CN115916774A - 用于制备氟嘧菌酯及其中间体的方法 - Google Patents

用于制备氟嘧菌酯及其中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于制备氟嘧菌酯及其中间体的改进方法。本发明提供了一种用于制备基本上不含不需要的杂质的氟嘧菌酯、4,6‑二氯‑5‑氟‑嘧啶和2‑氯丙二酸二乙酯的方法。

Description

用于制备氟嘧菌酯及其中间体的方法
技术领域
本发明提供了一种用于制备嗜球果伞素化合物及其中间体的方法。更具体地，本发明提供了一种用于制备基本上不含杂质的氟嘧菌酯及其中间体的方法。
背景技术
氟嘧菌酯是广泛使用的嗜球果伞素类型的广谱杀真菌剂。其用于抵抗真菌疾病，诸如叶斑病、早疫病和晚疫病以及叶锈病。
氟嘧菌酯抑制线粒体(细胞中产生能量的细胞器)内的呼吸，阻断呼吸链中的电子转移。
氟嘧菌酯的合成是多步骤方法。US 6103717公开了卤代嘧啶化合物诸如氟嘧菌酯、制备这些化合物的方法以及它们作为杀虫剂的用途。
已知方法之一是从通过氯化丙二酸二乙酯制备2-氯丙二酸二乙酯开始的。已经观察到使用氯化剂诸如硫酰氯制备2-氯丙二酸二乙酯导致形成相应的单氯代和二氯代化合物的混合物。
JP2002128735公开了通过在甲苯溶剂的存在下使用氯气氯化丙二酸二乙酯来合成氯丙二酸二酯，特别是氯丙二酸二乙酯。然而，已经注意到该反应导致形成大量的二氯丙二酸二乙酯。
在合成的第一步中在反应混合物中形成二氯丙二酸二乙酯导致相当多的副反应和形成各种量的若干种不需要的副产物。这种复合反应混合物导致质量和产率差的最终产物氟嘧菌酯的形成。此外，从反应混合物中分离纯氟嘧菌酯是极其困难的。
在这种情况下，氟嘧菌酯只能通过复杂的分离方法分离。因此，需要开发出一种用于以良好的收率和高纯度制备氟嘧菌酯及其中间体的经济且商业上可行的方法。因此，本发明提供了一种用于制备基本上不含不需要的杂质的氟嘧菌酯及其中间体的方法。
发明目的
本发明的一个目的是提供用于制备二烷基-2-氯丙二酸酯的改进的方法。
本发明的另一目的是提供一种用于制备可用于制备氟嘧菌酯的中间体的方法。
本发明的另一目的是提供用于制备氟嘧菌酯的方法，该方法是经济且对环境友好的。
本发明的另一个目的是提供基本上不含某些杂质的2-氯丙二酸二乙酯。
发明内容
在一个方面，本发明提供了一种用于制备式(1)的化合物的方法，该方法包括：
Figure BDA0003986064090000021
用氯来氯化式(2)的化合物，其中反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟，并且其中R＝C1-C4烷基。
Figure BDA0003986064090000022
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶的方法，该方法包括：
(i)用氯来氯化式(2)的化合物，其中反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟，以得到式(1)的化合物
Figure BDA0003986064090000023
Figure BDA0003986064090000031
任选地不含式(1)的分离化合物；
(ii)用氟化剂氟化式(1)的化合物，以得到式(3)的化合物
Figure BDA0003986064090000032
任选地不含式(3)的分离化合物；
(iii)使式(3)的化合物与甲酰胺或其衍生化合物反应，以得到式(4)的化合物；
Figure BDA0003986064090000033
任选地不含式(4)的分离化合物；以及
(iv)用氯化剂氯化式(4)的化合物，以得到式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶，其中R与上述定义相同。
Figure BDA0003986064090000034
在另一方面，本发明提供了一种用于制备式(9)的氟嘧菌酯的方法，该方法包括：
(i)使式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶与式(6)的2-氯苯酚缩合
Figure BDA0003986064090000041
以得到式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶；以及
Figure BDA0003986064090000042
(ii)使式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶与式(8)的(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟基苯基)甲酮O-甲基肟缩合。
Figure BDA0003986064090000043
以得到式(9)的氟嘧菌酯
Figure BDA0003986064090000051
其中所述式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶通过根据本发明的方法制备。
另一方面，本发明提供基本上不含式(10)的二卤代丙二酸酯杂质的式(1)的化合物、式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶和式(9)的氟嘧菌酯
Figure BDA0003986064090000052
其中X独立地选自氯或氟，并且其中式(1)的化合物通过根据本发明的方法制备，其中R＝C1-C4烷基。
