CN115925777A - 一种金盏花素e的水合物、其晶型、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种金盏花素E的水合物、其晶型、其制备方法及其应用。金盏花素E为如式I所示化合物。本发明具体公开了金盏花素E的水合物的晶型A、B、C和D，其中晶型A具有如下晶胞参数:空间群为P43；晶胞棱长a0、b0、c0分别为22.3487±0.0003、22.3487±0.0003、7.2806±0.0002；α、β、γ均为90°。本发明的金盏花素E的水合物及其晶型具有较好的稳定性和溶解性，以及较低的吸湿性。本发明的金盏花素E的水合物及其晶型具有制剂工艺可行性、好的生物利用度和成药性，具有较大的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种金盏花素E的水合物、其晶型、其制备方法及其应用。
背景技术
1966年，波兰华沙大学的科学家按照文献中的方法从金盏花中提取得到多种齐墩果烷型皂苷，并首次鉴定了其结构——齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷(金盏花素E)和其他齐墩果烷型三萜-3-O-葡萄糖醛酸化合物[Kasprzyk,Z.；Wojciechowski,Z.Phytochemistry 1967,6,69–75.]。后续研究发现齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷具有生物活性多，毒性低的特点，比如降糖、降脂、镇痛、抗炎、保肝、抗癌、抗心律失常等[Sun,X.；Gu,J.et al.J.Chromatography B 2014,951-952,129-134.]。其他齐墩果烷型三萜-3-O-葡萄糖醛酸化合物具有与金盏花素E类似的活性[Tagousop,C.N.et al.ChemistryCentral Journal 2018,12:97.]。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有技术中无金盏花素E的水合物及其晶型。为此，本发明提供一种金盏花素E的水合物、其晶型、其制备方法及其应用。
本发明提供一种如式I所示化合物(金盏花素E)的水合物，
在本发明一些实施方案中，所述水合物中，如式I所示化合物与水的摩尔比为1:(0.5-3)。
在本发明一些实施方案中，所述如式I所示化合物的水合物为式II或式III所示的水合物，
本发明还提供一种如式II所示的水合物的晶型A，
其具有如下晶胞参数:空间群为P43；晶胞棱长a0、b0、c0分别为22.3487±0.0003、22.3487±0.0003、7.2806±0.0002；α、β、γ均为90°。
在本发明一些实施方案中，所述晶型A，其单晶测试参数及解析结果如表1所示:
表1
上表中，α为b0与c0之间的夹角，β为c0与a0之间的夹角，γ为a0与b0之间的夹角。
本发明还提供一种如式II所示的水合物的晶型A，
所述晶型A，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在4.00±0.2°、8.89±0.2°、12.55±0.2°、12.79±0.2°、14.31±0.2°、15.05±0.2°、16.41±0.2°、16.55±0.2°、16.84±0.2°、23.33±0.2°和23.68±0.2°处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中，较佳地，所述晶型A以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在5.64±0.2°、7.95±0.2°、11.91±0.2°、13.39±0.2°、14.52±0.2°、15.88±0.2°、17.03±0.2°、17.48±0.2°、17.76±0.2°、18.79±0.2°、20.01±0.2°、20.41±0.2°、20.80±0.2°、21.56±0.2°和27.16±0.2°中的一处或多处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中，更佳地，所述晶型A以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如表2所示:
表2
在本发明一些实施方案中，进一步更佳地，所述晶型A以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如表3所示:
表3
在本发明一些实施方案中，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在本发明一些实施方案中，所述晶型A的差示扫描量热图上在157.6℃有一吸热峰；较佳地，所述晶型A的差示扫描量热图谱基本如图2所示。
