CN103951538A - 一种常压下镍催化合成二芳甲酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种常压下镍催化合成二芳甲酮的方法，在溶剂聚乙二醇或聚乙二醇的水溶液中，在碱和酸的共同作用下，常压下镍催化剂催化芳基碘代物、芳基硼酸与一氧化碳直接交叉偶联反应制备二芳甲酮类化合物。该方法具有催化剂来源广泛、廉价和毒性小；反应常压进行且选择性高；反应无需配体且活性好；官能团相容性好且底物的适用范围广；底物来源广泛且稳定；反应介质绿色且可以循环回收等优点。在优化的反应条件之下，目标产品分离收率高达93%。
Description
技术领域
本发明涉及一种二芳甲酮的合成方法，是一种常压下利用镍盐催化芳硼酸、芳基碘代物与一氧化碳交叉偶联来直接制备二芳甲酮的方法。
背景技术
二芳甲酮类化合物广泛应用于天然产品、医药、光敏剂和有机材料的合成。钯催化羰基化的Suzuki反应具有反应选择性好、产率高、底物来源广泛和稳定性好、底物适用范围广以及官能团相容性好的优点，是合成各类二芳甲酮骨架分子最重要的工具之一。然而，目前报道的羰基化的Suzuki反应，需要使用昂贵和有毒的贵金属钯作为催化剂，通常还需要使用膦配体，而且反应需要在较大的一氧化碳压力下才能顺利进行。此外，该反应一般都在有毒的有机溶剂中进行（Wu, X.-F.; Neumann, H.; Beller, M. Chem. Rev. 2013, 113, 1；Wu, X.-F.; Neumann, H.; Beller, M. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4986； Grigg, R.; Mutton, S. P. Tetrahedron 2010, 66, 5515； Brennfuhrer, A.; Neumann, H.; Beller, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 4114.）。这些不利因素都限制了该反应的广泛应用。因此，探索一种无配体的、经济的、环境友好和高效的方法来合成二芳甲酮具有重要的研究意义和应用价值。本发明首次实现了通过廉价和毒性更小的镍催化的羰基化的Suzuki反应合成二芳甲酮类化合物。
发明内容
本发明的主要目的在于，克服现有的二芳甲酮合成方法存在的缺陷，提供一种新的合成二芳甲酮类化合物的方法，在镍催化剂作用下，常压下芳基硼酸、碘代芳基化合物与一氧化碳直接偶联合成二芳甲酮，该方法具有催化剂来源广泛、廉价和毒性小；反应常压进行且选择性高；反应无需配体且活性好；底物官能团相容性好且底物的适用范围广；底物来源广泛且稳定；反应介质绿色且可以循环回收等优点。
为实现上述目的及解决其技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种常压下镍催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，在溶剂聚乙二醇或聚乙二醇的水溶液中，在碱和酸的共同作用下，常压下镍催化剂催化芳基硼酸、芳基碘代物与一氧化碳直接交叉偶联反应制备二芳甲酮化合物，反应通式表示如下：
式中，Ar-B(OH)2表示芳基或杂芳基的硼酸;Ar’-I表示芳基或杂芳基的碘代物。
Ar-表示取代或非取代的苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基或二苯并呋喃基；Ar’表示取代或非取代的苯基、萘基或异恶唑基。
以R表示芳环或杂芳环Ar上的取代基，可以是单取代或多取代芳环上的氢；以R’表示芳环或杂芳环Ar’上的取代基，可以是单取代或多取代芳环上的氢。
进一步地，R任意选自氢、C1～C12直链或支链的烷基、C1～C12直链或支链的烷氧基、C1～C12直链或支链的氟取代烷基、C3～C12的环烷基、C1～C4羟基烷基、苯基、氟、氯、氰基、羰基、醛基或硝基；R’任意选自氢、C1～C12直链或支链的烷基、C1～C12直链或支链的烷氧基、C1～C12直链或支链的氟取代烷基、C3～C12的环烷基、氟、氯、醛基、羰基或硝基。
所述的镍催化剂包括但不限于氯化镍、六水合氯化镍、乙酸镍、六水合硝酸镍、碘化镍、乙酰丙酮镍、镍粉、纳米镍粉、二水合草酸镍(II)、溴化镍、二水合乙酰丙酮镍、双（1,5环辛二烯）镍(0)、三氟甲磺酸镍(II)和水合双(六氟乙基丙酮)合镍(II)。最优选氯化镍作为催化剂。
