CN113332268A - Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用 - Google Patents

Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113332268A
CN113332268A CN202110509456.0A CN202110509456A CN113332268A CN 113332268 A CN113332268 A CN 113332268A CN 202110509456 A CN202110509456 A CN 202110509456A CN 113332268 A CN113332268 A CN 113332268A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vidofludumus
compound
virus
preparation
application
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110509456.0A
Other languages
English (en)
Inventor
魏艳红
罗芸
徐佳慧
王海欣
杨娜
史玥玡
胡康洪
李涵洛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei University of Technology
Original Assignee
Hubei University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hubei University of Technology filed Critical Hubei University of Technology
Priority to CN202110509456.0A priority Critical patent/CN113332268A/zh
Publication of CN113332268A publication Critical patent/CN113332268A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用。通过Vidofludimus抗EV71活性研究实验，化合物Vidofludimus抑制EV71在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率，降低子代病毒产量，可在制备抗EV71病毒药物中应用。

Description

Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
技术领域
本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体涉及一种Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用。
背景技术
肠道病毒71型(EV71)是小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus) 成员，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一，有时伴有严重的中枢神经系统并发症，包 括无菌性脑膜炎，脑炎，脊髓灰质炎样麻痹，神经性心肺衰竭等，甚至导致死亡。我国政府已 于2008年将手足口病列为丙类传染病纳入管理，并制定一系列相关法律法规，严控手足口病 的流行传播。目前对于由EV71感染的疾病治疗没有特效药物，相关的疫苗于2015年才上市， 其预防效果还有待进一步调查。因此开发特异有效的抗EV71药物势在必行。
Vidofludimus是一种口服具有活性的，有效的dihydroorotate dehydrogenase(DHODH)抑制剂，对人DHODH的IC50为134nM。Vidofludimus通过抑制嘧啶从头合成，浓度依赖性抑制植物凝集素刺激的PBMC增殖。Vidofludimus通过抑制STAT3和NF-κB活化，减弱IL-17从结肠带的分泌。在MRLlpr/lpr小鼠体内，Vidofludimus(300mg/kg,p.o.)降低系统自身免疫性，并改善狼疮性肾炎。在大鼠中，Vidofludimus(60mg/kg,p.o.)有效减少宏观组织病理和CD3+T细胞的数量。在肾脏移植的大鼠模型中，Vidofludimus(20mg/kg,p.o.)延长存活期，同时改善急性排斥反应的组织学信号。但是Vidofludimus用于抗病毒治疗却鲜有报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是对Vidofludimus关于EV71病毒的抑制活性进行了评估，旨在提供一种Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，即Vidofludimus 作为抗EV71病毒筛选化合物。
为实现上述目的，本发明提供了一种Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述具有抗EV71活性的Vidofludimus化合物Gemcitabine HCl作为DHODH 抑制剂，化学结构式如下：
Figure BDA0003059750650000021
作为优选方案，所述Vidofludimus化合物在12.5μM时对EV71的抑制率接近100％。
进一步地，所述药物为化合物Vidofludimus添加药剂学能接受的辅料和载体，制备成抗 EV71病毒的制剂。
更进一步地，所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
本发明的优点及有益效果如下：
本发明目的的实现方式为，Vidofludimus通过标准的病毒活性测试方法来对其进行活性测试。本发明通过大量的生物学实验，发现Vidofludimus具有抗EV71病毒的活性。具体表现为可以抑制EV71病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率，抑制EV71病毒在细胞内的复制增殖，降低子代病毒产量。由此表明这种化合物有潜力制备抗EV71感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。
附图说明
图1是Vidofludimus对于EV71作用的RD细胞存活率的影响。
图2是Vidofludimus对于EV71引起的RD细胞CPE的抑制效应。
图3是Vidofludimus对于EV71子代病毒产量的抑制作用。
图4是Vidofludimus的化学结构式。
具体实施方式
以下结合附图与实施例对本发明的方案作进一步地详细阐述。
本发明所用的Vidofludimus自试剂公司。本发明涉及Vidofludimus在制备抗EV71病毒药物中的应用是指Vidofludimus添加药剂学可接受的辅料和载体，用于制备抗EV71病毒的制剂。制剂是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
本发明的Vidofludimus有以下的化学结构式。
Figure BDA0003059750650000031
本发明Vidofludimus作为抗EV71病毒的应用，发现Vidofludimus抗EV71病毒效果明显。由此表明这种化合物有潜力制备抗EV71感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。
实施例1
本发明对上述化合物进行了抗EV71活性研究实验，实验情况如下：在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
1、试验内容：
化合物抗EV71活性分析：本发明将结合细胞病变效应分析和MTT测定细胞存活率检测方法，对Vidofludimus抗EV71活性进行评估。
2、试验方法：
2.1.1化合物对于宿主RD细胞的毒性
将RD细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，48h后显微镜目测并分别记录其细胞毒性，MTT法测定细胞存活率。SPSS 11.5软件计算药物对于细胞的半数中毒浓度(Mediancyctoxic concentration，CC50)。细胞存活率＝(药物组平均OD492值/细胞对照组平均OD492值)×100％。
2.1.2化合物对于EV71的抑制活性
将RD细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去培养液，100TCID50 的EV71病毒液感染细胞1.5h，加入不同浓度的测试化合物(利巴韦林作为阳性对照药物)孵育细胞。待继续培养约48h，病毒对照孔出现90％左右的CPE病变时，显微镜下观察细胞病变效应(CPE)。CPE的观察记录方法：无细胞病变记做-，25％以下细胞病变记做+，25％-50％细胞病变记做++，50％-75％细胞病变记做+++，75％以上细胞病变记为++++。
CPE观察完毕后，利用MTT方法检测药物对EV71的抑制率。具体步骤为：每孔加入MTT 50μL(5mg·mL-1)，孵育3-4h后去掉上清液，加入等体积的DMSO溶解沉淀。用酶标仪在492nm处读取所对应的吸光度(OD492值)。利用如下公式计算药物对EV71的抑制率。用SPSS11.5软件计算药物的半数有效浓度(Concentration for 50％of maximal effect，EC50)。
Figure BDA0003059750650000041
2.1.3药物的治疗指数(TI)
TI＝CC50/EC50。治疗指数越高，说明抗病毒潜力越大。
3、实验结果
表1 Vidofludimus细胞毒性及抗EV71活性
Figure BDA0003059750650000042
化合物细胞毒性及抗EV71活性测试结果如表1所示。浓度依赖的化合物对于EV71作用的RD细胞存活率的影响如图1所示。发现Vidofludimus在12.5μM时，最大抑制率接近100％。
实施例2
本发明对Vidofludimus进行了抗EV71活性的深入研究，实施了化合物对于EV71子代病毒产量的抑制作用试验，试验情况如下：
1、试验内容
检测在EV71感染RD细胞后，化合物对于EV71子代病毒产量的抑制作用。
2、试验方法
对数生长期的RD细胞铺板24孔板，长满单层后100 TCID50 EV71感染细胞，37℃孵育 1.5h后移去病毒液，PBS洗涤三次，加入含12.5μM浓度的细胞维持液。48h后收集细胞和上清培养液，-20℃和37℃三次冻融裂解后，TCID50方法测定EV71病毒滴度。
3、试验结果
如图3所示，化合物处理的RD细胞相对于病毒对照组，其病毒滴度都有明显下降，相对于病毒对照下降5.1log。
综上所述，Vidofludimus具有较强的抑制EV71活性，能够抑制EV71病毒引起的RD细胞病变效应，能制备成临床上有效对抗EV71感染的药物。