另一方面，本发明提供了用于制备基本上不含式(10)的二卤代丙二酸酯杂质的式(1)的化合物、式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶和式(9)的氟嘧菌酯的方法，其中R如上文所定义。
本发明的这些特定方面并不意味着是限制性的，本发明的其它实施方案和方面如下所述存在。
附图说明
图1表示根据本发明制备的纯2-氯丙二酸二乙酯的气相色谱。
图2表示根据实施例5(比较例)制备的2-氯丙二酸二乙酯的气相色谱。
图3表示根据本发明制备的2-氟丙二酸二乙酯的气相色谱。
具体实施方式
出于以下详细描述的目的，应当理解，除非明确相反地指明，否则本发明可采取各种替代变型和步骤顺序。此外，除了在任何操作示例中或另外指示之外，表示例如在说明书中使用的材料/成分的量的所有数字在所有情况下均应理解为由术语“约”来修饰。术语“约”应解释为意指“大约”或“相当接近”以及由此产生的任何统计学上不显著的变化。
因此，在详细描述本发明之前，应当理解，本发明不限于当然可变化的特定举例说明的系统或工艺参数。还应当理解，本文所用的术语仅出于描述本发明的特定实施方案的目的，而无意以任何方式限制本发明的范围。在本说明书中任何地方使用的示例(包括本文讨论的任何术语的示例)仅是例示性的，绝不限制本发明或任何举例说明的术语的范围和含义。同样，本发明不限于本说明书中给出的各种实施方案。
必须注意，如本说明书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非内容中另有明确规定。术语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些益处的本发明的实施方案。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”、“涉及”等应理解为开放式的，即意指包括但不限于。
术语“基本上纯的”是指根据本发明生产的化合物是高纯度的，具有小于约10％、优选小于约5％的不期望的化合物/杂质。
本发明提供了一种以高纯度和良好的收率制备式(I)的化合物的有效且经济的方法。
当遵循用于制备式(1)的化合物的一般反应条件时，反应以大量式(10)的二卤代丙二酸酯杂质结束。由于式(1)的化合物与其中X＝Cl的式(10)的二卤代丙二酸酯杂质在化学性质上的相似性，因此需要复杂的分离程序来去除式(10)的二卤代丙二酸酯杂质。由具有式(10)的二卤代丙二酸酯杂质的式(1)的化合物制备的式(5)的化合物或式(9)的化合物导致更复杂的反应混合物，其不适合用于以商业规模制备式(5)的化合物或式(9)的化合物。
本发明人已经令人惊讶且出乎意料地发现，式(1)的化合物可以以商业上可行的方法通过氯化式(2)的化合物来制备，其中反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟。因此，本发明提供了一种以高收率和纯度制备基本上不含式(10)的二卤代丙二酸酯杂质的式(1)的化合物的方法。
下文详细描述了本发明的实施方案。
根据本发明，提供了一种用于制备式(9？)的嗜球果伞素化合物和可用于制备式(I)的化合物的中间体化合物的方法，该方法在商业上可行并且对于大规模生产有效。
具体地讲，本发明提供了一种用于制备氟嘧菌酯及其中间体的方法。根据本发明的用于制备氟嘧菌酯的方法表示在下面给出的方案1中。
Figure BDA0003986064090000071
本发明提供了一种用于经由式(1)的中间体制备氟嘧菌酯的方法：
Figure BDA0003986064090000072
其中式(1)的中间体通过用氯来氯化式(2)的化合物来制备，其中反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟，并且其中R＝C1-C4烷基。
Figure BDA0003986064090000073
本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：
Figure BDA0003986064090000081
用氯来氯化式(2)的化合物，其中反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟，并且其中R＝C1-C4烷基。
Figure BDA0003986064090000082
本发明进一步提供一种用于制备式(1)的化合物的方法，该方法任选地包括烷基腈作为稀释剂。
在一个实施方案中，本发明提供了用于制备式(1)的化合物的方法，其中R选自甲基、乙基等。
在一个实施方案中，式(2)的化合物是丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
在一个实施方案中，通过吹扫氯气进行氯化。
在一个实施方案中，反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟。
在一个实施方案中，反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.1至3mol％/分钟。
在一个实施方案中，反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.3至1.5mol％/分钟。
在一个实施方案中，反应进行1小时至6小时的时间段。
在一个实施方案中，反应在5℃至20℃之间的温度下进行。
在一个实施方案中，反应在8℃至15℃之间的温度下进行。
在一个实施方案中，用于制备式(1)的化合物的方法任选地包括烷基腈作为稀释剂。
