CN110139648A - 治疗细菌感染的制剂、方法、试剂盒和剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗细菌或真菌感染的包含艾拉普林或艾拉普林的对映体和磺胺抗生素的药物制剂,以及该药物制剂的治疗和制造方法,试剂盒和剂型。
Description
技术领域
本发明实施方式总体上涉及治疗细菌感染的制剂、方法、试剂盒和剂型。
技术背景
外消旋艾拉普林(MTF-100,也称为AR-100)是微生物二氢叶酸还原酶(DHFR)的强效抑制剂,用于治疗例如急性细菌性皮肤、皮肤结构感染(ABSSSI)或医院获得性细菌性肺炎(HABP)的细菌感染。艾拉普林是一种广谱杀菌抗生素,具有较低的耐药性发展倾向。艾拉普林还对细菌性病原体表现出替代作用机制,上述细菌性病原体包括:许多葡萄球菌、链状球菌和肠球菌属的革兰氏阳性分离株,以及对抗生素治疗有耐药性的各种革兰氏阳性病原体,例如,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。两种艾拉普林对映体也显示出抗菌活性,尽管已经观察到两者在药代动力学和毒性上存在一些差异。因此,外消旋艾拉普林及其对映体有望成为有效治疗已对标准抗生素产生耐药性的细菌和真菌感染的药物。
磺胺甲唑为磺胺抗生素,用于治疗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌感染。由于磺胺类药物的已知副作用和其在细菌中诱导耐药性的倾向,磺胺甲唑不再单独使用,而是与甲氧苄啶组合施用。这一组合以商品名BactrimTM销售。
BactrimTM用于治疗泌尿道感染、急性中耳炎、支气管炎、志贺氏菌病、旅行者腹泻、耐甲氧西林MRSA和其他细菌感染,以及例如肺孢子菌肺炎(Pneumocystis pneumonia)的某些真菌感染。但磺胺甲唑和甲氧苄啶的组合也会导致严重的副作用,如食欲不振、恶心、呕吐、舌头疼痛或肿胀、头晕或眩晕、耳鸣或失眠。
因此,还需要用于治疗细菌或真菌感染、包含磺胺类药物和另外抗生素的有效药物制剂及其方法、试剂盒和剂型,该有效药物制剂不促进抗生素耐药性,且与单独的磺胺类药物或磺胺类药物与甲氧苄啶组合相比,表现出减弱的副作用。
发明内容
本发明涉及治疗细菌感染的药物制剂、方法、试剂盒和剂型。一个实施方式中,本发明提供包含艾拉普林和磺胺抗生素的药物制剂。其他实施方式中,艾拉普林和磺胺抗生素在药物制剂中的比例为艾拉普林比磺胺抗生素小于1:5。一个实施方式中,艾拉普林和磺胺抗生素在药物制剂中的比例为艾拉普林比磺胺抗生素约在1:0.5至1:4范围内。其他实施方式中,药物制剂可以配制为血管内(例如静脉)、肌内、吸入、直肠、舌下或口服施用,并可针对该等施用,采用一种或多种剂型提供。组成药物制剂的艾拉普林可以是艾拉普林的外消旋体、R型对映体或S型对映体。一个实施方式中,组成药物制剂的艾拉普林为R型对映体。
其他实施方式中,本发明提供了治疗受试者中细菌感染的方法,所述方法包含向受试者施用治疗有效量的包含艾拉普林或艾拉普林对映体、和磺胺抗生素的药物制剂。
其他实施方式中,本发明提供了制造用于治疗受试者中细菌感染的药物制剂的方法,所述方法包含组合艾拉普林和磺胺抗生素。另外一些实施方式中,本发明提供了艾拉普林或艾拉普林对映体、和磺胺抗生素制造用于治疗受试者中细菌或真菌感染的药剂的用途。
其他实施方式中,本发明提供了包含至少一种剂型的试剂盒,所述至少一种剂型包含药物组合物,其中药物制剂包含艾拉普林或艾拉普林对映体、和磺胺抗生素,以及任选地该试剂盒包含说明书,用于施用上述至少一种剂型以治疗受试者中的细菌感染。
附图说明
图1为显示1:5甲氧苄啶/磺胺甲唑组合(“TMP/SMX”)(实心方形)、艾拉普林(“AR-100”)(实心圆形)和1:5艾拉普林/磺胺甲唑组合(“AR-100/SMX”)(实心三角形)的浓度-体外活性关系的曲线图。
具体实施方式
以下具体实施方式为示例和说明,旨在进一步解释本文叙述的发明内容。根据本发明的以下详细描述,其他优势和新颖特征对本领域技术人员来说是显而易见的。美国临时申请申请号:62/331,623(2016年5月4日申请)、美国临时申请申请号:62/469,781(2017年3月10日申请)、美国临时申请申请号:62/420,634(2016年11月11日申请)、美国专利申请申请号15/586,021(2017年5月3日申请)和美国专利申请申请号15/586,815(2017年5月4日申请)均全文并入于此。
BactrimTM为磺胺甲唑和甲氧苄啶的合成抗菌组合,用于治疗各类细菌感染。BactrimTM既可以以片剂形式供口服施用,也可以以溶液形式静脉施用。BactrimTM的典型口服剂量含有160 mg甲氧苄啶和800 mg磺胺甲唑,或80 mg甲氧苄啶和400 mg磺胺甲唑,可以每日两次给予一个剂量或两个剂量,最多14天。静脉施用的BactrimTM可以在最多14天中每隔6–8小时以等分剂量给予15–20 mg/kg(基于甲氧苄啶成分)的日总剂量。两种形式中的甲氧苄啶和磺胺甲唑的典型比例均为1:5。体外研究显示,相比单独的磺胺甲唑或单独的甲氧苄啶,细菌耐药性在磺胺甲唑和甲氧苄啶组合时发展更慢。
但如磺胺甲唑的磺胺类药物在给予较高剂量时显示出毒性,因此无论单独或与其他抗生素组合施用磺胺类药物时,务必小心。例如,磺胺甲唑可以导致如恶心或呕吐的胃肠不适;皮疹,包括史蒂芬斯-强森综合征(关节和肌肉疼痛;皮肤发红、起水疱和脱皮);中毒性表皮坏死松解症(吞咽困难;皮肤脱皮、发红、松弛和起水疱)、肝损伤;白细胞计数低;血小板计数低(血小板减少);粒性白血球缺乏症;再生障碍性贫血;和其他血液疾病。发热、血尿和结晶尿也是磺胺甲唑服用过量的潜在后期临床表现。甲氧苄啶的高剂量也能导致副作用,如恶心、呕吐、头晕、意识模糊或抑郁。
因此,在一个实施方式中,本发明提供包含磺胺抗生素和代替甲氧苄啶的艾拉普林的药物制剂。本发明的药物制剂有效治疗细菌感染,且相比像BactrimTM的标准磺胺抗生素组合,表现出更小的副作用。艾拉普林与磺胺抗生素一起施用,其中艾拉普林与磺胺抗生素的剂量比例低于预期最为有效(基于Bactrim的临床和患者经验)的1:5 甲氧苄啶-磺胺甲唑比例时,发明人意外发现协同抗菌效应。该协同效应允许使用更少的磺胺类药物和艾拉普林抗生素,因此本发明的药物制剂较标准磺胺抗生素组合毒性更小。
本发明药物制剂中使用的磺胺抗生素可以包含任何已知的磺胺抗生素,例如磺胺甲基噻唑(sulfamethiozole)、磺胺噻唑(sulfathiozole)、磺胺脲、磺胺硫脲、磺胺嘧啶、磺胺异唑、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲唑、4-磺胺基-5,6-二甲氧基-嘧啶 (磺胺多辛)、2-磺胺基-4,5-二甲基-嘧啶、磺胺喹啉、磺胺嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、和2-磺胺基-4,5-二甲基-异唑或氨苯砜。一个实施方式中,本发明药物制剂中使用的磺胺抗生素包含磺胺甲唑。优选实施方式中,药物制剂中使用的磺胺抗生素包含磺胺甲基噻唑或磺胺噻唑。也可采用不同磺胺抗生素的组合。
磺胺甲唑,别称N1-(5-甲基-3-异唑基) 磺胺 ,分子式为C10H11N3O3S,熔点范围为168–172℃,分子量为253.28。磺胺甲唑在水中几乎不溶,但一份磺胺甲唑可溶于50份酒精。磺胺甲唑还在碱性氢氧化物中可溶。10%的水悬浮液的pH为4–6.4。磺胺甲唑结构式如下:
本领域技术人员可根据众所周知方法,轻松获取磺胺甲唑或合成该化合物。
艾拉普林,别称5-[(2RS)-2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-色烯-5-基甲基]嘧啶-2,4-二胺或5-[[(2RS)-2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基]甲基]嘧啶-2,4-二胺,为外消旋且一般以甲磺酸盐的形式合成。艾拉普林和艾拉普林甲磺酸盐的分子式为C19H23N4O3(碱)和C20H26N4O6S(甲磺酸盐),二者的相对分子质量为354.41(碱)或450.52(甲磺酸盐)。艾拉普林甲磺酸盐的一般特性包括,例如,1%的水溶液的pH值为4.2,pKa为7.2,熔点范围为200–204℃,20℃在水中的溶解度约为10mg/mL。艾拉普林甲磺酸盐已在无菌的水/乙醇媒介中配制为浓缩溶液,稀释后用于人体临床试验中的静脉输注。艾拉普林甲磺酸盐的结构式为:
本领域技术人员可轻松获取艾拉普林或艾拉普林甲磺酸盐,且这些化合物的合成在专利号为5,773,446的美国专利中有所描述,该专利全文以引用的方式并入于此。
艾拉普林的两个对映体又称5-[(2R)-2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-色烯-5-基甲基]嘧啶-2,4-二胺 (“R型对映体”)and 5-[(2S)-2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-色烯-5-基甲基]嘧啶-2,4-二胺(“S型对映体”),其结构如下所示。R型对映体和S型对映体均具有抗菌活性。
艾拉普林R型对映体 艾拉普林S型对映体
艾拉普林R型对映体和S型对映体容易获取或合成,例如,通过 C. Tahtaoui et al.,Enantioselective Synthesis of Iclaprim Enantiomers; A Versatile Approach to2-Substituted Chiral Chromenes, J.Org.Chem. (2010): 75, 3781–3785中公开的方法,上述文献全文以引用的方式并入于此。艾拉普林的外消旋体、R型对映体或S型对映体可以用于本发明的药物制剂。
艾拉普林的R型对映体和S型对映体均显示抗菌效应,但在活性、药代动力学或毒性方面不相同。例如,R型对映体的最低抑菌浓度(MIC)比S型对映体更低,因此对革兰氏阳性细菌效力更强。与S型对映体相比,R型对映体还具有更有利的药代动力学参数,和减弱的hERG通道活性(从而更低的预期的心脏毒性)。发明人意外发现艾拉普林的R型对映体和S型对映体与磺胺抗生素组合时还表现出协同活性。
因此,本发明药物制剂中使用的艾拉普林可以包含外消旋体、基本分离的R型对映体、基本分离的S型对映体或R型对映体和S型对映体的非外消旋混合物。一个实施方式中,组成本发明药物制剂的艾拉普林基本上是外消旋的。另一个实施方式中,组成本发明药物制剂的艾拉普林基本上是R型对映体。另一个实施方式中,组成本发明药物制剂的艾拉普林基本上是S型对映体。
如磺胺甲唑的磺胺抗生素,通过与对氨基苯甲酸(PABA)竞争抑制细菌合成二氢叶酸,并且有效对抗革兰氏阴性生物。艾拉普林是一种二氨基嘧啶衍生物,与甲氧苄啶属于相同的药理学类别,作为抑制二氢叶酸还原酶的、超广谱抗生素有效对抗革兰氏阳性生物。因此,如磺胺甲唑的磺胺抗生素和艾拉普林阻止了细菌生长所必需的核酸和蛋白质的生物合成中连续的两个步骤。
本发明药物制剂可以任何适合向受试者施用来治疗细菌感染的数量包含艾拉普林或艾拉普林对映体、和磺胺抗生素。本发明中使用的“受试者”为怀疑患有细菌感染、患有细菌感染、或有遭受细菌感染风险的任何人或动物。一些实施方式中,磺胺抗生素在药物制剂中的数量大于艾拉普林。其他实施方式中,磺胺抗生素和艾拉普林在药物制剂中的数量基本相等。其他实施方式中,艾拉普林和磺胺抗生素在药物制剂中的比例为艾拉普林比磺胺抗生素小于1:5。例如,一些实施方式中,艾拉普林和磺胺抗生素在药物制剂中的比值为艾拉普林比磺胺抗生素为约1.1–4.5,例如约1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4和1:4.5。一些实施方式中,艾拉普林和磺胺抗生素在药物制剂中的比例为艾拉普林比磺胺抗生素为约1:3,小于约1:2或小于约1:1。其他实施方式中,艾拉普林和磺胺抗生素在药物制剂中的比例为艾拉普林比磺胺抗生素在约1:0.5–1:3、1:0.5–1:2或1:0.5–1:1之间。特别考虑到,本段所述药物制剂中的艾拉普林可以是艾拉普林对映体,例如,基本上是艾拉普林R型对映体或基本上是艾拉普林S型对映体。另一个实施方式中,本段所述药物制剂可以基本上是R型对映体。
发明人意外发现艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体和磺胺抗生素的组合产生协同抗菌效应。参见例如下文实施例2,实施例2显示了在细菌感染动物模型中,针对甲氧苄啶和磺胺甲唑类似组合检测出的艾拉普林和磺胺甲唑各种组合的抗菌活性。相比单独的艾拉普林,两个组合均显示出更大程度的细菌负荷下降,且给药剂量相同情况下,艾拉普林/磺胺甲唑组合比甲氧苄啶/磺胺甲唑组合更有效。艾拉普林和甲氧苄啶属于同一类抗生素,具有相似的靶标和作用机制。因此,艾拉普林/磺胺甲唑组合与甲氧苄啶/磺胺甲唑组合给药剂量相同或艾拉普林/磺胺甲唑组合给药剂量低于甲氧苄啶/磺胺甲唑组合情况下,特别是艾拉普林比磺胺抗生素的比例小于1:5给药时,艾拉普林/磺胺甲唑组合显示出比甲氧苄啶/磺胺甲唑组合更强的抗菌活性,这是出人意料的。此外,艾拉普林/磺胺甲唑组合的协同效应也出人意料地在艾拉普林比磺胺甲唑的比例更低情况下更显著。
艾拉普林/磺胺抗生素的协同效应也显示在下文的实施例4中,其中艾拉普林的检测在其与数个不同类别的其他抗生素组合中进行,以确定作为组成部分的抗生素是否表现出协同作用、互相影响或相互抑制活性。如实施例4所示,艾拉普林与磺胺抗生素组合显示出协同效应,而艾拉普林与其他抗生素组合既未显示出协同作用,也未显示出对彼此活性的抑制。
本发明艾拉普林/磺胺类药物组合的协同作用可通过任何合适方法测定或描述。例如,协同作用可以用部分抑菌浓度(FIC)表示,原因是组合中每一抗生素能够被计算和用来确定FIC的总数(ΣFIC),FIC的总数(ΣFIC)表明艾拉普林/磺胺抗生素组合的协同潜力,例如如下文献所述:Veyssier P. (1999), Inhibiteurs de la dihydrofolate réductase, nitrohétérocycles (furanes) et 8-hydroxyquinoleines, pp. 995-1027,in A. Bryskier (ed.), Antibiotiques agents antibatériens et antifongiques,1st Ed., Ellipses Édition Marketing SA, Paris,该文献以引用方式全文并入于此。因此本发明艾拉普林/磺胺类药物组合的协同作用可以定义为该组合的ΣFIC<0.5;无关作用(既无协同作用也无拮抗作用)可以定义为该组合的ΣFIC≥0.5且≤4;拮抗作用可以定义为该组合的ΣFIC>4。该方法下ΣFIC的示例计算显示在下文实施例4中。
本发明药物制剂可配制为适合受试者施用的任何剂型。例如,本发明的药物制剂可以针对口服施用(例如片剂或囊片)、针对血管内或肌内施用、针对直肠施用(例如栓剂)、针对舌下施用或针对吸入,配制成一种或多种剂型。一个实施方式中,药物制剂针对静脉施药配制。
本领域技术人员理解如何制造本发明的药物制剂和如何将其配制成一种或多种剂型。例如,本发明的药物制剂可通过混合所需数量的粉状艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素制造,无添加或添加了任何合适的药用辅料皆可。本领域普通技术人员可轻松确定混合至艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素的药用辅料的数量和性质,例如通过考虑艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素的溶解度和其他已知物理特征,以及所选的施药途径。因此,一些实施方式中,本发明提供了制造用于治疗受试者中细菌感染的药物制剂或该药物制剂的一种或多种剂型的方法,所述方法包含组合艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素。另外一些实施方式中,本发明提供了艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素制造用于治疗受试者中细菌感染的药剂或该药剂的一种或多种剂型的用途。本发明中使用的“药剂”表达了与“药物制剂”相同的含义,这两个词可以互换使用。
