CN115975071A - 一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物材料制备领域，公开了一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂及其制备方法：(1)壳聚糖和马来酸加到去离子水中加热搅拌并超声分散，得到溶液A；(2)马来酸、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N‑羟基琥珀酰亚胺加到去离子水中，冰浴搅拌溶解，得到溶液B；(3)冰浴条件下溶液A缓慢滴入溶液B中，一定温度下反应后得到淡黄色反应液，记为溶液C；(4)将溶液C滴入到过量的极性溶剂中析出沉淀，经冷冻干燥，得到马来酰化壳聚糖大分子交联剂，取代度较高，中性碱性条件下水溶性良好；可在含有双键的各类单体自由基共聚反应中用作交联剂，制得绿色、无毒、良好生物相容性和生物可降解性的凝胶药物载体等不同性能的高分子材料。
Description
技术领域
本发明属于生物材料制备领域，具体涉及了一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂及其制备方法。
背景技术
水凝胶是一种亲水而不溶于水的新型功能材料，因具有亲水性、通透性及与细胞外基质相似等性能，已被广泛用于生物医药行业，尤其是作为组织工程支架和药物释放载体材料。理想的组织工程支架、药物载体要求材料本身具备生物相容性和生物降解性。交联剂是制备水凝胶不可或缺的成分，其组成和结构影响了水凝胶的性能及应用。而当前水凝胶中常用的交联剂，如N-N’-亚甲基双丙烯酰胺、戊二醛等，本身无生物可降解性且具有一定毒性，无法满足医药材料的要求。因此，利用生物可降解性物质作为交联剂来制备化学凝胶，可以满足其作为生物医用材料的要求，也拓宽了水凝胶的应用领域。
生物可降解交联剂是指结构中含有能在生理条件下进行水解、酶解基团的化合物，分为小分子和大分子两大类。相比而言，大分子交联剂具有分子量大、工艺简单、易提纯、功能基多样、用量少等优点，因而其开发和应用更受人们青睐。
壳聚糖是一种含有氨基的多糖，在节肢动物骨骼中广泛存在，其结构类似于天然存在的糖胺聚糖，在人体内被酶生物降解。壳聚糖具有良好的生物降解性、生物相容性和抗菌性，在药物传递领域得到了广泛的应用。研究已表明壳聚糖分子中羟基、氨基、乙酰基属于活泼基团，可与其它物质发生化学反应而功能化。
常见酰化壳聚糖衍生物的制备方法为一步法，即将壳聚糖与酰化试剂有机酸、酰氯或酸酐直接溶解在溶剂中发生酰化反应。此类方法制备的酰化壳聚糖衍生物酰化度以及在中性或碱性条件下的水溶性均较低，用此类交联剂制备而成的水凝胶材料交联度不够、韧性不足，并且交联剂用量较大。因此，有必要寻求一种酰化度高、水溶性好的酰化壳聚糖制备方法。
发明内容
与现有技术相比，本发明在发生酰化反应之前增加前处理步骤，联用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺活化马来酸中的羧基，利用活化后的马来酸与壳聚糖发生酰化反应，制得较高酰化度的大分子交联剂。在此基础上，可将其与丙烯酸、丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、衣康酸等水溶性单体共聚，制备一系列性能各异的半互穿网络水凝胶。
为了实现上述目的，本发明提供一种大分子交联剂，为壳聚糖/马来酸大分子交联剂，其中壳聚糖与马来酸摩尔比为1:(0.5-2.5)。
一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将壳聚糖和马来酸加到去离子水中加热搅拌并超声分散，得到溶液A；
(2)将马来酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到去离子水中，冰浴搅拌溶解，得到溶液B；
(3)将溶液A在冰浴条件下缓慢滴入到溶液B中，设置一定的反应温度，反应一段时间后得到淡黄色的反应液产物，记为溶液C；
(4)将溶液C滴入到过量的极性溶剂中析出沉淀，经冷冻干燥，得到马来酰化壳聚糖大分子交联剂。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(1)中壳聚糖的脱乙酰度为85-99％。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(1)的具体步骤为将马来酸溶解在去离子水中，配制质量浓度为0.5-3.5％的马来酸溶液，再加入壳聚糖，配制质量浓度为2％-5％的壳聚糖溶液。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(2)中马来酸为分析纯，纯度为99.0％以上。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(2)中马来酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺三者摩尔比为1:1-2:1-2。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(2)中冰浴温度为0-20℃，搅拌速度为500-1000r/min，搅拌时间为1-3h。