CN115974633A - 一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，包括如下步骤：氮气气氛下，将芳基硼酸、芳基卤化物、镍催化剂、吡啶类配体、无机碱、还原剂以及有机溶剂混合，在温度60～80℃下反应8～16h，得到二芳基酮。本发明采用芳基卤代物作为亲电试剂，进行Suzuki交叉羰基化偶联反应，通过氯甲酸丙酯，芳基卤代物和芳基硼酸三组分直接合成二芳基酮，该反应条件温和，官能团耐受性好，底物价廉易得，可以高产率的制备二芳基酮。本发明公开的合成方法将在制备二芳基酮的工业化生产中发挥重要作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种二芳基酮化合物的制备方法，具体涉及一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法。
背景技术
二芳基酮是构成大量天然产物和生物活性分子必不可少的重要结构基元，具有许多生物和药理活性。并且二芳基酮结构作为一种重要的有机合成中间体广泛应用于医药、农药、高分子材料领域，是制备医药中间体、精细农用化学品、光敏剂的关键组分。例如：二苯甲酮是制备抗眩晕药苯海拉明和地芬尼多的关键中间体，4,4’-二氟二苯甲酮是制备脑血管药物氟苯桂嗪的关键中间体，从多花栀子的茎中分离出的二苯甲酮衍生物I和II已知具有细胞毒性、抗氧化和抗病毒活性等，并作为光引发剂在UV固化应用，如油墨，成像和透明涂料在印刷工业中受到越来越多的关注。此外，二苯甲酮(如二氧苯酮、氧苯酮和磺基苯酮)已被报道为防晒霜中的有效成分。二芳基酮被认为是包括天然产物、药物和精细化学品在内的大量分子中的一类重要的结构单元。应用广泛的二芳基酮骨架使得它的制备方法也成为了一项研究热点。
目前为止，许多制备方法已经被报道。合成二芳基酮最传统的方法是傅克酰基化。这种方法是使用酰卤或者酸酐作为酰化剂，与取代的芳香化合物进行酰化反应生成酮类化合物。这种方法通常需要加入过量的Lewis酸，后处理复杂，同时产生大量的三废。此外，参见下式，该方法的底物适用性较差，适用于供电子基团取代的芳香环，合成方法具有较大的局限性。
随着近些年过渡金属化学的发展，发展出了许多种过渡金属催化的偶联方法可用于二芳基酮类化合物的制备。参见下式，这种利用CO气体的过渡金属催化羰基化，称为C1化学，是构建羰基化合物及其衍生物的基本化学转化，并且已应用在工业合成技术中。过渡金属催化羰基化交叉偶联是一个有吸引力的选择，使用芳基金属试剂、一氧化碳和芳基酸酐进行过渡金属介导的三组分偶联。然而，这些羰基化交叉偶联羰基源大多是CO气体或金属羰基配合物，这是有毒的，不方便处理。此外，一氧化碳未能插入会形成二芳基的副产物，特别是在与缺电子芳基卤化物的反应时是有局限性的。
另一种合成二芳基酮的有效方法是过渡金属催化的羰基化铃木-宫浦偶联反应，即芳基卤化物与芳基硼酸的偶联反应，芳基硼酸通常是无毒的和耐热的，在空气和水分存在的条件下可以保持稳定。铃木-宫浦反应是最重要的过渡金属催化羰基化之一，因为它具有独特的特征，例如易于接近和稳定的底物，高区域和立体选择性、广泛的底物范围和广泛的官能团相容性。鉴于铃木-宫浦偶联反应的独特优势，该反应已成为合成一系列不对称和对称的联芳基酮的最直接和实用的过程之一，这些酮在药物、天然产物、光敏剂和高级有机材料中无处不在。尽管这是一种强大的方法，气态一氧化碳有毒、易燃、无味且在高压条件下处理起来很笨拙，因此严重限制了该方案的应用。为了解决这个问题，开发安全优越的一氧化碳替代物的前体是非常有必要的。
2011年初，Jafarpour等人报道了使用Mo(CO)6作为一氧化碳源的芳基碘化物的首个羰基化铃木-宫浦偶联反应，参见下式，然而，在所报道的体系下释放一氧化碳需要较高的钯/膦催化剂负载量(10mol％)，且优选温度为140摄氏度，对特殊设备的必要性会降低该反应体系的适用性。
后来，由甲酸和乙酸酐反应原位生成的乙酸甲酸酐被用作羰基铃木-宫浦偶联的合适CO源，但敏感对水分和活性基团，从而导致虽然在开发CO替代物方面取得了显著进展，但在所有情况下，这些转化都必须使用钯-膦催化剂，但这些催化剂的可用性有限(钯在地壳中的含量为1×106wt％)，成本高，毒性大，稳定性差。这些缺点阻碍了先进技术向大规模应用的转移。因此，为上述转化开发更经济、对环境更友好的催化剂具有相当重要的意义。
发明内容
为克服现有技术中的问题，本发明的目的是提供一种条件温和、操作简单、反应时间短，底物适用性好、高效的过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，包括如下步骤：
氮气气氛下，将芳基硼酸、芳基卤化物、氯甲酸丙酯、镍催化剂、吡啶类配体、无机碱、还原剂以及有机溶剂混合，在温度60～80℃下反应8～16h，得到二芳基酮。
进一步的，氮气气氛下压力为1～6atm。
进一步的，芳基卤化物的结构式如下：
