CN115867660A - 重组核酸构建体及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及重组核酸构建体，其在5’‑＞3’方向上包含‑5’UTR，‑编码效应分子的编码区，和‑3’UTR，其中5’UTR选自：编码MCP‑1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang‑2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码半乳凝素‑9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码GADD34的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码EDN1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70m5的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码E‑选择素的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ICAM‑1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL‑6的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码vWF的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物；其中3’UTR选自：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码MCP‑1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码GADD34的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码EDN1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码IL‑6的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，其中效应分子有效恢复细胞的细胞功能或在细胞中或细胞上有效发挥治疗作用，和其中重组核酸构建体不同于编码效应分子的野生型mRNA。

Description

重组核酸构建体及其用途
技术领域
本发明涉及重组核酸构建体，包含重组核酸构建体的载体，优选表达载体，包含所述重组核酸构建体和/或载体的细胞，包含所述重组核酸构建体的递送媒介物，包含所述重组核酸构建体的药物组合物，用于治疗和/或预防疾病的方法中的重组核酸构建体，用于恢复细胞的细胞功能的方法中的重组核酸构建体，用于治疗和/或预防疾病的方法以及用于恢复细胞的细胞功能的方法。
背景技术
在生物系统中核酸分子用于多种目的。几种目的中的一种是存储遗传信息，另一种是将遗传信息从脱氧核糖核酸传递到核糖体，在核糖体中这样的遗传信息被翻译成氨基酸序列。后面的步骤涉及使用信使核糖核酸(mRNA)。
mRNA在真核细胞中显示出非常基本的设计，并且通常在5’->3’方向上包含帽结构、5’非翻译区(5’UTR)、编码序列(通常从连接至编码序列(CDS)的AUG密码子开始，终止于终止密码子)、3’非翻译区(3’UTR)和多聚A-尾部。
自生物技术开始以来，已经提出了基于mRNA的疗法作为治疗剂。原则上，所施用的mRNA序列可以使细胞产生蛋白质，蛋白质进而可以直接治疗疾病或可以用作疫苗；更间接地，蛋白质可以以抑制或刺激途径的方式干扰途径的元件，从而治疗或改善疾病。
发明内容
本发明涉及的问题是提供重组核酸构建体，优选mRNA，由此这样的重组核酸构建体允许重组核酸构建体的编码序列的高表达。
本发明涉及的另一个问题是提供重组核酸构建体，优选mRNA，由此这样的重组核酸构建体允许重组核酸构建体的编码序列在内皮细胞中表达。
通过所附独立权利要求的主题解决了本发明涉及的这些和其他问题；优选的实施方案可取自所附的从属权利要求。
另外地和更具体地，本发明涉及的问题在第一方面(也是第一方面的第一实施方案)通过重组核酸构建体得以解决，所述重组核酸构建体在5’->3’方向上包含
-5’UTR，
-编码效应分子的编码区，和
-3’UTR，
其中5’UTR选自包含以下内容的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码GADD34的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码EDN1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70m5的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码E-选择素的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ICAM-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL-6的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码vWF的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物；
其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码GADD34的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码EDN1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码IL-6的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
其中效应分子有效恢复细胞的细胞功能或在细胞中或细胞上有效发挥治疗作用，
其中效应分子是突变效应分子，其中所述突变效应分子是功能获得突变效应分子和/或超等位基因突变效应分子，和
其中重组核酸构建体不同于编码效应分子的野生型mRNA。
在第一方面的第二实施方案中，其也是第一方面的第一实施方案的实施方案，重组构建体的5’UTR和3’UTR是不同来源的，优选地来自不同的内源物种。
在第一方面的第三实施方案中，其也是第一方面的第一和第二实施方案的实施方案，重组构建体的5’UTR和3’UTR是相同来源的，优选来自相同的内源基因物种。
在第一方面的第四实施方案中，其也是第一方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案，
