CN115969794A - 一种氟苯尼考纳米晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟苯尼考纳米晶的制备方法，涉及医药技术领域。本发明制备方法包括如下步骤：将氟苯尼考和聚丙烯酸树脂混合均匀，得到混合物；将混合物加入到双螺杆热熔挤出机，得到挤出物；将挤出物冷却、粉碎、过筛，得到氟苯尼考纳米晶。本发明公开的制备方法制得的氟苯尼考纳米晶有极高的溶出速度，且具有较好的水中分散性和混悬稳定性，能用于大规模的饮水给药，且可提高用该产品制得制剂的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氟苯尼考纳米晶的制备方法。
背景技术
氟苯尼考是人工合成的甲砜霉素的单氟衍生物，化学名称为2,2-二氯-N-[(1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-2-丙基]乙酰胺，是兽医上一种常用的广谱抗生素。其作用机理主要是与细菌70S核糖体上的50S大亚基结合，从而抑制肽酰胺转移酶的活性使细菌的蛋白合成受阻，从而实现抗菌的功能，对革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌都有很好的抑制能力。此外，氟苯尼考还能抑制衣原体和支原体的生产，抗菌范围较广。氟苯尼考在临床上主要用于预防和治疗由大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、巴氏杆菌、支原体、立克次氏体等引起的疾病，此外，对一些对氯霉素和甲砜霉素耐药的菌株、以及耐青霉素、金霉素、恩诺沙星等其他抗菌药物的菌株氟苯尼考也具有很强的抗菌活性。
氟苯尼考的细胞穿透力较强，黏膜的渗透性好，口服吸收迅速，但由于水溶性差，属于典型的生物药剂学分类中的II类药物，因此，提高氟苯尼考的溶解度和溶出速度具有重要的意义。目前，提高难溶性药物溶解度和溶出度的方法主要有微粉化、成盐、制成包合物、共晶和固体分散体等。其中将药物粒径减少到纳米大小而制得纳米晶，是一种近年来迅速发展起来的新型制剂技术。迄今为止，已有近二十个药物纳米结晶制剂产品推向市场。将药物制成纳米晶不仅可显著提高药物和胃肠液的接触面积，还可提高药物的饱和溶解度，故能大大提高药物的溶出度，并且对药物的黏膜滞留性也有很大的改善，故能显著地提高难溶性药物的生物利用度，减少吸收导致的个体差异，在口服给药中有重要的应用。此外，在注射给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药中也有广阔的应用前景。
目前报道的药物纳米晶制备方法很多，就其本质上来讲无非是“自小而大(bottomup)”的凝聚法和“自大而小(top down)”的分散法。Bottom up技术是用溶剂将药物溶解，然后通过各种方法使药物以纳米大小的微粒析出。这种技术需要选择合适的溶剂和控制药物的析晶尺寸，控制过程复杂、重复性差，至今未有产品上市。Top down技术主要利用机械能将药物颗粒分散成纳米级别的药物粒子，包括介质研磨法和高压均质法等，虽然这种方法已有产品上市，但存在能耗大、生产效率低、易磨损和介质脱落等问题。近年来，有很多学者采用两种技术的联合应用来优化产品性能，但仍具有控制过程复杂、设备要求高、生产效率低等问题。此外，这些方法制得的药物纳米晶都是混悬在液体介质中，在放置过程中易产生沉淀和结晶成长，故需要采用进一步的干燥操作以获得较为稳定的固体状态，生产工序长而成本高。为此，本发明提供了一种经济高效的氟苯尼考纳米晶制备方法，具有更大的易生产性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟苯尼考纳米晶的制备方法，解决以下技术问题：