Claims (4)

1.一种Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述具有抗EV71活性的Vidofludimus化合物Gemcitabine HCl作为DHODH抑制剂，化学结构式如下：
Figure FDA0003059750640000011
2.根据权利要求1所述的Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述Vidofludimus化合物在12.5μM时对EV71的抑制率接近100％。
3.根据权利要求1或2所述的Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述药物为化合物Vidofludimus添加药剂学能接受的辅料和载体，制备成抗EV71病毒的制剂。
4.根据权利要求3所述的Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
CN202110509456.0A 2021-05-11 2021-05-11 Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用 Pending CN113332268A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110509456.0A CN113332268A (zh) 2021-05-11 2021-05-11 Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110509456.0A CN113332268A (zh) 2021-05-11 2021-05-11 Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113332268A true CN113332268A (zh) 2021-09-03

Family

ID=77470555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110509456.0A Pending CN113332268A (zh) 2021-05-11 2021-05-11 Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113332268A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106822120A (zh) * 2016-12-21 2017-06-13 湖北工业大学 两种含氮杂环酯类化合物在制备抗肠道病毒71型药物中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106822120A (zh) * 2016-12-21 2017-06-13 湖北工业大学 两种含氮杂环酯类化合物在制备抗肠道病毒71型药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李妮: ""药物新适应症的开发——抗肠道病毒EV71 的功效评价及机理研究"" *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113332279A (zh) Ganetespib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN111110669B (zh) 多碘代含碘羧酸在抗ev71病毒中的应用
CN110960520B (zh) 单碘代苯甲酸在抗ev71病毒中应用
CN110898046B (zh) 单碘代芳香酸作为cvb3病毒抑制剂的应用
CN113274393B (zh) Linsitinib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN113181152A (zh) Tiratricol化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN113332286A (zh) Onalespib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN111053763B (zh) 双官能团含碘芳香酸在抗ev71病毒中的应用
CN113332289A (zh) Pazopanib HCl化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN113332268A (zh) Vidofludimus化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN115381816A (zh) Ver50589在制备抗肠道病毒71型药物中的应用
CN110898070B (zh) 多碘代苯甲酸作为cvb3病毒抑制剂的应用
CN113082028B (zh) Alpelisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN111116405B (zh) 多碘代羧酸修饰的安德森多酸有机衍生物及其在抗ev71病毒中的应用
CN111116404B (zh) 多碘代芳香酸修饰的安德森多酸有机衍生物及其作为cvb3病毒抑制剂的应用
CN113332290B (zh) Voxtalisib化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN113143920B (zh) Ponesimod化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN113274379A (zh) Bephenium Hydroxynaphthoate在制备抗EV71药物的应用
CN115957222B (zh) Efavirenz在制备抗腺病毒ADV7药物中的应用
CN114306298B (zh) 2,3,5-三碘-苯甲酰肼在制备抗ev71病毒药物中的应用
CN113143923A (zh) Retapamulin化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN113143947A (zh) Gemcitabine HCl化合物在制备抗EV71病毒药物中的应用
CN110974816A (zh) 双官能团碘代羧酸作为柯萨奇病毒抑制剂的应用
CN115869324B (zh) Efavirenz在制备抗肠道病毒药物中的应用
CN111072722A (zh) 安德森多酸及其作为cvb3病毒抑制剂的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination