CN115869324A - Efavirenz在制备抗肠道病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Efavirenz在制备抗肠道病毒药物中的应用。通过Efavirenz抗EV71、CVB3活性研究实验，化合物Efavirenz抑制EV71、CVB3在宿主细胞RD、Hep‑2上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率，降低子代病毒产量，有潜力在制备抗EV71、CVB3病毒药物中得到广泛应用。
Description
技术领域
本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体涉及一种Efavirenz在制备抗肠道病毒药物中的应用。
背景技术
肠道病毒71型(EV71)是小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一，有时伴有严重的中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎，脑炎，脊髓灰质炎样麻痹，神经性心肺衰竭等，甚至导致死亡。目前对于由EV71感染的疾病治疗没有特效药物，相关的疫苗于2015年才上市，其预防效果还有待进一步调查。
柯萨奇病毒(Coxsaekievirus，CV)是小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，其感染可引起多种疾病，如手足口病、无菌性脑膜炎、脑炎、心肌炎、流行性肌炎痛、疱疹性咽峡炎等。已报道的CV共有29个血清型，根据其对乳鼠的致病特点及对细胞敏感性的不同，可将其分为A和B两组，即CVA(CVA1-22,24)和CVB(CVB1-6)。以CVBs的感染最为常见，其中CVB3是CVB六个血清型中致病性最强的一型，是病毒性心肌炎最主要的致病原因。据美国疾病预防控制中心(CDC)统计数据发现，CVB(1-6型)每年可导致约500万人患肠道系统疾病，其中10％-20％是由CVB3引起的急性心肌炎。近年来CVB3引起手足口病的趋势也在上升，在我国也有很多CVB3引发疾病流行的报道。目前对于柯萨奇病毒感染无特效药物，临床尚无有针对性的治疗手段。很多研究者找到了众多在体内外具有抑制CVB3活性的化合物，但是这些基本还处于实验室试验的初级阶段，距离在临床上的实际应用还比较遥远。因此开发特异有效的抗EV71、CVB3药物势在必行。
Efavirenz是一种有效的、选择性的人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)逆转录酶(RT)非核苷抑制剂，是全球首次抗逆转录病毒治疗的首选NNRTI。Efavirenz可与其他抗逆转录病毒药合用治疗HIV感染，所用剂量小，各年龄段均可接受，效果好。另外，Efavirenz和GSH联合治疗可提高摄取量并降低细胞毒性。目前有很多关于Efavirenz抗病毒的报道，但是未见Efavirenz用于抗肠道病毒治疗的报道。
本发明对Efavirenz关于EV71、CVB3病毒的抑制活性进行了评估。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术的不足，旨在提供一种Efavirenz在制备抗肠道病毒药物中的应用，Efavirenz作为抗EV71、CVB3病毒筛选化合物，非核苷逆转录酶抑制物Efavirenz在制备抗肠道病毒EV71、CVB3药物中的应用。
Efavirenz有以下的化学结构式(C14H9ClF3NO2)。
作为优选方案，当Efavirenz在12.5μM时，对EV71、CVB3引起的RD、Hep-2细胞病变效应最大抑制率为92％、97％。
进一步地，所述Efavirenz作为肠道病毒EV71、CVB3抑制剂，添加药剂学可接受的辅料和载体后，用于制备抗EV71、CVB3病毒的制剂。
更进一步地，所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂中任一种。
本发明的优点及有益效果如下：
本发明目的的实现方式为，Efavirenz通过标准的病毒活性测试方法来对其进行活性测试。
本发明通过大量的生物学实验，发现Efavirenz具有抗EV71、CVB3病毒的活性。具体表现为可以抑制EV71、CVB3病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率，抑制EV71、CVB3病毒在细胞内的复制增殖，降低子代病毒产量。由此表明这种化合物有潜力制备抗EV71、CVB3感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。
附图说明
图1是Efavirenz对于EV71、CVB3作用的RD、Hep-2细胞存活率的影响。
图2是Efavirenz对于EV71、CVB3引起的RD、Hep-2细胞CPE的抑制效应。
图3是Efavirenz对于EV71、CVB3子代病毒产量的抑制作用。
图4是Efavirenz的化学结构式。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例对本发明的技术方案作进一步地详细阐述。
本发明所用的Efavirenz来自上海陶术生物科技有限公司。
本发明涉及Efavirenz在制备抗EV71、CVB3病毒药物中的应用。
所述应用是指Efavirenz添加药剂学可接受的辅料和载体，，用于制备抗EV71、CVB3病毒的制剂。
