CN115910214A - 一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法及其应用 - Google Patents
一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药学及生物统计学技术领域,尤其是涉及一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法及其应用。本申请利用肿瘤活组织生物样本库提供了足量的、符合药物作用机制要求的肿瘤活组织样本,建立临床前人源性肿瘤活组织功能性药效检测的队列(D*C*T*M模式),模拟患者开展PDTX临床试验。本发明基于肿瘤活组织生物样本库和数据库及多种PDTX技术建立一套适用范围广、客观准确的适用于抗肿瘤创新药物药效评估的体系/方法,为抗肿瘤药物临床前试验提供合适的临床试验前研究模型,可极大程度的缩短临床试验的周期、减少干扰因素、降低总体费用的同时提高临床试验的成功率。
Description
技术领域
本发明涉及药学及生物统计学技术领域,尤其是涉及一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法及其应用。
背景技术
临床肿瘤的主要诊疗手段有手术切除、放疗和抗肿瘤药物治疗等,其中抗肿瘤药物包括化疗药物、分子靶向药物和免疫治疗药物等,合理使用抗肿瘤药物能够改善肿瘤患者生存质量,但由于肿瘤发病影响因素的多样性和发病机制的复杂性,多数抗肿瘤药物的客观有效率偏低,通常临床一线诊疗有效率不高于50%,而二、三线诊疗有效率降低至20%以下。
人源肿瘤异种移植模型(Patient-derived tumor xenograft,PDTX)是将病人的肿瘤组织移植到免疫缺陷的小鼠身上构建的肿瘤模型。PDTX能够保持肿瘤患者原有的分子、遗传、组织等特征,以及肿瘤内和肿瘤间的异质性。已有的研究证实,肿瘤患者对药物的应答与对应的PDTX对药物的应答具有很高的一致性,这表明PDTX在临床前药物测试和个性化药物筛选中具有广泛的应用价值。
目前肿瘤药物临床试验研究已进入一个全新时期,建立合适的临床试验前研究模型是抗肿瘤创新药物研究转化的关键。目前,抗肿瘤创新药物的研究发展迅速,但由于缺乏合适的临床试验前研究模型,目前肿瘤药物的临床试验通过率仅为3.4%。现代新药研发越来越依赖于生物样本来源和临床前药物试验,迫切需要通过完善临床前试验研究来提高后续临床试验阶段通过率。而受限于临床前试验样本的收集时间和成本,同时临床试验期间干扰因素过多(包括受试者意愿、既往病史和用药、个体差异等),入组样本组学信息不全面(包括与药敏相关的生物标志物表达或罕见突变信息等),研发周期可能需要数年,成本投入需要数十亿美元。如果有生物样本库提供合适的样本来源并提供相关信息数据支持,将有助于提高新药研发效率。
生物样本库是一种集合生物样本存储、样本表型数据和生命组学数据、临床随访信息为一体的综合资源,也是人类遗传资源的重要组成部分。生物样本库绝不仅限于储存,更重要的作用在于资源的应用和共享,为药物临床前研究阶段提供合适的样本和多维数据支持。
目前现有技术中缺乏足量的、符合药物作用机制要求的生物样本来源,药效评估指标类型少,且无法提前确认对药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征,因此,还有改善的空间。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法及其应用。本发明利用人源肿瘤活组织生物样本库和肿瘤活组织数据库为抗肿瘤药物临床前试验提供足量的、合适的生物样本来源,通过基于样本库和数据库的小鼠临床试验可提前确认真实世界的临床试验的适应症患者入组方案,并基于肿瘤活组织生物样本库和肿瘤活组织数据库及多种PDTX技术建立建立一套适用范围广、客观准确的适用于抗肿瘤创新药物药效评估的体系,为肿瘤药物临床前试验提供合适的临床试验前研究模型,可极大程度的缩短临床试验的周期、降低总体费用的同时提高临床试验的成功率。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案为:
本发明提供了一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法,所述方法包括以下步骤:
1)通过肿瘤活组织生物样本库和数据库筛选足量的、合适的肿瘤活组织样本;
2)构建小鼠PDTX模型;
3)利用小鼠PDTX模型模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效,其中评估的内容包括:药效评估模式的选择、数据质量控制、试验组自体肿瘤变化差异数据统计、试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计、肿瘤组织病理及免疫组化分析和试验组生存质量数据统计;
根据药效评估模式,设定入组的药物方案数量、癌种数量、同癌种活组织数量,计算所有试验组所需的PDTX模型数量N,计算公式如下:
N=D*C*T*M;
根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量,计算所有空白组所需的PDTX 模型数量X,计算公式如下:
X=C*T*M;
根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量,计算所需肿瘤活组织生物样本库中的肿瘤活组织数量Y,计算公式如下:
Y=C*T;
其中,D:药物方案数量,D为整数,D≥1;C:癌种数量,C为整数,C≥1; T:同癌种活组织数量,T为整数,T≥1;M:每份活组织建模数量,M为整数, M≥3。