在本发明一些实施方案中，所述晶型A在25℃的温度下及40-95-0-95-40％RH湿度变化的过程中，所述晶型A在第二个95％RH(其中，“第二个95％RH”指的是“40-95-0-95-40％RH”中的第二个95％RH)下的吸湿增重为0.5％；较佳地，所述晶型A的动态水分吸附图谱基本如图7所示。
本发明还提供一种如式I所示化合物的水合物的晶型B，
其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在5.13±0.2°、6.01±0.2°、6.22±0.2°、9.30±0.2°、13.40±0.2°、13.70±0.2°、14.01±0.2°、14.56±0.2°、14.89±0.2°、16.03±0.2°和18.77±0.2°处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中，较佳地，所述晶型B以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在4.02±0.2°、6.90±0.2°、7.94±0.2°、8.95±0.2°、12.00±0.2°、12.82±0.2°、12.83±0.2°、15.12±0.2°、16.39±0.2°、16.57±0.2°、16.89±0.2°、17.15±0.2°、17.8±0.2°、19.69±0.2°、20.01±0.2°、20.44±0.2°、21.61±0.2°、22.52±0.2°、23.36±0.2°、23.69±0.2°和27.19±0.2°中的一处或多处有衍射峰。
本发明还提供一种如式I所示化合物的水合物的晶型B，
所述晶型B，其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在4.02±0.2°、12.82±0.2°、12.83±0.2°、13.40±0.2°、13.70±0.2°、14.01±0.2°、14.56±0.2°、14.89±0.2°、15.12±0.2°和18.77±0.2°处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中，较佳地，所述晶型B以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在5.13±0.2°、6.01±0.2°、6.22±0.2°、6.90±0.2°、7.94±0.2°、8.95±0.2°、9.30±0.2°、12.00±0.2°、16.03±0.2°、16.39±0.2°、16.57±0.2°、16.89±0.2°、17.15±0.2°、17.8±0.2°、19.69±0.2°、20.01±0.2°、20.44±0.2°、21.61±0.2°、22.52±0.2°、23.36±0.2°、23.69±0.2°和27.19±0.2°中的一处或多处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中，较佳地，所述晶型B以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如表4所示:
表4
在本发明一些实施方案中，更佳地，所述晶型B以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如表5所示:
表5
在本发明一些实施方案中，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图13所示。
在本发明一些实施方案中，所述晶型B的差示扫描量热图谱基本如图14所示。
在本发明一些实施方案中，所述晶型B的热重分析曲线图谱基本如图15所示。
本发明还提供一种如式I所示化合物的水合物的晶型C，
其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在7.28±0.2°、8.52±0.2°、10.34±0.2°、12.57±0.2°、12.80±0.2°、13.08±0.2°、13.63±0.2°、14.28±0.2°、15.06±0.2°、15.47±0.2°、16.39±0.2°、16.86±0.2°、17.05±0.2°和19.99±0.2°处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中，较佳地，所述晶型C的以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如表6所示:
表6
在本发明一些实施方案中，更佳地，所述晶型C的以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如表7所示:
表7
在本发明一些实施方案中，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图16所示。
在本发明一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热图谱基本如图17所示。
在本发明一些实施方案中，所述晶型C的热重分析曲线图谱基本如图18所示。
本发明还提供一种如式I所示化合物的水合物的晶型D，
其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在3.89±0.2°、5.48±0.2°、6.10±0.2°、7.72±0.2°、8.62±0.2°、9.82±0.2°、10.89±0.2°、12.18±0.2°、13.88±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°和16.35±0.2°处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中，较佳地，所述晶型D以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在11.55±0.2°、18.09±0.2°、18.25±0.2°、19.28±0.2°、21.83±0.2°、22.51±0.2°和23.16±0.2°中的一处或多处有衍射峰。
在本发明一些实施方案中，更佳地，所述晶型D以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如表8所示:
表8
在本发明一些实施方案中，进一步更佳地，所述晶型D以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如表9所示:
表9
在本发明一些实施方案中，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱基本如图19所示。
在本发明一些实施方案中，所述晶型D的差示扫描量热图谱基本如图20所示。
在本发明一些实施方案中，所述晶型D的热重分析曲线图谱基本如图21所示。
本发明提供一种前述的晶型A的制备方法，所述制备方法为如下方案1或方案2；
所述方案1包括如下步骤:将金盏花素E的乙酸乙酯溶液在室温下挥发析晶，即得所述晶型A；
所述方案2包括如下步骤:(1)将金盏花素E的四氢呋喃水溶液经冰醋酸调节pH值至3-4，在45-55℃滴加去离子水，加入所述晶型A的晶种，搅拌待有固体析出后(优选搅拌至有大量固体析出，本领域技术人员能够理解此处的“大量固体析出”这一终点的判断标准如下：随着搅拌时间的增加固体析出的量几乎不增加。)减压浓缩至原溶液(指的是前述的金盏花素E的四氢呋喃水溶液)体积的三分之二到六分之五；
(2)降温至0-5℃，搅拌，固液分离，所得固体用去离子水漂洗后干燥即得所述晶型A。
在本发明一些实施方案中，所述方案1中，所述挥发的温度为20-25℃。
在本发明一些实施方案中，所述方案1中，所述挥发的湿度为30-50％RH。
在本发明的一些实施方案中，所述方案1或2中，所述金盏花素E参照专利文献CN111848716A的实施例9中的制备方法制得。
在本发明一些实施方案中，所述方案2中，所述金盏花素E的四氢呋喃水溶液中水与四氢呋喃的体积比为1:(1-4)，较佳地为1:(2.5-3.5)，更佳地为1:3。
在本发明一些实施方案中，所述方案2中，所述去离子水的体积为所述金盏花素E的四氢呋喃水溶液的0.4-0.6倍，较佳地为0.5倍。
在本发明一些实施方案中，所述方案2中，所述晶种的质量与所述金盏花素E的质量比值为(75-85):1，优选78:1。
在本发明一些实施方案中，所述方案2中，所述减压浓缩的温度为45-55℃。
在本发明一些实施方案中，所述方案2中，所述降温至0-5℃的过程持续4-6h，优选5h。
在本发明一些实施方案中，所述方案2中，所述干燥为真空干燥。
在本发明一些实施方案中，所述方案2中，所述干燥的温度为45-55℃。
在本发明一些实施方案中，所述方案2中，所述金盏花素E的四氢呋喃水溶液中，所述金盏花素E与四氢呋喃水溶液的质量体积比为(30-35):1，单位是g/L；较佳地为32.5:1，单位是g/L。
在本发明一些实施方案中，所述方案2中，步骤(1)中，所述搅拌的时间为2.5-3.5h，优选3h。
在本发明一些实施方案中，所述方案2中，步骤(2)中，所述搅拌的时间为15-17h，优选16h。
比较上面的方案1和方案2，方案2的制备方法适用于放大生产，且能制得纯度较高的晶型A。
本发明提供一种前述的晶型B的制备方法，所述制备方法包括:前述晶型A在乙醇中，在5℃至50℃下以0.1-0.3℃/min(例如0.2℃/min)的速率进行升降温循环，在4-6℃(例如5℃)下过滤，即得晶型B；所述晶型A与乙醇的质量体积比为(300-50):1，单位为mg/mL；较佳地为200:1，单位为mg/mL。
本发明提供一种前述的晶型C的制备方法，在45-55℃(例如50℃)和200-500(例如400rmp)下，前述晶型A在乙醇中下混悬，过滤，即得晶型C；所述晶型A与乙醇的质量体积比为(300-50):1，单位为mg/mL；较佳地为200:1，单位为mg/mL。
本发明提供一种前述的晶型D的制备方法，在45-55℃(例如50℃)和200-500(例如400rmp)下，前述晶型A在乙酸乙酯中下混悬，过滤，即得晶型C；所述晶型A与乙酸乙酯的质量体积比为(300-50):1，单位为mg/mL；较佳地为200:1，单位为mg/mL。
本发明提供一种前述的晶型A、晶型B、晶型C或晶型D在制备治疗糖尿病的药物中的应用；
本发明中，所述X射线粉末衍射图均使用Cu-Kα辐射测得。
本发明中，室温指的是15-30℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本发明的金盏花素E的晶型，具有较好的稳定性、溶解性，以及较低的吸湿性。稳定性好可体现在固体稳定性好、压力稳定性高。因此，本发明的金盏花素E的晶型具有制剂工艺可行性、好的生物利用度和成药性，具有较大的应用前景。
附图说明
图1为产品A的X射线粉末衍射图谱；
图2为产品A的差式扫描量热图谱；
图3为产品A的热失重分析图谱；
图4为产品A1的分子立体结构椭球图；
图5为产品A1的分子立体结构椭球图；
图6为产品A1的XRPD谱图与产品A的XRPD谱图的叠图；
图7为产品A的动态水分吸附图谱；
图8为DVS之后与之前的XRPD谱图的叠图；
图9为晶型A压力稳定性实验的叠图；
图10为模拟干法研磨实验的叠图；
图11为模拟湿法制粒实验的叠图；
图12为25℃下水活度实验的叠图；
图13为产品B的X射线粉末衍射图谱；
图14为产品B的差式扫描量热图谱；
图15为产品B的热失重分析图谱；
图16为产品C的X射线粉末衍射图谱；
图17为产品C的差式扫描量热图谱；
图18为产品C的热失重分析图谱；
图19为产品D的X射线粉末衍射图谱；
图20为产品D的差式扫描量热图谱；
图21为产品D的热失重分析图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
1、XRPD检测方法
仪器:Bruker D8 Advance
检测器:LYNXEYE_XE_T(1D mode)
开启角度:2.94°
扫描模式:Continuous PSD fast
放射源:
X-射线源功率:40kV，40mA
步长:0.02°
每步时间:0.3s/步
扫描范围:2°至40°
主光束路径裂缝:双主电动狭缝10.0mm，SollerMount axial soller 2.5°
次级光束路径裂缝:探测器OpticsMount soller狭缝2.5°，双二级电动狭缝5.2mm
样品回转速度:15rpm
2、差示扫描量热分析(DSC)
仪器:TA Discovery 2500
样品盘:Tzero盘和Tzero hermetic有孔盖
温度范围:30至250℃
升温速率:10℃/min
氮气流速:50mL/min
样品量:0.5-2mg
3、热失重分析(TGA)
仪器:Discovery 5500
样品盘:铝盘，敞开
氮气流速:平衡:10mL/min；测样:25mL/min
起始温度:环境温度(低于35℃)
终止温度:300℃或140℃
升温速率:10℃/min
样品量:2-10mg
4、动态水分吸附(DVS)
仪器:Intrinsic
气体流量:200sccm
温度:25℃
溶剂:水
循环:40-95-0-95-40％RH
台阶:10％
平衡:0.002dm/dt(％/min)
最小dm/dt维持时间:60min
最大dm/dt维持时间:360min
5、卡尔费休测试(KF)
仪器:Mettler Toledo Coulometric KF Titrator C30
方法:库伦法
6、下述各缩写所代表的意义
XRPD:X-射线粉末衍射；TGA:热失重分析；DSC:差式扫描量热分析；DVS:动态水分吸附；乙醇(本发明中使用的乙醇为分析纯)。
7、下述实施例中金盏花素E样品参照专利文献CN111848716A(公开日2020.10.30)的实施例9中的制备方法制得。
实施例1产品A的制备、测试数据及结构确认
(1)产品A的制备
将39g金盏花素E样品在45-55℃溶于1.2L的THF/H2O(3/1，v/v)中，用冰醋酸调节pH值至3-4，在45-55℃滴加0.6L的去离子水，加入0.5g晶种，在45-55℃搅拌3h，待有大量固体析出后，减压浓缩至约1.0L，5h内缓慢降温至0-5℃，并在0-5℃搅拌16h后，过滤，并用100mL的去离子水漂洗滤饼，湿品在45-55℃下真空干燥40h，得到33g产品A。
