CN115998747A - Ku60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用 - Google Patents

Ku60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用 Download PDF

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彭斌
郭九标
陈心春
许兴智
王志峰
汪文斐
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Abstract

本申请涉及生物工程技术领域，尤其涉及一种KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。KU60019及其衍生物通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用，能够有效对正常生长状态下结核分枝杆菌的具有抑制作用，且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性，具有很好的抗结核作用，安全性高，具有较好的应用前景。

Description

KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用
技术领域
本申请属于生物工程技术领域，尤其涉及一种KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌(结核菌)感染引起的慢性重大传染病。世界卫生组织(WHO)数据显示，结核病是全世界的第九大死因，在传染性疾病中排名第一，超过艾滋病。虽然目前已有治疗敏感结核菌感染的药物，但由于疗程长(6-9个月)和药物毒副作用等原因，目前仍有(3-9％)结核病复发。更重要的是，耐药结核(MDR-TB)治愈率低，2012年MDR-TB队列的全球平均治疗成功率为50％，严重耐多药结核(XDR-TB)的治疗成功率更低，不到25％。即便部分成功治疗的化疗方案，如含利奈唑胺的化疗方案，也由于费用昂贵和严重的副作用，使得治疗很难执行。
与研发传统的直接杀灭结核菌的抗生素或者化疗药物不同，靶向宿主基因定向治疗(host-directed therapy,HDT)结核病的HDT药物，因为与传统抗生素不存在交叉耐药的风险，成为近年来抗结核药物/方案研究热点，为耐药结核治疗提供了新的愿景。尽管研究刚刚起步，但新近的研究发现，结核菌感染导致细胞的DNA损伤和基因组不稳定性，在疾病的病理生理(如典型的Langerhans细胞形成)中发挥关键作用。当DNA损伤发生后，上游核心激酶ATM(Ataxia telangiectasia mutated)，ATR(Ataxia-and Rad-related)和DNA-PK(DNA-dependent protein kinase)迅速被激活，继而磷酸化并激活周期检验点蛋白激酶CHK2(Checkpoint Kinase 2)和CHK1(Checkpoint Kinase 1)，阻滞细胞周期的进程，允许细胞有足够的时间修复受损的DNA，以维持基因组的稳定。除了维持基因组稳定性之外，越来越多的证据表明，DNA损伤应答系统与炎症反应息息相关。新近的研究报道发现，在结核菌感染过程中，DNA复制胁迫和DNA损伤驱动结核肉芽肿中TLR2依赖性巨噬细胞分化为结核病病理特征性的多核巨噬细胞(Langerhans细胞)过程，TLR2通过调节Myc和DNA损伤应答核心激酶ATR促进多核巨噬细胞分化而引起基因组不稳定。
虽然目前有相关的研究机理，但是能够真正起到靶向宿主基因定向治疗结核病的药物仍然十分缺少，因此，亟需开发新的能够是解决结核耐药、有利于对结核病进行定向治疗的抗结核药物。
发明内容
本申请的目的在于提供一种KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用，旨在解决现有技术中抗结核病的药物不利于对结核病进行定向治疗且治疗效果较差的问题。
为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。
进一步，结核分枝杆菌为结核分枝杆菌H37Rv。
进一步，抗结核分枝杆菌的药物为预防结核病的药物或治疗结核病的药物。
进一步，KU60019及其衍生物通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用。
进一步，KU60019及其衍生物的有效浓度为5～10μmol/L。
第二方面，本申请提供一种抗结核分枝杆菌的药物，抗结核分枝杆菌的药物中的有效成分包括KU60019和/或KU60019的衍生物。
进一步，抗结核分枝杆菌的药物为体内抗结核分支杆菌的药物。
进一步，抗结核分枝杆菌的药物为靶向宿主基因定向治疗结核病的药物。
进一步，药物还包括药学上可接受的辅料。
进一步，辅料包括稀释剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、包衣剂中的至少一种。
本申请第一方面提供的KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用，KU60019为(2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺，是一种ATM激酶抑制剂，其通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用，能够有效对正常生长状态下结核分枝杆菌的具有抑制作用，且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性，具有很好的抗结核作用，安全性高，具有较好的应用前景。
本申请第二方面提供的一种抗结核分枝杆菌的药物，抗结核分枝杆菌的药物中的有效成分包括KU60019和/或KU60019的衍生物；由于KU60019和/或KU60019的衍生物具有优异的抗结核分枝杆菌效果，且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性，作为抗结核分枝杆菌的药物的有效成分，有利于广泛应用于抗结核病中。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本申请实施例1提供的10mM KU60019处理经结核分枝杆菌感染后的细胞存活率。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。
应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一“、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本申请实施例第一方面提供KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。
本申请实施例第一方面提供的KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用，KU60019为(2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺，是一种ATM激酶抑制剂，其通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用，能够有效对正常生长状态下结核分枝杆菌的具有抑制作用，且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性，具有很好的抗结核作用，安全性高，具有较好的应用前景。
在一些实施例中，KU60019的具体名称为(2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺，化学式为C30H33N3O5S.。其结构式如下所示，