现有的纳米晶制备方法具有控制过程复杂、设备要求高、生产效率低等问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种氟苯尼考纳米晶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氟苯尼考和聚丙烯酸树脂混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物加入到双螺杆热熔挤出机，得到挤出物；
(3)将挤出物冷却、粉碎、过筛，得到氟苯尼考纳米晶。
作为本发明的进一步方案：步骤(1)中氟苯尼考和聚丙烯树脂的质量比为4-1:1。
作为本发明的进一步方案：步骤(1)中聚丙烯树脂为聚丙烯酸树脂Eudragit EPO。
作为本发明的进一步方案：步骤(1)中氟苯尼考和聚丙烯树脂的质量比为4:1。
作为本发明的进一步方案：步骤(2)中双螺杆热熔挤出机挤出温度85-140℃。
作为本发明的进一步方案：步骤(2)中双螺杆热熔挤出机转速10-100rpm。
作为本发明的进一步方案：步骤(3)中过筛具体为过60-120目筛。
本发明的有益效果：
本发明以氟苯尼考和聚丙烯酸树脂为原料，通过热熔共混制备氟苯尼考纳米晶，本发明制备的氟苯尼考纳米晶具有极高的比表面积，氟苯尼考纳米晶有极高的溶出速度，且具有较好的水中分散性和混悬稳定性，利用该法制得的能用于大规模的饮水给药，且可提高用该产品制得制剂的生物利用度。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
图1本发明实施例1制备的氟苯尼考纳米晶在盐酸中的固有溶出速率；
图2本发明实施例2制备的氟苯尼考纳米晶在盐酸中的固有溶出速率；
图3本发明实施例3制备的氟苯尼考纳米晶在盐酸中的固有溶出速率；
图4本发明实施例4制备的氟苯尼考纳米晶在盐酸中的固有溶出速率；
图5本发明实施例5制备的氟苯尼考纳米晶、原料药及物理混合物在盐酸中的固有溶出速率；
图6本发明实施例5制备的氟苯尼考纳米晶、原料药及物理混合物在盐酸中的溶出曲线；
图7实本发明施例5制备的氟苯尼考纳米晶、原料药及物理混合物的DSC图谱；
图8本发明实施例5制备的氟苯尼考纳米晶、原料药及物理混合物的粉末X-射线衍射图谱；
图9本发明实施例8挤出物的扫描电镜照片(放大倍数2000倍)；
图10本发明实施例8挤出物的扫描电镜照片(放大倍数10000倍)；
图11本发明实施例8制备的纳米晶悬液滤渣的扫描电镜照片(放大倍数2000倍)；
图12本发明实施例8制备的纳米晶悬液滤渣的扫描电镜照片(放大倍数10000倍)；
图13本发明实施例8制备的纳米晶悬液的强均粒径；
图14本发明实施例8制备的纳米晶悬液的体均粒径；
图15本发明实施例8制备的纳米晶悬液的数均粒径。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
请参阅图1，一种氟苯尼考纳米晶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将5g氟苯尼考(购自浙江康牧药业有限公司)和5g聚丙烯酸树脂Eudragit EPO(购自赢创工业集团)混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物加入到双螺杆热熔挤出机(赛默飞世尔科技有限公司)，于90℃下以30rmp的速度挤出，得到挤出物；
(3)将挤出物冷却、粉碎、过120目筛，得到氟苯尼考纳米晶；
(4)取300mg步骤(3)制备的氟苯尼考纳米晶填充于固有溶出测定装置的模具中，用225MPa的压力压成片剂，将压好的片剂连同模具通过冲杆固定在快速搅拌器中，测定其在pH1.0的盐酸溶液中的固有溶出速率。结果发现挤出物具有很高的溶解速度，氟苯尼考的固有溶出速率为7.40mg/min/cm2。
实施例2
请参阅图2，一种氟苯尼考纳米晶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将10g氟苯尼考(购自浙江康牧药业有限公司)和5g聚丙烯酸树脂EudragitEPO(购自赢创工业集团)混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物加入到双螺杆热熔挤出机(赛默飞世尔科技有限公司)，于100℃下以30rmp的速度挤出，得到挤出物；