(2)产品A的测试数据
产品A的XRPD如图1所示。
产品A的差示扫描量热分析如图2所示，其脱水的起始温度Tonset为113.4℃；其在157.6℃有一吸热峰；其在219.6℃熔融，熔融过程中伴随着化合物的分解。
产品A的热失重分析如图3所示，其加热至80℃约有0.4％的失重。
产品A的KF结果显示，其含水量为2.7％。
(3)产品A1的制备及结构确认
10mg金盏花素E样品，溶于5mL乙酸乙酯中，用0.45μm尼龙微孔滤膜过滤然后取1mL。在核磁管中环境条件下(20-25℃，30-50％RH)缓慢挥发得到产品A1。
经单晶结构解析(其中，单晶测试参数如表10所示)后发现，产品A1为一水合物(分子立体结构如图4和图5所示，从图5中也可以看出O9右侧具有一个水)，其绝对构型与
结构式上手性碳呈现的绝对构型一致，也即产品A1的结构为
进一步地，将产品A1的XRPD谱图与产品A的XRPD谱图比较后发现，产品A1的XRPD谱图与产品A的XRPD谱图一致，具体参见图6，图6中上面的谱图为产品A1的XRPD谱图，图6中下面的谱图为产品A的XRPD谱图。
综上所述，可以确认产品A为产品A1，且其结构
将其命名为晶型A。
表10
效果例1(其中，晶型A均依据产品A的制备方法制得)
1.1、固体稳定性
将晶型A置于60℃密闭条件下，40℃/75％RH敞口，25℃/92.5％RH敞口以及光照条件下2周。将稳定性实验后所得固体用XRPD以及HPLC进行检测，测试结果如表11所示:
表11
根据上表可以看出，晶型A在上述各条件下都无晶型转变，无明显的结晶度降低，且HPLC的纯度无变化。因此，证明晶型A储存性能好，稳定性好。
1.2、吸湿性
通过动态水分吸附测试评估晶型A在25℃的吸湿性。晶型A在不同湿度下的引湿性情况如表12所示:
表12
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件:25℃±1℃，80％相对湿度):
潮解:吸收足量水分形成液体；
极具引湿性:引湿增重不小于15％；
有引湿性:引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性:引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性:引湿增重小于0.2％。
从上表及图7(图7中，位于上方的M型的线反映的是湿度的变化，位于下方的线反映的是晶型A的增重的变化)中可知，在25℃的温度下及40-95-0-95-40％RH湿度变化的过程中，所述晶型A在第二个95％RH(其中，“第二个95％RH”指的是“40-95-0-95-40％RH”中的第二个95％RH)下的吸湿增重为0.5％，仅略有引湿性。因此，也可以证明晶型A的稳定性很好。
从图8中可知，动态水分吸附表征后无转晶现象，结晶度也无明显变化(图8中，上方对应动态水分吸附后，下方对应原始晶型A)。因此，也可以证明晶型A的稳定性很好。
1.3、晶型A压力稳定性实验
取约20mg晶型A，用小型压片机分别以10MPa和2MPa压力压片5分钟，并通过XRPD表征研究晶型转变以及结晶度的变化情况，测试结果如表13所示。
表13
| 序号 | 压力 | XRPD |
| 1 | 10Mpa | 晶型无变化，结晶度略有降低 |
| 2 | 2Mpa | 晶型无变化，结晶度无明显变化 |
由表13可以看出，当使用10Mpa对晶型A进行压片时，晶型A晶型无变化，结晶度仅略有降低，证明晶型A可以在制备片剂制剂时不转变晶型和较大的降低结晶度。具体参见图9(图9中，最上方对应2MPa，中间对应10MPa，最下方对应原始晶型A)。因此，也可以证明晶型A的稳定性很好。
1.4、模拟干法研磨实验
取约20mg晶型A，用研钵研磨3min，并通过XRPD表征研究晶型转变以及结晶度的变化情况。
通过XRPD表征后发现，晶型无变化，结晶度无明显变化，具体参见图10(图10中，上方对应研磨后，下方对应原始晶型A)。因此，也可以证明晶型A的稳定性很好。
1.5、模拟湿法制粒实验
取约20mg晶型A，分别加入40μL水或乙醇，之后用研钵研磨3min，并通过XRPD表征研究晶型转变以及结晶度的变化情况。
结果表明:乙醇中，晶型无变化，结晶度略有降低。水中，晶型无变化，结晶度无明显变化。具体参见图11(图11中，最上方对应水处理后，中间对应乙醇处理后，最下方对应原始晶型A)。因此，也可以证明晶型A的稳定性很好。
1.6、晶型A的近似溶解度测定
称取约5mg晶型A，置于2mL玻璃瓶中，分别将不同溶剂加入，使得原料在25℃充分溶解并得到澄清溶液(所加溶剂的最少体积为20μL，若还有未溶解物，不断加入溶剂，直至获得澄清溶液，所加溶剂最大体积为1mL)，并通过目测法测定近似溶解度。
