CN115869460A - 用于伤口抗菌和止血的纳米凝胶自粘性粉剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于伤口抗菌和止血的纳米凝胶自粘性粉剂及其制备方法，该纳米凝胶自粘性粉剂具有三层复合核壳结构，尺度为100‑900纳米，芯材为小分子抗菌剂，中间壳材为生物安全性高的MOF，外层壳材为具有自粘性的水凝胶；本发明纳米凝胶自粘性粉剂置于纯水中，可吸收自身重量50倍以上的水，在血液中则可吸收超过自身重量10倍以上的血液，与皮肤伤口的粘合力达到10N/m以上，同时，其对大肠杆菌和金黄葡萄球菌的杀菌率>99％，并可长效抗菌7天以上，且对动物细胞几乎没有毒性，因此可作为抗菌和止血的伤口敷料，用于战场创伤、意外事故或手术创口出血的止血和感染防治。
Description
技术领域
本发明属于医用材料的技术领域，涉及医用止血剂和抗菌剂，尤其是一种用于伤口抗菌和止血的纳米凝胶自粘性粉剂及其制备方法。
背景技术
止血粉剂是一种军民通用的产品。QuickClot，WoundStat和Combat Gauze是国际通用的止血粉产品，其有效成分是沸石等无机矿物粉，通过吸收血液中的水分使血小板等浓缩，从而形成凝血块堵塞血管，达到止血的目的。其对于躯干、颈部和关节部位不规则创口出血的效果良好。我军现役的“血盾”速效止血粉就是仿效QuickClot系列产品研发而来。然而，这些无机矿物粉均存在生物安全隐患。沸石遗留在组织中会出现炎症反应，有的甚至出现脓肿，或堵塞末梢动脉形成血栓。可见，无机矿物敷料的唯一功能就是止血，其不但没有抗感染和促伤口愈合作用，反而会导致伤口发炎和妨碍愈合。此外，HemCon和Celox是以壳聚糖为有效成分的止血剂，其利用壳聚糖的高度吸水性溶胀和封闭出血创面，并兼有一定抗感染作用。然而，壳聚糖的组织黏附性差，易从伤口脱落，因此对于严重出血创面的效果不显著，止血性能也不稳定。
大多水凝胶材料具有吸水性高、生物安全性好，其湿表面能帮助伤口愈合等优点。同时，MOF材料是一类过渡金属离子与有机配体通过自组装形成的晶体多孔材料，具有高孔隙率、低密度、大比表面积、孔径可调以及结构多样等优点。由于其药物负载量大，可为药物提供保护和实现靶向递送，且其构成的金属离子和配体也多具有抗菌性，因此已成为新兴的抗菌材料及抗菌剂载体。然而，大多数MOF材料由对人体有一定毒性的金属离子(如Cu2+，Cr3+，Al3+)和有机配体材料(如咪唑等)构成，其在医用上的安全性仍存在疑虑。基于生物安全的MOF与水凝胶材料，制备高效、安全和具有抗菌性的新型止血粉剂，是该领域的未来发展方向。
发明内容
本发明提供了一种用于伤口抗菌和止血的纳米凝胶自粘性粉剂及其制备方法。该纳米凝胶自粘性粉剂具有特殊的三层复合核壳结构，尺度为100-900纳米，芯材为小分子抗菌剂，中间壳材为生物安全性高的金属-有机框架材料(MOF)，外层壳材为具有自粘性的水凝胶。
本发明的技术方案如下：
一种纳米凝胶自粘性粉剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)Mg-MOF的合成
将MgCl2、没食子酸与水混合，(用KOH)调节pH＝8，随后在140℃的水热釜中反应24h，之后离心，纯水清洗，干燥，得到Mg-MOF；
优选的，MgCl2、没食子酸与水的质量比为1:3.8:50；
(2)抗菌剂@Mg-MOF的制备
将抗菌剂溶解于乙醇，然后加入步骤(1)所得Mg-MOF，搅拌72h(使之充分负载)，之后离心，自然晾干，得到抗菌剂@Mg-MOF；
优选的，所述抗菌剂为环丙沙星；抗菌剂溶解于乙醇所得溶液的浓度为1-50g/L；
所述Mg-MOF与抗菌剂的质量比为1:0.1-1:0.01；
(3)抗菌剂@Mg-MOF@水凝胶的制备
将步骤(2)所得抗菌剂@Mg-MOF浸没于组分I的水溶液中，搅拌1h，离心并用纯水淋洗后，再浸没于组分II的水溶液中，搅拌1h，之后离心，用纯水淋洗，冷冻干燥，得到所述的纳米凝胶自粘性粉剂；
所述组分I的水溶液的质量分数为1-20wt％，pH调节为中性；
所述组分II的水溶液的质量分数为1-20wt％，pH调节为中性；
优选的，抗菌剂@Mg-MOF、组分I的水溶液与组分II的水溶液的质量比为1:10:10；
所述组分I为聚丙烯酸、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、聚3-磺丙基丙烯酸钾中的一种或多种；所述组分II为没食子酸接枝的壳聚糖；