在一个实施方案中，稀释剂选自乙腈、丙腈或丁腈。
本发明提供了一种用于经由式(1)的中间体制备式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶的方法
Figure BDA0003986064090000091
其中通过用氯来氯化式(2)的化合物来获得式(1)的中间体，其中反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟。
Figure BDA0003986064090000092
本发明还提供了一种用于经由式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶制备氟嘧菌酯的方法
Figure BDA0003986064090000093
其中式(5)的化合物经由式(1)的中间体制备，所述式(1)的中间体通过用氯来氯化式(2)的化合物来获得，其中反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟。
Figure BDA0003986064090000094
本发明提供了一种用于制备式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶的方法，该方法包括：
(i)用氯来氯化式(2)的化合物，其中反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟，以得到式(1)的化合物；
Figure BDA0003986064090000101
任选地不含式(1)的分离化合物；
(ii)用氟化剂氟化式(1)的化合物，以得到式(3)的化合物；以及
Figure BDA0003986064090000102
任选地不含式(3)的分离化合物；
(iii)使式(3)的化合物与甲酰胺或其衍生物反应，以得到式(4)的化合物；
Figure BDA0003986064090000103
任选地不含式(4)的分离化合物；以及
用氯化剂氯化所述式(4)的化合物，以得到式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶
Figure BDA0003986064090000111
其中R与上述定义相同。
在本发明的上下文中，术语“任选地”当参考方法的任何步骤使用时；包括工艺步骤，例如化合物的分离；这旨在表示主题元素是分离的，或者在转化成另外的化合物之前不分离。两种替代方案均旨在处于本发明的范围内。
在一个实施方案中，本发明提供了用于制备式(1)的化合物的方法，其中R选自甲基、乙基等。
在一个实施方案中，式(2)的化合物选自丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
在一个实施方案中，方法的步骤(ii)在不分离式(1)的化合物的情况下进行。
在一个实施方案中，使用氟化剂进行式(2)的化合物的氟化以得到式(3)的化合物，其中R与以上定义相同。
Figure BDA0003986064090000112
在一个优选的实施方案中，根据本发明的方法提供式(3)的化合物，其中R选自甲基、乙基等。
在一个实施方案中，氟化剂选自三乙胺三氢氟化物、氢氟酸、吡啶鎓聚(氟化氢)、吡啶鎓、1-氟-2,4,6-三甲基-、1,1,1-三氟甲磺酸酯(1:1)和HF络合物。
在一个实施方案中，该反应在碱的存在下进行。
在一个实施方案中，反应在无机碱或有机碱的存在下进行。
在上述实施方案中，无机碱选自金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属氢氧化物、金属醇盐等。
在上述实施方案中，有机碱选自叔胺、吡啶、三乙胺、取代或未取代的双环胺等。
在一个实施方案中，方法的步骤(iii)在不分离式(3)的化合物的情况下进行。
在一个实施方案中，式(3)的化合物与甲酰胺或其衍生物反应，以得到式(4)的化合物；
Figure BDA0003986064090000121
在一个实施方案中，反应在醇/醇盐混合物的存在下进行。
在一个实施方案中，醇/醇盐混合物选自甲醇/甲醇钠、乙醇/乙醇钠和丁醇/丁醇钠。
在一个实施方案中，使用氯化剂将式(4)的化合物氯化，以得到式(5)的化合物4,6-二氯-5-氟-嘧啶
Figure BDA0003986064090000122
在一个实施方案中，用于制备式(5)的化合物的氯化剂是磷酰氯。
在一个实施方案中，式(4)的化合物的氯化在有机碱的存在下进行。
在一个实施方案中，碱选自二甲基苯胺、二乙基苯胺、三乙胺、三丁胺等。
在一个实施方案中，碱与磷酰氯的摩尔比为0.005至0.05，优选0.008至0.1。
本发明提供了一种用于制备式(9)的氟嘧菌酯的方法，该方法包括：
(i)使式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶与式(6)的2-氯苯酚缩合
Figure BDA0003986064090000131
以得到式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶；以及
Figure BDA0003986064090000132
(ii)使式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶与式(8)的(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟基苯基)甲酮O-甲基肟缩合。
