一吸光度、所述第二吸光度和第三吸光度确定所述生物标志物。
8.根据权利要求2至4中任一项所述的测量设备，
其中，所述光还包括波数为970cm-1以上且1010cm-1以下或950cm-1以上且990cm-1以下的第三波长光，以及
其中，所述信息处理装置配置为基于所述第三波长光的所述第一吸光度、所述第二吸光度和第三吸光度确定所述生物标志物。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的测量设备，
其中，所述信息处理装置配置为：
确定标准化线以使第二吸光度与第三吸光度的比率为1；以及
使用标准化线将第一吸光度标准化。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的测量设备，
其中，所述信息处理装置还配置为：
从预先获取的所述测量目标中的待测物质的吸收光谱和从所述光传感器的输出获取的所述测量目标的吸收光谱获得互相关值；以及
基于所述互相关值来推定所述测量目标的生物标志物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的测量设备，还包括位于所述光源和所述光传感器之间的测量光学元件，所述测量光学元件配置为将由所述测量目标反射的光发射到所述光传感器。
12.根据权利要求11所述的测量设备，
其中，所述测量光学元件是衰减全反射棱镜。
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