“组分I”、“组分II”没有特殊的含义，标记为“I”、“II”只是用于区分不同种类的组分。
本发明涉及上述制备方法制得的纳米凝胶自粘性粉剂。
本发明所述纳米凝胶自粘性粉剂可作为伤口抗菌和止血材料应用。该纳米凝胶自粘性粉剂能吸收自身重量50倍以上的水，或自身重量10倍以上的血液，因此具有良好的吸血和止血效果。同时纳米凝胶自粘性粉剂与皮肤的粘合力>10N/m，确保其用于伤口止血后不脱落。此外，纳米凝胶自粘性粉剂也具有良好的抗菌性，其对大肠杆菌和金黄葡萄球菌的杀菌率>99％，有效抑菌时间>7天。
其止血作用涉及多种机理：
1)MOF材料具有多孔结构，由天然有机酸(没食子酸)和镁离子构成，可吸收血液中的水分；
2)MOF中含有的镁离子具有促血管生成作用；
3)由聚电解质构成的水凝胶壳材能吸收大量水分，且由于其尺度为纳米级，比表面积大吸水速度极快，可使血液快速脱水凝固；
4)没食子酸具有止血作用，通过没食子酸与人体组织中的胺基反应以及其邻苯二酚基团的粘合作用，可使纳米凝胶较为牢固地粘附在创口表面以辅助止血。
通过上述多种机理的协同作用，该纳米凝胶粉剂具有优良的止血效果。此外，其抗菌作用主要源自负载的抗菌剂，同时水凝胶壳材中的壳聚糖也有一定的抗菌效果。
本发明的有益效果在于：
与市售的沸石止血粉相比，纳米凝胶自粘性粉剂具有显著的创新性和性能优势：
1)采用了高吸水/高生物相容性材料，其水凝胶外壳对皮肤安全和友好，并可促进伤口愈合；
2)止血过程不会放热灼伤皮肤；
3)负载了抗菌剂，具有长效抗菌作用；
4)能粘合在创口上，不但利于止血，还可以隔离创口，防止感染。
因此，本发明所述的纳米凝胶自粘性粉剂可作为抗菌和止血的伤口敷料，用于战场创伤、意外事故或手术创口出血的止血和感染防治。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或者制造商建议的条件进行。所用试剂或者仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：抗菌剂@Mg-MOF材料的制备
将1g MgCl2、3.8g没食子酸与50g水混合，用KOH调节pH＝8，随后在140℃的水热釜中反应24h，之后离心，纯水清洗，干燥，得到Mg-MOF；
将抗菌剂环丙沙星溶解于乙醇，加入Mg-MOF材料，搅拌72h使之充分负载；负载完成后，取出MOF材料，自然晾干，得到含抗菌剂的Mg-MOF材料，其抗菌剂种类和含量如下表所示。
表1抗菌剂@Mg-MOF材料的制备
实施例2：纳米凝胶自粘性粉剂的制备
抗菌剂@Mg-MOF@水凝胶的制备：将1g的抗菌剂@Mg-MOF浸没于组分I水溶液中(pH调节为中性，10g)，搅拌1h，取出并用纯水淋洗；随后，浸没于组分II水溶液中(pH调节为中性，10g)，搅拌1h，取出用纯水淋洗，并冷冻干燥，得到产品。
制备过程中，组分I水溶液、组分II水溶液的质量分数，抗菌剂@Mg-MOF材料中MOF：抗菌剂的比例如表2所示。
聚丙烯酸(CAS号9003-01-4)和聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(CAS号27119-07-9)购自上海阿拉丁试剂有限公司；聚3-磺丙基丙烯酸钾由单体3-磺丙基丙烯酸钾(CAS号31098-20-1)根据文献(Mushtaq et al.Membranes.2021 18；11:213)的方法聚合而成。
没食子酸接枝的壳聚糖可根据文献Xie,M.；Hu,B.；Wang,Y.；Zeng,X.,Graftingof gallic acid onto chitosan enhances antioxidant activities and altersrheological properties of the copolymer.J Agric Food Chem 2014,62(37),9128-36.的方法制备。
表2纳米凝胶自粘性粉剂的制备
实施例3：纳米凝胶自粘性粉剂的表征
将干燥后的1g粉剂分别投入到纯水和新鲜猪血中，待其平衡后取出，吸干表面水分，称重。另取1g粉剂投入到新鲜猪血中，30s后迅速取出，称重。计算其吸水率和吸血率，如表3所示。
表3纳米凝胶自粘性粉剂的吸水性表征
实施例4：纳米凝胶自粘性粉剂的抗菌和粘合效果测试
