CN113274379A - Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71药物的应用。通过Bephenium Hydroxynaphthoate抗EV71活性研究实验，化合物Bephenium Hydroxynaphthoate抑制EV71在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率，降低子代病毒产量，有潜力在制备抗EV71病毒药物中应用。

Description

Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71药物的应用
技术领域
本发明抗病毒药物技术领域，具体涉及一种Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71药物的应用。
背景技术
肠道病毒71型(EV71)是小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一，有时伴有严重的中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎，脑炎，脊髓灰质炎样麻痹，神经性心肺衰竭等，甚至导致死亡。自1974年首次报道以来，EV71感染性疾病已在世界范围内多次爆发与流行，在亚太地区尤其是我国形势严峻。鉴于手足口病的传播流行给我国人民生命和健康带来的极大危害，我国政府已于2008年将手足口病列为丙类传染病纳入管理，并制定一系列相关法律法规，严控手足口病的流行传播。目前对于由EV71感染的疾病治疗没有特效药物，相关的疫苗于2015年才上市，其预防效果还有待进一步调查。因此开发特异有效的抗EV71药物势在必行。
Bephenium Hydroxynaphthoate是一种灭虫剂，可用于蛔虫感染的研究，同时也是B型AChR激动剂。Bephenium Hydroxynaphthoate治疗蛔虫感染，所用剂量小，各年龄段均可接受，呕吐等副作用少，效果好。另外，Bephenium Hydroxynaphthoate能够促进寄生虫从体内排出，被用于治疗阿克拉钩虫感染。Bephenium Hydroxynaphthoate也被用于治疗美国Necator感染。但是Bephenium Hydroxynaphthoate用于抗病毒治疗却鲜有报道。
发明内容
针对上述现状，本发明对Bephenium Hydroxynaphthoate关于EV71病毒的抑制活性进行了评估，旨在提供一种Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71药物的应用，即DNA synthesis抑制剂Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71病毒药物中的应用。
为实现上述目的，本发明提供一种Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71药物的应用，其特征在于：所述化合物Bephenium Hydroxynaphthoate具有抗EV71活性，其化学结构式如下所示：
Figure BDA0003082826530000021
作为优选方案，所述Bephenium Hydroxynaphthoate化合物在100μM时，最大抑制率约为89％
进一步地，所述应用是指Bephenium Hydroxynaphthoate化合物添加药剂学能接受的辅料和载体，用于制备抗EV71病毒的制剂。
更进一步地，所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
本发明目的的实现方式为，Bephenium Hydroxynaphthoate通过标准的病毒活性测试方法来对其进行活性测试。
本发明的优点及有益效果如下：
本发明通过大量的生物学实验，发现Bephenium Hydroxynaphthoate具有抗EV71病毒的活性。具体表现为可以抑制EV71病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率，抑制EV71病毒在细胞内的复制增殖，降低子代病毒产量。由此表明这种化合物有潜力制备抗EV71感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。
附图说明
图1是Bephenium Hydroxynaphthoate对于EV71作用的RD细胞存活率的影响。
图2是Bephenium Hydroxynaphthoate对于EV71引起的RD细胞CPE的抑制效应。
图3是Bephenium Hydroxynaphthoate对于EV71子代病毒产量的抑制作用。
图4是Bephenium Hydroxynaphthoate的化学结构式图。
具体实施方式
以下结合具体实施例及附图对本发明的技术方案作进一步地详细阐述。
本发明所用的Bephenium Hydroxynaphthoate自试剂公司。
本发明中Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71病毒药物中的应用，是指Bephenium Hydroxynaphthoate添加药剂学可接受的辅料和载体，用于制备抗EV71病毒的制剂。
制剂可以是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
本发明的Bephenium Hydroxynaphthoate有以下的化学结构式。
Figure BDA0003082826530000031
实施例1
