CN116041165A - 一种倍半萜类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种倍半萜类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种倍半萜类化合物及其制备方法和用途，特点是该化合物的结构式如Ⅰ所示，其制备方法步骤包括将保藏号为CCTCC NO：M2020953的放线菌通过发酵培养来获取倍半萜萜类发酵物，然后将发酵物用乙酸乙酯浸泡提取得粗浸膏，在此基础上将该粗浸膏经正相硅胶柱层析，反向中压柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，该倍半萜类化合物具有在制备白色念珠菌抑制剂方面的用途，优点是该倍半萜类化合物具有抗白色念珠菌的作用，可以用于开发预防和治疗由白色念珠菌引起的疾病的药物。

Description

一种倍半萜类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种倍半萜类化合物，尤其是涉及从海洋放线菌中提取的倍半萜类化合物制备方法和用途。
背景技术
白色念珠菌是最常见的人类真菌病原体，既可引起皮肤和粘膜的浅表感染，也可诱发全身感染，严重影响患者生活质量，甚至危及生命。以白色念珠菌为主的真菌感染是我国临床上日趋严重的问题，是免疫力低下及 HIV 患者中的感染人群发生率最高的机会性感染，在感染者体内，白色念珠菌大多以生物被膜形式存在，生物被膜的形成，不仅能增强其耐药性，甚至使其免受宿主免疫系统的攻击，现有抗真菌药物作用机制单一,长期使用引起耐药激增，多途径治疗念珠病的临床需求日益提高。
倍半萜是一类天然存在的分子，广泛存在与放线菌、真菌、海藻、海绵和软体动物中，倍半萜的骨架类型和数目是萜类化合物中较多的一类，且具有抗炎、抗细菌、抗真菌、抗肿瘤等多种活性，倍半萜的许多含氧衍生物是医药方向的重要原料。本发明人在对海洋放线菌 Steptomyces diastaticus在YMG培养基发酵下的乙酸乙酯提取物的化学调查中，发现了倍半萜类新天然产物，目前尚未见该化合物的化学结构及抗白色念珠菌活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种对白色念珠菌具有抑制作用的倍半萜类化合物制备方法和用途。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
1、一种倍半萜类化合物，该化合物的结构式如（I）所示；
（I）。
2、一种倍半萜类化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC NO：M2020953的海洋放线菌（ Steptomyces sp. 4-7）在高氏1号固体培养基的平板上划线，于28℃培养箱中倒置培养7天后，挑取单菌落接种于高氏1号液体培养基中，于温度28℃、180 rpm/min的转速下置于摇床上培养，培养3天后收集种子液，然后将种子液按体积比10%的接种量接种到YMG液体培养基中，于温度28 ℃培养10天，获得发酵物；
（2）浸膏提取
在步骤（1）得到的发酵物加入等量乙酸乙酯，反复萃取3次，随后对乙酸乙酯浸提液减压蒸干后获得粗浸膏；
（3）化合物的分离制备
将步骤（2）得到的粗浸膏首先用体积比为1：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，进行正相中压柱层析，采用体积比为（1:0）~（0:1）的石油醚-乙酸乙酯溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱流分，按流分极性由小到大排列，合并得到8个组分；将收集的第4个组分进行反相中压柱层析梯度洗脱，采用体积比为25-100%的甲醇-水为洗脱剂，收集洗脱流分，按流分极性由大到小排列，合并得到12个组分；将得到的第12个组分采用乙腈与水按体积比32:68的比例混合的溶液为流动相，经半制备反相高效液相色谱分离纯化获得化合物，其结构如（I）所示
（I）。
进一步，步骤（1）中所述的YMG培养基的配制方法如下：将20g淀粉、10g葡萄糖、5g酵母提取物、5g麦芽浸膏、0.5g碳酸钙以及30g海盐溶于1000 mL水中配制而成。
进一步，步骤（3）中所述的石油醚-乙酸乙酯溶液的洗脱梯度体积比依次为1:0、50:1、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1和0:1，洗脱时间依次为30、20、20、15、15、20、25和45分钟。
进一步，步骤（3）中所述的反相MPLC梯度洗脱中乙腈体积百分比从25~100%，洗脱时间150 min。
