CN115916157A - 二氧化硅水凝胶复合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包括非活性二氧化硅颗粒和一种或多种活性药物成分的固体颗粒的二氧化硅水凝胶复合物。该二氧化硅水凝胶复合物对于活性药物成分的受控和持续递送是可行的。

Description

二氧化硅水凝胶复合物及其用途

发明领域

本发明涉及二氧化硅水凝胶复合物。更具体地，本发明涉及包括至少一种活性药物成分作为固体颗粒的水凝胶复合物。水凝胶复合物对于活性药物成分的受控和持续递送是可行的。

背景技术

活性药物成分(API)的低溶解度是新药开发中的普遍挑战。一个方面与API的水溶性有关，以实现在体循环或不同体液中的期望浓度，以及良好的吸收和渗透性。另一方面涉及用于控释的不同剂型的配制和开发，例如，API在水中或其他溶剂/液体中的溶解度，其用于制备不同种类的医用生物材料，诸如二氧化硅或聚(乳酸-co-乙醇酸)PLGA，其用作受控药物递送中的基质材料。API通常被掺入、添加、封装或嵌入用作基质材料的生物材料中，或者API以可溶形式被添加到基质材料的工艺液体中，以确保整个系统和最终基质材料中的均匀分布。

照惯例，为了开发不同的制剂、基质材料和剂型用于控释，API溶于水或其他溶剂/液体诸如乙醇中，其然后用于制备不同类型的基质材料，诸如二氧化硅。例如，当API封装在基于溶胶-凝胶衍生的二氧化硅的剂型中时，优选的是API可以溶解在水、醇中(例如，当使用醇盐诸如原硅酸四乙基酯(TEOS)作为二氧化硅的前体时溶解在乙醇中)或在水-醇混合物中，因为溶解的分子形式保证了API在反应液中的均匀分布(例如，在二氧化硅溶胶中)，这也增加了API在最终基质材料中均匀分布的可能性，例如，当API封装在通过喷雾干燥包括溶解的API的二氧化硅溶胶制备的二氧化硅微粒中时。然而，溶剂的使用也必须与制备期间基质材料性质的发展相匹配。例如，如果API不溶于水，但API在乙醇中以足够高的浓度溶解，则可能出现发生这种溶解的pH不适合在工艺期间发展二氧化硅物种或二氧化硅微粒性质，并且无法制备适当的控释基质。

当API溶解在基质材料的加工液中时，其呈分子形式并作为分子均匀分布在基质材料的加工液中，并且当基质材料被进一步加工成或转变成最终剂型以用作受控递送装置时，诸如固体移植物、固体颗粒、水凝胶或一些其他材料或剂型，其中固相主导基质材料性质，API可以是固相，但固相的尺寸很小(因为它是由均匀分布在系统中的活性药物成分的分子物种形成的)，或者API仍然可以部分地以分子形式溶解(例如，在水凝胶的液相中)。

不同种类的凝胶，诸如手上的水凝胶，由于固体含量通常很小，经常是相对松散的结构。水凝胶中的低固体含量可能是因为水凝胶的固相通常由交联的聚合物网络或其他聚合物物种组成，诸如在溶胶-凝胶衍生的二氧化硅的情况下的聚集的纳米颗粒。由于聚合物网络主链或纳米颗粒聚集体的分子或纳米级尺寸，即使低固体含量也足以达到贯穿整个水凝胶结构的固相的分布。这意味着在实践中，水凝胶是多孔结构，其中孔被水性溶液填充。控释性质取决于水凝胶的类型和水凝胶的最终固体含量。由于合适的孔径，或由于体液条件下的孔膨胀，一些水凝胶用作控释基质。一些水凝胶，诸如二氧化硅水凝胶，主要由于水凝胶的固相的缓慢溶解而释放封装的或嵌入的API。尽管从控释的观点来看，水凝胶中典型的低固体含量是具有挑战性的，但从另一种观点来看，这是有益的，即，它们可以用于从注射器进行的微创细针注射。

Jokinen等人(WO 2014/207034)和Leino等人(WO2017/068245)公开了二氧化硅水凝胶复合物。在喷雾干燥期间，首先将API封装或嵌入二氧化硅微粒中，然后将这些含API的二氧化硅微粒进一步嵌入松散的二氧化硅水凝胶中。

Liu等人(US6303290)公开了一种通过无醇、水性、胶体溶胶-凝胶工艺将生物学上重要的蛋白质封装到透明多孔二氧化硅基质中的方法。特别地，Liu等人声明，在封装生物聚合物的多孔二氧化硅基质的整个制造过程中，完全消除了与醇的接触，从而避免了通常见于常规封装方法中的许多生物聚合物的醇引起的变性(由链解折叠或分子聚集引起)。

发明目的和内容

本发明的目的是最小化或甚至可能消除现有技术中存在的缺点。

本发明的一个目的是提供包括活性药物成分作为固体颗粒的二氧化硅水凝胶复合物。

本发明的一个特定目的是提供一种二氧化硅水凝胶复合物，该复合物包括用于控释的阿那格雷(Anagrelide)或其药学上可接受的盐的固体颗粒。

本发明进一步的目的是提供一种二氧化硅水凝胶复合物，该复合物包括至少一种活性药物成分，用于肠外给药的医疗用途，例如通过细针注射。

这些目的是通过本发明取得的，本发明具有在以下在独立权利要求的特征部分中呈现的特征。在从属权利要求中呈现了本发明的一些优选实施方式。

本文中提及的实施方式在适用的情况下涉及本发明的所有方面，即使这并不总是单独提及。

本发明提供了包括至少一种活性药物成分的二氧化硅水凝胶复合物，其中二氧化硅水凝胶复合物通过混合以下可获得：

a.具有直径≤100μm的非活性二氧化硅颗粒，

b.二氧化硅溶胶，在所述二氧化硅溶胶中具有的固体含量小于3重量％，以及

c.至少一种活性药物成分(API)的固体颗粒，所述颗粒具有优选≤300μm的直径，

其中所述二氧化硅水凝胶复合物包括最高达75重量％的所述非活性二氧化硅颗粒，并且其中所述二氧化硅水凝胶复合物在静止储存时是不流动且结构稳定的，以及当通过注射施加剪切应力时是剪切稀化的。

附图说明

图1说明了在具有0.5％ SDS的50mM TRIS缓冲剂(37℃下pH 7.4)中，来自二氧化硅水凝胶复合物储库制剂#29HG(包括R300二氧化硅水凝胶、微粉化的API粉末和非活性二氧化硅颗粒，pH 5.8)的阿那格雷的体外累积沉淀二氧化硅溶解速率和释放速率。每个时间点给出的三份法分析的平均值。

图2说明了在20mg盐酸阿那格雷的剂量下，来自二氧化硅水凝胶复合物的阿那格雷的体外累积沉淀释放速率概况(mg/小时)。具有0.5％ SDS的50mM TRIS缓冲剂(37℃下pH7.4)中的二氧化硅水凝胶储库制剂#29HG。每个时间点给出的三份法分析的平均值。

图3说明了包括阿那格雷的二氧化硅水凝胶复合物的流变性质，即静止时的稳定性(如在注射器中)和剪切下的剪切稀化(如在从注射器中注射)。二氧化硅水凝胶复合物储库制剂#29HG(包括R300二氧化硅水凝胶、微粉化的API(盐酸阿那格雷)粉末和非活性二氧化硅颗粒，pH 5.8)的储能模量(G’)和tanδ(损耗系数＝G”/G’))值。

图4说明了在口服给药和皮下注射包括2种不同剂量盐酸阿那格雷的二氧化硅水凝胶复合物后12小时的体内药代动力学实验中阿那格雷的平均血浆浓度。在向雄性SD大鼠口服给药(PO)盐酸阿那格雷以及皮下注射(SC)包括盐酸阿那格雷(17.5和35mg/kg)的二氧化硅水凝胶复合物#29HG(储库)后，12h实验中作为时间的函数的盐酸阿那格雷的平均(5只动物的平均)血浆浓度。

图5说明了皮下注射包括2种不同剂量盐酸阿那格雷的二氧化硅水凝胶复合物后10天的体内药代动力学实验中阿那格雷的平均血浆浓度。在向雄性SD大鼠皮下注射(SC)包括盐酸阿那格雷(17.5和35mg/kg)的二氧化硅水凝胶复合物#29HG(储库)后，10d实验中作为时间的函数的盐酸阿那格雷的平均(5只动物的平均)血浆浓度。

图6说明了皮下注射包括盐酸阿那格雷的二氧化硅水凝胶复合物后28天的体内药代动力学实验中阿那格雷的平均血浆浓度。在向雄性SD大鼠皮下注射(SC)包括盐酸阿那格雷(35mg/kg)的二氧化硅水凝胶复合物#29HG(储库)后，28d实验中作为时间的函数的盐酸阿那格雷的平均(5只动物的平均)血浆浓度。

具体实施方式

本发明涉及包括至少一种活性药物成分(API)作为固体颗粒的水凝胶复合物制剂。本发明的主要要点是，尽管所述API的固体颗粒当它们与大量非活性二氧化硅颗粒一起封装在水凝胶复合物的松散水凝胶部分中时仍保持为固体颗粒，但既实现了受控和持续的释放行为也实现了细针注射性质。

术语

凝胶在本上下文中应理解为至少一种固相和一种液相的均匀混合物，即胶体分散体，其中一种或多种固相，例如二氧化硅本身和/或部分或完全水解的二氧化硅是连续相，以及一种或多种液体，例如水、乙醇和二氧化硅前体的残余物均匀分散在结构中。凝胶是粘弹性的，并且弹性性质在静止时占主导地位，这通过小角度振荡剪切下的流变学测量表明。当损耗系数(或损耗角正切)tanδ＝(G”/G’)小于1时，弹性性质占主导地位，并且结构是不流动的。弹性模量G’和粘性模量G”的组合效应也可以用复合模量(或复合剪切模量)的形式表示，G*＝G’+iG”。

凝胶点或凝胶化应理解为意指当流动的溶胶变成不流动且粘弹性的凝胶并且弹性性质占主导地位时的点，这通过小角度振荡剪切下的流变学测量表明，其中弹性模量G'大于粘性模量，并且损耗系数小于1。粘弹性性质通常使用流变仪(用于确定变形、剪切应力和时间之间的相关性的测量装置)通过振荡剪切进行测量，其中剪切应力较小(变形角度小)。通过确保特定测量系统的足够信号来进行测量，即，通常在恒定频率下进行应变扫描，以找到流变仪系统的适当信号和线性粘弹性区域，并且然后在具有变化频率的恒定应变下进行实际测量。不同的频率给出了不同的弹性模量和粘性模量，并且测量示出是固相还是液相占主导地位。在溶胶的形式中，液态占主导地位，但系统包含不同量的一种或多种固相，并且系统仍在流动。在凝胶点之前，通常观察到动态粘度和弹性模量的急剧增加，随着结构的发展，其在凝胶点之后继续增加。在本发明的上下文中，在获得本发明的可注射的凝胶之前已经达到了本发明的复合物的凝胶点。

非活性二氧化硅颗粒是指二氧化硅颗粒本身，即，它们不包括任何封装或嵌入的剂(除了源自二氧化硅合成的可能残留物，诸如水和乙醇)，诸如活性药物成分。因此，非活性二氧化硅颗粒不含任何活性药物成分。活性二氧化硅颗粒是指包括0.1至70重量％，优选0.3至50重量％，以及最优选1至20重量％的活性药物成分的二氧化硅颗粒。对于非活性二氧化硅颗粒定义的所有材料性质，诸如二氧化硅水凝胶复合物的总固体含量的重量％和粒度，对于活性二氧化硅颗粒也是有效的。

静止储存时不流动且结构稳定是指稳定的复合水凝胶结构，其由二氧化硅水凝胶中的非活性二氧化硅颗粒和API颗粒组成。通过大于粘性模量的弹性模量G’和小于1的损耗系数，通过在小角度振荡剪切下的流变学测量来指示稳定性。当弹性模量大于粘性模量并且损耗系数小于1时，结构是不流动的。非流动结构通过防止颗粒的相分离来确保复合水凝胶结构的稳定性。换言之，非活性二氧化硅颗粒和API颗粒嵌入二氧化硅水凝胶中，并且它们不会例如在容器例如注射器底部沉淀或分离，其中水凝胶复合物通常在≤25℃的温度下储存。虽然复合水凝胶结构在静止状态下储存时是不流动的，例如，在预填充的即用的注射器中，但是该结构是如此松散，以至于它是剪切稀化的，并且因此通过细针可注射，因为通过注射将剪切应力施加到水凝胶复合物上。