Figure BDA0003986064090000133
以得到式(9)的氟嘧菌酯
Figure BDA0003986064090000141
根据本发明的方法获得的式(9)的氟嘧菌酯基本上不含其它杂质并且具有大于99.5％的化学纯度。
根据本发明制备的氟嘧菌酯包括其盐、溶剂化物、立体异构体、或几何异构体、N-氧化物或多晶型物。
在一个实施方案中，式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶通过将式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶与式(6)的2-氯苯酚缩合来制备
Figure BDA0003986064090000142
其中所述式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶通过根据本发明的方法制备。
在一个实施方案中，式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶与式(6)的2-氯苯酚的缩合反应在无机碱的存在下进行。
在一个优选的实施方案中，碱是碳酸钾。
在一个实施方案中，式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶与式(6)的2-氯苯酚的缩合反应在有机溶剂中进行。
在一个优选的实施方案中，溶剂是甲基异丁基酮。
化合物式(6)的2-氯苯酚和式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶可通过文献中已知的方法制备。
在一个实施方案中，式(9)的氟嘧菌酯通过使式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶与式(8)的(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟基苯基)甲酮O-甲基肟缩合来制备。
Figure BDA0003986064090000151
其中所述式(8)的化合物由根据本发明的方法制备的式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶制备。
在一个实施方案中，式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶与式(8)的(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟基苯基)甲酮O-甲基肟的缩合反应在无机碱的存在下进行。
式(7)的化合物可通过如WO200172719中公开的已知方法制备。
在一个优选的实施方案中，无机碱是碳酸钾。
在一个实施方案中，式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶与式(8)的(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟基苯基)甲酮O-甲基肟的缩合反应在有机溶剂、水或其混合物中进行。
在一个优选的实施方案中，有机溶剂是甲基异丁基酮。
在另一个优选的实施方案中，溶剂是水和甲基异丁基酮的混合物。
在一个实施方案中，式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶与式(8)的(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟基苯基)甲酮O-甲基肟的缩合反应在催化剂的存在下进行。
在一个实施方案中，催化剂选自1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或其盐或衍生物、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、其盐和衍生物、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯盐和其衍生物或1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、其盐或衍生物。
式(8)的化合物(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟基苯基)甲酮O-甲基肟可通过文献中已知的方法制备。
优选地，式(8)的中间体化合物通过US201562168196中公开的方法制备。US201562168196的全部公开内容，包括说明书、权利要求书和发明内容，全文以引用方式并入本文。
本发明提供一种用于制备式(9)的氟嘧菌酯的方法，其中式(5)的关键中间体4,6-二氯-5-氟-嘧啶通过包括以下步骤的方法制备：
(i)用氯来氯化式(2)的化合物，其中反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟，以得到式(1)的化合物
Figure BDA0003986064090000161
任选地不含式(1)的分离化合物；
(ii)用氟化剂氟化式(1)的化合物，以得到式(3)的化合物
Figure BDA0003986064090000171
任选地不含式(3)的分离化合物；
(iii)使式(3)的化合物与甲酰胺或其衍生物反应，以得到式(4)的化合物；
Figure BDA0003986064090000172
任选地不含式(4)的分离化合物；以及