R1代表H、卤素与酯基中的任意一种。
进一步的，芳基硼酸的结构式如下：
R2代表H、卤素与C1～C4烷基中的任意一种。
进一步的，镍催化剂为乙二醇二甲醚溴化镍、溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、氯化镍、碘化镍、氟化镍或乙酰丙酮镍。
进一步的，吡啶类配体为2,2-联吡啶。
进一步的，无机碱为二氟氢钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化钾或氟化铯。
进一步的，还原剂为锌粉或锰粉。
进一步的，有机溶剂为乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或二氯乙烷。
进一步的，芳基硼酸、芳基卤化物、氯甲酸丙酯、镍催化剂、吡啶类配体、无机碱与还原剂的用量比为(1.2-1.5):1:2:(0.05-0.1):(0.05-0.1):2:2。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果：
本发明中通过将芳基硼酸、芳基卤化物、羰基源、镍催化剂、吡啶类配体、无机碱、还原剂以及有机溶剂混合，进行反应，制备二芳基酮。相比于现有技术中采用钯作为金属催化剂，本发明采用镍催化剂，成本低。本发明采用芳基卤代物作为亲电试剂，进行Suzuki交叉羰基化偶联反应，通过氯甲酸丙酯，芳基卤代物和芳基硼酸三组分直接合成二芳基酮，该反应条件温和，官能团耐受性好，底物价廉易得，可以高产率的制备二芳基酮。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述。
本发明的一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，包括如下步骤：
将芳基硼酸、芳基卤化物、氯甲酸丙酯、镍催化剂、吡啶类配体、无机碱、还原剂以及有机溶剂加到反应管中混合，并对混合的反应体系进行加热搅拌。反应体系在投料到整个反应时间内都处于氮气气氛，在压力1～6atm(优选1atm)、温度60～80℃(优选60℃)的条件下反应8～16h，之后反应液经后处理，得到产物二芳基酮，反应路线如下式：
式中，R1代表H、卤素与酯基中的任意一种，具体如H、甲基、F、Cl、Br或酯基等；R2代表H、卤素与C1～C4烷基中的任意一种，具体如H、甲基、三氟甲基或甲氧基等。
还原剂为锌粉或锰粉，优选锌粉。
芳基硼酸与芳基卤化物的摩尔比为(1.2-1.5)：1；
镍催化剂与芳基卤化物的摩尔比为(0.05-0.1)：1；
吡啶类配体与芳基卤化物的摩尔比为(0.05-0.1)：1；
无机碱与芳基卤化物的摩尔比为2：1；
还原剂与芳基卤化物的摩尔比为2：1；
氯甲酸丙酯与芳基卤化物的摩尔比为2：1；
所述后处理的方法为：反应结束后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到粗产品，将所得粗产品进行柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯体积比20：1的混合液为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物二芳基酮。
实施例1：二苯甲酮的制备
将碘苯(0.037mL,0.2mmol)、NiBr2·DME(0.0456g,0.02mmol)、苯硼酸(0.048g,0.4mmol)、氟化钾(0.023g,0.4mmol)、锌粉(0.019g,0.3mmol)和氯甲酸丙酯(0.045mL,0.4mmol)加入到25mL反应管中，再加入四氢呋喃1.5mL，乙腈0.5mL。将反应管封口后，放置在通风橱中提前加热已至60℃磁力搅拌器上搅拌8～16h。反应后母液用二氯甲烷(8mL)萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩除去溶剂得到粗产品，经硅胶柱层析纯化(体积比20：1石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂)，得到4-苯基二苯甲酮0.041g，收率80％，产品为白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.83(d,J＝7.7Hz,4H),7.61(t,J＝7.2Hz,2H),7.50(t,J＝7.7Hz,4H)ppm；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ＝196.7,137.6,132.4,130.0,128.3ppm。
实施例2～16
采用不同的反应底物制备对称二芳基酮，实验操作同实施例1，结果见表1。
表1实施例2～14中的芳基卤化物、芳基硼酸以及制备的目标产物，以及收率