称取约10mg晶型A，置于2mL玻璃瓶中，分别将不同溶剂加入，使得原料在50℃充分溶解并得到澄清溶液(所加溶剂的最少体积为20μL，若还有未溶解物，不断加入溶剂，直至获得澄清溶液，所加溶剂最大体积为1mL)，并通过目测法测定近似溶解度。
表14晶型A在25℃及50℃下的近似溶解度
从上表中可以看出，晶型A在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜和正丙醇中的溶解度较好。
1.7、25℃下水活度实验
在丙酮/水体系中25℃6种不同水活度下进行实验。具体操作步骤如下:
称取约15mg晶型A，在50℃真空干燥3h，60℃真空干燥1h，然后在500μL丙酮/水一系列水活度(水活度是由Unifac方法计算得到)梯度中配制饱和溶液，离心后的到澄清溶液，在200μL饱和溶液中加入晶型A、晶型B、晶型C和晶型D的混合物(晶型B、晶型C和晶型D的制备方法分别参照实施例3-5中的制备方法制得)，各1mg。混合物在25℃，14000rpm下搅拌3天，混悬液离心，所得固体进行XRPD表征，具体参见图12(图12中，从下到上依次对应原始晶型A、AW1、AW2、AW3、AW4、AW5、AW6)。
表15 25℃下水活度研究
从上表及图12中可以看出，在不同的水活度下，均存在晶型A，也即，晶型A的稳定性最优。
实施例2晶型B的制备方法
称取约60mg晶型A(依据产品A的制备方法制得)，加入0.3mL乙醇，在5℃至50℃下以0.2℃/min的速率进行升降温循环。10个循环后，在5℃条件下过滤，得产品B，并对其进行测试。
测试结果如下:
产品B的XRPD图谱如图13所示，由此可知产品B为晶型，将其命名为晶型B。
产品B的差式扫描量热图谱如图14所示，其脱水起始温度Tonset为34.1℃其在96.7℃有一吸热峰，其在202.9℃熔融，熔融过程中伴随着化合物的分解。
产品B的热失重分析图谱如图15所示，其加热至80℃约有1.4％的失重，加热至180℃约有3.1％的失重。
产品B的KF结果显示，含水量约为4.2％(相当于1.5当量水)。
实施例3晶型C的制备方法
取约60mg晶型A(依据产品A的制备方法制得)，置于2mL玻璃瓶中，加入0.3mL乙醇，于50℃400rpm下混悬1周。将所得混悬液过滤，所得固体为产品C，并对其进行测试。
测试结果如下:
产品C的XRPD图谱如图16所示，由此可知产品C为晶型，将其命名为晶型C。
产品C的差式扫描量热图谱如图17所示，其脱水起始温度Tonset为33.6℃，其在101.7℃有一吸热峰，其在205.7℃熔融，熔融过程中伴随着化合物的分解。
产品C的热失重分析图谱如图18所示，其加热至80℃约有2.4％的失重，加热至180℃约有3.5％的失重。
产品C的KF结果显示，含水量约为4.3％(相当于1.5当量水)。
实施例4晶型D的制备方法
称取约60mg晶型A(依据产品A的制备方法制得)，置于2mL玻璃瓶中，加入0.3mL乙酸乙酯，于50℃400rpm下混悬1周。将所得混悬液过滤得产品D，并对其进行测试。
测试结果如下:
产品D的XRPD图谱如图19所示，由此可知产品D为晶型，将其命名为晶型D。
产品D的差式扫描量热图谱如图20所示，其脱水起始温度Tonset为64.4℃，其在91.4℃有一吸热峰，其在212.1℃熔融，熔融过程中伴随着化合物的分解。
产品的热失重分析图谱如图21所示，热重分析显示加热至80℃约有1.1％的失重，加热至190℃约有3.3％的失重。
产品D的KF结果显示，其含水量约为2.2％。
效果例2
将晶型A、晶型B、晶型C和晶型D的结果汇总如表16:
表16
从表16中可以看出，晶型A的各起始温度均远高于其他晶型。因此，晶型A的稳定性最优。
实施例5晶型E的制备方法
由晶型A(依据产品A的制备方法制得)加热至170℃脱水得到。
实施例6晶型F的制备方法
由晶型D(依据产品D的制备方法制得)加热至150℃脱水得到。
实施例7晶型G的制备方法
由晶型B(依据产品B的制备方法制得)加热至150℃脱水得到。
Claims (10)
1.一种如式I所示化合物的水合物，
较佳地，所述水合物中，如式I所示化合物与水的摩尔比为1:(0.5-3)；
更佳地，所述如式I所示化合物的水合物为式II或式III所示的水合物，
2.一种如式II所示的水合物的晶型A，其特征在于，
其具有如下晶胞参数:空间群为P43；晶胞棱长a0、b0、c0分别为22.3487±0.0003、22.3487±0.0003、7.2806±0.0002；α、β、γ均为90°；
较佳地，所述晶型A，其单晶测试参数及解析结果如下表所示:
和/或，所述晶型A的差示扫描量热图上在157.6℃有一吸热峰；较佳地，所述晶型A的差示扫描量热图谱基本如图2所示；
和/或，所述晶型A在25℃的温度下及40-95-0-95-40％RH湿度变化的过程中，所述晶型A在第二个95％RH下的吸湿增重为0.5％；较佳地，所述晶型A的动态水分吸附图谱基本如图7所示。
3.一种如式II所示的水合物的晶型A，其特征在于，
其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在4.00±0.2°、8.89±0.2°、12.55±0.2°、12.79±0.2°、14.31±0.2°、15.05±0.2°、16.41±0.2°、16.55±0.2°、16.84±0.2°、23.33±0.2°和23.68±0.2°处有衍射峰；
较佳地，所述晶型A以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在5.64±0.2°、7.95±0.2°、11.91±0.2°、13.39±0.2°、14.52±0.2°、15.88±0.2°、17.03±0.2°、17.48±0.2°、17.76±0.2°、18.79±0.2°、20.01±0.2°、20.41±0.2°、20.80±0.2°、21.56±0.2°和27.16±0.2°中的一处或多处有衍射峰；
更佳地，所述晶型A以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如下表所示:
进一步更佳地，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示；
和/或，所述晶型A的差示扫描量热图上在157.6℃有一吸热峰；较佳地，所述晶型A的差示扫描量热图谱基本如图2所示；
和/或，所述晶型A在25℃的温度下及40-95-0-95-40％RH湿度变化的过程中，所述晶型A在第二个95％RH下的吸湿增重为0.5％；较佳地，所述晶型A的动态水分吸附图谱基本如图7所示。
4.一种如式I所示化合物的水合物的晶型B，其特征在于，
其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在5.13±0.2°、6.01±0.2°、6.22±0.2°、9.30±0.2°、13.40±0.2°、13.70±0.2°、14.01±0.2°、14.56±0.2°、14.89±0.2°、16.03±0.2°和18.77±0.2°处有衍射峰；
较佳地，所述晶型B以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在4.02±0.2°、6.90±0.2°、7.94±0.2°、8.95±0.2°、12.00±0.2°、12.82±0.2°、12.83±0.2°、15.12±0.2°、16.39±0.2°、16.57±0.2°、16.89±0.2°、17.15±0.2°、17.8±0.2°、19.69±0.2°、20.01±0.2°、20.44±0.2°、21.61±0.2°、22.52±0.2°、23.36±0.2°、23.69±0.2°和27.19±0.2°中的一处或多处有衍射峰；
和/或，所述晶型B的差示扫描量热图谱基本如图14所示；
和/或，所述晶型B的热重分析曲线图谱基本如图15所示。
5.一种如式I所示化合物的水合物的晶型B，其特征在于，
其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在4.02±0.2°、12.82±0.2°、12.83±0.2°、13.40±0.2°、13.70±0.2°、14.01±0.2°、14.56±0.2°、14.89±0.2°、15.12±0.2°和18.77±0.2°处有衍射峰；
较佳地，所述晶型B以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在5.13±0.2°、6.01±0.2°、6.22±0.2°、6.90±0.2°、7.94±0.2°、8.95±0.2°、9.30±0.2°、12.00±0.2°、16.03±0.2°、16.39±0.2°、16.57±0.2°、16.89±0.2°、17.15±0.2°、17.8±0.2°、19.69±0.2°、20.01±0.2°、20.44±0.2°、21.61±0.2°、22.52±0.2°、23.36±0.2°、23.69±0.2°和27.19±0.2°中的一处或多处有衍射峰；
更佳地，所述晶型B以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如下表所示:
进一步更佳地，所述晶型B的X射线粉末衍射图谱基本如图13所示；
和/或，所述晶型B的差示扫描量热图谱基本如图14所示；
和/或，所述晶型B的热重分析曲线图谱基本如图15所示。
6.一种如式I所示化合物的水合物的晶型C，其特征在于，