(iv)用氯化剂氯化式(4)的化合物，以得到式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶，
其中R与上述定义相同。
Figure BDA0003986064090000173
在一个实施方案中，本发明提供基本上不含如图1所表征的式(10a)的丙二酸二氯酯杂质的式(1)的化合物。
Figure BDA0003986064090000174
在一个实施方案中，本发明提供式(1)的化合物，其含有小于5％的式(10a)的丙二酸二氯酯杂质。
在一个实施方案中，本发明提供式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶，其基本上不含式(10a)的丙二酸二氯酯杂质或式(10b)的丙二酸二氟酯杂质。
在一个实施方案中，本发明提供式(5)的化合物，其含有小于5％的式(10a)的丙二酸二氯酯杂质或式(10b)的丙二酸二氟酯杂质。
Figure BDA0003986064090000181
在一个实施方案中，本发明提供了式(9)的氟嘧菌酯，其基本上不含式(10a)的丙二酸二氯酯杂质或式(10b)的丙二酸二氟酯杂质。
在一个实施方案中，本发明提供了通过使用氯来氯化式(2)的化合物获得的式(1)的化合物，其中R选自C1-C4烷基，其中在反应期间反应介质中的反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟，并且其中式(1)的化合物含有小于5％的式(10a)的丙二酸二氯酯杂质。
本发明的优点和其他参数通过下文提供的实施例示出。然而，本发明的范围不以任何方式受这些实施例限制。本领域技术人员应当理解，本发明包括上述实施例，并且还可以在本发明的技术范围内进行修改和变更。
实施例：
实施例1：2-氯丙二酸二乙酯的制备
将氯(95g，1.33摩尔)以1.05g/min(1.19摩尔％/min)的速率在丙二酸二乙酯(200g，1.25摩尔)的乙腈(600g)溶液中在10℃至15℃下吹扫1.5小时，并将所得混合物在相同温度下保持30分钟。在反应混合物中吹扫氮气1小时，然后通过减压蒸馏回收溶剂，获得250g的2-氯丙二酸二乙酯。[GC纯度：92.91％，1,3-二乙基2,2-二氯丙二酸酯：3.88％]。
实施例2：2-氯丙二酸二乙酯的制备
将氯(95g，1.33摩尔)以0.63g/min(0.71摩尔％/min)的速率在丙二酸二乙酯(200g，1.25摩尔)的乙腈(600g)溶液中在10℃至15℃下吹扫2.5小时，并将所得混合物在相同温度下保持30分钟。在反应混合物中吹扫氮气1小时，然后通过减压蒸馏回收溶剂，获得250g的2-氯丙二酸二乙酯。[气相色谱法纯度：91.87％，1,3-二乙基2,2-二氯丙二酸酯：3.36％(图1)]。
实施例3：2-氯丙二酸二乙酯的制备
在15℃至20℃下将氯(77g，1.084摩尔)以0.85g/min(1.2mol％/min)吹扫至丙二酸二乙酯(160g，1.00摩尔)的乙腈(480g)溶液中1.5小时，并且将所得混合物在相同温度下保持30分钟。在反应混合物中吹扫氮气1小时，然后通过减压蒸馏回收溶剂，获得197g的2-氯丙二酸二乙酯。[GC纯度：92.83％，1,3-二乙基2,2-二氯丙二酸酯：3.73％]。
实施例4：2-氯丙二酸二乙酯的制备
在15℃至20℃下将氯(303g，4.26摩尔)以3.19g/min(1.123mol％/min)吹扫至丙二酸二乙酯(640g，4.00摩尔)的乙腈(1920g)溶液中95分钟，并且将所得混合物在相同温度下保持30分钟。在反应混合物中吹扫氮气1小时，然后通过减压蒸馏回收溶剂，获得800g的2-氯丙二酸二乙酯。[GC纯度：93.68％，1,3-二乙基2,2-二氯丙二酸酯：3.8％]。
实施例5：
2-氯丙二酸二乙酯的制备(比较例)。
在90分钟内在35℃至40℃下将磺酰氯(160g，1.19摩尔)缓慢加入丙二酸二乙酯(160g，1.00摩尔)的溶液中，并将所得混合物在相同温度下保持60分钟。在反应混合物中吹扫氮气1小时，获得200g的2-氯丙二酸二乙酯。[GC纯度：79.95％，1,3-二乙基2,2-二氯丙二酸酯：17.87％(图2)]。
实施例6：
2-氯丙二酸二乙酯的制备(比较例)。
将氯(4.0g，0.05摩尔)吹入丙二酸二乙酯(96.1g)的甲苯(166g)溶液中，并将混合物加热至60℃。将该溶液搅拌10分钟，并且在确认反应进程后，进一步在室温下吹入氯气(54.0g，0.760摩尔)3小时。再搅拌1小时后，加入水(90g)。分离有机层并首先用6.3％碳酸氢钠水溶液(160g)洗涤，然后用水(50g)，最后用饱和盐水(60g)。通过蒸馏来蒸馏出有机层中的甲苯，获得123g的2-氯丙二酸二乙酯。[GC纯度：65.63％，1,3-二乙基2,2-二氯丙二酸酯：13.40％]。
实施例7：2-氟丙二酸二乙酯的制备
在室温下向2-氯丙二酸二乙酯(在实施例4中制备)(400g，2.00摩尔)在三乙胺(300g，2.97摩尔)中的混合物中逐滴加入三乙胺三(氟化氢)(198g，1.23摩尔)。然后将反应混合物在大气压下加热到100℃至105℃保持18小时至20小时。将反应混合物冷却至室温，并用甲苯(410ml)和水(410ml)稀释。分离含水层，并且用甲苯(220ml)提取。合并的有机层用水(220ml)洗涤。将有机层减压蒸馏，并且将产物分馏，获得200g的2-氟丙二酸二乙酯。
实施例8：2-氟丙二酸二乙酯的制备