本实施例中Bephenium Hydroxynaphthoate作为抗EV71病毒的应用，发现Bephenium Hydroxynaphthoate抗EV71病毒效果明显。由此表明这种化合物有潜力制备抗EV71感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。
本实施例对上述化合物进行了抗EV71活性研究实验，实验情况如下：在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
1、试验内容：
化合物抗EV71活性分析：本实施例将结合细胞病变效应分析和MTT测定细胞存活率检测方法，对Bephenium Hydroxynaphthoate抗EV71活性进行评估。
2、试验方法：
2.1.1化合物对于宿主RD细胞的毒性
将RD细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，48h后显微镜目测并分别记录其细胞毒性，MTT法测定细胞存活率。SPSS 11.5软件计算药物对于细胞的半数中毒浓度(Mediancyctoxic concentration，CC50)。细胞存活率＝(药物组平均OD492值/细胞对照组平均OD492值)×100％。
2.1.2化合物对于EV71的抑制活性
将RD细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去培养液，100TCID50的EV71病毒液感染细胞1.5h，加入不同浓度的测试化合物(利巴韦林作为阳性对照药物)孵育细胞。待继续培养约48h，病毒对照孔出现90％左右的CPE病变时，显微镜下观察细胞病变效应(CPE)。CPE的观察记录方法：无细胞病变记做-，25％以下细胞病变记做+，25％-50％细胞病变记做++，50％-75％细胞病变记做+++，75％以上细胞病变记为++++。
CPE观察完毕后，利用MTT方法检测药物对EV71的抑制率。具体步骤为：每孔加入MTT 50μL(5mg·mL-1)，孵育3-4h后去掉上清液，加入等体积的DMSO溶解沉淀。用酶标仪在492nm处读取所对应的吸光度(OD492值)。利用如下公式计算药物对EV71的抑制率。用SPSS11.5软件计算药物的半数有效浓度(Concentration for 50％ofmaximal effect，EC50)。
药物处理组(药物+病毒)OD492-病毒对照组OD492
Figure BDA0003082826530000041
2.1.3药物的治疗指数(TI)
TI＝CC50/EC50。治疗指数越高，说明抗病毒潜力越大。
3、实验结果
表1 Bephenium Hydroxynaphthoate细胞毒性及抗EV71活性
Figure BDA0003082826530000042
化合物细胞毒性及抗EV71活性测试结果如表1所示。浓度依赖的化合物(Bephenium Hydroxynaphthoate)对于EV71作用的RD细胞存活率的影响如图1所示，浓度依赖的化合物(Bephenium Hydroxynaphthoate)对于EV71引起的RD细胞CPE的抑制效应如图2所示。发现Bephenium Hydroxynaphthoate在100μM时，最大抑制率为89％左右。
实施例2
本实施例对Bephenium Hydroxynaphthoate进行了抗EV71活性的深入研究，实施了化合物对于EV71子代病毒产量的抑制作用试验，试验情况如下：
1、试验内容
检测在EV71感染RD细胞后，化合物对于EV71子代病毒产量的抑制作用。
2、试验方法
对数生长期的RD细胞铺板24孔板，长满单层后100TCID50 EV71感染细胞，37℃孵育1.5h后移去病毒液，PBS洗涤三次，加入含3.125μM浓度的细胞维持液。48h后收集细胞和上清培养液，-20℃和37℃三次冻融裂解后，TCID50方法测定EV71病毒滴度。
3、试验结果
如图3所示，化合物处理的RD细胞相对于病毒对照组，其病毒滴度都有明显下降，相对于病毒对照下降2.5log。
综上所述，Bephenium Hydroxynaphthoate具有较强的抑制EV71活性，能够抑制EV71病毒引起的RD细胞病变效应，能制备成临床上有效对抗EV71感染的药物。

Claims (4)

1.一种Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71药物的应用，其特征在于：所述化合物Bephenium Hydroxynaphthoate具有抗EV71活性，其化学结构式如下所示：
Figure FDA0003082826520000011
2.根据权利要求1所述的Bephenium Hydroxynaphthoate化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述Bephenium Hydroxynaphthoate化合物在100μM时，最大抑制率为89％。
3.根据权利要求1或2所述的Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71药物的应用，其特征在于：所述应用是指Bephenium Hydroxynaphthoate化合物添加药剂学能接受的辅料和载体，用于制备抗EV71病毒的制剂。
4.根据权利要求3所述的Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71药物的应用，其特征在于：所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
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