肿瘤活组织生物样本库可以通过建立患者原代肿瘤组织PDTX模型,新生的肿瘤活组织的生物学特征与原代肿瘤组织高度保持一致,并可进行稳定地传代积累。一方面可以将肿瘤活组织进行保存,在必要时进行PDTX药效学检测,筛选出最合适肿瘤患者的药物/方案;另一方面可以用于组织病理学检测和基因组学测序,所获得的信息数据用于肿瘤组织分型和药物敏感性相关靶点的筛选等。
本申请利用肿瘤活组织生物样本库提供足量的、符合药物作用机制要求的肿瘤活组织样本,建立临床前人源性肿瘤活组织功能性药效检测的队列 (D*C*T*M模式),模拟患者开展PDTX临床试验(PDTX Clinical Trial),然后对相应指标分析,以评估抗肿瘤药物药效,本申请提供的方法适用于不同情况下的抗肿瘤创新药物药效评估,适用范围较广。
优选地,肿瘤活组织生物样本中的肿瘤活组织样本均为通过PDTX技术进行传代后可稳定扩增的活组织,并保存在气相液氮存储罐中,能够提高肿瘤活组织中肿瘤细胞成分比例和复苏后的建模成功率,新生的肿瘤活组织在组织病理学、分子生物学水平上保留了大部分原代肿瘤的特点。所有组织样本信息数据均存储在肿瘤活组织数据库中,根据检测药物预期适应症特征,筛选出足量的、合适的肿瘤活组织样本进行PDTX建模和药效评估。
优选地,肿瘤活组织的体积为2*2*2mm3。
在一些实施例中,本申请可以根据待测抗肿瘤药物的种类,选择相应的药效评估模型进行药效检测,如传统PDTX模型适用于化疗药物和靶向药物的药效检测,人源免疫系统PDTX模型适用于免疫治疗药物的药效检测,本申请不仅限于此。
作为本发明所述利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法的优选实施方式,所述评估中所需的小鼠PDTX模型数量为N+X,其中每个空白组和试验组的模型数量为T*M。
作为本发明所述利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法的优选实施方式,所述试验组自体肿瘤变化差异数据统计具体内容为:在试验组到达预期给药周期时,记录试验组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积与对应个体的起始时间体积进行差异性比较,计算自身的肿瘤生长抑制率TGI1,自身的肿瘤生长抑制率TGI1的计算公式为TGI1(%)=(V0-Vt)/V0* 100%,其中V0:每只小鼠PDTX模型起始给药时测量所得肿瘤体积,Vt:每只小鼠PDTX模型在时刻t时测量时的肿瘤体积。
根据实体瘤疗效评价标准评价每只小鼠PDTX模型的肿瘤药效结果,当 TGI1>95%时,判断为mCR;当95%≥TGI1>30%时,判断为mPR;当30%≥TGI1>-20%时,判断为mSD;当TGI1≤-20%时,判断为mPD。
优选地,肿瘤体积计算公式如下:
V(mm3)=(a*b2)/2;a为肿瘤长径,b为肿瘤短径。
作为本发明所述利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法的优选实施方式,所述试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计具体内容包括:在试验组到达预期给药周期时,记录试验组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积与空白组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积进行差异性比较,计算组间的肿瘤生长抑制率TGI2;
组间的肿瘤生长抑制率TGI2的计算公式为TGI2(%)=(1-RTVT/RTVC)* 100%,RTVT=(Tt-T0)/T0;RTVC=(Ct-C0)/C0;
其中,T0:试验组小鼠PDTX模型起始给药时测量所得肿瘤体积;Tt:试验组小鼠PDTX模型在时刻t时测量时的肿瘤体积;C0:空白组小鼠PDTX模型起始给药时测量所得肿瘤体积;Ct:空白组小鼠PDTX模型在时刻t时测量时的肿瘤体积;
如果空白组与试验组的记录时间周期不同,组间的肿瘤生长抑制率TGI2计算公式如下:
TGI2(%)=(1-RTVT/RTVC)*100%;
RTVT=Tt1/T0/t1
RTVC=Ct2/C0/t2
其中,t1为实际试验组小鼠PDTX模型记录时间周期;Tt1为试验组小鼠 PDTX模型在时刻t1时测量时的肿瘤体积;t2为实际空白组小鼠PDTX模型记录时间周期;Ct2为空白组小鼠PDTX模型在时刻t2时测量时的肿瘤体积;
根据肿瘤药物PDTX药效检测评估标准,当TGI2≥60%时,判断为药效阳性;当TGI2<60%时,判断为药效阴性。
作为本发明所述利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法的优选实施方式,所述试验组生存质量数据统计中,试验组生存质量数据包括组织病理信息指标、小鼠PDTX模型用药后的无进展生存期PFS指标和总生存期OS指标;
无进展生存期PFS指标的统计方式为:
(1)若小鼠PDTX模型体内肿瘤体积在时刻t时(Vt)较起始肿瘤体积(V0) 发生明显增加超过20%并小于2000mm3,则无进展生存期PFS为时间t;
(2)若小鼠PDTX模型在时刻t时(Vt)发生死亡而肿瘤体积较起始肿瘤体积(V0)未发生明显增加,则无进展生存期PFS为时间t;
总生存期OS指标的统计方式为:
(1)若小鼠PDTX模型体内肿瘤体积在时刻t时开始超过2000mm3,根据动物实验伦理要求需要对小鼠实施安乐死,则总生存期OS为时间t;
(2)若小鼠PDTX模型体重在时刻t时减轻超过20%,根据动物实验伦理要求需要对小鼠实施安乐死,则总生存期OS为时间t;
若小鼠PDTX模型在时刻t时发生死亡,则总生存期OS为时间t。
在本申请综合评估药效体系中,增加了组织病理信息以及小鼠OS和PFS 等指标,使得抗肿瘤药物评估准确性更高。
优选地,入组的肿瘤活组织样本分别在PDTX建模前和PDTX药效检测后制备多个组织切片,分别进行苏木精伊红(HE)染色和免疫组化(IHC)染色。