因此,一些实施方式中,用于配制本发明药物制剂或剂型的药用辅料可以为固态和/或液态。合适的液态辅料众所周知,本领域技术人员可轻松挑选。该等辅料可包括,例如如水的液态载体、二甲基亚砜(DMSO)、盐水、缓冲盐水、乳酸林格氏溶液、林格氏醋酸盐溶液、羟丙基环糊精溶液或乙醇溶液。用于制作液态的本发明药物制剂的其他合适药用辅料包括金属螯合剂、渗透压调节剂、pH值调节剂、防腐剂、增溶剂、吸附剂、稳定剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、糖浆、增稠剂和/或黏度调节剂。液态药用辅料例如在用于制备胃肠外(例如静脉)施用的药物制剂时可以是无菌溶液。
一些实施方式中,本发明药物制剂可用液态药用辅料配制,以形成溶液、悬浮液、乳液、糖浆或酏剂。一个实施方式中,艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素溶解于液态载体中,以形成溶液。另一个实施方式中,艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素悬浮于液态载体中,以形成悬浮液。另一个实施方式中,艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体溶解于液态载体中,且磺胺抗生素悬浮液态载体中。
用于配制本发明药物制剂的合适固态辅料也为本领域普通技术人员所熟知。一种特定的固态辅料可以执行多种功能;即一种物质可以执行下文描述的两种或多种辅料的功能。例如,固态辅料可以既作为填充剂又作为压缩助剂。可构成本发明药物制剂的固态辅料的例子包括:佐剂、抗氧化剂、粘结剂、缓冲剂、涂料、着色剂、压缩助剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、软化剂、封装材料、填充剂、调味剂、助流剂、制粒剂、润滑剂、金属螯合剂、渗透压调节剂、pH值调节剂、防腐剂、增溶剂、吸附剂、稳定剂、甜味剂、表面活性剂和/或膨松剂。
一个实施方式中,可用一种或多种固态药用辅料配制艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素,并将其紧密地压制成单位剂型;即片剂或囊片。另一个实施方式中,艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素可以无添加或用一种或多种固态药用辅料配制成粉末或颗粒,并将其放入单位剂型;即胶囊。一个实施方式中,艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素可以无添加或用一种或多种固态药用辅料配制成粉末。
关于适合用于本发明药物制剂的固态和液态药用辅料的特性的论述,参见,例如,下述文献中描述的辅料:Rowe et al., eds., Handbook of PharmaceuticalExcipients, 7th Edition, London: Pharmaceutical Press, 2012,该文献以引用方式并入于此。
固态或液态的本发明药物制剂可配制成或分成一种或多种剂型,以向受试者后续施用。例如,一种或多种剂型可以是包装的组合物;例如,包装粉末(小袋)、小瓶、安瓶、预装注射器或袋子。其他合适的剂型包括如片剂、囊片、胶囊或栓剂的预制剂型。一个实施方式中,一种或多种剂型为片剂。另一个实施方式中,一种或多种剂型为包含本发明药物制剂以及表面活性剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂或粘结剂的片剂。例如,片剂可以包含本发明药物制剂和作为表面活性剂的多库酯钠、作为润滑剂的苯甲酸钠、作为崩解剂的羟基乙酸淀粉钠、作为稀释剂的硬脂酸镁和作为粘结剂的预胶化淀粉。
本发明药物制剂还可以采用干燥或冻干形式,或液态浓缩形式,以供后续通过添加合适的液态药用辅料重构或稀释为剂型。例如,粉状、冻干或浓缩液态的本发明药物制剂可以在容器中提供,向受试者进行例如静脉注射的胃肠外施药之前(例如就在其之前),向上述容器添加无菌液态药用辅料。
一个实施方式中,本发明药物组合物可以作为吸入剂利用。对于该种施药途径,药物组合物可以制备成包含适合通过雾化喷淋泵或干粉吹入来递送的媒介的流体单位剂量。另一个实施方式中,本发明药物组合物可以作为气溶胶递送;即口服或鼻内递送。对于该种施药途径,药物组合物可与气态或液化推进剂一起配制于加压气溶胶容器中来使用;气态或液态推进剂例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮气、丙烷等,例如通过在一次或多次致动中从合适的递送设备以定量剂量递送。
本发明药物制剂或剂型可以在考虑如受试者年龄、重量和整体状况、要治疗的细菌感染类型等因素的情况下,以任何合适途径向受试者施用。例如,本发明药物制剂或剂型可通过口服、注射、经皮、血管内(例如动脉内或静脉内)、皮下、肌内、关节内、舌下、局部、鼻内、吸入、直肠、阴道或其他方式递送。
本发明药物制剂或剂型可含有适合治疗细菌感染的任意数量的艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体、和磺胺抗生素。一个实施方式中,本发明药物制剂或剂型可包含约100–1600 mg磺胺抗生素,例如约100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1100、1200、1300、1400、1500或1600 mg磺胺抗生素。一个实施方式中,本发明药物制剂或剂型可包含约20–320 mg艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体,例如约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、220、300或320 mg。其他实施方式中,计算组成本发明药物制剂或剂型的艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体的数量约为存在的磺胺抗生素数量的约1/2至1/4,例如约1/2、1/3或1/4。
一个实施方式中,本发明药物制剂或剂型包含约160 mg艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体和约160 mg磺胺抗生素。另一个实施方式中,本发明药物制剂或剂型包含约160 mg艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体和约320 mg磺胺抗生素。另一个实施方式中,本发明药物制剂或剂型包含约160 mg艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体和约480 mg磺胺抗生素。
本发明药物制剂或剂型可施用给受试者以治疗由对艾拉普林和/或例如磺胺甲唑的磺胺抗生素敏感的任何生物导致的细菌或真菌感染。本领域普通技术人员知晓或能够轻松确定何种细菌或真菌对艾拉普林和/或磺胺抗生素敏感。例如,下列细菌对本发明药物制剂和剂型敏感:需氧革兰氏阳性微生物,如肺炎链球菌(包括耐青霉素肺炎链球菌)和金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌);如大肠杆菌(包括与旅行者腹泻有关的的敏感的产肠毒素的菌株)的需氧革兰氏阴性微生物、克雷伯菌属、肠杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、福氏志贺氏菌和宋内氏志贺氏菌。例如,如卡氏肺孢子菌的真菌也对本发明药物制剂和剂型敏感。