所述的碱包括但不限于磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、特戊酸铯、甲醇钠、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、四丁基氟化铵、四丁基氢氧化铵、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺和吡啶。上述各碱可以组合使用。最优选的碱为磷酸钾。
所述的酸包括但不限于特戊酸、2-甲基丙酸、乙酸、1-金刚烷羧酸、2-硝基苯甲酸、三氟乙酸、対甲苯磺酸。最优选的酸为特戊酸。
所述的聚乙二醇包括但不限于平均分子量为100～6000的聚乙二醇。所述的聚乙二醇的水溶液中醇与水的体积比为1:0.01～100。最优选PEG-400为反应溶剂。
所述的方法中，交叉偶联反应温度优选20～200 ℃，反应时间优选0.5～72小时。最优选的反应温度为80℃，最优选的反应时间为0.5～36小时。
所述的方法中，芳基硼酸、芳基碘代物、镍催化剂、碱和酸的摩尔比优选为1～9：1：0.005～1：1～10：0.1～5。最优选摩尔比为1.5：1：0.02：2：0.5。
本发明的合成二芳甲酮类化合物的方法至少具有下列优点：本发明提供了一种在聚乙二醇或聚乙二醇的水溶液中，镍催化的芳硼酸、芳基碘代物与常压一氧化碳直接交叉偶联反应来制备二芳甲酮化合物的新方法。该方法具有催化剂来源广泛、廉价和毒性小；反应无需配体且活性好；反应常压进行且选择性高；底物来源广泛且稳定；底物官能团相容性好且底物的适用范围广；反应介质绿色且可以循环回收的优势。所述的方法简单易行，常压下一步合成直接得到二芳甲酮，在优化的反应条件之下，目标产品分离后收率高达93%，是一种高效、经济和环境友好的合成二芳甲酮的新方法。
本发明方法制备的二芳甲酮在药物中间体、生物活性分子和荧光材料等的合成方面有着广泛的用途。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
实施例1
25mL反应瓶中依次加入氯化镍(0.01 mmol)，取代或非取代的芳基碘代物（如表1）(0.5 mmol)，苯硼酸(0.75 mmol)，磷酸钾（1.0 mmol），特戊酸（0.25 mmol）和聚乙二醇-400(2.0 g)，并引入一个大气压的一氧化碳。反应混合物在80 ℃下反应至原料反应完全，并冷却到室温，减压蒸除溶剂后柱层析分离得到产物。实验结果列于表1。
反应式表示如下：
表1镍催化的二芳甲酮的合成反应[a]
| 序号 | 芳基碘代物 | 产物 | 时间(h) | 收率(%)b |
| 1 | 3 | 91 | ||
| 2 | 4 | 85 | ||
| 3 | 2 | 87 | ||
| 4 | 2 | 91 | ||
| 5 | 18 | 90 | ||
| 6 | 11 | 93 | ||
| 7 | 2 | 90 | ||
| 8 | 4 | 87 | ||
| 9 | 6 | 83 | ||
| 10 | 23 | 70 | ||
| 11 | 4 | 80 | ||
| 12 | 6 | 90 |
[a]反应条件见实施例1；[b]柱分离收率。
实施例2
25mL反应瓶中依次加入氯化镍(0.01 mmol)，R2取代的芳基碘代物（如表2）(0.5 mmol)，R3取代的芳基硼酸(0.75 mmol)，磷酸钾（1.0 mmol），特戊酸（0.25 mmol）和聚乙二醇-400(2.0 g)，并引入一个大气压的一氧化碳。反应混合物在80 ℃下反应至原料反应完全，并冷却到室温，减压蒸除溶剂后柱层析分离得到产物。实验结果列于表2。
反应式表示如下：
表2镍催化的二芳甲酮的合成反应[a]
| 序号 | R2- | R3- | 产物 | 时间 (h) | 收率(%)b |
| 1 | 4-NO2 | 2-F | 25 | 82 | |
| 2 | 4-NO2 | 4-F | 15 | 85 | |
| 3 | 4-NO2 | 3,5-diF | 6 | 81 | |
| 4 | 4-NO2 | 4-CH3 | 5 | 90 | |
| 5 | 4-NO2 | 4-CH2OH | 24 | 79 | |
| 6 | 4-F | 4-F | 24 | 75 | |
| 7 | 4-CF3 | 4-F | 24 | 71 | |
| 8 | H | 2-CH3 | 6 | 88 | |
| 9 | 2-CH3 | 4-CN | 6 | 87 | |
| 10 | 2-CH3 | 4-F | 6 | 90 | |
| 11 | 2-CH3 | 4-CH3 | 6 | 91 | |
| 12 | 4-CH3 | 4-F | 20 | 92 | |
| 13 | 4-CH3 | 2-Cl | 6 | 91 | |
| 14 | 4-CH3 | 4-CN | 6 | 92 | |
| 15 | 4-CH3 | 4-CH3 | 20 | 76 | |