实施例17-实施例24采用如下反应式中条件，制备二芳基酮。
表2实施例15-22催化剂的筛选及对应收率
所述镍催化剂选自乙二醇二甲醚溴化镍、溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、氯化镍、碘化镍、氟化镍或乙酰丙酮镍，优选乙二醇二甲醚溴化镍。
实施例25
表3配体筛选
所述吡啶类配体选自联吡啶型配体，优选2,2-联吡啶作为配体。
实施例25-29采用下式反应条件制备二芳基酮。
表4无机碱的筛选与对应产率
所述无机碱选自二氟氢钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯，优选氟化钾；
实施例30-44采用下式反应条件制备二芳基酮。
表5实施例28-42溶剂筛选及对应产率
所述有机溶剂选自乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或二氯乙烷，或有机溶剂为1，4-二氧六环和四氢呋喃、乙腈的混合溶剂、优选四氢呋喃和乙腈的混合溶剂。
实施例45-48采用下式条件制备二芳基酮。
表6实施例43-46反应温度及产率
所述温度区间选自室温(20℃)至80℃，优选60℃。
本发明基于第一排过渡金属的催化剂，例如铁，铜，锌和镍。世界镍资源储量十分丰富，在地球中含量仅次于硅、氧、铁、镁，居第5位，镍矿在地壳中含量为0.018％(钯在地壳中含量1×10-6％)，显然相比于之前采用钯作为金属催化剂，本发明采用镍催化剂的成本效益更高。在合成中所采用的是对温度、湿度稳定的硼酸类物质作为偶联对象，反应条件更加温和。此外，之前采用的羰基源一氧化碳一氧化碳进入人体之后会和血液中的血红蛋白结合，产生碳氧血红蛋白，进而使血红蛋白不能与氧气结合，从而引起机体组织出现缺氧，导致人体窒息死亡，因此一氧化碳具有毒性。对此，采用安全且易于处理的一氧化碳源——氯甲酸丙酯，用于制备广泛的对称和不对称的二芳基酮。
本发明制备的二芳基酮作为一种重要的有机合成中间体，被认为是包括天然产物、药物和精细化学品在内的大量分子中的一类重要的结构单元，可广泛应用于医药、农药、高分子材料领域，是制备医药中间体、精细农用化学品、光敏剂的关键组分。
Claims (10)
1.一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：
氮气气氛下，将芳基硼酸、芳基卤化物、氯甲酸丙酯、镍催化剂、吡啶类配体、无机碱、还原剂以及有机溶剂混合，在温度60～80℃下反应8～16h，得到二芳基酮。
2.根据权利要求1所述的一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，其特征在于，氮气气氛下压力为1～6atm。
3.根据权利要求1所述的一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，其特征在于，芳基卤化物的结构式如下：
R1代表H、卤素与酯基中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，其特征在于，芳基硼酸的结构式如下：
R2代表H、卤素与C1～C4烷基中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，其特征在于，镍催化剂为乙二醇二甲醚溴化镍、溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、氯化镍、碘化镍、氟化镍或乙酰丙酮镍。
6.根据权利要求1所述的一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，其特征在于，吡啶类配体为2,2-联吡啶。
7.根据权利要求1所述的一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，其特征在于，无机碱为二氟氢钾、碳酸钠、磷酸钾、氟化钾或氟化铯。
8.根据权利要求1所述的一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，其特征在于，还原剂为锌粉或锰粉。
9.根据权利要求1所述的一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，其特征在于，有机溶剂为乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷或二氯乙烷。
10.根据权利要求1所述的一种过渡金属镍催化还原羰基化制备二芳基酮的方法，其特征在于，芳基硼酸、芳基卤化物、氯甲酸丙酯、镍催化剂、吡啶类配体、无机碱与还原剂的用量比为(1.2-1.5):1:2:(0.05-0.1):(0.05-0.1):2:2。
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