如稀释技术和扩散技术的本领域已知的任何合适的检测方法均可用于确定任意细菌是否对本发明药物制剂和剂型敏感。稀释技术为用于确定被稀释进入如肉汤或琼脂的溶液的抗菌化合物的抗微生物最低抑菌浓度(MICs)的定量方法。用这种方式确定的MICs能够提供细菌对被测抗微生物化合物的敏感性指示。一种用于确定MICs的合适稀释技术在Clinical and Laboratory Standards Institute,Performance Standards forAntimicrobial Disk Susceptibility Tests;Approved Standard – 11th ed. CLSIdocument M02–A11,CLSI,Wayne,PA (2012)中公开,该文献全文以引用并入于此。
扩散技术为测量杀菌或抑菌活性圈(zones)的定量方法,例如,以浸泡在含有被测抗微生物化合物的溶液中的纸盘周围的直径测量,该纸盘已经与菌苔接触过。这种技术能够提供特定细菌对抗微生物化合物的敏感性可重复估算,所述特定细菌对抗微生物化合物的敏感性作为生长抑制或细菌死亡或生长抑制圈大小的函数测量。一种合适扩散技术在Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI),Performance Standards forAntimicrobial Disk Susceptibility Tests;Twenty-third Informational Supplement(CLSI document M100–S23),Clinical and Laboratory Standards Institute,Wayne,PA (2013)中公开,该文献的全部公开内容以引用的方式并入于此。
因此,本发明提供了治疗受试者中的细菌感染的方法,该方法包含向受试者施用治疗有效量的本发明药物制剂或其一种或多种剂型。一个实施方式中,本发明的治疗方法包括确定导致受试者感染的细菌是否对组成本发明药物制剂或剂型的艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体,和/或磺胺抗生素敏感的步骤。
可以采用本发明方法治疗的细菌感染包括由对艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体,和/或例如磺胺甲唑的磺胺抗生素敏感的细菌导致的任意感染。一些实施方式中,可以采用本发明方法治疗的细菌感染包括泌尿道感染、中耳炎、支气管炎、志贺氏菌病、肺炎、旅行者腹泻或皮肤及结构感染。某些实施方式中,肺炎可包含医院获得性细菌性肺炎或呼吸机相关性细菌肺炎。
本发明中使用的本发明药物制剂或其一种或多种剂型的“治疗有效量”为治疗细菌感染的任意数量。本发明中使用的“治疗”细菌感染意指观察到杀菌活性或抑菌活性,和/或细菌感染的一种或多种症状(例如,感染区域的发红、肿胀、温度升高,存在脓液、发热、疼痛、寒颤等)得到减轻、改善或延迟。
普通熟练的医师可以轻松确定根据本发明方法向受试者施用的本发明药物制剂或剂型的治疗有效量,例如,考虑如下因素:要治疗的具体细菌感染、以及受试者的块头(size)、年龄、重量、性别、疾病渗透、施药途径、先前治疗和反应模式。
一些实施方式中,本发明药物制剂或剂型的治疗有效量包括,在24小时期间内每千克体重约1.6–12.8 mg磺胺甲唑和每千克体重约0.4–3.2 mg艾拉普林或例如R型对映体的艾拉普林对映体。
可基于艾拉普林和选定的磺胺类药物的相对药代动力学和血浆半衰期(t1/2)确定艾拉普林和磺胺类药物的组合治疗的合适剂量和比例。本发明发明人已经研究了磺胺甲唑和甲氧苄啶组合治疗的药代动力学。甲氧苄啶为弱碱,pKa为7.3,t1/2为约10.1小时,口服后在体内广泛分布。类似地,磺胺甲唑pKa为6.0,t1/2为约11.4小时,组织液中分布水平低于甲氧苄啶。由于甲氧苄啶的体积分布大于磺胺甲唑,甲氧苄啶∶磺胺甲唑的1∶5剂量比例可能造成1∶20的血浆比例。虽然艾拉普林与甲氧苄啶结构相关,艾拉普林的t1/2为约2.9小时。由于艾拉普林相对磺胺甲唑半衰期更短,艾拉普林∶磺胺甲唑的1∶5剂量比例可能造成比1∶20大得多的血浆比例。
相应地,如果想要补偿体积分布差异,可以基于选定的磺胺类药物的药代动力学特质调整艾拉普林∶磺胺类药物的剂量比例。可选地或另外地,可挑选具有合适半衰期的磺胺类药物用于与艾拉普林一起组合治疗。合适地,与艾拉普林一起向人类患者组合施用的磺胺类药物的半衰期(t1/2)不大于11小时,更优选不大于7小时,还更优选不大于4小时为更佳。
治疗有效量的本发明药物制剂或剂型向受试者的施用可遵循固定时间表;即以固定间隔每日、每周或每月,或者遵循不固定时间表,日、周、月内的施药有所变化。可选地,施用的本发明药物制剂或剂型的治疗有效量可以因施药而异。例如,一个实施方式中,第一次施药的治疗有效量高于一次或多次后续施药的治疗有效量。另一个实施方式中,第一次施药的治疗有效量低于一次或多次后续施药的治疗有效量。
治疗有效量的本发明药物制剂或剂型可以在各种时间段内施用,例如约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每3周、约每月和约每两月。根据普通熟练的医师的判断,可以确定疗程对应的剂量的数量和频率。本发明中所述的治疗有效量可指本发明药物制剂或剂型的单次施用,也可指给定时间段内施用的总量。
一些实施方式中,有效量的本发明药物制剂或剂型以例如等分剂量或非等分剂量向受试者施用,约每24小时一次,持续5日;每12小时一次,持续3日;每12小时一次,持续5日;约每6小时一次,持续10–21日;每12小时一次,持续14日;每12小时一次,持续10日;每隔6–8小时3或4个等分剂量,持续最多14日;每隔6、8或12小时2或4个等分剂量,持续最多14日。另一个实施方式中,有效量的本发明药物制剂或剂型以例如等分剂量或非等分剂量向受试者施用,持续约5–14日,一日1至3次。
本发明还提供了包含一种或多种剂型的试剂盒,所述剂型包含本发明药物制剂。试剂盒可任选包含指导医疗专业人员或受试者制备、存储和/或施用一种或多种剂型的说明书。
试剂盒适当含有包装或容器,所述包装或容器带有为期望的施药途径配制的一种或多种剂型。考虑期望的适应症、剂型的类型和期望的递送途径,组成本发明试剂盒的其他合适成分对本领域技术人员是显而易见的。用于分装一种或多种剂型的数个包装或容器在本领域是已知的。一个实施方式中,包装包含帮助监测一种或多种剂型的递送时间表的提示器。另一个实施方式中,包装包含泡罩包装、转盘分装器包装、瓶子、小瓶、安瓶或柔性袋。
组成本发明试剂盒的包装本身可被设计成进行或帮助一种或多种剂型的施用,并可包含例如导管、注射器、吸移管、任选地带管件的柔性IV袋、用于吸入或吹入的定量给药设备或其他装置,从上述装置一种或多种剂型能够应用于受试者或进入受试者,或应用于或进入受试者的受影响区域。
一些实施方式中,组成本发明试剂盒的一种或多种剂型以干燥、冻干或浓缩形式提供。这些实施方式中,本发明试剂盒可进一步包含用于重构或稀释一种或多种剂型的试剂或成分。其他实施方式中,本发明试剂盒可包含用于在封闭限定空间含有一种或多种剂型的装置,以供例如商业销售,例如注射或吹塑成型塑料容器,其中一种或多种剂型保存在所述注射或吹塑成型塑料容器中。
实施例
为便于更完整地理解本发明,下面给出实施例。以下实施例说明制作实施本发明的示例性模式。因为可使用替代方法获得类似结果,所以本发明的范围并不限于这些实施例中公开的仅作说明的具体实施方式。
实施例1–用艾拉普林外消旋体减轻细菌负荷
使用小鼠皮下脓肿模型进一步证明本发明药物制剂治疗细菌感染的能力,该模型中,脓肿由金黄色葡萄球菌AH 1246诱导。针对甲氧苄啶和磺胺甲唑类似组合制备及检测8mg/kg和15 mg/kg(制剂中艾拉普林的量)的外消旋艾拉普林和磺胺甲唑制剂,其中艾拉普林比磺胺甲唑的比例为1:1、1:3和1:5。40 mg/kg的单独艾拉普林作为对照使用。
细菌生长培养基:胰酪胨大豆琼脂(TSA)板—美国新泽西州富兰克林湖BBL;脑心浸液(BHI)肉汤—美国新泽西州富兰克林湖BBL。
Cytodex® 珠:美国密苏里州圣路易斯市西格玛奥尔德里奇。
使用标准CLSI微量稀释技术确定上述研究中采用的菌株的MIC。
细菌菌株:野生型金黄色葡萄球菌ATCC 25923及其TK-缺陷性突变体AH 1246由瑞士赖纳赫Arpida AG公司提供。TK突变体依Haldimann A, et al., Effect of Thymidineon the Activity of Diaminopyrimidine Antibacterial Agents: Generation andCharacterization of Thymidine Kinase-Deficient Staphylococcus aureus Mutants.46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2006),Abstract C1-940所述得出,该文献以引用的方式全文并入于此。
方法和试验设计
细菌:37oC 5% CO2下在TSA板中培育金黄色葡萄球菌菌株。通过在盐水中重新悬浮一部分过夜培育的板并以1:10稀释调整悬浮液以实现OD625为0.1来调整细菌浓度。经调整的悬浮液在制备的Cytodex珠(1克/50 mL PBS)中1:2稀释,稀释为5.0x105 CFU/mL的最终浓度。进行细菌计数来确定细菌接种物的实际浓度。
动物:开始研究之前,来自Charles River Laboratories(马塞诸塞州威明顿市)的CD-1雌性小鼠(重量18~22克)适应环境5天。所有研究均在批准的IACUC协定下进行,并符合OLAW标准。整个研究中动物可自由进食和饮水。动物环境富集(enrichment),每个笼子内有5只动物。
感染研究: 向小鼠皮下注射0.2 mL细菌-Cytodex接种物。感染后8、24、32、48和56小时后,用单次量艾拉普林/磺胺甲唑组合或艾拉普林对照治疗小鼠。接着安乐死小鼠,无菌地移除脓肿,均浆化、连续稀释脓肿并铺板用于细菌计数。计算治疗和对照小鼠之间的平均log10 CFU/gr的变化的平均值和标准偏差,结果显示在表2中。
从表2可以看出,艾拉普林/磺胺甲唑和甲氧苄啶/磺胺甲唑制剂均减轻小鼠胸苷激酶缺陷突变体金黄色葡萄球菌AH1246的细菌负荷。但给药剂量相同情况下,特别是艾拉普林比磺胺甲唑的比例为1:1和1:3时,艾拉普林/磺胺甲唑制剂显示出比甲氧苄啶/磺胺甲唑类似制剂更强的抗菌活性。这种结果出人意料,因为艾拉普林和甲氧苄啶属于同一类抗生素,具有相似的靶标和作用机制。
表2:
实施例2–用艾拉普林对映体减轻细菌负荷
使用上述实施例1所述的小鼠皮下脓肿模型证明本发明药物制剂治疗细菌感染的能力,但除检测8和15 mg/kg的外消旋艾拉普林和磺胺甲唑制剂之外,还检测8和15 mg/kg(制剂中艾拉普林的数量)的艾拉普林R型对映体和S型对映体和磺胺甲唑制剂,其中艾拉普林(对映体或外消旋体)比磺胺甲唑的比例为1:1、1:3和1:5。可针对甲氧苄啶和磺胺甲唑的类似组合检测艾拉普林对映体和外消旋体制剂,还可将40 mg/kg的单独艾拉普林外消旋体用作对照。
实施例3–艾拉普林/磺胺甲
唑组合的体外和体内活性抗肺孢子菌活性
艾拉普林/磺胺甲唑(SMX)组合针对肺孢子菌的活性在体外使用高效无外来污染培养系统检测,在体内使用气管内接种卡氏肺孢子菌、用皮质类固醇治疗的大鼠,其为目前为止最具重复性的肺孢子菌肺炎(PcP)模型。动物口服施用艾拉普林(5、25 或50 mg/kg/d)、艾拉普林/SMX(5/25、25/125或50/250 mg/kg/d)、甲氧苄啶(TMP)(50 mg/kg/d)或TMP/SMX(50/250 mg/kg/d),每日一次,连续10日。
材料和方法
药物。艾拉普林于Arpida Ltd.(瑞士明兴施泰因)合成。TMP和SMX从西班牙Sigma获取。艾拉普林、TMP和SMX分别在100%二甲亚砜(DMSO,Sigma)中溶解,以产生100、30和150 mg/ml的储备溶液。TMP和SMX溶液适当混合,以获取1:5的最终组合。为评估体外抗肺孢子菌活性,在补充有10%热灭活胎牛血清(FCS,GIBCO-BRL)的杜氏改良Eagle培养基(DMEM,Bio-Whittaker)中稀释药物储备溶液,以产生要求的药物浓度。为评估体内抗肺孢子菌活性,制作并使用另外的艾拉普林-、TMP-或SMX-储备溶液:100 mg/ml药物溶液用于艾拉普林和TMP,500 mg/ml溶液用于SMX。接着,灌胃之前,在无菌水中稀释药物储备溶液。恰好在使用之前制备化合物溶液。
卡氏肺孢子菌的来源。用皮质类固醇治疗的传统实验室大鼠用作动物模型以获取卡氏肺孢子菌生物。十周大的雌性Wistar大鼠(法国哈兰)用在饮用水中施用的地塞米松(Fortecortin®, Merck)(2mg/L)抑制免疫反应3周。接着,使用非手术的气管内方法,向大鼠接种20x106的冷藏保存寄生生物。维持地塞米松治疗,直至试验结束。接种后(p.i.)六至八周,大鼠高度感染,无继发真菌或细菌感染。动物被允许随意食用无菌标准饲料(法国UAR)和水。研究符合关于动物护理和使用的国家法规和公司政策、以及相关行业准则。
卡氏肺孢子菌的提取、净化和定量。接种后六至八周,处死大鼠,进行寄生生物提取。简单来说,通过用磁搅拌器搅动肺片,在杜氏改良Eagle培养基(DMEM;Bio-Whittaker)中提取寄生生物。倾倒得到的匀浆,依次通过纱布、250微米和63微米不锈钢过滤器。离心分离后,在溶血性缓冲溶液中重新悬浮沉淀物(pellet)。通过离心分离收集卡氏肺孢子菌生物,接着在聚蔗糖梯度介质(Histopaque-1077, Sigma Chemical Co.)上纯化。用经过纯化的寄生生物对血液和沙氏葡萄糖琼脂(Difco)培养基接种,以检查是否存在最终污染病原体。卡氏肺孢子菌在用RAL-555(法国Reactifs RAL)染色的风干涂片上定量,RAL-555为快速panoptic甲醇Giemsa染色液,对卡氏肺孢子菌的滋养体、前包囊和包囊染色。
体外敏感性研究。使用希尔方程(Emax sigmoid模型;见下文)确定体外药效动力学特性。该方式提供至少三个可用于描述新治疗性化合物体外活性的参数:最大效应(Emax)作为功效的体现,50%有效浓度(EC50)作为内在活性的参数,以及浓度效应关系的斜率(S)。
使用肉汤微量稀释技术进行体外敏感性研究。艾拉普林的最终药物浓度在100至5µg/ml之间变化;艾拉普林/SMX组合的最终药物浓度在5/25至100/500 µg/ml之间变化,TMP/SMX组合的最终药物浓度在1/5至150/750 µg/ml之间变化。所有试验均在24孔板中进行,所述板含有补充有10% FCS的最终量2 ml的DMEM,其中每毫升含有0.5x106生物的最终接种物。接着在37°C下5% CO2气氛中培养板四天。每一实验中包括一个无药物对照。在上述匀浆涂片上进行寄生生物定量。所有敏感性实验均设置为一式三份进行。
结果分析。被测化合物针对卡氏肺孢子菌的体外活性以定义如下的抑制率表示:药物治疗孔中发现的全部寄生生物数量对比无药物对照孔中的寄生生物计数。计算药物治疗孔和未经治疗孔之间的所有差异之后,使用希尔方程建立浓度效应关系:
其中ER是每一药物浓度(C)对根据试验结果估算的抑制率的效应;S是反映浓度效应关系曲线倾斜度的参数;EC50是获取50%最大效应(ER,ma)时的化合物浓度。通过非线性最小二乘回归技术、使用商业软件(Sigma Plot)计算该药效动力学模型的参数。
体内敏感性研究。用气管内接种卡氏肺孢子菌且以皮质类固醇治疗的Wistar大鼠进行体内试验,目的是探究体外结果是否反映体内功效。动物分为三只一组,接着口服给药5、25或50 mg/kg艾拉普林;50 mg/kg TMP,50/250 mg/kg TMP/SMX(在DMSO中稀释)或使用Bactrim®口服溶液(法国Roche);和5/25、25/125或50/250 mg/kg艾拉普林/SMX组合。每日给药一次,连续十天。稀释药物溶液中的DMSO最终浓度在1.5至15%之间。对照动物的给药为含15% DMSO的无菌水。试验结束时,通过计数肺匀浆中的卡氏肺孢子菌,并将该计数与未经治疗对照的肺匀浆中的卡氏肺孢子菌计数对比,评定疗效。治疗结束后24小时,处死动物,如前所述,肺在Stomacher-400搅拌器中均浆化( European Concerted Action onPneumocystis Research.Parasitology Today 12: 245-9, 1996,该文献全文以引用并入于此)。在用甲苯胺蓝O(包囊形式)或RAL-555染色液(滋养体、前包囊和包囊形式)染色的风干涂片上进行寄生生物定量。