其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在7.28±0.2°、8.52±0.2°、10.34±0.2°、12.57±0.2°、12.80±0.2°、13.08±0.2°、13.63±0.2°、14.28±0.2°、15.06±0.2°、15.47±0.2°、16.39±0.2°、16.86±0.2°、17.05±0.2°和19.99±0.2°处有衍射峰；
较佳地，所述晶型C以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如下表所示:
更佳地，所述晶型C的X射线粉末衍射图谱基本如图16所示；
和/或，所述晶型C的差示扫描量热图谱基本如图17所示；
和/或，所述晶型C的热重分析曲线图谱基本如图18所示。
7.一种如式I所示化合物的水合物的晶型D，其特征在于，
其以2θ角表示的X射线粉末衍射图在3.89±0.2°、5.48±0.2°、6.10±0.2°、7.72±0.2°、8.62±0.2°、9.82±0.2°、10.89±0.2°、12.18±0.2°、13.88±0.2°、14.66±0.2°、15.40±0.2°和16.35±0.2°处有衍射峰；
较佳地，所述晶型D以2θ角表示的X射线粉末衍射图还在11.55±0.2°、18.09±0.2°、18.25±0.2°、19.28±0.2°、21.83±0.2°、22.51±0.2°和23.16±0.2°中的一处或多处有衍射峰；
更佳地，所述晶型D以2θ角表示的X射线粉末衍射图中，其衍射峰如下表所示:
进一步更佳地，所述晶型D的X射线粉末衍射图谱基本如图19所示；
和/或，所述晶型D的差示扫描量热图谱基本如图20所示；
和/或，所述晶型D的热重分析曲线图谱基本如图21所示。
8.一种如权利要求2或3所述的晶型A的制备方法，其特征在于，所述制备方法为方案1或方案2；
所述方案1包括如下步骤:将金盏花素E的乙酸乙酯溶液在室温下挥发析晶，即得所述晶型A；
所述方案2包括如下步骤:(1)将金盏花素E的四氢呋喃水溶液，经冰醋酸调节pH值至3-4，在45-55℃滴加去离子水，加入所述晶型A的晶种，搅拌待有固体析出后减压浓缩至原溶液体积的三分之二到六分之五；(2)降温至0-5℃，搅拌，固液分离，所得固体用去离子水漂洗后干燥即得所述晶型A；
较佳地，所述方案1中，所述挥发的温度为20-25℃；
和/或，所述方案1中，所述挥发的湿度为30-50％RH；
和/或，所述方案2中，所述金盏花素E的四氢呋喃水溶液中水与四氢呋喃的体积比为1:(1-4)，较佳地为1:(2.5-3.5)，更佳地为1:3；
和/或，所述方案2中，所述去离子水的体积为所述金盏花素E的四氢呋喃水溶液的0.4-0.6倍，较佳地为0.5倍；
和/或，所述方案2中，所述晶种的质量与所述金盏花素E的质量比值为(75-85):1，优选78:1；
和/或，所述方案2中，所述减压浓缩的温度为45-55℃；
和/或，所述方案2中，所述降温至0-5℃的过程持续4-6h，优选5h；
和/或，所述方案2中，所述干燥为真空干燥；
和/或，所述方案2中，所述干燥的温度为45-55℃；
和/或，所述方案2中，所述金盏花素E的四氢呋喃水溶液中，所述金盏花素E与四氢呋喃水溶液的质量体积比为(30-35):1，单位是g/L；较佳地为32.5:1，单位是g/L；
和/或，所述方案2中，步骤(1)中，所述搅拌的时间为2.5-3.5h，优选3h；
和/或，所述方案2中，步骤(2)中，所述搅拌的时间为15-17h，优选16h。
9.一种如权利要求4或5所述的晶型B、如权利要求6所述的晶型C或如权利要求7所述的晶型D的制备方法，其特征在于，
所述晶型B的制备方法包括:如权利要求3或4所述晶型A在乙醇中，在5℃至50℃下以0.1-0.3℃/min的速率进行升降温循环，在4-6℃下过滤，即得晶型B；所述晶型A与乙醇的质量体积比为(300-50):1，单位为mg/mL；较佳地为200:1，单位为mg/mL；
所述晶型C的制备方法包括:在45-55℃和200-500rpm下，如权利要求3或4所述晶型A在乙醇中下混悬，过滤，即得晶型C；所述晶型A与乙醇的质量体积比为(300-50):1，单位为mg/mL；较佳地为200:1，单位为mg/mL；
所述晶型D的制备方法包括:在45-55℃和200-500rpm下，如权利要求3或4所述晶型A在乙酸乙酯中下混悬，过滤，即得晶型C；所述晶型A与乙酸乙酯的质量体积比为(300-50):1，单位为mg/mL；较佳地为200:1，单位为mg/mL。
10.一种如权利要求2或3所述的晶型A、如权利要求4或5所述的晶型B、如权利要求6所述的晶型C或如权利要求7所述的晶型D在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
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