在室温下向2-氯丙二酸二乙酯(805g，3.84摩尔)在三乙胺(600g，5.93摩尔)中的混合物中逐滴加入三乙胺三(氟化氢)(395g，2.45摩尔)。然后在高压釜中在压力(4-5kg)下将反应混合物加热到105℃至110℃持续18小时至20小时。将反应混合物冷却至室温，并用甲苯(865ml)和水(865ml)稀释。分离含水层，并且用甲苯(432ml)提取。合并的有机层用水(432ml)洗涤。将有机层减压蒸馏，并且将产物分馏，获得402g的2-氟丙二酸二乙酯。[GC纯度：97.64％，1,3-二乙基2,2-二氟丙二酸酯：小于0.05％(图3)]。
实施例9：4,6-二羟基-5-氟嘧啶的制备
在氮气气氛下将甲醇钠粉末(189g，3.50摩尔)缓慢加入甲醇(441g)中。将该溶液加热到80℃至85℃。在回流下，在3至4小时内向该溶液中加入2-氟丙二酸二乙酯(178.16g，1.0摩尔)的甲酰胺(225g，5.0摩尔)溶液。反应在回流下保持1小时。在减压下蒸馏甲醇。将反应混合物倒入水(438g)中。混合物用浓HCl酸化至pH1-2。将由此得到的固体过滤、洗涤并干燥，得到110g的4,6-二羟基-5-氟嘧啶。[HPLC纯度：96.21％]。
实施例10：4,6-二氯-5-氟嘧啶的制备
向磷酰氯(1194g，7.77摩尔)和N,N-二甲基苯胺(9.42g，0.077摩尔)的搅拌混合物中分批加入4,6-二羟基-5-氟嘧啶(纯度：96.2％，210g，1.55摩尔)，并且将所得混合物加热到95℃至110℃并搅拌2小时。将反应冷却到90℃至95℃，并向反应混合物中加入三氯化磷(428g，3.11摩尔)，同时吹扫氯气(221g，3.11摩尔)并继续搅拌5小时。回收磷酰氯，并将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入二氯甲烷(400 9m)，并且用冷水(400gm)淬灭。含水层用二氯甲烷(200gm)萃取，并且合并的有机层用水(200gm)洗涤。将有机层共沸以去除水，回收MDC和蒸馏产物以获得218g的4,6-二氯-5-氟嘧啶。[GC纯度：97.46％]。
实施例11：氟嘧菌酯的制备
将(E)-(5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基)(2-羟基苯基)甲酮O-甲基肟(476g，2.0摩尔)和DABCO(10g，0.089摩尔)在水(800ml)中的溶液加入4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟嘧啶(518g，2.0摩尔)在甲基异丁基酮(1000ml)中的溶液中。向该混合物中加入碳酸钾(372g，2.69摩尔)。将混合物加热至70℃持续3小时。向热的混合物中加入水并分离层。蒸馏有机相。将混合物冷却至20℃。加入甲醇以沉淀产物。将悬浮液冷却至5℃，过滤，用甲醇洗涤并干燥，得到氟嘧菌酯(855g)。

Claims (25)

1.一种用于经由式(1)的中间体或经由式(5)的中间体制备氟嘧菌酯的方法，所述式(5)的中间体经由所述式(1)的中间体制备：
Figure FDA0003986064080000011
其中所述式(1)的中间体通过用氯来氯化式(2)的化合物来制备，其中反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟，并且其中R＝C1-C4烷基
Figure FDA0003986064080000012
2.根据权利要求1所述的用于经由式(1)的中间体制备氟嘧菌酯的方法：
Figure FDA0003986064080000013
其中所述式(1)的中间体通过用氯来氯化式(2)的化合物来制备，其中所述反应期间所述反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟，并且其中R＝C1-C4烷基
Figure FDA0003986064080000021
3.一种用于经由式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶制备氟嘧菌酯的方法
Figure FDA0003986064080000022
其中所述式(5)的化合物经由所述式(1)的中间体制备，所述式(1)的中间体通过用氯来氯化式(2)的化合物来获得，其中反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟
Figure FDA0003986064080000023
4.一种用于经由式(1)的中间体制备式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶的方法
Figure FDA0003986064080000024
其中通过用氯来氯化式(2)的化合物来获得所述式(1)的中间体，其中反应期间反应介质中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟
Figure FDA0003986064080000031
5.一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
Figure FDA0003986064080000032
用氯来氯化式(2)的化合物，其中反应性氯的浓度在0.01至5mol％/分钟的范围内，并且其中R＝C1-C4烷基
Figure FDA0003986064080000033
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述式(2)的化合物为丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