将实施例2所制备的纳米凝胶自粘性粉剂，配置成1g/L的胶体溶液，根据GB/T20944.3-2008所述方法测定对大肠杆菌(E.coli ATCC25922，购自ATCC)和金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC6538，购自ATCC)的杀菌率。作用7天后，其杀菌率的结果如表4所示。
将实施例2所制备的纳米凝胶自粘性粉剂撒在猪皮切口表面，加水使之凝胶化，静置30min后，采用90°剥离法测定其粘合强度。
表4纳米凝胶自粘性粉剂的抑菌效果和皮肤粘合测试
实施例5：纳米凝胶自粘性粉剂的细胞毒性评价
采用人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs，购买自TACC)测试纳米凝胶对哺乳动物细胞的毒性。将实施例2所制备的纳米凝胶自粘性粉剂，采用DMEM/F12培养基配置成0.01-2g/L的溶液，加入贴满HUVECs的24孔板中，同时设置不加任何药剂的空白对照组，每组进行三次平行实验。48小时后通过噻唑兰(MTT)法检测细胞相对活率，以空白对照组的细胞活率为100％，计算实验组与对照组吸光度的比值得到细胞相对活率。结果如表5所示：
表5不同纳米凝胶对HUVEC细胞的毒性。
注：EC10表示细胞相对活率降低10％时的纳米凝胶浓度，即该浓度会开始产生细胞毒性；EC90表示细胞相对活率降低90％时的纳米凝胶浓度，即该浓度会使绝大部分细胞死亡。ND表示在实验浓度范围内没有检测到该值。
Claims (10)
1.一种纳米凝胶自粘性粉剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)Mg-MOF的合成
将MgCl2、没食子酸与水混合，调节pH＝8，随后在140℃的水热釜中反应24h，之后离心，纯水清洗，干燥，得到Mg-MOF；
(2)抗菌剂@Mg-MOF的制备
将抗菌剂溶解于乙醇，然后加入步骤(1)所得Mg-MOF，搅拌72h，之后离心，自然晾干，得到抗菌剂@Mg-MOF；
(3)抗菌剂@Mg-MOF@水凝胶的制备
将步骤(2)所得抗菌剂@Mg-MOF浸没于组分I的水溶液中，搅拌1h，离心并用纯水淋洗后，再浸没于组分II的水溶液中，搅拌1h，之后离心，用纯水淋洗，冷冻干燥，得到所述的纳米凝胶自粘性粉剂；
所述组分I为聚丙烯酸、聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、聚3-磺丙基丙烯酸钾中的一种或多种；所述组分II为没食子酸接枝的壳聚糖。
2.如权利要求1所述的纳米凝胶自粘性粉剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，MgCl2、没食子酸与水的质量比为1:3.8:50。
3.如权利要求1所述的纳米凝胶自粘性粉剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述抗菌剂为环丙沙星。
4.如权利要求1所述的纳米凝胶自粘性粉剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，抗菌剂溶解于乙醇所得溶液的浓度为1-50g/L。
5.如权利要求1所述的纳米凝胶自粘性粉剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述Mg-MOF与抗菌剂的质量比为1:0.1-1:0.01。
6.如权利要求1所述的纳米凝胶自粘性粉剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述组分I的水溶液的质量分数为1-20wt％，pH调节为中性。
7.如权利要求1所述的纳米凝胶自粘性粉剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述组分II的水溶液的质量分数为1-20wt％，pH调节为中性。
8.如权利要求1所述的纳米凝胶自粘性粉剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，抗菌剂@Mg-MOF、组分I的水溶液与组分II的水溶液的质量比为1:10:10。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的纳米凝胶自粘性粉剂。
10.如权利要求9所述的纳米凝胶自粘性粉剂作为伤口抗菌和止血材料的应用。
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