作为本发明所述利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法的优选实施方式,所述肿瘤组织病理及免疫组化分析包括:在到达预期给药周期时,计算试验组用药前后的肿瘤细胞坏死比例的增加值ΔTCNR和试验组用药前后的肿瘤细胞增值相关标志物表达的减小值ΔKi67。
作为本发明所述利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法的优选实施方式,使用配套的药效对比分析系统对多个药效检测数据指标进行综合分析和可视化展示,分析方式主要是进行试验组之间药效检测数据差异性的两两比较,对比顺序依次为TGI1、TGI2、ΔTCNR、ΔKi67、PFS 和OS。
作为本发明所述利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法的优选实施方式,使用配套的药效对比分析系统对多个药效检测数据指标进行综合分析后,评估入组样本中是否存在药效结果达到预期的样本,确认检测药物的适应症特征。
本申请根据综合评估药效结果并参考肿瘤活组织数据库信息,提前确认对药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征。
作为本发明所述应用的优选实施方式,当筛选出药效结果达到预期的样本时,通过肿瘤活组织数据库回顾性查询入组样本对应的个体表型特征、组织病理学信息、多组学信息,通过分析总结入组样本的特征信息,初步确认对检测药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征;当未筛选出药效结果达到预期的样本时,在肿瘤活组织生物样本库中重新选取样本建立小鼠PDTX模型和综合药效评估。
本发明还提供了一种评估抗肿瘤药物药效的检测技术平台,所述检测技术平台为采用上述利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法构建得到。
在一些实施例中,根据药物实际临床使用情况,给药方式可选择腹腔注射、尾静脉注射、皮下注射、口服灌胃等;给药周期和计量可根据实验动物模型用药方法进行换算使用。
与现有技术相比,本申请具有以下有益效果:
本申请利用肿瘤活组织生物样本库提供了足量的、符合药物作用机制要求的肿瘤活组织样本,建立临床前人源性肿瘤活组织功能性药效检测的队列 (D*C*T*M模式),模拟患者开展PDTX临床试验(PDTX Clinical Trial)。本发明基于肿瘤活组织生物样本库和肿瘤活组织数据库及多种PDTX技术建立一套适用范围广、客观准确的适用于抗肿瘤创新药物药效评估的体系/方法,为抗肿瘤药物临床前试验提供合适的临床试验前研究模型,可极大程度的缩短临床试验的周期、减少干扰因素、降低总体费用的同时提高临床试验的成功率。并且,本申请提供的方法丰富了检测药物药效评估指标类型,可以使综合评估药效结果更加客观准确。此外,根据综合评估药效结果并参考肿瘤组织数据库信息可以确认对药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征。
附图说明
图1为PDTX建模的流程图;
图2为综合药效评估的流程图;
图3为对比分析多个试验组对应的检测药物的药效流程图;
图4为检测药效对比分析系统的界面;
图5为确认检测药物的适应症特征的流程图;
图6为本发明实施例1的实验流程图;
图7为初步确认对抗肿瘤药物A敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征流程图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点,下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
在以下实施例中,所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法,所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1、一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法
1、建立肿瘤活组织生物样本库和肿瘤活组织数据库:
肿瘤活组织生物样本库中存储的肿瘤组织均为通过PDTX技术进行传代后可稳定扩增的活组织并保存在气相液氮存储罐中,能够提高肿瘤活组织中肿瘤细胞成分比例和复苏后的建模成功率,新生的肿瘤活组织在组织病理学、分子生物学水平上保留了大部分原代肿瘤的特点。
所有组织样本信息数据均存储在肿瘤活组织数据库中,根据检测药物预期适应症特征,筛选出足量的、合适的肿瘤活组织样本进行PDTX建模和药效评估。
2、数据质量控制:
取2*2*2mm3的肿瘤活组织接种至免疫缺陷型小鼠进行PDTX建模,然后每周观察2次普通免疫缺陷型小鼠模型体内肿瘤组织体积变化及小鼠的体重变化。
根据动物实验伦理要求,若出现以下任何一项或多项情况时,应对动物实施安乐死:
1)肿瘤体积过大:模型小鼠体内肿瘤体积生长至超过2000mm3时;
2)体重减轻:体重减轻超过20%,或是动物出现恶病质或消耗性症时;
3)丧失食欲:小鼠完全丧失食欲达24小时或食欲不佳(低于正常量之50%) 达3天;
4)虚弱(无法进食或饮水):动物在没有麻醉或镇静的状态下,长达24小时无法站立或极度勉强才可站立时;
5)垂死/濒死:动物在没有麻醉或镇静的状态下,表现精神抑郁伴随体温过低(低于37℃)时;
6)感染:无论是明显可知或因体温升高白血球数目增加而判断为感染所致,且在抗生素治疗无效并伴随动物全身性不适症状出现时;
7)器官功能丧失:出现器官严重丧失功能的临床症状且治疗无效,或经动物中心兽医师判断预后不佳时;