7.根据权利要求5所述的方法，其中使用氯气进行氯化反应。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应期间所述反应介质中反应性氯的浓度为0.1至3mol％/分钟。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应进行1小时至6小时的时间段。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应在5℃至20℃范围内的温度下进行。
11.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应在稀释剂的存在下进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述稀释剂是选自乙腈、丙腈或丁腈的烷基腈。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(1)的化合物基本上不含式(10)的二卤代丙二酸酯杂质
Figure FDA0003986064080000041
其中X独立地选自氯或氟。
14.一种用于制备式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶的方法，所述方法包括：
(i)用氯来氯化式(2)的化合物，其中反应性氯的浓度为0.01至5mol％/分钟，以得到基本上不含式(10)的二卤代丙二酸酯杂质的式(1)的化合物
Figure FDA0003986064080000042
(ii)用氟化剂处理所述式(1)的化合物，以得到式(3)的化合物
Figure FDA0003986064080000043
其中R＝C1-C4烷基；
(iii)使式(3)的化合物与甲酰胺或其衍生物反应，以得到式(4)的化合物；
Figure FDA0003986064080000051
以及
(iv)用氯化剂处理所述式(4)的化合物，以得到式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶
Figure FDA0003986064080000052
15.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤(ii)中，所述氟化剂选自三乙胺三氢氟化物、氢氟酸、吡啶鎓聚(氟化氢)、吡啶鎓、1-氟-2,4,6-三甲基-、1,1,1-三氟甲磺酸酯(1:1)或HF络合物。
16.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(ii)中的氟化反应在无机碱或有机碱的存在下进行。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述无机碱选自金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属氢氧化物或金属醇盐，并且所述有机碱选自叔胺、吡啶、三乙胺、取代或未取代的双环胺。
18.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(iii)反应在醇/醇盐混合物的存在下进行。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述醇/醇盐混合物选自甲醇/甲醇钠、乙醇/乙醇钠和丁醇/丁醇钠。
20.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(iv)中的所述氯化剂是磷酰氯。
21.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(iv)在有机碱的存在下进行，所述有机碱选自二甲基苯胺、二乙基苯胺、三乙胺或三丁胺。
22.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(iv)中有机碱与磷酰氯的摩尔比为0.005至0.05，优选0.008至0.1。
23.根据权利要求14所述的方法，所述方法还包括通过以下步骤将式(5)的化合物转化为式(9)的氟嘧菌酯：
(i)使式(5)的4,6-二氯-5-氟-嘧啶与式(6)的2-氯苯酚缩合
Figure FDA0003986064080000061
以得到式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶；以及
Figure FDA0003986064080000062
(ii)使式(7)的4-氯-6-(2-氯苯氧基)-5-氟-嘧啶与式(8)的2-[5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪-3-基-(甲氧基氨基)甲基]苯酚缩合
Figure FDA0003986064080000063
以得到式(9)的氟嘧菌酯
Figure FDA0003986064080000071
24.式(5)的化合物4,6-二氯-5-氟-嘧啶，其基本上不含式(10)的二卤代丙二酸酯杂质
Figure FDA0003986064080000072
其中X独立地选自氯或氟。
25.根据权利要求23所述的方法制备的氟嘧菌酯，其基本上不含式(10)的二卤代丙二酸酯杂质：
Figure FDA0003986064080000073
其中X独立地选自氯或氟。
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