所述制剂是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
本发明的Efavirenz有以下的化学结构式。
本发明Efavirenz作为抗肠道病毒EV71、CVB3的应用，发现Efaviirenz抗EV71、CVB3病毒效果明显。由此表明这种化合物有潜力制备抗EV71、CVB3感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。
实施例1
本发明对上述化合物进行了抗EV71、CVB3活性研究实验，实验情况如下：在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
1、试验内容：
化合物抗EV71、CVB3活性分析：本发明将结合细胞病变效应分析和MTT测定细胞存活率检测方法，对Efavirenz抗EV71、CVB3活性进行评估。
2、试验方法：
2.1.1化合物对于宿主RD、Hep-2细胞的毒性
将RD、Hep-2细胞分别铺板96孔板，在37℃，5％ CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，48h后显微镜目测并分别记录其细胞毒性，MTT法测定细胞存活率。SPSS 11.5软件计算药物对于细胞的半数中毒浓度(Median cyctoxic concentration，CC50)。细胞存活率＝(药物组平均OD492值/细胞对照组平均OD492值)×100％。
2.1.2化合物对于EV71、CVB3的抑制活性
将RD、Hep-2细胞分别铺板96孔板，在37℃，5％ CO2培养箱培养长满单层后，弃去培养液，100TCID50的EV71、CVB3病毒液感染细胞1.5h，加入不同浓度的测试化合物(利巴韦林作为阳性对照药物)孵育细胞。待继续培养约48h，病毒对照孔出现90％左右的CPE病变时，显微镜下观察细胞病变效应(CPE)。CPE的观察记录方法：无细胞病变记做-，25％以下细胞病变记做+，25％-50％细胞病变记做++，50％-75％细胞病变记做+++，75％以上细胞病变记为++++。
CPE观察完毕后，利用MTT方法检测药物对EV71、CVB3的抑制率。具体步骤为：每孔加入MTT 30μL(5mg·mL-1)，孵育3-4h后去掉上清液，加入50μL的DMSO溶解沉淀。用酶标仪在492nm处读取所对应的吸光度(OD492值)。利用如下公式计算药物对EV71、CVB3的抑制率。用SPSS 11.5软件计算药物的半数有效浓度(Concentration for 50％of maximal effect，EC50)。
2.1.3药物的治疗指数(TI)
TI＝CC50/EC50。治疗指数越高，说明抗病毒潜力越大。
3、实验结果
表1Efavirenz细胞毒性及抗EV71、CVB3活性
化合物细胞毒性及抗EV71、CVB3活性测试结果如表1所示。化合物对于EV71、CVB3作用的RD、Hep-2细胞存活率的影响如图1所示。发现Efavirenz在12.5μM时，对EV71、CVB3引起的RD、Hep-2细胞病变效应最大抑制率为92％、97％。
实施例2
本发明对Efavirenz进行了抗EV71、CVB3活性的深入研究，实施了化合物对于EV71、CVB3子代病毒产量的抑制作用试验，试验情况如下：
1、试验内容
检测在EV71、CVB3分别感染RD、Hep-2细胞后，化合物对于EV71、CVB3子代病毒产量的抑制作用。
2、试验方法
对数生长期的RD、Hep-2细胞分别铺板24孔板，长满单层后100TCID50 EV71、CVB3感染细胞，37℃孵育1.5h后移去病毒液，PBS洗涤三次，加入含12.5μM浓度化合物的细胞维持液。48h后收集细胞和上清培养液，-20℃和37℃三次冻融裂解后，TCID50方法测定EV71、CVB3病毒滴度。
3、试验结果
如图3所示，化合物处理的RD、Hep-2细胞相对于病毒对照组，其病毒滴度都有明显下降，相对于病毒对照分别下降3.9log、3log。
综上所述，Efavirenz具有较强的抑制EV71、CVB3活性，能够抑制EV71、CVB3病毒引起的RD、Hep-2细胞死亡，有潜力制备成临床上有效对抗EV71、CVB3感染的药物。
Claims (4)
1.一种Efavirenz在制备抗肠道病毒EV71、CVB3药物中的应用，其特征在于：具有抗EV71、CVB3活性的化合物Efavirenz的化学结构式如下：
2.根据权利要求1所述的Efavirenz在制备抗肠道病毒EV71、CVB3药物中的应用，其特征在于：当Efavirenz在12.5μM时，对EV71、CVB3引起的RD、Hep-2细胞病变效应最大抑制率为92％、97％。
3.根据权利要求1或2所述的Efavirenz作为肠道病毒EV71、CVB3抑制剂的应用，其特征在于：所述Efavirenz作为肠道病毒EV71、CVB3抑制剂，，添加药剂学可接受的辅料和载体后，用于制备抗EV71、CVB3病毒的制剂。
4.根据权利要求3所述的Efavirenz作为肠道病毒EV71、CVB3抑制剂的应用，其特征在于：所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂中任一种。
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| CN115869324B (zh) | 2024-02-27 |
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