若存在模型小鼠体内肿瘤体积超过2000mm3的数据,对于相应的样本,要将该数据所在时间点及其之后时间点的肿瘤体积数据和小鼠体重数据去除;若不存在肿瘤体积超过2000mm3的数据,则肿瘤体积数据不需要处理。
肿瘤体积计算公式如下:
V(mm3)=(a*b2)/2
其中,a:肿瘤长径,b:肿瘤短径。
若存在模型小鼠体重减轻超过20%的数据,对于相应的样本,则去除小鼠体重相对变化超过20%相应时间点及该时间点之后的肿瘤体积数据;若不存在小鼠体重相对变化超过20%的数据,则肿瘤体积数据不需要处理。
小鼠体重变化计算公式如下:
Pw(%)=(Wt-W0)/W0*100
其中,Wt:时刻t的小鼠体重,W0:给药起始时的小鼠体重。
3、PDTX建模:
根据研究实际需求,在肿瘤活组织生物样本库中选取合适的肿瘤活组织进行复苏,使用免疫缺陷型小鼠作为复苏小鼠,取8mm3的肿瘤组织块接种至复苏小鼠皮下进行PDTX建模,然后每周观察2次复苏小鼠模型内肿瘤组织体积变化及小鼠的体重变化,当肿瘤体积达到100mm3时,即表示肿瘤组织复苏成功。
肿瘤组织在复苏成功后进行传代,继续使用免疫缺陷型小鼠作为建模小鼠,将复苏成功的肿瘤组织分割为8mm3大小若干份(数量根据设计需要)并接种至建模小鼠皮下,然后每周观察2次建模小鼠模型内肿瘤组织体积变化及小鼠的体重变化,当肿瘤体积达到100mm3时,即表示PDTX建模成功并进行试验分组。
根据检测药物种类数量(n),随机分为(n+1)组,包括1组空白对照和n 组药物试验组,每组PDTX模型小鼠数量为≥3只,具体流程参考图1。
4、PDTX药效检测评估:
本药效评估体系的建立内容包括药效评估模式的选择、数据质量控制、试验组自体肿瘤变化差异数据统计、试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计、试验组生存质量数据统计和综合结果分析,适用于不同情况下的抗肿瘤创新药物药效评估。
4.1药效评估模式的选择:
1)根据待测肿瘤药物种类,选择相应的药效评估模型进行药效检测,如传统PDTX模型适用于化疗药物和靶向药物的药效检测,人源免疫系统PDTX模型适用于免疫治疗药物的药效检测。
2)根据待测肿瘤药物适应症类型,从肿瘤活组织生物样本库里筛选合适的肿瘤活组织进行PDTX复苏建模;针对个别具有明确靶点的肿瘤药物,可根据肿瘤活组织数据库的样本基因组学信息筛选出具有对应靶点的肿瘤活组织进行 PDTX复苏建模;移植方式可选择进行原位移植和皮下移植等;待肿瘤体积增长至100mm3时,开始给药。
3)根据药物实际临床使用情况,给药方式可选择腹腔注射、尾静脉注射、皮下注射、口服灌胃等;给药周期和计量可根据实验动物模型用药方法进行换算使用。
4)根据药效评估模式DCTM,设定入组的药物方案数量、癌种数量、同癌种活组织数量,计算所有试验组所需的PDTX模型数量N,计算公式如下:
N=D*C*T*M;
根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量,计算所有空白组所需的PDTX 模型数量X,计算公式如下:
X=C*T*M;
根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量,计算所需肿瘤活组织生物样本库中的肿瘤活组织数量Y,计算公式如下:
Y=C*T;
其中,D:药物方案数量,D为整数,D≥1;C:癌种数量,C为整数,C≥1; T:同癌种活组织数量,T为整数,T≥1;M:每份活组织建模数量,M为整数, M≥3;注:每份活组织对应一个具有独立表型信息的个体。
所以,药效评估体系所需的PDTX模型数量为N+X,其中每个空白组和药物试验组的模型数量为T*M。
4.2试验组自体肿瘤变化差异数据统计:
在试验组到达预期给药周期时,记录试验组小鼠模型的终点时间肿瘤体积与对应个体的起始时间体积进行差异性比较,计算自身的肿瘤生长抑制率 (Tumor GrowthInhibition,TGI1)。
自身TGI1计算公式如下:
TGI1(%)=(V0-Vt)/V0*100%;
其中,V0:每只小鼠起始给药时测量所得肿瘤体积,Vt:每只小鼠在时刻t 时测量时的肿瘤体积。
根据实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)评价每只小鼠肿瘤药效结果(mPD、mPR、mSD、mCR)。当TGI1>95%时,判断为mCR;当95%≥TGI1>30%时,判断为mPR;当30%≥TGI1>-20%时,判断为mSD;当TGI1≤-20%时,判断为mPD。
4.3试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计:
在试验组到达预期给药周期时,记录试验组小鼠模型的终点时间肿瘤体积与空白组小鼠模型的终点时间肿瘤体积进行差异性比较,计算组间的肿瘤生长抑制率(TumorGrowth Inhibition,TGI2)。
如果空白组与试验组的记录时间周期相同,组间TGI2计算公式如下:
TGI2(%)=(1-RTVT/RTVC)*100%;
RTVT=(Tt-T0)/T0;
RTVC=(Ct-C0)/C0;
其中,T0:试验组小鼠起始给药时测量所得肿瘤体积;Tt:试验组小鼠在时刻t时测量时的肿瘤体积;C0:空白组小鼠起始给药时测量所得肿瘤体积;Ct:空白组小鼠在时刻t时测量时的肿瘤体积)
如果空白组与试验组的记录时间周期不同,组间TGI2计算公式如下:
TGI2(%)=(1-RTVT/RTVC)*100%;
RTVT=Tt1/T0/t1;
RTVC=Ct2/C0/t2;
其中,t1为实际试验组小鼠PDTX模型记录时间周期;Tt1为试验组小鼠 PDTX模型在时刻t1时测量时的肿瘤体积;t2为实际空白组小鼠PDTX模型记录时间周期;Ct2为空白组小鼠PDTX模型在时刻t2时测量时的肿瘤体积;
根据肿瘤药物PDTX药效检测评估标准,当TGI2≥60%时,判断为药效阳性;当TGI2<60%时,判断为药效阴性。
4.4肿瘤组织病理及免疫组化分析:
入组的肿瘤活组织样本分别在PDTX建模前和PDTX药效检测后制备多个组织切片,分别进行苏木精伊红(HE)染色和免疫组化(IHC)染色。
苏木精伊红(HE)染色切片:在到达预期给药周期时,计算试验组用药前后的肿瘤细胞坏死比例的增加值(ΔTCNR)。
免疫组化(IHC)染色切片:在到达预期给药周期时,计算试验组用药前后的肿瘤细胞增值相关标志物表达的减小值(ΔKi67)。
4.5试验组生存质量数据统计:
在到达预期给药周期后,继续给药并记录空白组和试验组小鼠模型体内肿瘤组织体积变化及小鼠的体重变化,统计模型小鼠的用药后的无进展生存期 (Progression-freesurvival,PFS)和总生存期(Overall survival,OS)。
无进展生存期PFS统计方式:
(1)若模型小鼠体内肿瘤体积在时刻t时(Vt)较起始肿瘤体积(V0)发生明显增加超过20%并小于2000mm3,则无进展生存期PFS为时间t;
(2)若模型小鼠在时刻t时(Vt)发生死亡而肿瘤体积较起始肿瘤体积(V0)未发生明显增加,则无进展生存期PFS为时间t。
总生存期OS统计方式:
(1)若模型小鼠体内肿瘤体积在时刻t时开始超过2000mm3,根据动物实验伦理要求需要对小鼠实施安乐死,则总生存期OS为时间t;
(2)若模型小鼠体重在时刻t时减轻超过20%,根据动物实验伦理要求需要对小鼠实施安乐死,则总生存期OS为时间t;
若模型小鼠在时刻t时发生死亡,则总生存期OS为时间t。
上述综合药效评估的流程参考图2。
4.6综合结果分析:
结合试验组的自体TGI1数值、试验组与空白组的组间TGI2数值、小鼠体重变化、组织病理切片信息对比、试验组小鼠PFS和OS数据等综合评估检测药物的药效,同时对多个试验组对应的检测药物进行对比分析。
使用配套的药效对比分析系统对多个药效检测数据指标进行综合分析和可视化展示,分析方式主要是进行试验组之间药效检测数据差异性的两两比较,对比顺序依次为TGI1、TGI2、ΔTCNR、ΔKi67、PFS和OS。各试验组的药效检测数据将采用均数±标准差或中位数(最小值,最大值)进行统计描述。所有统计学分析将采用SPSS统计分析软件编程计算,所有的统计学检验均采用两组样本均数t检验,当P<0.05时将被认为所检验的差别有统计意义。当评估单一或多种药物方案针对特定或多种肿瘤类型的治疗效果差异时,可以根据第一个显示差异性的数据指标进行试验组药效排序,具体流程参考图3。其中,药效对比分析系统界面如图4所述。
4.7确认检测药物的适应症特征:
完成综合药效评估后,评估入组样本中是否存在药效结果达到预期的样本。
当未筛选出药效结果达到预期的样本时,在肿瘤活组织生物样本库中重新选取样本建立PDTX模型和综合药效评估。
当筛选出药效结果达到预期的样本时,通过肿瘤活组织数据库回顾性查询入组样本对应的个体表型特征(年龄、性别,患病史,临床确诊信息)、组织病理学信息(病理分期、病理分型)、多组学信息(基因突变位点、基因组学多态性、基因表达水平、肿瘤相关标志物表达情况)等,通过分析总结入组样本的特征信息,初步确认对药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征,流程参考图5。本申请的方法整体的流程图参考图6。
在一些实施例中,以抗肿瘤药物A为研究对象,目标癌种为胃癌和肝癌,共2种;目的是为了通过临床前预试验对比分析抗肿瘤药物A针对胃癌(试验组1)和肝癌(试验组2)个体的治疗效果,并初步预估抗肿瘤药物A的适应症范围。
步骤一:抗肿瘤药效检测
根据上述方法的记载,依据癌种类型在肿瘤活组织生物样本库中各选取1 份肿瘤活组织建立模型进行活组织复苏,复苏完成后利用每份活组织分别建立6 个小鼠PDTX模型;选择的DCTM模式具体为:D=1、C=2、T=1、M=3,药效评估试验设计所需的肿瘤活组织数量为2,PDTX模型数量为12,计算公式如上所示;每份肿瘤活组织分别建立的小鼠PDTX模型分配至试验组和对应的空白组,试验组和空白组模型开始给药并同时记录所有模型动物的体重、肿瘤体积和生存时间,计算并汇总试验组模型的药效检测数据指标,包括TGI1、TGI2、ΔTCNR、ΔKi67、PFS和OS等。
步骤二:抗肿瘤药效对比分析
在药效对比分析系统中输入的数据和分析结果如下:
1.试验组自体肿瘤变化(TGI1,%):
试验组1:a.76.29;b.52.06;c.34.29
试验组2:a.-129.76;b.-266.74;c.-241.18
差异性分析:t0.05=2.7760;t0.01=4.6040;t0.001=8.6100。
结果判断:t=6.0802,p=0.0037,具有显著性差异,试验组1的药效优于试验组2。
2.试验组与空白组之间肿瘤体积变化(TGI2,%):
试验组1:a.111.11;b.107.58;c.105.00
试验组2:a.81.17;b.61.29;c.65.00
差异性分析:t0.05=2.7760;t0.01=4.6040;t0.001=8.6100。
结果判断:t=6.0967,p=0.0037,具有显著性差异,试验组1的药效优于试验组2。
3.试验组用药前后的肿瘤细胞坏死比例的增加值(ΔTCNR,%):
试验组1:a.69;b.54;c.44
试验组2:a.19;b.9;c.14
差异性分析:t0.05=2.7760;t0.01=4.6040;t0.001=8.6100。
结果判断:t=5.3300,p=0.0060,具有显著性差异,试验组1的药效优于试验组2。
4.试验组用药前后的肿瘤细胞增值相关标志物表达的减小值(ΔKi67,%):
试验组1:a.78;b.73;c.63
试验组2:a.54;b.35;c.40
差异性分析:t0.05=2.7760;t0.01=4.6040;t0.001=8.6100。
结果判断:t=4.7573,p=0.0089,具有显著性差异,试验组1的药效优于试验组2。
5.试验组用药后的无进展生存期(PFS,天):