进一步，步骤（3）中所述的半制备反相高效液相色谱的化合物分离制备的流速为2.0 mL/min。
3、上述倍半萜类化合物在制备白色念珠菌抑制剂方面的用途。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种倍半萜类化合物及其制备方法和用途，通过微生物发酵培养来获取发酵物，然后通过将发酵物用乙酸乙酯浸泡提取，得粗浸膏，然后将该粗浸膏经中压正向硅胶柱层析，中压反向柱层析，及反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，该化合物具有显著的抗白色念珠菌活性，可用于抑制由白色念珠菌引起的相关疾病的药物开发方面的用途。
上述海洋放线菌（ Steptomyces sp. 4-7），保藏编号为CCTCC NO：M2020953，于2020年12月21日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国.武汉.武汉大学。
附图说明
图1为本发明化合物的核磁共振氢谱；
图2为本发明化合物的核磁共振碳谱
图3为本发明化合物的核磁共振DEPT-135谱；
图4为本发明化合物的核磁共振COSY谱；
图5为本发明化合物的核磁共振HSQC谱；
图6为本发明化合物的核磁共振HSQC谱；
图7为本发明化合物的核磁共振NOESY谱；
图8为本发明化合物的ECD绝对构型拟合曲线图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种倍半萜类化合物的结构式如（I）所示：
（I）。
实施例2
如实施例1结构式（I）所示的倍半萜类化合物制备方法，具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC NO：M2020953的海洋放线菌（ Steptomyces sp. 4-7）在高氏1号固体培养基的平板上划线，于28 ℃培养箱中倒置培养7 天后，挑取单菌落接种于高氏1号液体培养基中，于温度28 ℃、180 rpm/min的转速下置于摇床上培养，培养3 天后收集种子液，然后将种子液按体积比10%的接种量接种到YMG液体培养基中，于温度28 ℃培养10天，获得发酵物，其中YMG培养基的配制方法如下：将20g淀粉、10g葡萄糖、5g酵母提取物、5g麦芽浸膏、0.5g碳酸钙以及30g海盐溶于1000 mL水中配制而成；
（2）浸膏提取
在步骤（1）得到的发酵物加入与发酵物等量的乙酸乙酯，反复浸泡3次，随后对乙酸乙酯浸提液减压蒸干后，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离制备
将步骤（2）得到的粗浸膏首先用体积比为1：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，进行正相中压柱层析，采用体积比为（1:0）~（0:1）的石油醚-乙酸乙酯溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱流分，按馏分极性由小到大排列，合并得到8个组分；将收集的第4个组分进行反相中压柱层析梯度洗脱，采用体积比为25-100%的甲醇-水为洗脱剂，收集洗脱流分，按馏分极性由大到小排列，合并得到12个组分；将得到的第12个组分采用乙腈与水按体积比32:68的比例混合的溶液为流动相，保留时间30min, 经半制备反相高效液相色谱分离纯化，获得化合物，其结构如（I）所示，
（I）。
实施例3
本发明化合物Ⅰ为白色粉末，正离子模式下的高分辨质谱(HR-ESI-MS)给出其准分子离子峰m/z 179.1414 [M + H-H2O]+。结合13C NMR谱确定其分子式为C12H20O2，该化合物的1H和13C NMR谱以及二维数据见图1-7和表1：图3-7为本发明化合物的主要二维相关，由图3可知该化合物含有12个碳，其中季碳3个(C-2,C-5,C-10),甲基碳2个（C-11,C-12），亚甲基碳6个（C-1,C-3,C-6,C-7,C-8,C-9），次甲基碳1个（C-4），由图4可知化合物H-3/H-4,H-4/H-12,H-6/H-7/H-8/H-9存在COSY相关，由图5可知化合物碳氢直接相关，由图6可知H-1和C-10/C-3；H3-12和C-3/C-4/C-5;H3-11和C-1/C-9/C-10的HMBC相关，由图7可知H-4和H3-11存在NOESY相关。
表1. 化合物Ⅰ的1D NMR 数据 (CDCl3- d 6)
注1：s—单重峰、d—二重峰、m—多重峰。
注2：1H 在600 MHz NMR获得；13C 在150 MHz NMR获得。
2、化合物绝对构型确定
（1） 计算参数