水凝胶应理解为凝胶，其中液相是水或其中液相是水基的并且包含超过50重量％(wt-％)的水。优选地，水凝胶的液相包括>80wt-％，更优选>90wt-％，以及甚至更优选>97wt-％的水。液相可以另外包括其他液体，通常是有机溶剂，例如乙醇。典型地，这类溶剂，例如乙醇的浓度为<10wt-％，更优选<3wt-％，以及甚至更优选<1wt-％。在本发明的上下文中，本发明的复合物被认为是水凝胶，因为它满足水凝胶的基本标准。相应地，当提及本发明的水凝胶复合物时，该参考等同于本发明的复合物的参考。在本发明的上下文中，本发明的二氧化硅水凝胶复合物优选包括20至80wt-％，更优选30至70wt-％，以及最优选40至60wt-％的水。

溶胶应理解为至少一种液相和一种固相的均匀混合物，即胶体分散体，其中一种或多种液相，例如水、乙醇和二氧化硅前体的残余物是连续相，以及一种或多种固相，例如二氧化硅的胶体颗粒和/或部分或完全水解的二氧化硅和/或所述颗粒的聚集体均匀地分散在所述液相中，其特点是所述溶胶具有明确的流动性质并且液相占主导地位。

在本申请的上下文中，可注射的凝胶或水凝胶或水凝胶复合物是组合物的流变性质。注射前，例如，当储存在注射器和/或铝箔中，在温度<37℃，例如室温(在20-25℃)或冷藏室温度(在2-8℃)时，组合物为凝胶，即弹性模量(在小角度振荡剪切下测量的)G’大于粘性模量G”，并且损耗系数tanδ＝(G”/G’)小于1。尽管水凝胶复合物结构是凝胶状结构，并且当在静止储存时该复合物结构保持稳定且不流动，但是该凝胶结构是如此松散，以至于当施加剪切应力时，例如以通过注射器的针注射的形式，例如通过使用18-25G针(外径/内径为1.27/0.84mm至0.50/0.26mm)，它是剪切稀化的。

在本发明的上下文中，可注射意指经由手术给药装置，例如针、导管或它们的组合，可给药。

在本应用的上下文中，剪切稀化是组合物的流变性质。每当这种组合物的剪切应力或剪切速率改变时，该组合物将逐渐向其新的平衡状态移动，并且在较低的剪切速率下，剪切稀化组合物更粘稠，而在较高的剪切速率下，其粘度更小。因此，剪切稀化是指流体的粘度，即流体流动阻力的测量，随着剪切应力的增加的速率而降低的效应。

基质材料应理解为其中掺入、添加、封装或嵌入活性药物成分的材料，诸如二氧化硅微粒或二氧化硅水凝胶复合物，以及由于其结构诸如孔隙结构，和/或由于其化学组成诸如在体液中溶解，而控制活性药物成分的释放速率的基质材料。

剂型应理解为包括基质材料的可注射或可植入的制剂，其用于给药活性药物成分。

本申请中提及的储库制剂被定义为给药持续作用的药物(活性药物成分)制剂，其允许缓慢释放和逐渐吸收，从而使活性剂能够在体内作用并释放更长时间，即从几天到几个月。储库制剂通过皮下、肌肉内、腹膜或眼内注射或植入进行肠胃外给药。

术语二氧化硅是指优选通过溶胶-凝胶工艺制备的无定形SiO₂。溶胶-凝胶衍生的二氧化硅是指通过溶胶-凝胶工艺制备的二氧化硅，其中二氧化硅由液相前体诸如醇盐、烷基醇盐、氨基醇盐或无机硅酸盐溶液制备，其通过水解和缩合反应形成溶胶，该溶胶转变成凝胶或形成稳定的溶胶。溶胶-凝胶衍生的二氧化硅也可以通过同时凝胶化、老化、干燥和成型，例如通过喷雾干燥至微粒，加工成不同的形态来制备。

术语二氧化硅溶胶是指悬浮液，即液体(连续相)和固相(分散相)的混合物，其中固相由二氧化硅颗粒和/或聚集的二氧化硅颗粒组成，其中二氧化硅颗粒和/或聚集体的粒度通常在1μm以下，优选100nm以下，即二氧化硅颗粒和/或颗粒聚集体是胶体的。二氧化硅溶胶通常由醇盐或无机硅酸盐制备，其经由水解形成部分水解的二氧化硅物种或完全水解的硅酸。液相通常由水和水解和缩合产物诸如乙醇组成。含SiOH物种的后续缩合反应导致形成具有增加量的硅氧烷键的较大二氧化硅物种。这些物种形成纳米尺寸的胶体颗粒和/或颗粒聚集体。根据条件，二氧化硅溶胶保持为稳定的胶体悬浮液或变成凝胶。

活性药物成分(API)应理解为药物或其他治疗和/或生物活性剂，其优选为水溶性差或完全不溶于水的。API的固体颗粒基本上包括API，并且它们不含二氧化硅。优选地，API的固体颗粒包括至少80重量％，优选90重量％，更优选95重量％或99重量％，有时甚至99.5重量％或更多的API。

粒度或粒径是指当颗粒为任意形式时颗粒的最大直径。

R值是指水与原硅酸四乙基酯(TEOS)的摩尔比，例如，R300对应于水与原硅酸四乙基酯的摩尔比＝300。TEOS是溶胶-凝胶衍生的二氧化硅的常见前体，并且也用于本发明。R值也可用于计算二氧化硅溶胶的固体(二氧化硅)含量。例如，水与TEOS的摩尔比为200(R200)导致二氧化硅溶胶中的固体二氧化硅为约1.60重量％，R300相应地为约1.08重量％，以及R400相应地为约0.82重量％。

在本发明的上下文中，微粉化应理解为用于生产小固体颗粒，例如活性药物成分的固体颗粒的任何方法，只要所得固体物质的粒度为300微米或更小。例如，API的固体颗粒可以通过以下产生：1)直接合成和/或沉淀，或2)通过任何结晶方法或用于小颗粒的超临界流体技术，诸如超临界溶液的受控膨胀，或3)通过任何溶解-沉淀/结晶循环，或4)通过喷雾或冷冻干燥，或5)通过任何机械方法，诸如研磨、撞击和铣削，用于减小固体物质的尺寸，诸如通过研钵和研杵研磨、湿磨法、气动铣削，或6)通过从亚微米颗粒开始的任何造粒方法。