(3)将挤出物冷却、粉碎、过120目筛，得到氟苯尼考纳米晶；
(4)取300mg步骤(3)制备的氟苯尼考纳米晶填充于固有溶出测定装置的模具中，用225MPa的压力压成片剂，将压好的片剂连同模具通过冲杆固定在快速搅拌器中，测定其在pH1.0的盐酸溶液中的固有溶出速率。结果发现挤出物具有很高的溶解速度，氟苯尼考的固有溶出速率为11.5mg/min/cm2。
实施例3
请参阅图3，一种氟苯尼考纳米晶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将12g氟苯尼考(购自浙江康牧药业有限公司)和3g聚丙烯酸树脂EudragitEPO(购自赢创工业集团)混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物加入到双螺杆热熔挤出机(赛默飞世尔科技有限公司)，于120℃下以50rmp的速度挤出，得到挤出物；
(3)将挤出物冷却、粉碎、过120目筛，得到氟苯尼考纳米晶；
(4)取300mg步骤(3)制备的氟苯尼考纳米晶填充于固有溶出测定装置的模具中，用225MPa的压力压成片剂，将压好的片剂连同模具通过冲杆固定在快速搅拌器中，测定其在pH1.0的盐酸溶液中的固有溶出速率。结果发现挤出物具有很高的溶解速度，氟苯尼考的固有溶出速率为14.3mg/min/cm2。
实施例4
请参阅图4，一种氟苯尼考纳米晶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将12g氟苯尼考(购自浙江康牧药业有限公司)和3g聚丙烯酸树脂EudragitEPO(购自赢创工业集团)混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物加入到双螺杆热熔挤出机(赛默飞世尔科技有限公司)，于110℃下以30rmp的速度挤出，得到挤出物；
(3)将挤出物冷却、粉碎、过120目筛，得到氟苯尼考纳米晶；
(4)取300mg步骤(3)制备的氟苯尼考纳米晶填充于固有溶出测定装置的模具中，用225MPa的压力压成片剂，将压好的片剂连同模具通过冲杆固定在快速搅拌器中，测定其在pH1.0的盐酸溶液中的固有溶出速率。结果发现挤出物具有很高的溶解速度，氟苯尼考的固有溶出速率为15.5mg/min/cm2。
实施例5
一种氟苯尼考纳米晶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将12g氟苯尼考(购自浙江康牧药业有限公司)和3g聚丙烯酸树脂EudragitEPO(购自赢创工业集团)混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物加入到双螺杆热熔挤出机(赛默飞世尔科技有限公司)，于100℃下以30rmp的速度挤出，得到挤出物；
(3)将挤出物冷却、粉碎、过120目筛，得到氟苯尼考纳米晶；
(4)请参阅图5，取200mg步骤(3)制备的氟苯尼考纳米晶填充于固有溶出测定装置的模具中，用225MPa的压力压成片剂，将压好的片剂连同模具通过冲杆固定在快速搅拌器中，测定其在pH1.0的盐酸溶液中的固有溶出速率。结果发现挤出物具有很高的溶解速度，氟苯尼考的固有溶出速率为17.4mg/min/cm2；
(5)请参阅图5，将200mg步骤(1)的氟苯尼考作为原料药填充于固有溶出测定装置的模具中，用225MPa的压力压成片剂，将压好的片剂连同模具通过冲杆固定在快速搅拌器中，测定其在pH1.0的盐酸溶液中的固有溶出速率。结果发现氟苯尼考的固有溶出速率仅为0.32mg/min/cm2，远低于挤出物。
(6)请参阅图5，将200mg步骤(1)的12g氟苯尼考(购自浙江康牧药业有限公司)和3g聚丙烯酸树脂Eudragit EPO(购自赢创工业集团)混合均匀作为物理混合物，将物理混合物填充于固有溶出测定装置的模具中，用225MPa的压力压成片剂，将压好的片剂连同模具通过冲杆固定在快速搅拌器中，测定其在pH1.0的盐酸溶液中的固有溶出速率。结果发现物理混合物中氟苯尼考的固有溶出速率为0.34mg/min/cm2，远低于挤出物；