| 16 | 4-CH3 | 2- naphthyl | 20 | 75 | |
| 17 | 4-OCH3 | 4-F | 3 | 81 | |
| 18 | 4-OCH3 | 4-CN | 3 | 86 | |
| 19 | 4-OCH3 | 4-CH3 | 3 | 85 | |
| 20 | 4-OCH3 | 2-CH3 | 6 | 67 |
[a]反应条件见实施例2；[b]柱分离收率。
实施例3
25mL反应瓶中依次加入氯化镍(0.01 mmol)，4-硝基碘苯(1a,0.5 mmol)，二苯并呋喃-4-硼酸(2a，0.75 mmol)，磷酸钾（1.0 mmol），特戊酸（0.25 mmol）和聚乙二醇-400(2.0 g)，并引入一个大气压的一氧化碳。反应混合物在80℃下反应至原料反应完全，并冷却到室温，减压蒸除溶剂后柱层析分离得到产物 3aa，收率76%。
Claims (8)
1.一种常压下镍催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，在溶剂聚乙二醇或聚乙二醇的水溶液中，在碱和酸的共同作用下，常压下镍催化剂催化芳基硼酸、芳基碘代物与一氧化碳直接交叉偶联反应，制得二芳甲酮化合物，反应通式表示如下：
式中，Ar-B(OH)2表示芳基或杂芳基的硼酸;Ar’-I表示芳基或杂芳基的碘代物，其中，Ar-表示取代或非取代的苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基或二苯并呋喃基；Ar’-表示取代或非取代的苯基、萘基或异恶唑基。
2.根据权利要求1所述的常压下镍催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，以R表示芳环或杂芳环Ar上的取代基，R单取代或多取代芳环上的氢；以R’表示芳环或杂芳环Ar’上的取代基，R’单取代或多取代芳环上的氢；其中
R任意选自氢、C1～C12直链或支链的烷基、C3～C12的环烷基、C1～C12直链或支链的烷氧基、C1～C12直链或支链的氟取代烷基、C1～C4羟基烷基、苯基、氟、氯、氰基、羰基、醛基或硝基；
R’任意选自氢、C1～C12直链或支链的烷基、C3～C12的环烷基、C1～C12直链或支链的烷氧基、C1～C12直链或支链的氟取代烷基、氟、氯、羰基、醛基或硝基。
3.根据权利要求1或2所述的常压下镍催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的镍催化剂为氯化镍、六水合氯化镍、乙酸镍、六水合硝酸镍、碘化镍、乙酰丙酮镍、镍粉、纳米镍粉、二水合草酸镍(II)、溴化镍、二水合乙酰丙酮镍、双（1,5环辛二烯）镍(0)、三氟甲磺酸镍(II)或水合双(六氟乙基丙酮)合镍(II)。
4.根据权利要求1或2所述的常压下镍催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的碱为磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、特戊酸铯、甲醇钠、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、四丁基氟化铵、四丁基氢氧化铵、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺或吡啶中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的常压下镍催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的酸为特戊酸、2-甲基丙酸、乙酸、1-金刚烷羧酸、2-硝基苯甲酸、三氟乙酸或対甲苯磺酸。
6.根据权利要求1或2所述的常压下镍催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的聚乙二醇的平均分子量为100～6000；所述的聚乙二醇的水溶液中醇与水的体积比为1:0.01～100。
7.根据权利要求1或2所述的常压下镍催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的方法中，芳基硼酸、芳基碘代物、催化剂、碱和酸的摩尔比为1～9：1：0.005～1：1～10：0.1～5。
8.根据权利要求1或2所述的常压下镍催化合成二芳甲酮的方法，其特征在于，所述的方法中，交叉偶联反应温度为20～200℃，反应时间为0.5～72小时。
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