Figure BDA0004020401050000061
在一些实施例中，KU60019是一种ATM激酶抑制剂，在无细胞试验中作用于ATM，IC50为6.3nM，作用于ATM比作用于DNA-PK和ATR的选择性分别高270和1600倍，并且是高度有效的放射增敏剂。
在一些实施例中，结核分枝杆菌为结核分枝杆菌H37Rv。通过具体实施例研究，发现，KU60019及其衍生物对正常生长状态下结核分枝杆菌H37Rv的具有优良的抑制效果，并且，KU60019及其衍生物对结核分枝杆菌H37Rv不易产生耐药性。
在一些实施例中，抗结核分枝杆菌的药物为预防结核病的药物或治疗结核病的药物。
在一些实施例中，KU60019及其衍生物通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用。
在一些实施例中，KU60019及其衍生物的有效浓度为5～10μmol/L。在一些具体实施例中，KU60019及其衍生物能够够灭活抗结核分枝杆菌的最佳有效浓度为10μmol/L，且在该浓度下，对细胞没有毒性，可进行使用。
本申请实施例第二方面提供一种抗结核分枝杆菌的药物，抗结核分枝杆菌的药物中的有效成分包括KU60019和/或KU60019的衍生物。
本申请实施例第二方面提供的一种抗结核分枝杆菌的药物，抗结核分枝杆菌的药物中的有效成分包括KU60019和/或KU60019的衍生物；由于KU60019和/或KU60019的衍生物具有优异的抗结核分枝杆菌效果，且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性，作为抗结核分枝杆菌的药物的有效成分，有利于广泛应用于抗结核病中。
在一些实施例中，抗结核分枝杆菌的药物为体内抗结核分支杆菌的药物。提供的包含KU60019和/或KU60019的衍生物为活性成分的抗结核分枝杆菌的药物是一种体内使用的药品。
在一些实施例中，抗结核分枝杆菌的药物为靶向宿主基因定向治疗结核病的药物；提供的KU60019和/或KU60019的衍生物通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用，具有定向治疗的效果，有利于提高对结核病进行治疗的作用。
在一些实施例中，药物还包括药学上可接受的辅料。
在一些实施例中，辅料包括稀释剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、包衣剂中的至少一种。
在一些实施例中，通过添加稀释剂，主要是用于增强药物的重量和体积，以利于成型和分剂量。在一些具体实施例中，稀释剂选自但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素的至少一种。
在一些实施例中，通过添加润湿剂，能使物料润湿以产生足够强度的黏性，以利于制成颗粒。在一些具体实施例中，润湿剂选自但不限于水、乙醇、甘油的至少一种。
在一些实施例中，通过添加粘合剂，使无黏性或黏性较少的物料聚集粘合成颗粒。在一些具体实施例中，粘合剂选自但不限于羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、淀粉浆、糖浆的至少一种。
在一些实施例中，通过添加包衣剂和着色剂，以改善片剂外观、增加药物的稳定性、掩盖药物不良臭味，以及改变颗粒的外观。在一些具体实施例中，包衣剂选自但不限于丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、聚维酮、纤维醋法酯的至少一种；着色剂选自但不限于二氧化钛、日落黄、亚甲蓝的至少一种。
在一些实施例中，抗结核分枝杆菌的药物的剂型包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸、散剂、丸剂、膏剂中的至少一种。本申请实施例对抗结核分枝杆菌药物的剂型不做具体限定，可以是药学上可接受的任意剂型，满足不同的给药应用需求。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
(1)THP-1巨噬细胞的分化：将悬浮的THP-1细胞培养于含有10％ FBS的RPMI-1640培养基中，并放置于温度为37℃，含有5％ CO2的细胞培养箱中培养，加入终浓度为20ng/ml的PMA，过夜培养使其分化成巨噬细胞，PBS洗三遍，利用胰酶消化、重悬后，加入96孔细胞培养板中，使每孔的细胞数为1x104个；
(2)细胞内杀菌活性测定：将上述分化后的THP-1巨噬细胞继续培养24h后，加入H37Rv结核分枝杆菌进行感染(感染复数MOI＝10)，感染4h后吸去培养基上清溶液，用PBS洗去残留的细菌，加入新鲜的细胞培养基，同时加入KU60019使其终浓度为10mM，利用DMSO作为平行对照实验，对照组中加入与药物体积相同的DMSO。每组分别重复3次独立实验。继续培养72h后加入裂解液，梯度稀释后涂布于7H10平板上，3周后计算菌落。
结果如附图1所示，利用10mM KU60019处理经结核分枝杆菌感染后的巨噬细胞时，药物处理组的巨噬细胞中结核菌的存活率相对于对照组只有50％左右，而且在这个浓度下没有检测到KU60019对巨噬细胞的明显细胞毒性，可用于开发高效、低毒的抗结核药物。
综上，本申请提供的KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用，KU60019为(2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺，是一种ATM激酶抑制剂，其通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用，能够有效对正常生长状态下结核分枝杆菌的具有抑制作用，且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性，具有很好的抗结核作用，安全性高，具有较好的应用前景。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.KU60019及其衍生物在制备抗结核分枝杆菌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述结核分枝杆菌为结核分枝杆菌H37Rv。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗结核分枝杆菌的药物为预防结核病的药物或治疗结核病的药物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述KU60019及其衍生物通过增强巨噬细胞杀伤结核菌的能力实现抗结核分枝杆菌的作用。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述KU60019及其衍生物的有效浓度为5～10μmol/L。
6.一种抗结核分枝杆菌的药物，其特征在于，所述抗结核分枝杆菌的药物中的有效成分包括KU60019和/或KU60019的衍生物。
7.根据权利要求6所述的抗结核分枝杆菌的药物，其特征在于，所述抗结核分枝杆菌的药物为体内抗结核分支杆菌的药物。
8.根据权利要求6所述的抗结核分枝杆菌的药物，其特征在于，所述抗结核分枝杆菌的药物为靶向宿主基因定向治疗结核病的药物。
9.根据权利要求6所述的抗结核分枝杆菌的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求9所述的抗结核分枝杆菌的药物，其特征在于，所述辅料包括稀释剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、包衣剂中的至少一种。
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