化合物的构象是使用Gaussian 09程序和密度泛函理论方法的6-311++G(d, p)水平的B3LYP泛函进行的，将分子结构通过 MMFF94S 进行能量最小化获得的。将稳定的分子构象异构体导入 Gaussian 用于计算下一步IPPCM 在氯仿中的溶剂化受到立体异构体的影响。通过ECD计算的不同构象的曲线数据由Gauss View 6.0导出并与实验值进行比较如图8确定化合物的绝对构型为4 S,5 S,10 R。
实施例4
实施例1所述倍半萜类化合物活性及应用
（1） 实验样品
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例1中分离纯化的化合物Ⅰ纯品，精密称取适量样品，用DMSO配制成所需浓度的溶液供测试抗真菌活性。该实验使用的指示菌为白色念珠菌(ATCC MYA-2876)；
（2）实验方法
96孔板法抗真菌测试：挑取白色念珠菌单菌落接种到PDB液体培养基中，每孔加入4 µL12.8mg/mL的样品和96 µLPDB培养基溶液。通过梯度稀释，最终浓度分别为128 µg/mL、64 µg/mL、 32 µg/mL、16 µg/mL、8 µg/mL、4 µg/mL、2 µg/mL、1 µg/mL、0.5 µg/mL。以DMSO为阴性对照，同时以相同浓度的咪鲜胺作阳性对照。在28℃下培养2d后观察真菌生长情况，整个实验重复3次；
（3）实验结果
96孔板法抗真菌测试中，化合物Ⅰ对白色念珠菌MIC被确定为32 µg/ml。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种倍半萜类化合物，其特征在于该倍半萜类化合物的结构式如（I）所示；
（I）。
2.一种权利要求1所述的倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CCTCC NO：M2020953的海洋放线菌（Steptomyces sp. 4-7）在高氏1号固体培养基的平板上划线，于28℃培养箱中倒置培养7天后，挑取单菌落接种于高氏1号液体培养基中，于温度28℃、180 rpm/min的转速下置于摇床上培养，培养3天后收集种子液，然后将种子液按体积比10%的接种量接种到YMG液体培养基中，于温度28 ℃培养10天，获得发酵物；
（2）浸膏提取
在步骤（1）得到的发酵物加入等量乙酸乙酯，反复萃取3次，随后对乙酸乙酯浸提液减压蒸干后获得粗浸膏；
（3）化合物的分离制备
将步骤（2）得到的粗浸膏首先用体积比为1：1的二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，进行正相中压柱层析，采用体积比为（1:0）~（0:1）的石油醚-乙酸乙酯溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱流分，按流分极性由小到大排列，合并得到8个组分；将收集的第4个组分进行反相中压柱层析梯度洗脱，采用体积比为25-100%的甲醇-水为洗脱剂，收集洗脱流分，按流分极性由大到小排列，合并得到12个组分；将得到的第12个组分采用乙腈与水按体积比32:68的比例混合的溶液为流动相，经半制备反相高效液相色谱分离纯化获得化合物，其结构如（I）所示
（I）。
3.根据权利要求2所述的一种倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的YMG培养基的配制方法如下：将20 g淀粉、10 g葡萄糖、5g酵母提取物、5g麦芽浸膏、0.5g碳酸钙以及30g海盐溶于1000 mL海水中配制而成。
4.根据权利要求2所述的一种倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的石油醚-乙酸乙酯溶液的洗脱梯度体积比依次为1:0、50:1、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1和0:1，洗脱时间依次为30、20、20、15、15、20、25和45分钟。
5.根据权利要求2所述的一种倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的反相MPLC梯度洗脱中乙腈体积百分比从25-100%，洗脱时间150 min。
6.根据权利要求2所述的一种倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述的半制备反相高效液相色谱的化合物分离制备的流速为 2.0 mL/min。
7.一种权利要求1所述的倍半萜类化合物在制备白色念珠菌抑制剂方面的用途。
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