发明特点

本发明人已经发现，包括水凝胶部分、非活性二氧化硅微粒和API作为固体颗粒的二氧化硅水凝胶复合物能够实现所需的控释性质和从预填充注射器的细针注射两者。API可以作为固体颗粒添加到二氧化硅水凝胶部分中，并且由于它们在水中的溶解度非常低，当存在于复合物的水凝胶部分中时，API颗粒也保持为固体颗粒。水凝胶复合物还包括非活性二氧化硅微粒，即没有封装或嵌入API的二氧化硅微粒。非活性二氧化硅微粒调节水凝胶复合物的流变性质，但它们也通过防止嵌入水凝胶复合物的水凝胶部分中的API固体颗粒的释放而有助于API的总体控释。因此，水凝胶部分和非活性二氧化硅微粒一起形成非流动但可注射的二氧化硅水凝胶复合物，其中掺入和/或嵌入API的固体颗粒。以这种方式，在水凝胶复合物的固相不溶解的情况下，API不会从水凝胶复合物中释放。

在本上下文中，术语“水凝胶部分”是指源自二氧化硅溶胶的水凝胶复合物的部分。

本发明提供包括至少一种活性药物成分(API)作为固体颗粒的二氧化硅水凝胶复合物。在二氧化硅水凝胶复合物的制造中，API在其封装或掺入到二氧化硅水凝胶中之前为干粉或固体颗粒的悬浮液的形式。如上所述，本发明的一个令人惊讶的发现是，尽管所述API的固体颗粒在其封装/掺入到二氧化硅水凝胶复合物的松散水凝胶部分中后仍保持为固体颗粒，优选具有直径≤300μm，但对于二氧化硅水凝胶复合物仍然既实现了在体外和体内的受控和持续释放行为，也实现了用细针诸如18G-25G针从注射器注射。

二氧化硅水凝胶复合物在复合物的水凝胶部分中包括非活性二氧化硅颗粒和至少一种API的固体颗粒，并且它们都影响控释性质。因此，控释性质不仅受复合物的水凝胶部分和非活性二氧化硅颗粒的影响，也受活性药物成分的固体颗粒的粒度的影响。令人惊讶地发现，实际上不溶于水或难溶于水的活性药物成分可用作固体颗粒，以制备均匀的二氧化硅水凝胶复合物，用于具备细针注射能力的控释。API的固体颗粒的粒度可为≤300μm，优选为1μm至300μm，更优选为1μm至200μm。

不同的凝胶，诸如有机凝胶和水凝胶，传统上已用于受控药物递送，但对于不同类型的活性药物成分存在许多挑战。水凝胶，一般来说作为凝胶，通常具有低固体含量，并且凝胶结构的主要部分为液体形式。水凝胶的固体部分或固相包括聚合物分子或胶体物种，例如溶胶中的纳米颗粒，其交联、成团或聚集以形成三维网络。水基液体在形成的三维网络中均匀分布。在实践中，水凝胶是多孔结构，其中孔填充有水基液体。水凝胶的固体含量通常较低，诸如≤3重量％，以及在许多情况下低于≤1重量％。在低固体含量下，水凝胶容易变成流动和剪切稀化的材料，这在开发用于受控药物递送的可注射剂型时是有益的。当水凝胶的固体含量增加时，剪切稀化性质可能丧失。由于水凝胶结构通常是一种非常松散且开放的结构，掺入、封装或嵌入的不同大小的活性药物成分，诸如小分子药物分子、蛋白质、肽和RNA，都有可能相对快速地扩散出去。如果从水凝胶中释放封装的API取决于固相的溶解速率，则API的大小必须大于水凝胶网络中的孔。然而，释放速率还取决于水凝胶的总固体含量，其通常较低，特别是对于用于细针注射的典型剂型。水凝胶的低固体含量，诸如小于3重量％，这对于细针注射也是可行的，即使对于更大的活性药物成分或治疗剂，诸如固体API颗粒、融合蛋白、病毒载体和疫苗抗原，也可能仍过于松散，以达到持续递送。在本发明中，将非活性二氧化硅颗粒与二氧化硅水凝胶和固体API颗粒组合，这导致二氧化硅水凝胶复合物，其中实现了用细针的良好注射能力和持续递送两者。

在本发明中，二氧化硅水凝胶复合物包括非活性二氧化硅颗粒和嵌入二氧化硅水凝胶中的至少一种API的固体颗粒。二氧化硅水凝胶复合物特别适用于在水中溶解度差或完全不溶于水的API的控释，因为二氧化硅水凝胶中液相的主要成分是水。二氧化硅水凝胶复合物的二氧化硅水凝胶部分是松散的水凝胶，其固体含量优选≤3重量％，优选≤2重量％，最优选0.5–2重量％。

二氧化硅水凝胶部分中的固体含量通常小于总二氧化硅水凝胶复合物的1.5重量％。

在本发明中，二氧化硅水凝胶复合物包括具有的直径≤100μm，或在1μm至100μm，优选1μm至30μm，更优选1μm至20μm的范围内的非活性二氧化硅颗粒。使用非活性二氧化硅颗粒作为二氧化硅水凝胶复合物的一部分，增加了水凝胶复合物的固体含量，而不会损失任何细针注射能力，并且非活性二氧化硅颗粒也有助于API固体颗粒的持续释放率速率。非活性二氧化硅颗粒可以是喷雾干燥的二氧化硅颗粒或二氧化硅纤维碎片。替代地，非活性二氧化硅颗粒可以是模制或铸造的二氧化硅整体，原样或粉碎的。

二氧化硅水凝胶复合物包括最高达75重量％的所述非活性二氧化硅颗粒，并且根据本发明的一种实施方式，总二氧化硅水凝胶复合物的20-75重量％是非活性二氧化硅微粒。根据一种实施方式，二氧化硅水凝胶复合物还可以包括活性二氧化硅颗粒，并且在这种情况下，所述非活性和活性颗粒的总部分也为75重量％。非活性二氧化硅颗粒的一般作用是实现剂型的良好流变性质，即静止时的稳定水凝胶复合物结构(例如，在注射器中)和剪切下的剪切稀化性质(例如，当通过针诸如18-25G从注射器注射水凝胶复合物时)。

二氧化硅水凝胶复合物可具有20重量％至80重量％，优选30重量％至60重量％，甚至更优选35重量％至55重量％的总固体含量。

二氧化硅水凝胶复合物包括至少一种活性药物成分(API)作为固体颗粒。二氧化硅水凝胶复合物还可能包括两种或若干种不同的活性药物成分作为固体颗粒。优选地，API的固体颗粒的直径为≤300μm，更优选在1-200μm的尺寸范围内。封装在二氧化硅水凝胶复合物的水凝胶部分中的至少一种API的固体颗粒导致可注射的剂型，其中尽管固体颗粒封装在水凝胶复合物的松散水凝胶部分中，但仍实现了持续释放。活性药物成分的水溶性优选低或不存在，并且低溶解度和API固体颗粒的尺寸两者有助于本发明的二氧化硅水凝胶复合物实现持续和受控的释放。API的固体颗粒的尺寸越大，粒度对API释放速率的影响越多。然而，活性药物成分的固体颗粒也可能影响二氧化硅水凝胶复合物的最终凝胶化及其流变性质，并且因此，API的固体颗粒的最佳量和粒度优选根据所讨论的API逐案决定。根据一种实施方式，总二氧化硅水凝胶复合物的0.1-20重量％，优选0.1-15重量％可以是API的固体颗粒。例如，如果API是盐酸阿那格雷，则API的固体颗粒的粒度为1-300μm，优选1-200μm，和/或API的固体颗粒的量为0.1-20重量％，优选0.1-15重量％，由总二氧化硅水凝胶复合物计算。

至少一种API的固体颗粒，具有优选≤300μm，更优选1-200μm的直径，可以容易地添加到形成水凝胶的液体系统中，例如，添加到用于形成二氧化硅水凝胶的二氧化硅溶胶中，或者添加到将在也包括非活性二氧化硅颗粒的二氧化硅水凝胶复合物中形成水凝胶部分的二氧化硅溶胶中。根据本发明的一种实施方式，API的固体颗粒的粒度可以是100-1000纳米。API的固体颗粒嵌入二氧化硅水凝胶部分中，而不会失去所形成的水凝胶复合物的良好注射能力，这是受控药物递送中微创剂型的重要性质。当API的固体颗粒明显大于1微米时，必须通过混合来确保颗粒的均匀分布，直到系统从流动形式，例如，从二氧化硅溶胶转变为非流动形式，例如，转变为二氧化硅水凝胶或二氧化硅水凝胶复合物。1至300μm的API颗粒的尺寸可通过任何微粉化方法制备，诸如直接合成和/或沉淀。

二氧化硅水凝胶复合物的良好的注射能力，例如使用18-25G针，以及在体外和体内的控释，都通过包括尺寸为300μm或更小或1-200μm的API固体颗粒的二氧化硅水凝胶复合物实现。尽管二氧化硅水凝胶部分具有低固体含量的松散结构，但通过嵌入二氧化硅水凝胶复合物的水凝胶部分中的API颗粒的固体颗粒实现了受控和持续的释放性质。这是由于水凝胶部分、大尺寸API颗粒和非活性二氧化硅颗粒的组合效应。二氧化硅水凝胶部分和非活性二氧化硅颗粒一起形成一种结构，其中API的固体颗粒被截留，使得它们不会像颗粒一样快速释放，而是在二氧化硅水凝胶复合物的主要固体组分即非活性二氧化硅颗粒溶解时缓慢释放。二氧化硅本身在二氧化硅水凝胶复合物内部不溶解，因为它具有非常低的水溶性(例如，在37℃和pH 7.4下为120-150ppm(微克/ml)，并且在室温或2-8℃下甚至更低)，即当体外溶解介质被再生以将其保持在漏槽条件(确保二氧化硅自由溶解的条件)或当体液在体内流动时，二氧化硅大部分从水凝胶复合物的表面溶解。二氧化硅水凝胶复合物的非活性二氧化硅微粒的部分较高，优选最高达75重量％，或20-60重量％，并且在水凝胶复合物的水凝胶部分中形成固相的聚合二氧化硅溶胶纳米颗粒的相应部分通常小于3重量％。其余的是活性药物成分的水性溶液和封装的固体颗粒(例如0.1-20重量％)。因此，非活性二氧化硅颗粒形成最终水凝胶复合物中固相的主要部分。当二氧化硅溶胶(其也包括水性溶液)中的聚集的二氧化硅溶胶纳米颗粒、非活性二氧化硅颗粒和活性药物成分的固体颗粒组合时，它们一起形成二氧化硅水凝胶复合物，其中活性药物成分的固体颗粒被封装在二氧化硅颗粒(非活性二氧化硅颗粒和聚集的二氧化硅纳米颗粒)之间，并且水性溶液均匀地分布在水凝胶复合物的整个质量上。

API颗粒的溶解性差或无溶解性支持缓慢释放，即它们的尺寸不会减小，并且它们保持被截留在水凝胶复合物结构中。根据一种优选实施方式，对于在水中的溶解度为0.019mg/ml，相当于0.0019重量％的盐酸阿那格雷的固体颗粒，观察到大尺寸的API的固体颗粒对良好的控释性能的影响，这意味着在肠胃外给药0.05-1ml的典型注射器剂量时，API的固体颗粒实际上完整保持在复合物的水凝胶部分中。可以假定，在一剂二氧化硅水凝胶复合物的水相中溶解小于10重量％的尺寸小于300微米的任何API的固体颗粒在细针注射和控释性质两者方面都保持其积极作用。对于具有1至200微米之间的相对大粒度分布的API颗粒，即，较小一半的颗粒相比较大一半的颗粒的平均尺寸差大于10％，观察到本发明中良好的持续和受控释放行为。如果10重量％溶解在水凝胶相的水相中，这意味着实际上90重量％的API颗粒仍然完整，并且由于溶解形式的API通常在受控药物递送的接受限度内，10重量％的API的初始释放(突发)可能更快。

根据本发明的一种实施方式，组合物可进一步包括含有0.1至70重量％，优选0.3至50重量％，以及最优选1至20重量％的活性药物成分的活性二氧化硅颗粒。可以将API作为粒度为10-100nm的纳米颗粒封装到例如通过喷雾干燥制备的活性二氧化硅颗粒中，并将其用于二氧化硅水凝胶复合物中，照此代替非活性二氧化硅颗粒，或者优选除了非活性二氧化硅颗粒之外。如果二氧化硅水凝胶复合物包括非活性和活性二氧化硅颗粒两者，则二氧化硅颗粒(包括活性和非活性两者)的总量不超过二氧化硅水凝胶复合物的总质量的75重量％的二氧化硅颗粒的最大重量％，如本申请其他地方所定义的。如果与最终剂型中的基质材料尺寸相比，例如与通常尺寸为1-30微米的喷雾干燥的二氧化硅颗粒相比，API颗粒足够小，例如在10-100nm的范围内，则它们可能均匀地封装到二氧化硅颗粒中并形成活性二氧化硅颗粒。活性二氧化硅颗粒性质的性质(二氧化硅的可调节溶解速率)控制API从活性二氧化硅微粒的释放性质。封装在活性二氧化硅微粒中的API可以与作为固体颗粒存在的API相同或不同。

含API颗粒的尺寸是主要参数之一。药物递送系统中使用的基质材料很多，并且它们呈许多不同的形式、大小和形状，诸如整体移植物、纤维、悬浮液中的颗粒、水凝胶等。微粒非常常见，并且它们可以用作活性二氧化硅颗粒。在这种情况下，封装或嵌入的API颗粒本身与微粒(典型尺寸范围为约1-30微米)相比应该足够小，即API颗粒应该是直径低于100nm的纳米颗粒。过大的API颗粒不能适当地封装在活性二氧化硅颗粒中，因为这会导致异质的结构以及它们失去其受控的递送性质。此外，如果API颗粒与基质颗粒相比过大，则基质材料中API的负载％可能保持较低。这同样也适用于不同类型的固体移植物结构和纤维材料，其中API作为大颗粒可能会导致异质性和控释性质以及机械性质的损失。

包括至少一种活性药物成分作为固体颗粒的本发明的二氧化硅水凝胶复合物在开发用于受控和持续递送的新基质材料时具有优势。除了已经提出的在二氧化硅水凝胶复合物中使用相对大的活性药物成分的固体颗粒用于受控递送的选项之外，本发明人还考虑了其他选项。例如，活性药物成分可以预封装在一些其他材料中(以固体颗粒的形式)，这不适用于封装剂的持续释放，但这使得具有低水溶性的活性药物成分更容易封装或嵌入到另一种材料中，例如控制活性药物成分的释放的基质材料中。替代地或另外，预封装还可以与活性药物成分的保护有关，诸如小分子药物或生物药物(例如，蛋白质基的药物、融合蛋白、肽、RNA基的药物、病毒载体和疫苗抗原)。还有另一种可能性是实现更多的受控和持续递送活性药物成分的选项(独立地，无论它们是否易溶于水或用于基质材料的其他加工液)，因为如果活性药物成分以大固体颗粒、小颗粒或以分子形式溶解，或以不同大小和溶解形式的颗粒的不同组合存在，则任何基质材料的释放速率概况都不同。

优选实施方式

在本发明的优选储库制剂中，二氧化硅水凝胶复合物包括至少一种活性药物成分作为固体颗粒，其具有优选为≤300μm的直径，并且二氧化硅水凝胶复合物在静止储存时是不流动且结构稳定的，并且当通过注射施加剪切应力时是剪切稀化的。

在本发明的优选储库制剂中，二氧化硅水凝胶复合物包括最高达75重量％的非活性二氧化硅颗粒。

在本发明的优选储库制剂中，二氧化硅溶胶具有的固体含量为0.5-3重量％，优选0.5-2重量％。

在本发明的优选储库制剂中，非活性二氧化硅颗粒具有1μm至100μm，优选1μm至30μm，更优选1μm至20μm范围内的直径。

在本发明的优选储库制剂中，二氧化硅溶胶包括具有直径≤100nm，更优选5至100nm的二氧化硅溶胶颗粒。

在本发明的优选储库制剂中，二氧化硅水凝胶复合物具有20重量％至80重量％，优选30重量％至60重量％，甚至更优选35重量％至55重量％的固体含量。

在本发明的优选储库制剂中，二氧化硅水凝胶复合物进一步包括含有0.1至70重量％，优选0.3至50重量％，以及最优选1至20重量％的活性药物剂的活性二氧化硅颗粒。

在本发明的优选储库制剂中，二氧化硅是烷氧基硅烷衍生的二氧化硅，优选四乙氧基硅烷衍生的二氧化硅。

在本发明的优选储库制剂中，非活性二氧化硅颗粒选自由以下组成的组：喷雾干燥的二氧化硅颗粒；二氧化硅纤维碎片；以及模制或铸造的二氧化硅整体，原样或粉碎的。

在本发明的优选储库制剂中，活性药物成分的固体颗粒选自由通过以下方式制备的颗粒组成的组：直接合成和/或沉淀；用于小颗粒的结晶方法或超临界流体技术，诸如超临界溶液的受控膨胀；溶解-沉淀/结晶循环；喷雾干燥或冷冻干燥，机械方法，诸如研磨、撞击和铣削，用于减小固体物质的尺寸，诸如用研钵和研杵研磨、湿磨法、气动铣削；从亚微米颗粒开始的造粒方法。

在本发明的优选储库制剂中，二氧化硅水凝胶复合物至少通过以下形成：i)二氧化硅溶胶中聚集的二氧化硅溶胶纳米颗粒(其也包括水溶液)，ii)非活性二氧化硅颗粒，以及iii)活性药物成分的固体颗粒，其中活性药物成分的固体颗粒被封装在二氧化硅颗粒(非活性二氧化硅颗粒和聚集的二氧化硅纳米颗粒)之间，并且水性溶液均匀地分布在水凝胶复合物的整个质量上。

本发明的储库制剂通常用于给药活性药物成分。

本发明的储库制剂用于给药阿那格雷或任何其药学上可接受的盐，包括盐酸盐。

本发明的储库制剂通常用于肠胃外给药。

本发明的储库制剂通常用于通过注射进行肠胃外给药。

本发明的储库制剂通常用于活性药物成分的受控递送。

实施例

在以下非限制性实施例中描述了本发明的一些实施方式。

实施例1

制备包括盐酸阿那格雷(API)的二氧化硅水凝胶复合物

通过在pH 2下使用0.1M HCl作为催化剂在水中水解TEOS，开始用于制备非活性二氧化硅颗粒(普通的二氧化硅微粒)的二氧化硅溶胶。二氧化硅溶胶的水与TEOS的摩尔比＝R值)为2.5(第一R值)。水解后，将R2.5溶胶冷却至0–5℃。然后用乙醇稀释R2.5溶胶以降低溶胶中的固体(二氧化硅)含量，最终得到第二R值为50(添加的乙醇体积对应于获得水与TEOS摩尔比为50所需的水的体积)。最后，在喷雾干燥之前，用0.1M NaOH溶液将稀释的二氧化硅溶胶(R2.5-50)的pH调节至pH 4.9。然后通过喷雾干燥(使用Büchi B-290喷雾干燥器)R2.5-50二氧化硅溶胶制备非活性二氧化硅颗粒。喷雾干燥参数列于表1中。

表1.喷雾干燥参数

入口温度	出口温度	抽吸器	泵	雾化空气流量
					120℃	83–85℃	<![CDATA[35m<sup>3</sup>/h]]>	5.6ml/min	670l/h

由于盐酸阿那格雷实际上不溶于水(0.019mg/ml)，且阿那格雷的碱形式具有比盐酸阿那格雷甚至更低的溶解度，因此将固体盐酸阿那格雷粉末在研钵中手动微粉化(至粒度分布为1-200微米)约10分钟。

下一步是用R200或R300二氧化硅溶胶制备二氧化硅水凝胶复合物的水凝胶部分。R200基和R300基溶胶两者(水与TEOS的摩尔比为200(R200)导致二氧化硅溶胶中约1.60重量％的固体二氧化硅，以及R300相应地导致约1.08重量％)均成功用于制备可注射的二氧化硅水凝胶复合物。使用0.1M HCl作为催化剂，通过在pH2的去离子水中水解TEOS制备R300二氧化硅溶胶。通过将920mg微粉化的API(盐酸阿那格雷)和6780mg的非活性二氧化硅颗粒(R2.5-50)悬浮在12.6ml的R300二氧化硅溶胶中，然后加入0.5M NaOH(6.1ml)来将混合物的pH调节至pH5.8，从而将由R2.5-50溶胶喷雾干燥的非活性二氧化硅颗粒、微粉化API粉末(盐酸阿那格雷)以及R300二氧化硅溶胶组合。将混合物转移到塑料注射器(BectonDickinson鲁尔锁，无针的1ml注射器)中，通过在垂直旋转混合器中缓慢混合，使混合物在注射器中保持稳定(防止非活性二氧化硅颗粒和固体盐酸阿那格雷颗粒沉降)，并允许混合物在环境温度(约25℃)下凝胶2-3天，直到发生凝胶化，即，混合物变成不流动的二氧化硅水凝胶复合物#29HG。

实施例2

用于非活性二氧化硅微粒以及用于包括盐酸阿那格雷(API)的二氧化硅水凝胶复合物的体外溶解和释放速率测量

在pH 7.4于37℃下补充有SDS(0.5％，w/v)的50mM Tris缓冲剂中测量二氧化硅的体外降解和API(盐酸阿那格雷)的释放。对于非活性二氧化硅颗粒的样本尺寸分析为约10–15mg，以及对于二氧化硅水凝胶复合物(储库)制剂的样本尺寸分析为约20–30mg。溶解测试在37℃的振动水浴(60次击打/分钟)中进行最长72小时。在溶解介质中，二氧化硅和API(盐酸阿那格雷)浓度保持在漏槽条件下(二氧化硅基质的自由溶解，即二氧化硅浓度保持在饱和浓度的20％以下)。在每个取样时间点将溶解介质更换为新鲜介质，以保持二氧化硅浓度低于30ppm(在漏槽条件下)。定量分析用于测量累积API释放和二氧化硅溶解。在每个时间点采集三个重复样本，并且在结果中示出了平均值。用UV/VIS分光光度计测量二氧化硅浓度，分析钼蓝络合物在λ＝820nm处的吸光度。使用连接到可变波长检测器(λ＝250nm处)的高效液相色谱法(HPLC)1100HPLC Agilent Technologies分析阿那格雷。色谱分离在Waters XSelect HSS C18，3.5μm，3.0x20mm HPLC柱上获得，使用在1100HPLC AgilentTechnologies的G1314A型可变波长检测器，柱温为30℃，且以水/甲酸1000/1(v/v)作为流动相A，以及乙腈/甲酸1000/1(v/v)作为流动相B。

测量水凝胶复合物中的总二氧化硅和盐酸阿那格雷含量，以准确确定溶解和释放速率。通过在37℃的0.5M NaOH溶液中溶解样品3天来测量样品材料的总二氧化硅含量。相应地，通过在37℃下将样品溶解在补充有SDS(1.5％w/v)的pH 9.6的50mM甘氨酸缓冲剂中来测量总API(盐酸阿那格雷)含量。

非活性二氧化硅颗粒(R2.5-50，pH 4.9)的体外溶出研究在漏槽条件下进行了最长48小时。由非活性二氧化硅颗粒制剂的体外累积二氧化硅降解(即二氧化硅基质的溶解)在约24小时内达到100％(w/w)，在此之前，在1h约7％，在2h约32％，在3h约59％，在4h约68％，在5h约77％，在6h约83，在9h约95％。

二氧化硅的累积降解(溶解速率)和阿那格雷从二氧化硅水凝胶复合物储库制剂#29HG中的累积释放在图1中示出。溶解研究在漏槽条件下进行最长三天。二氧化硅水凝胶复合物#29HG(包括非活性二氧化硅颗粒R2.5-50，pH 4.9)的二氧化硅溶解速率比非活性二氧化硅微粒(R2.5-50，pH4.9)的二氧化硅溶解速率更慢。二氧化硅水凝胶复合物储库制剂#29HG的相同溶解实验在图2中示出，但现在计算为对应于二氧化硅水凝胶复合物中20mg盐酸阿那格雷剂量的mg/小时释放。

实施例3

二氧化硅水凝胶复合物的流变学测量和注射能力，以及非活性二氧化硅颗粒和盐酸阿那格雷颗粒的粒度分析

使用配备有测量几何形状的平行平板-平板(D＝20mm)的旋转流变仪(HaakeRheoStress 300，德国)进行流变学测量。研究了两种不同的流变特征：作为剪切速率和粘弹性的函数的动态粘度。二氧化硅水凝胶复合物的动态粘度在受控剪切速率(CR)旋转斜坡程序下测量，间隙为0.2mm，并且剪切速率的范围在25℃下为100 1/s至6000 1/s。在使用测量间隙为0.4mm的样品的线性粘弹性区域(用振幅扫描测量确定)内经由振荡测量来研究样品的粘弹性性质。在0.01–10Hz的频率范围内，在受控变形(γ<0.002)下研究样品。

通过使用连接到不同尺寸的针的塑料1ml鲁尔锁(luer-lock)注射器(BectonDickinson，无针的1ml注射器)注射储库来测试注射能力。注射体积为200–300μl。

振荡测量(图3)示出，储库制剂#29HG在低频下具有非流动凝胶状结构，表明非活性二氧化硅颗粒和API颗粒在静止时(例如，储存在注射器中)不会沉积在二氧化硅水凝胶复合物(储库)内。损耗系数(tanδ＝G”/G”)，其是表示粘弹性材料的类液体性质的粘性(损耗)模量(G”)和表示粘弹性性质的类固体性质的弹性(储存)模量(G’)之间的关系，清楚地示出类固体性质在静止时占主导地位，即，它是一种非流动材料。G’是G”的约10-20倍大，并且G’在所研究的频率下为约415-440kPa，表明了相对刚性的二氧化硅水凝胶复合物结构。然而，动态粘度测量表明，储库制剂具有明显的剪切稀化性质，预测了通过细针(20G)的注射能力。储库制剂#29HG的动态粘度从剪切速率为约1 1/s时的约20Pas明显降低到剪切速率为约1500 1/s时的约48mPas。通过进行手动注射能力测试进一步评估储库制剂的注射能力，该测试示出储库制剂可以通过细针(20G)注射。

对于粒度分布分析，将非活性二氧化硅颗粒(其用于二氧化硅水凝胶复合物#29HG)分散在乙醇中，并使用Sympatec HELOS H3973激光衍射仪进行分析。非活性二氧化硅颗粒的粒度分布在表2中示出(D10、D50和D90意指10％、50％和90％的颗粒等于或小于所示粒度)

表2.非活性二氧化硅颗粒的粒度分布

还使用Sympatec HELOS H3973激光衍射仪进行微粉化(实施例1中所述)盐酸阿那格雷颗粒的粒度分布分析。粒度主要在1至200微米之间，其中D10为16.6微米，D50 80.4微米以及D90 155微米。

实施例4

包括盐酸阿那格雷固体颗粒的二氧化硅水凝胶复合物的体内药代动力学实验

二氧化硅水凝胶复合物#29HG用作雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠(5只动物/剂量组)皮下(SC+字母A-E表示不同组)给药阿那格雷和用于口服给药(PO)的储库。口服剂量通过将18.00mg盐酸阿那格雷加入31.520ml的10w-％乙醇中并进行涡旋和超声以获得浓度为0.5mg/ml的盐酸阿那格雷的悬浮液来制备。口服剂量(5mg/kg)仅在12h的研究中提供，并且在给药前刚刚制成。对二氧化硅水凝胶复合物对2种不同的盐酸阿那格雷剂量(17.5mg/kg和35mg/kg)进行了12小时和10d的药代动力学实验，以及仅对35mg/kg的剂量进行了28d实验。剂量、给药途径和血液采样时间在表3中示出。

表3.盐酸阿那格雷处理的体内药代动力学实验的参数

在整个实验期间，SD大鼠中没有观察到异常的临床症状。通过使用LC-MS/MS进行生物分析。通过用50％乙腈水溶液稀释分析物的储备溶液，获得所需的工作溶液系列浓度。将5μL工作溶液(2、5、10、20、50、100、500、1000、5000、10000ng/mL)添加到50μL雄性空白SD大鼠血浆中，以达到总体积为55μL的0.2-1000ng/mL(0.2、0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000ng/mL)的校准标准品。独立于用于校准曲线的那些，制备了为0.5ng/mL、1ng/mL、50ng/mL和800ng/mL的用于血浆的四份质量控制样品。这些QC样品在分析当天以与校准标准品相同的方式制备。将55μL标准品、55μL的QC样品和55μL未知样品(50μL血浆和5μL空白溶液)分别加入200μL含乙腈的IS混合物中，以沉淀蛋白质。然后将样品涡旋30s。在4摄氏度、4700rpm下离心15min后，用水稀释上清液3次，并将10μL稀释的上清液注入LC-MS/MS系统中进行定量分析。12h实验的盐酸阿那格雷的平均血浆浓度在图4中示出，以及10d实验的相应结果在图5中示出，以及28d实验的相应结果在图6中示出。

血浆浓度结果示出，当递送用作二氧化硅水凝胶复合物中的固体颗粒的盐酸阿那格雷时，实现了持续和受控的释放。

表4.不同剂量的盐酸阿那格雷药代动力学参数汇总

Claims (14)

1.一种包括至少一种活性药物成分的二氧化硅水凝胶复合物，其中所述二氧化硅水凝胶复合物通过混合以下可获得：

a.具有直径≤100μm的非活性二氧化硅颗粒，

b.二氧化硅溶胶，在所述二氧化硅溶胶中具有的固体含量小于3重量％，以及

c.至少一种活性药物成分(API)的固体颗粒，所述颗粒具有优选≤300μm的直径，

其中所述二氧化硅水凝胶复合物包括最高达75重量％的所述非活性二氧化硅颗粒，并且其中所述二氧化硅水凝胶复合物在静止储存时是不流动且结构稳定的，以及当通过注射施加剪切应力时是剪切稀化的。

2.根据权利要求1所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，所述二氧化硅溶胶具有的固体含量为0.5-3重量％，优选0.5-2重量％。

3.根据权利要求1或2所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，所述非活性二氧化硅颗粒具有的直径范围为1μm至100μm，优选1μm至30μm，更优选1μm至20μm。

4.根据权利要求1、2或3所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，所述二氧化硅溶胶包括具有直径≤100nm的二氧化硅溶胶颗粒。

5.根据前述权利要求1-4中任一项所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，所述二氧化硅水凝胶复合物具有的固体含量为20重量％至80重量％，优选30重量％至60重量％，甚至更优选35重量％至55重量％。

6.根据前述权利要求1-5中任一项所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，所述二氧化硅水凝胶复合物进一步包括含有0.1至70重量％，优选0.3至50重量％，以及最优选1至20重量％的活性药物剂的活性二氧化硅颗粒。

7.根据前述权利要求1-6中任一项所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，所述二氧化硅是烷氧基硅烷衍生的二氧化硅，优选四乙氧基硅烷衍生的二氧化硅。

8.根据前述权利要求1-7中任一项所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，所述非活性二氧化硅颗粒选自由以下组成的组：喷雾干燥的二氧化硅颗粒；二氧化硅纤维碎片；以及模制或铸造的二氧化硅整体，原样或粉碎的。

9.根据前述权利要求1-8中任一项所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，活性药物成分的固体颗粒选自由通过以下方式制备的颗粒组成的组：直接合成和/或沉淀；用于小颗粒的结晶方法或超临界流体技术，诸如超临界溶液的受控膨胀；溶解-沉淀/结晶循环；喷雾干燥或冷冻干燥，机械方法，诸如研磨、撞击和铣削，用于减小固体物质的尺寸，诸如用研钵和研杵研磨、湿磨法、气动铣削；从亚微米颗粒开始的造粒方法。

10.根据前述权利要求1-9中任一项所述的二氧化硅水凝胶复合物，用于给药活性药物成分。

11.根据权利要求10所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，所述活性药物成分是阿那格雷或任何其药学上可接受的盐，包括盐酸盐。

12.根据权利要求10或11所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，给药是肠胃外的。

13.根据权利要求12所述的二氧化硅水凝胶复合物，其特征在于，通过注射进行给药。

14.根据前述权利要求1-9中任一项所述的二氧化硅水凝胶复合物用于受控递送活性药物成分的用途。

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