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(3)中冰浴温度为0-20℃，搅拌速度为500-1000r/min，搅拌时间为12-36h。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(4)中极性溶剂为去离子水、丙酮和无水乙醇的任意一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明制备方法不产生污染物，绿色环保，将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺用作羧基活化剂，利用活化后的马来酸与壳聚糖发生酰化反应，制得较高酰化度的大分子交联剂。该大分子交联剂用于生物医药行业时，可以避免使用小分子交联剂时所带来的毒性、降解性差等缺点，为制备生物可降解性水凝胶提供了一种简单、易操作的方法，并满足了水凝胶作为组织工程支架、药物释放载体等医用材料要求。
本发明研究发现，通过调节原料含量比，可以显著增加该材料的水溶性，显著提高酰化度，可以达到71.5％，优于现有常规方法。
附图说明
图1为本发明制备的马来酰化壳聚糖衍生物的机理图；
图2为实施例1制备的马来酰化壳聚糖大分子交联剂的红外光谱图；
图3为本发明制备的马来酰化壳聚糖衍生物的酰化度对比图。
具体实施方式
以下的实施例便于更好的理解本发明，但并不限定本发明。另外，下述实施例中，如无特殊说明，所用材料、试剂等均可从生物或化学试剂公司购买。
实施例1
(1)称取脱乙酰度≥95％的壳聚糖1g，马来酸0.75g，在35℃水浴加热条件下溶解于30mL去离子水中，搅拌时间为2h；
(2)按照步骤(1)中的壳聚糖与该步骤中马来酸的摩尔比为1:2且马来酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺三者摩尔比为1:1:1的比例，依次称取上述药品1.44g、2.38g、1.43g，在0℃冰浴条件下溶解于10mL去离子水中，搅拌时间为2h；
(3)将壳聚糖溶液在冰浴条件下按照1mL/min的速率缓慢滴入到步骤(2)中活化后的马来酸溶液中，设置反应温度为10℃，搅拌时间为24h，得到淡黄色反应液；
(4)将反应液滴入到过量无水乙醇(反应液与无水乙醇体积比为1:5)中析出沉淀，抽滤、洗涤再抽滤，最后经冷冻干燥，研磨得到小颗粒状的马来酰化壳聚糖大分子交联剂。
实验结束后，通过溴化钾压片法测定该交联剂的红外吸收，图2为实施例1制备的马来酰化壳聚糖大分子交联剂的红外光谱图。图中可以看出，1700cm-1为C＝O吸收峰，主要是由于马来酸分子中的双分子缔合使得其向低波数方向移动。由壳聚糖的红外谱图可知，1600cm-1为-NH2的弯曲振动吸收峰，由交联剂的红外谱图可知，1710cm-1为羧基C＝O伸缩振动吸收峰，1630cm-1为C＝C和酰胺C＝O伸缩振动吸收峰的叠加，1570cm-1为酰胺的第Ⅱ谱带N-H面内弯曲振动吸收峰，1270cm-1为酰胺第Ⅲ谱带C-N吸收峰。可以看出酰化壳聚糖含有了酰胺键和碳碳双键，证明马来酸的羧基和壳聚糖的氨基发生了反应，制得马来酰化壳聚糖衍生物。
表1为实施例1制备的马来酰化壳聚糖大分子交联剂的凝胶渗透色谱测试峰分子量结果。从表中可以看出，该酰化壳聚糖为大分子，重均分子量为1562，分子量分布指数为1.14，表明该分子的分子量相对均一，基本上集中分布在1500左右，具有较好的分散效果。
表1分子量测试结果
| 分布名 | Mn | Mw | Mz | Mz+1 | 多分散性 | Mz/Mw | Mz+1/Mw |
| 分子量 | 1370 | 1562 | 1788 | 2029 | 1.14 | 1.14 | 1.30 |
实施例2
(1)称取脱乙酰度≥95％的壳聚糖1g，马来酸0.75g，在35℃水浴加热条件下溶解于30mL去离子水中，搅拌时间为2h；
(2)按照步骤(1)中的壳聚糖与该步骤中马来酸的摩尔比为1:0.5且马来酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺三者摩尔比为1:1:1的比例，依次称取上述药品0.36g、0.59g、0.36g，在0℃冰浴条件下溶解于10mL去离子水中，搅拌时间为2h；
(3)将壳聚糖溶液在冰浴条件下按照1mL/min的速率缓慢滴入到步骤(2)中活化后的马来酸溶液中，设置反应温度为10℃，搅拌时间为24h，得到淡黄色反应液；
(4)将反应液滴入到过量无水乙醇(反应液与无水乙醇体积比为1:5)中析出沉淀，抽滤、洗涤再抽滤，最后经冷冻干燥，研磨得到小颗粒状的马来酰化壳聚糖大分子交联剂。
实施例3
(1)称取脱乙酰度≥95％的壳聚糖1g，马来酸0.75g，在35℃水浴加热条件下溶解于30mL去离子水中，搅拌时间为2h；
(2)按照步骤(1)中的壳聚糖与该步骤中马来酸的摩尔比为1:1且马来酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺三者摩尔比为1:1:1的比例，依次称取上述药品0.72g、1.18g、0.71g，在0℃冰浴条件下溶解于10mL去离子水中，搅拌时间为2h；
(3)将壳聚糖溶液在冰浴条件下按照1mL/min的速率缓慢滴入到步骤(2)中活化后的马来酸溶液中，设置反应温度为10℃，搅拌时间为24h，得到淡黄色反应液；