试验组1:a.243;b.176;c.145
试验组2:a.114;b.95;c.87
差异性分析:t0.05=2.7760;t0.01=4.6040;t0.001=8.6100。
结果判断:t=2.9770,p=0.0409,具有显著性差异,试验组1的药效优于试验组2。
6.试验组用药后的总生存期(OS,天):
试验组1:a.305;b.214;c.198
试验组2:a.254;b.173;c.146
差异性分析:t0.05=2.7760;t0.01=4.6040;t0.001=8.6100。
结果判断:t=1.0320,p=0.3604,具有显著性差异,试验组1的药效优于试验组2。
7.综合分析结果:试验组1的药效优于试验组2。
根据药效对比分析系统的结果显示,抗肿瘤药物A针对胃癌(试验组1) 的各项药效指标均显著优于针对肠癌(试验组2),则药效排序结果为:试验组 1>试验组2。根据排序结果得出抗肿瘤药物A针对胃癌个体效果更优。
步骤三:对药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征
根据药效排序结果,在肿瘤活组织生物样本库中继续选取X(X≥3)例源自不同个体的胃癌肿瘤活组织样本进行活组织复苏和建模,复苏完成后利用每份活组织分别建立6个小鼠PDTX模型,每份肿瘤活组织分别建立的PDTX模型分配至试验组和对应的空白组,按照步骤一和步骤二流程,继续针对抗肿瘤药物A进行药效检测,对比分析不同试验组之间的药效并进行综合排序。
根据试验预先设定的药效合格标准,筛选出药效结果符合预期(药物敏感) 的样本Y例和不符合预期(药物耐受)的样本Z例(X=Y+Z)。申请人将样本依据药效结果分为两类:药物敏感和药物耐受,通过肿瘤活组织数据库回顾性分析总结两组样本对应的个体表型特征(年龄、性别,患病史,临床确诊信息)、组织病理学信息(病理分期、病理分型)、多组学信息(基因突变位点、基因组学多态性、基因表达水平、肿瘤相关标志物表达情况)等,探寻药物敏感样本组区别于药物耐受组的个体表型特征规律、组织病理学特征规律和特异性表达的肿瘤相关生物标志物信息等。初步确认对抗肿瘤药物A敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征(参考图7),有助于抗肿瘤药物A临床试验阶段精准入组受试者,提高临床试验通过率,也为抗肿瘤药物A的伴随诊断产品开发提供数据支持和研发基础。
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
1)通过肿瘤活组织生物样本库和数据库筛选足量的、合适的肿瘤活组织样本;
2)构建小鼠PDTX模型;
3)利用小鼠PDTX模型模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效,其中评估的内容包括:药效评估模式的选择、数据质量控制、试验组自体肿瘤变化差异数据统计、试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计、肿瘤组织病理及免疫组化分析和试验组生存质量数据统计;
根据药效评估模式,设定入组的药物方案数量、癌种数量、同癌种活组织数量,计算所有试验组所需的PDTX模型数量N,计算公式如下:
N=D*C*T*M;
根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量,计算所有空白组所需的PDTX模型数量X,计算公式如下:
X=C*T*M;
根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量,计算所需肿瘤活组织生物样本库中的肿瘤活组织数量Y,计算公式如下:
Y=C*T;
其中,D:药物方案数量,D为整数,D≥1;C:癌种数量,C为整数,C≥1;T:同癌种活组织数量,T为整数,T≥1;M:每份活组织建模数量,M为整数,M≥3。
2.如权利要求1所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法,其特征在于,所述评估中所需的小鼠PDTX模型数量为N+X,其中每个空白组和试验组的模型数量为T*M。
3.如权利要求1所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法,其特征在于,所述试验组自体肿瘤变化差异数据统计具体内容为:在试验组到达预期给药周期时,记录试验组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积与对应个体的起始时间体积进行差异性比较,计算自身的肿瘤生长抑制率TGI1,自身的肿瘤生长抑制率TGI1的计算公式为TGI1(%)=(V0-Vt)/V0*100%,其中V0:每只小鼠PDTX模型起始给药时测量所得肿瘤体积,Vt:每只小鼠PDTX模型在时刻t时测量时的肿瘤体积;
根据实体瘤疗效评价标准评价每只小鼠PDTX模型的肿瘤药效结果,当TGI1>95%时,判断为mCR;当95%≥TGI1>30%时,判断为mPR;当30%≥TGI1>-20%时,判断为mSD;当TGI1≤-20%时,判断为mPD。
4.如权利要求1所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法,其特征在于,所述试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计具体内容包括:在试验组到达预期给药周期时,记录试验组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积与空白组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积进行差异性比较,计算组间的肿瘤生长抑制率TGI2,组间的肿瘤生长抑制率TGI2的计算公式为TGI2(%)=(1-RTVT/RTVC)*100%,RTVT=(Tt-T0)/T0;RTVC=(Ct-C0)/C0;其中,T0:试验组小鼠PDTX模型起始给药时测量所得肿瘤体积;Tt:试验组小鼠PDTX模型在时刻t时测量时的肿瘤体积;C0:空白组小鼠PDTX模型起始给药时测量所得肿瘤体积;Ct:空白组小鼠PDTX模型在时刻t时测量时的肿瘤体积;
如果空白组与试验组的记录时间周期不同,组间的肿瘤生长抑制率TGI2计算公式如下:
TGI2(%)=(1-RTVT/RTVC)*100%;
RTVT=Tt1/T0/t1
RTVC=Ct2/C0/t2
其中,t1为实际试验组小鼠PDTX模型记录时间周期;Tt1为试验组小鼠PDTX模型在时刻t1时测量时的肿瘤体积;t2为实际空白组小鼠PDTX模型记录时间周期;Ct2为空白组小鼠PDTX模型在时刻t2时测量时的肿瘤体积;
根据肿瘤药物PDTX药效检测评估标准,当TGI2≥60%时,判断为药效阳性;当TGI2<60%时,判断为药效阴性。
5.如权利要求1所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法,其特征在于,所述试验组生存质量数据统计中,试验组生存质量数据包括组织病理信息指标、小鼠PDTX模型用药后的无进展生存期PFS指标和总生存期OS指标;
无进展生存期PFS指标的统计方式为:
(1)若小鼠PDTX模型体内肿瘤体积在时刻t时较起始肿瘤体积发生明显增加超过20%并小于2000mm3,则无进展生存期PFS为时间t;
(2)若小鼠PDTX模型在时刻t时发生死亡而肿瘤体积较起始肿瘤体积未发生明显增加,则无进展生存期PFS为时间t;
总生存期OS指标的统计方式为:
(1)若小鼠PDTX模型体内肿瘤体积在时刻t时开始超过2000mm3,根据动物实验伦理要求需要对小鼠实施安乐死,则总生存期OS为时间t;
(2)若小鼠PDTX模型体重在时刻t时减轻超过20%,根据动物实验伦理要求需要对小鼠实施安乐死,则总生存期OS为时间t;
若小鼠PDTX模型在时刻t时发生死亡,则总生存期OS为时间t。
6.如权利要求1所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法,其特征在于,所述肿瘤组织病理及免疫组化分析包括:在到达预期给药周期时,计算试验组用药前后的肿瘤细胞坏死比例的增加值ΔTCNR和试验组用药前后的肿瘤细胞增值相关标志物表达的减小值ΔKi67。
7.如权利要求1-6任一项所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法,其特征在于,使用配套的药效对比分析系统对多个药效检测数据指标进行综合分析和可视化展示,分析方式主要是进行试验组之间药效检测数据差异性的两两比较,对比顺序依次为TGI1、TGI2、ΔTCNR、ΔKi67、PFS和OS。
8.如权利要求7所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法,其特征在于,使用配套的药效对比分析系统对多个药效检测数据指标进行综合分析后,评估入组样本中是否存在药效结果达到预期的样本,确认检测药物的适应症特征。
9.如权利要求8所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法,其特征在于,具体为:当筛选出药效结果达到预期的样本时,通过肿瘤活组织数据库回顾性查询入组样本对应的个体表型特征、组织病理学信息、多组学信息,通过分析总结入组样本的特征信息,初步确认对检测药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征;当未筛选出药效结果达到预期的样本时,在肿瘤活组织生物样本库中重新选取样本建立小鼠PDTX模型和综合药效评估。
10.一种评估抗肿瘤药物药效的检测技术平台,其特征在于,所述检测技术平台为采用如权利要求1-7所述的方法构建得到。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117899240A (zh) * | 2024-03-15 | 2024-04-19 | 南京普恩瑞生物科技有限公司 | 一种适用于mRNA肿瘤疫苗筛选的肿瘤移植模型及其构建方法和应用 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160095831A1 (en) * | 2013-06-14 | 2016-04-07 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of hydrogen sulfide synthesis inhibitors for cancer therapy |
CN105696087A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-06-22 | 四川大学华西医院 | 一种肺癌pdx标准化模型库 |
EP3418744A1 (en) * | 2016-02-19 | 2018-12-26 | Konica Minolta, Inc. | Non-clinical test method characterized by quantitative evaluation of experimental animal specimen |
CN109481666A (zh) * | 2018-12-21 | 2019-03-19 | 江苏省中医院 | 一种人体血液肿瘤pdx模型的建立方法 |
EP3594357A1 (en) * | 2017-03-10 | 2020-01-15 | Konica Minolta, Inc. | Method for estimating therapeutic efficacy |