结果
体外敏感性研究。图1显示用艾拉普林或艾拉普林/SMX组合和TMP/SMX组合培养卡氏肺孢子菌4日后获取的浓度-反应曲线。微生物数量的下降是逐渐的,并且取决于浓度。TMP/SMX展示出最低的内在活性,EC50为51.4/257 µg/ml。单独艾拉普林具有高体外抗肺孢子菌活性,EC50值为20.3 µg/ml。艾拉普林/SMX组合(比例1:5)显示出显著的协同活性,EC50值13.2/66 µg/ml。功效方面,艾拉普林/SMX组合浓度为37/185 µg/ml(参见下表1)。但到达~99%抑制需要TMP/SMX(150/750 µg/ml)的更高浓度。
体内敏感性研究。未治疗动物在治疗期结束时高度感染。每肺全部卡氏肺孢子菌生物的数量为 2.2 ± 0.3 109 (参见下表2)。在DMSO中稀释的TMP/SMX组合显示与Bactrim®相似的抗肺孢子菌活性(86.6 ± 7.1% vs. 96.8 ± 2.6%)。艾拉普林和TMP在50 mg/kg/d的浓度下显示出相似的活性。艾拉普林/SMX组合(25/125 mg/kg/d的抑制率为98.5 ± 0.9 %)比TMP/SMX(50/250 mg/kg/d的抑制率为86.6 ± 7.1%)更强效。所有被测药物影响卡氏肺孢子菌的滋养体以及包囊(参见表2)。
论述
艾拉普林/SMX组合(比例1:5)显示出显著的协同活性,EC50值13.2/66 µg/ml。TMP/SMX组合为检测中最不强效的化合物(EC50为51/255 µg/ml)。在体内,尽管艾拉普林和TMP显示出相似的活性,但艾拉普林/SMX组合(25/125 mg/kg/d的抑制率为98.5 ± 0.9 %)比TMP/SMX(50/250 mg/kg/d的抑制率为86.6 ± 7.1%)更强效。因此,艾拉普林/SMX组合显示出的抗肺孢子菌活性比TMP/SMX显著多,表明了协同的艾拉普林/SMX组合可被视为治疗人类严重PcP中使用的TMP/SMX的有利治疗替代。此外,在RAL-555-染色的涂片上进行的仔细区分寄生生物计数显示单独艾拉普林或艾拉普林与SMX组合抑制肺孢子菌包囊和滋养体的生长。这是与其他抗肺孢子菌药物(如棘球白素衍生化合物)的重要区别,所述其他抗肺孢子菌药物为β-1,3葡聚糖合成的抑制剂,其选择性地消除接收治疗剂量的感染大鼠中的包囊。
表1:甲氧苄啶/磺胺甲唑(TMP/SMX;1:5)、艾拉普林和艾拉普林/SMX的浓度-体外活性关系
* AR-100=艾拉普林
实施例4–艾拉普林与不同类别抗生素的协同研究
在“棋盘(checkerboard)”试验中评估艾拉普林的体外协同潜力,该试验使用31种不同的抗生素对抗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎克雷伯菌的一些菌株。正如下面论述的,艾拉普林针对这些病原体显示出强效活性,最低抑菌浓度(MICs)在0.063至8 µg/ml之间,其中包括对甲氧苄啶或甲氧苄啶-磺胺甲唑有耐药性的菌株。协同潜力方面,艾拉普林与被测的两种磺胺类药物(磺胺甲唑和磺胺嘧啶)高度协同。相比之下,针对被测的其他29种抗生素,艾拉普林既未显示出协同作用,也未显示出拮抗作用,被测的其他29种抗生素包括大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类、β-内酰胺类、甲氧苄啶、四环素类、利福平和万古霉素。
材料和方法
最低抑菌浓度(MIC)的确定。使用的病原体为来自ATCC细菌菌株集合的临床分离株和模式菌株,包括金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌101、肺炎链球菌ATCC 49619、肺炎链球菌1/1、流感嗜血杆菌ATCC 49766、他莫拉菌RA 21和肺炎克雷伯菌ATCC 33495。每一分离株的耐药性表型列在表3中。
为了选择在棋盘试验中进行检测的合适浓度,首先确定最低抑菌浓度(MICs)。最低抑菌浓度的确定在标准 NCCLS条件下进行,如Methods for dilution Antimicrobialsusceptibility tests for bacteria that grow aerobically, Approved Standard-Sixth Edition (2003), NCCLS M7-A5, Vol. 23, No. 2中所述,该文献全文以引用并入于此。最低抑菌浓度的确定采用微量滴定板中的艾拉普林和不同类别的31种抗生素(大环内酯类、氨基糖苷类、林可胺类、喹诺酮类、β-内酰胺类、如甲氧苄啶和磺胺类药物的叶酸通路抑制剂、四环素类、糖肽类、磷霉素类、氯霉素类、安莎霉素类、夫西地烷类(fusidanes)、香豆素类、环肽类;请参阅表6)的双倍稀释液(0.125至128 µg/ml)。所述抗生素的储备溶液(10 mg/ml)在DMSO中制备(妥布霉素、庆大霉素、洛美沙星、四环素除外),并在4℃下储藏。在 Mueller-Hinton肉汤(BBL Mueller- Hinton Broth II,阳离子调节)中培育细菌。肺炎链球菌在补充有5%(v/v)裂解羊血的 Mueller-Hinton肉汤中培育。流感嗜血杆菌的培育中,使用含有Mueller-Hinton肉汤、酵母抽提物(5% w/v,Difco),并补充有 NAD和血红素(HTMSupplement, Oxoid SR0158E)的HTM(嗜血杆菌测试培养基)。卡他莫拉菌在脑心浸液培养基(Oxoid)中培育。细菌在37℃下环境空气中培养18个小时,但肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌除外,这三种细菌在存在5% CO2的环境中培养。将MIC确定为未导致可见生长的单独药物的最低浓度。
3.1 药物在体外的协同潜力的确定。使用棋盘实验(如下文献所述:EliopoulosGM and Moellering, Jr. RC (1991), Antimicrobial combinations, pp. 432-492, inV. Lorian (ed.), Antibiotics in laboratory medicine, 3rd Ed., The Williams &Wilkins Co., Baltimore,该文献全文以引用并入于此)确定艾拉普林针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的协同潜力,该实验允许在微量滴定板中有各种浓度的其他抗生素的情况下,化验艾拉普林的多个检测浓度。采用了如下文3.2所述的相同的培养基和条件。
依据为细菌确定的MIC,为艾拉普林采用两种不同的稀释液。如果艾拉普林对特定有机体的MIC高于2 µg/ml,使用范围在0.125至128 µg/ml之间的11种稀释液,而当MIC低于2 µg/ml时,应用范围在0.002至2 µg/ml之间的11种稀释液。与艾拉普林组合被测的另一个抗生素的7个多重稀释液以等于针对被测细菌的该抗生素的MIC的1)二至四个浓度之上以及2)三至六个浓度之下的浓度应用。如果MIC高于或等于16 µg/ml,则将128 µg/ml 用作最高浓度。对于0.125至8 µg/ml之间的MIC,检测范围的起点为比该MIC高四倍的浓度(例如,若艾拉普林的MIC为8 µg/ml,检测在1至64 µg/ml之间变化的7个稀释液)。被测的艾拉普林和其他抗生素也分别单独作为对照分装在最后一行和最后一列。
计算每一添加的药剂的部分抑菌浓度(FIC),并用其确定FIC的总数(ΣFIC),FIC的总数(ΣFIC)表明特定组合的协同潜力,如下文献所述:Veyssier P. (1999),Inhibiteurs de la dihydrofolate réductase, nitrohétérocycles (furanes) et 8-hydroxyquinoleines, pp. 995-1027, in A. Bryskier (ed.), Antibiotiques agentsantibatériens et antifongiques, 1st Ed., Ellipses Édition Marketing SA,Paris,该文献全文以引用的方式并入于此。协同作用定义为ƩFIC<0.5, 无关作用(无协同作用也无拮抗作用)定义为ƩFIC≥0.5但≤4,拮抗作用定义为 ƩFIC>4。相加作用是无关作用的特种形式,定义为ƩFIC≥0.5但<1,例如如下文献所述:Stevens, DL et al.(1998), In vitro antimicrobial effects of various combinations of penicillinand clindamycin against four strains of Streptococcus pyogenes, J.Antimicrob. Chemother. 42: 1266-1268,该文献全文以引用的方式并入于此。ƩFIC的整体计算如下:
FIC指数 = MIC药物A 与药物B + MIC药物B与药物A
MIC药物A单独 MIC药物B单独
3.2艾拉普林针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗菌活性。表3显示了根据 theNCCLS Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteriathat grow aerobically, Approved Standard-Sixth Edition (2003), NCCLS M7-A5,Vol. 23, No. 2 (supra)发布的断点的细菌菌株耐药性表型。获取的艾拉普林和其他抗生素的所有MIC值均列在表5和表6中。艾拉普林针对该研究中使用的病原体显示出强效活性,MIC在0.063至8 µg/ml之间变化。艾拉普林还有效对抗金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌101)和肺炎链球菌(肺炎链球菌1/1)的耐甲氧苄啶/甲氧苄啶-磺胺甲唑的菌株,针对上述两菌株的MIC均为1 µg/ml(参见表5)(这些菌株还对其他抗生素有交叉耐药性。)。金黄色葡萄球菌101对甲氧苄啶、甲氧苄啶-磺胺甲唑、青霉素、氨苄青霉素、苯唑西林、头孢噻肟、庆大霉素、妥布霉素、红霉素、和四环素有耐药性。肺炎链球菌1/1对甲氧苄啶-磺胺甲唑、青霉素、头孢噻肟、和四环素有耐药性(参见表3)。针对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌,艾拉普林展示出强效抗菌活性,MIC分别为0.25和2 µg/ml,而针对肺炎克雷伯菌,艾拉普林显示与甲氧苄啶相似的活性,MIC为 8 µg/ml(参见表6)。
3.3 艾拉普林体外协同潜力的确定。针对金黄色葡萄球菌的甲氧西林敏感和耐甲氧西林分离株、肺炎链球菌的青霉素中度敏感和耐青霉素分离株,艾拉普林与磺胺甲唑组合展示出协同作用(ƩFIC在0.05至0.63之间变化)(参见表7)。一些上述分离株还尤其对甲氧苄啶或甲氧苄啶-磺胺甲唑有耐药性(参见表5)。针对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌,艾拉普林与磺胺甲唑组合也展示出协同作用(ƩFIC在0.09至0.56之间变化),而艾拉普林与磺胺甲唑组合针对肺炎克雷伯菌ATCC33495则发现了表明相加作用/无关作用(ƩFIC 0.51-1.50)的ƩFIC(参见表8)。针对除金黄色葡萄球菌101之外的检测的所有菌株,磺胺嘧啶与艾拉普林组合也是协同的(ƩFIC 0.06-1.50),金黄色葡萄球菌101的ƩFIC 表明相加作用/无关作用(ƩFIC 0.75-1.13)。29种抗生素未观察到表明拮抗作用或协同作用范围内的ƩFIC,这29种抗生素包括大环内酯类、氨基糖苷类、林可胺类、喹诺酮类、内酰胺类、四环素类、糖肽类、磷霉素类、氯霉素类、安莎霉素类、夫西地烷类、香豆素类、环肽类和甲氧苄啶。但与被测的两种磺胺类药物(即磺胺甲唑和磺胺嘧啶)组合,针对使用的大部分分离株,观察到在表明协同作用范围内的FIC指数(参见以下表5和表6)。
实施例5 –艾拉普林与磺胺抗生素研究
艾拉普林与磺胺抗生素的非常合适的组合由谱筛选和棋盘协同作用检测认定。使用Tier 1生物组进行检测,来确定相比于TMP/SMZ、和对cSSI、RTI、UTI 和GI中病原体的标准护理治疗,艾拉普林与磺胺抗生素的相关活性谱和潜在的协同作用区域。
将基于 PK/PD和容忍度/安全数据挑选候选磺胺抗生素,并针对Tier 1组化验候选磺胺抗生素以获得抗微生物光谱。将对相关二氨基嘧啶/磺胺类药物组合进行棋盘组合检测。
实施例6 –艾拉普林与磺胺抗生素评估
候选组合(一项或多项)的认定和挑选之后,使用更大的生物组(Tier 2)进行谱和病原体覆盖的更深层次检测。将确定候选组合针对精选的生物和不同培养基的抑菌和杀菌活性,所述精选的生物和不同培养基反映感染部位的体内状况。
实施例7 – 艾拉普林和磺胺抗生素组合的挑选
PK研究和PD分析后将进行PAE和耐药性研究。理想候选者将覆盖靶向治疗适应症的病原体谱,将在抗菌活性中展示出协同作用、cidality、抗生素耐药性选择低(AMR;自发突变频率和借助传代的耐药性发展)、以及针对关键病原体展示出抗生素后效应(PAE),还展示适合在最佳比例向感染部位分布药物的PK/PD曲线。进行的微生物学研究包括:
- 根据文献记载的普通使用方法,确定候选组合对关键病原体的抗生素后效应(PAE)。
- 通过肉汤稀释和铺板法(plating),确定组合及其成分对关键病原体的突变频率。还可进行突变体挑选研究。
材料和方法
MIC方案:下文简要叙述MIC实验的详情。
步骤:。
设备:
- 麦克法兰标准0.5。
- 浊度计。
- 带盖无菌96孔U型底聚苯乙烯实验板。
- 一次性无菌微生物环(1 µl和10 µl)。
- 多通道移液器。
- 带镜子或人工读取微孔板阅读器。
- 一次性试剂储液器。
- 刻度移液器(20 µl至1000 µl)。
- 无菌移液器头。
培养基:
- 无菌生理盐水,4 ml量置于管中,用于浊度测定。
- 阳离子调节 Mueller-Hinton II 肉汤或其他,遵照CLSI指南。
- 胰酪胨大豆琼脂板,用于接种物悬浮液的纯度控制。
细菌菌株:
- 革兰氏阴性病原体,包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、沙门菌属、流感嗜血杆菌、粘质沙雷氏菌、卡他莫拉菌和根据要求的其他病原体。
- 革兰氏阳性病原体,包括金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌和根据要求的其他病原体。
- 质量对照菌株:绿脓杆菌ATCC 27853、粪肠球菌ATCC 29212、金黄色葡萄球菌ATCC 29213和大肠杆菌ATCC 25922。
实验抗生素: 艾拉普林、甲氧苄啶、TMP-SMX和包括磺胺甲唑的几种磺胺抗生素。
对照抗生素: 一组标准护理抗生素。
抗生素稀释液的制备:
- 检测将覆盖约10-12个连续倍增的稀释液。
- 将制备检测基质和抗生素。
接种物的标准化:
从纯O/N培养中,材料将从至少3-4个菌落中挑选。材料将在管中的4 ml盐水中悬浮。
- 调整至McFarland 0.5 (浊度仪)。
- 若无可用浊度仪: 使用带黑线的白纸作为背景,与McFarland 0.5标准做视觉比较。
- McFarland 0.5悬浮液针对检测种群稀释如下。
- 革兰氏阴性:10 µl McFarland 0.5放入10 ml肉汤。
- 革兰氏阳性:50 µl McFarland 0.5放入10 ml肉汤。
- 混合。悬浮液在15分钟内用于接种。
接种和培养:
将100 µl悬浮于阳离子调节Mueller Hinton肉汤中的接种物悬浮液使用多通道移液器,覆盖在微量滴定板孔中的稀释的抗生素(2倍最终实验浓度,100 µl)的上层。
盖子放置在接种板上,并在37℃培养18-22小时。
纯度控制:
将10μl接种物-悬浮液涂布在胰酪胨大豆琼脂上。在35℃过夜培养。
读取MIC/研究结果解读:
人工或使用板阅读器如下读取板:
- 使用记录纸页来定向板。
- 检查3个阳性对照孔中的生长。
- 将无可见生长的最低浓度读取为MIC。
观察并记录质量控制范围:
读数与CLSI给出的MIC标准表对比。
Cidality和PAE方案:依特定研究而定的方案中,整体遵照CLSI的“确定抗微生物的杀菌活性”(M26-A)指南,以确定最低杀菌浓度(MBC),亚-MIC治疗后生长/生活力测定以确定抗生素后效应(PAE),检测中的变化依进行的各研究而定。
耐药性频率方案:通过将量化的接种物铺在Mueller-Hinton琼脂上然后通过肉汤微量稀释实验确认耐药性菌落来确定自发突变频率,该Mueller-Hinton琼脂含有经同意的倍数的MIC;并且将自发突变频率计算为耐药性细菌的孔与抗生素暴露前整个铺板群体的比例。依据文献中常用方法进行传代耐药性。
虽然已经从某些实施方式的角度论述了本发明,但应当理解,本发明不限于此。本发明通过实施例的方式解释了实施方式,还可采用诸多修改、改变和其他实施方式,上述修改、改变和其他实施方式仍在本发明的范围之内。
Claims (20)
1.一种药物制剂,其特征在于,所述药物制剂包含艾拉普林或所述艾拉普林的对映体和磺胺抗生素。
2.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述磺胺抗生素挑选自由磺胺异唑、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲唑、4-磺胺基-5,6-二甲氧基-嘧啶 (磺胺多辛)、2-磺胺基-4,5-二甲基-嘧啶、磺胺喹啉、磺胺嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、和2-磺胺基-4,5-二甲基-异唑或氨苯砜组成的群。
3.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述磺胺抗生素为磺胺甲唑。
4.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述艾拉普林或所述艾拉普林的对映体和磺胺抗生素以艾拉普林或艾拉普林的对映体比磺胺抗生素在约1:0.1至1:4.5之间的比例呈现。
5.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述艾拉普林或所述艾拉普林的对映体和磺胺抗生素以艾拉普林或艾拉普林的对映体比磺胺抗生素为约1:1、1:2或1:3的比例呈现。
6.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述艾拉普林或所述艾拉普林的对映体和磺胺抗生素以艾拉普林或艾拉普林的对映体比磺胺抗生素为约1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4和1:4.5的比例呈现。
7.根据权利要求1所述的制剂,所述制剂配制为用于血管内施用。
8.根据权利要求7所述的制剂,其特征在于,所述血管内施用为静脉内施用。
9.根据权利要求1所述的制剂,所述制剂配制为用于口服施用。
10.根据权利要求9所述的制剂,其特征在于,所述制剂包含片剂、囊片或胶囊。
11.根据权利要求10所述的制剂,其特征在于,所述片剂进一步包含表面活性剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂或粘结剂。
12.根据权利要求10所述的制剂,其特征在于,所述片剂进一步包含多库酯钠、苯甲酸钠、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和预胶化淀粉。
13.根据权利要求1所述的制剂,所述制剂包含约160 mg艾拉普林或所述艾拉普林的对映体和约160至 480 mg磺胺抗生素。
14.根据权利要求1所述的制剂,所述制剂包含约160 mg艾拉普林或所述艾拉普林的对映体和约160 mg磺胺抗生素;约160 mg艾拉普林或所述艾拉普林的对映体和约320 mg磺胺抗生素;或约160 mg艾拉普林或所述艾拉普林的对映体和约480 mg磺胺抗生素。
15.根据权利要求1所述的制剂,其特征在于,所述艾拉普林或所述艾拉普林的对映体基本上是艾拉普林R型对映体。
16.一种治疗受试者中细菌或真菌感染的方法,所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的、包含艾拉普林或艾拉普林的对映体和磺胺抗生素的药物制剂。
17.根据权利要求16所述的方法,其特征在于,所述磺胺抗生素挑选自由磺胺异唑、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲唑、4-磺胺基-5,6-二甲氧基-嘧啶 (磺胺多辛)、2-磺胺基-4,5-二甲基-嘧啶、磺胺喹啉、磺胺嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、和2-磺胺基-4,5-二甲基-异唑或氨苯砜组成的群。
18.根据权利要求16所述的方法,其特征在于,所述磺胺抗生素为磺胺甲唑。
19.根据权利要求16所述的方法,其特征在于,所述艾拉普林或所述艾拉普林的对映体和磺胺抗生素以艾拉普林或艾拉普林的对映体比磺胺抗生素为约1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4和1:4.5的比例呈现在所述药物制剂中。
20.根据权利要求16所述的方法,其特征在于,所述细菌或真菌感染包含肺炎链球菌;大肠杆菌;流感嗜血杆菌;摩氏摩根菌;奇异变形杆菌;普通变形杆菌;福氏志贺氏菌;宋内氏志贺氏菌;卡氏肺孢子菌;或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染。
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1203600A (zh) * | 1995-12-04 | 1998-12-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 二氨基嘧啶,含它们的药物组合物和其作为抗菌药物的用途 |
US7947293B2 (en) * | 2008-04-08 | 2011-05-24 | Arpida Ag | Aqueous pharmaceutical formulation |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHRISTIAN OEFNER ET AL.: "Inhibitory properties and X-ray crystallographic study of the binding of AR-101, AR-102 and iclaprim in ternary complexes with NADPH and dihydrofolate reductase from Staphylococcus aureus", 《ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D:BIOLOGICAL CRYSTALLOGRAPHY》 * |
H. LAUE ET AL.: "In vitro activity of the novel diaminopyrimidine, iclaprim, in combination with folate inhibitors and other antimicrobials with different mechanisms of action", 《JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY》 * |
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