(4)将反应液滴入到过量无水乙醇(反应液与无水乙醇体积比为1:5)中析出沉淀，抽滤、洗涤再抽滤，最后经冷冻干燥，研磨得到小颗粒状的马来酰化壳聚糖大分子交联剂。
实施例4
(1)称取脱乙酰度≥95％的壳聚糖1g，马来酸0.75g，在35℃水浴加热条件下溶解于30mL去离子水中，搅拌时间为2h；
(2)按照步骤(1)中的壳聚糖与该步骤中马来酸的摩尔比为1:1.5且马来酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺三者摩尔比为1:1:1的比例，依次称取上述药品1.08g、1.78g、1.07g，在0℃冰浴条件下溶解于10mL去离子水中，搅拌时间为2h；
(3)将壳聚糖溶液在冰浴条件下按照1mL/min的速率缓慢滴入到步骤(2)中活化后的马来酸溶液中，设置反应温度为10℃，搅拌时间为24h，得到淡黄色反应液；
(4)将反应液滴入到过量无水乙醇(反应液与无水乙醇体积比为1:5)中析出沉淀，抽滤、洗涤再抽滤，最后经冷冻干燥，研磨得到小颗粒状的马来酰化壳聚糖大分子交联剂。
实施例5
(1)称取脱乙酰度≥95％的壳聚糖1g，马来酸0.75g，在35℃水浴加热条件下溶解于30mL去离子水中，搅拌时间为2h；
(2)按照步骤(1)中的壳聚糖与该步骤中马来酸的摩尔比为1:2.5且马来酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺三者摩尔比为1:1:1的比例，依次称取上述药品1.80g、3.00g、1.78g，在0℃冰浴条件下溶解于10mL去离子水中，搅拌时间为2h；
(3)将壳聚糖溶液在冰浴条件下按照1mL/min的速率缓慢滴入到步骤(2)中活化后的马来酸溶液中，设置反应温度为10℃，搅拌时间为24h，得到淡黄色反应液；
(4)将反应液滴入到过量无水乙醇(反应液与无水乙醇体积比为1:5)中析出沉淀，抽滤、洗涤再抽滤，最后经冷冻干燥，研磨得到小颗粒状的马来酰化壳聚糖大分子交联剂。
图3为本发明制备的交联剂的酰化度对比图，从图中可知，在壳聚糖与马来酸投料摩尔比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2和1:2.5这5组实验的酰化度测试结果分别为51.8％、58.9％、63.0％、71.5％和65.2％。其中CS:MA的摩尔比为1:2时的酰化度最高为71.5％，并且该条件下得到的交联剂溶解性好，干燥、研磨后为白色粉末，符合预期效果，在凝胶药物载体材料的制备中有良好的交联效果。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (9)
1.一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂，其特征在于，壳聚糖与马来酸的摩尔比为1:(0.5-2.5)。
2.一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将壳聚糖和马来酸加到去离子水中加热搅拌并超声分散，得到溶液A；
(2)将马来酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺加入到去离子水中，冰浴搅拌溶解，得到溶液B；
(3)将溶液A在冰浴条件下缓慢滴入到溶液B中，反应后得到淡黄色的反应液产物，记为溶液C；
(4)将溶液C滴入到过量的极性溶剂中析出沉淀，经冷冻干燥，得到马来酰化壳聚糖大分子交联剂。
3.如权利要求2所述的一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中壳聚糖的脱乙酰度为85-99％。
4.如权利要求2所述的一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体步骤为将马来酸溶解在去离子水中，配制质量浓度为0.5-3.5％的马来酸溶液，再加入壳聚糖，配制质量浓度为2％-5％的壳聚糖溶液。
5.如权利要求2所述的一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中马来酸为分析纯，纯度为99.0％以上。
6.如权利要求2所述的一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中马来酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺三者摩尔比是1:1-2:1-2。
7.如权利要求2所述的一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中冰浴温度为0-20℃，搅拌速度为500-1000r/min，搅拌时间为1-3h。
8.如权利要求2所述的一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中冰浴温度为0-20℃，搅拌速度为500-1000r/min，搅拌时间为12-36h。
9.如权利要求2所述的一种马来酰化壳聚糖大分子交联剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中极性溶剂为去离子水、丙酮和无水乙醇的任意一种。
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