CN110812496A (zh) * | 2018-08-13 | 2020-02-21 | 南京普恩瑞生物科技有限公司 | 一种抗肿瘤药物的快速药敏检测方法 |
CN111110385A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-08 | 南京普恩瑞生物科技有限公司 | 人源性肿瘤异种移植模型的构建方法 |
KR20200101854A (ko) * | 2019-02-20 | 2020-08-28 | 연세대학교 산학협력단 | 항암제 선별방법 |
CN112042597A (zh) * | 2020-07-22 | 2020-12-08 | 南京普恩瑞生物科技有限公司 | 一种双人源化肿瘤异种移植模型的构建方法 |
CN112760289A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-05-07 | 创芯国际生物科技(广州)有限公司 | 一种乳腺癌类器官专用培养基及3d培养方法 |
CN114354936A (zh) * | 2022-01-12 | 2022-04-15 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种用于筛选西妥昔单抗原发耐药生物标志物的方法、用该方法筛选的生物标志物及其用途 |
CN114375901A (zh) * | 2021-01-22 | 2022-04-22 | 河南中医药大学 | 一种人源肿瘤异种移植模型构建方法及其应用 |
-
2022
- 2022-10-13 CN CN202211256582.0A patent/CN115910214B/zh active Active
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160095831A1 (en) * | 2013-06-14 | 2016-04-07 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of hydrogen sulfide synthesis inhibitors for cancer therapy |
CN105696087A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-06-22 | 四川大学华西医院 | 一种肺癌pdx标准化模型库 |
EP3418744A1 (en) * | 2016-02-19 | 2018-12-26 | Konica Minolta, Inc. | Non-clinical test method characterized by quantitative evaluation of experimental animal specimen |
EP3594357A1 (en) * | 2017-03-10 | 2020-01-15 | Konica Minolta, Inc. | Method for estimating therapeutic efficacy |
CN110812496A (zh) * | 2018-08-13 | 2020-02-21 | 南京普恩瑞生物科技有限公司 | 一种抗肿瘤药物的快速药敏检测方法 |
CN109481666A (zh) * | 2018-12-21 | 2019-03-19 | 江苏省中医院 | 一种人体血液肿瘤pdx模型的建立方法 |
KR20200101854A (ko) * | 2019-02-20 | 2020-08-28 | 연세대학교 산학협력단 | 항암제 선별방법 |
CN111110385A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-05-08 | 南京普恩瑞生物科技有限公司 | 人源性肿瘤异种移植模型的构建方法 |
CN112042597A (zh) * | 2020-07-22 | 2020-12-08 | 南京普恩瑞生物科技有限公司 | 一种双人源化肿瘤异种移植模型的构建方法 |
CN114375901A (zh) * | 2021-01-22 | 2022-04-22 | 河南中医药大学 | 一种人源肿瘤异种移植模型构建方法及其应用 |
CN112760289A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-05-07 | 创芯国际生物科技(广州)有限公司 | 一种乳腺癌类器官专用培养基及3d培养方法 |
CN114354936A (zh) * | 2022-01-12 | 2022-04-15 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种用于筛选西妥昔单抗原发耐药生物标志物的方法、用该方法筛选的生物标志物及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
师长宏: "肿瘤患者来源的异种移植(PDX)模型", 《实验动物与比较医学》, vol. 38, no. 3, pages 165 - 168 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117899240A (zh) * | 2024-03-15 | 2024-04-19 | 南京普恩瑞生物科技有限公司 | 一种适用于mRNA肿瘤疫苗筛选的肿瘤移植模型及其构建方法和应用 |
CN117899240B (zh) * | 2024-03-15 | 2024-05-17 | 南京普恩瑞生物科技有限公司 | 一种适用于mRNA肿瘤疫苗筛选的肿瘤移植模型及其构建方法和应用 |
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