(7)请参阅图6，取375mg步骤(3)制备的氟苯尼考纳米晶，按《中国药典》溶出度第二法测定氟苯尼考的溶出度，溶出介质为900mL pH为1.0的盐酸溶液，转速为75r·min-1，取样时间分别为5、10、15、20、30、45、60min。结果测得挤出物粉末具有很快的溶解速度，在5min内的溶出量超过80％。
实施例6
(1)取实施例5制得氟苯尼考纳米晶；
(2)将200mg步骤(1)的12g氟苯尼考(购自浙江康牧药业有限公司)和3g聚丙烯酸树脂Eudragit EPO(购自赢创工业集团)混合均匀作为物理混合物；
(3)取实施例5步骤(1)的氟苯尼考作为原料药；
(4)请参阅图7，用差示扫描量热仪分析氟苯尼考纳米晶、物理混合物以及原料药的热吸收行为，结果发现氟苯尼考纳米晶在150℃左右出现明显的氟苯尼考熔点峰，表明在氟苯尼考纳米晶中药物还是以晶体的形式存在，但比原料药的熔点峰154℃略也减小，表明氟苯尼考和聚丙烯酸树脂间存在较强的相互作用。
实施例7
(1)取实施例5制得氟苯尼考纳米晶；
(2)将200mg步骤(1)的12g氟苯尼考(购自浙江康牧药业有限公司)和3g聚丙烯酸树脂Eudragit EPO(购自赢创工业集团)混合均匀作为物理混合物；
(3)取实施例5步骤(1)的氟苯尼考作为原料药；
(4)请参阅图8，用X射线粉末衍射仪测定其衍射图谱，结果发现氟苯尼考纳米晶中氟苯尼考的衍射峰与原料药一致，表明药物是以晶体的形式存在于氟苯尼考纳米晶中。
实施例8
(1)参阅图9-10，取实施例5制得的挤出物小段黏附于显微镜载物台的导电胶中，喷金处理后，用扫描电镜观察其形态，从中可看出，氟苯尼考纳米晶中有大量纳米大小的颗粒。
(2)参阅图11-12，取氟苯尼考纳米晶100mg、加盐酸10mL，搅拌5min使聚丙烯酸树脂溶解，用0.22微米的微孔滤膜过滤，取滤渣真空干燥，得到氟苯尼考纳米晶悬液，用扫描电子显微镜观察粒径和形态，结果发现氟苯尼考大多已破碎成为500nm以下的块状晶体。
(3)参阅图13-15，另将上述氟苯尼考纳米晶悬液用纳米粒径测定仪测定其粒径，结果平均粒径为338.5nm，PDI为0.239。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。
Claims (6)
1.一种氟苯尼考纳米晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将氟苯尼考和聚丙烯酸树脂混合均匀，得到混合物；
(2)将混合物加入到双螺杆热熔挤出机，得到挤出物；
(3)将挤出物冷却、粉碎、过筛，得到氟苯尼考纳米晶。
2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考纳米晶的制备方法,其特征在于，步骤(1)中氟苯尼考和聚丙烯树脂的质量比为4-1:1。
3.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考纳米晶的制备方法,其特征在于，步骤(1)中氟苯尼考和聚丙烯树脂的质量比为4:1。
4.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考纳米晶的制备方法,其特征在于，步骤(2)中双螺杆热熔挤出机挤出温度85-140℃。
5.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考纳米晶的制备方法,其特征在于，步骤(2)中双螺杆热熔挤出机转速10-100rpm。
6.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考纳米晶的制备方法,其特征在于，步骤(3)中过筛具体为过60-120目筛。
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