a)5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
b)5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
c)5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
d)5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
在第一方面的第五实施方案中，其也是第一方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案，
a)3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
b)3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
c)3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
d)3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
在第一方面的第六实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案，所述构建体是选自包含以下内容的组的构建体，
一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和
一种构建体，其中5’UTR是编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码半乳凝素-9的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
在第一方面的第七实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五和第六实施方案的实施方案，所述构建体包含多聚A尾部，优选在重组核酸构建体的3’末端。
在第一方面的第八实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七实施方案的实施方案，所述构建体包含帽结构，优选在重组核酸构建体的5’末端。
在第一方面的第九实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八实施方案的实施方案，所述构建体包含IRES(内部核糖体进入位点)序列，优选在重组核酸构建体的5’末端。
在第一方面的第十实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九实施方案的实施方案，所述构建体包含编码信号肽的核酸序列，优选地，所述信号肽与编码信号肽的核酸序列在读框内，并且排列在5’UTR和编码效应分子的编码区之间。
在第一方面的第十一实施方案中，其也是第一方面的第十实施方案的实施方案，所述信号肽允许效应分子的分泌。
在第一方面的第十二实施方案中，其也是第一方面的第十和第十一实施方案的实施方案，编码信号肽的核苷酸序列选自包含以下内容的组：编码MCP-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL-6的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码Ang-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
在第一方面的第十三实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二实施方案的实施方案，其细胞功能得到恢复的细胞和/或在其中或在其上发挥治疗作用的细胞是内皮细胞，优选血管内皮细胞，更优选血管内皮细胞为微血管内皮细胞。
在第一方面的第十四实施方案中，其也是第一方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三实施方案的实施方案，细胞功能是能够通过具有内皮细胞的抗渗透作用、抗血管渗漏作用、内皮细胞的抗凋亡作用或内皮细胞的抗炎作用或抗应激反应作用的效应分子恢复的功能，优选地，所述作用与Tie-2信号传导途径、VEGF-受体途径、NOTCH信号传导途径、PI3-激酶途径、eNOS信号传导途径、去乙酰化酶(sirtuin)依赖性代谢和能量稳态途径、氧化应激途径、剪切应激反应途径、ET-1信号转导途径、NO介导的信号转导途径和机械化学转导途径相关或关联。
更具体地，本发明涉及的问题在第二方面(也是第二方面的第一实施方案)通过重组核酸构建体得以解决，所述重组核酸构建体在5’->3’方向上包含
-5’非翻译区，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区，
其中效应分子有效恢复细胞的细胞功能，并且其中效应分子是突变效应分子，其中所述突变效应分子是功能获得突变效应分子和/或超等位基因突变效应分子，用于治疗和/或预防疾病的方法，其中效应分子通过内皮细胞表达。在实施方案中并且如本文优选使用的，恢复细胞功能包括并且分别涵盖杀死细胞，更优选杀死肿瘤内皮细胞和/或肿瘤细胞；在另一个实施方案中并且如本文优选使用的，恢复细胞功能包括并且分别涵盖新血管生成，更优选地在血管疾病的情况下的新血管生成。
在第二方面的第二实施方案中，其也是第二方面的第一实施方案的实施方案，疾病的治疗和/或预防涉及细胞的细胞功能的恢复。
更具体地，本发明涉及的问题在第三方面(也是第三方面的第一实施方案)通过重组核酸构建体得以解决，所述重组核酸构建体在5’->3’方向上包含
-5’非翻译区，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区，
其中效应分子有效恢复细胞的细胞功能，并且其中效应分子是突变效应分子，其中所述突变效应分子是功能获得突变效应分子和/或超等位基因突变效应分子，用于恢复细胞的细胞功能的方法，其中效应分子通过内皮细胞表达。
更具体地，本发明涉及的问题在第四方面(也是第四方面的第一实施方案)通过重组核酸构建体得以解决，所述重组核酸构建体在5’->3’方向上包含
-5’非翻译区，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区，
其中效应分子在细胞中或细胞上有效发挥治疗作用，并且其中效应分子是突变效应分子，其中所述突变效应分子是功能获得突变效应分子和/或超等位基因突变效应分子，用于治疗和/或预防疾病的方法，其中效应分子通过内皮细胞表达。
在第四方面的第二实施方案中，其也是第四方面的第一实施方案的实施方案，疾病的治疗和/或预防涉及细胞的细胞功能的恢复。
更具体地，本发明涉及的问题在第五方面(也是第五方面的第一实施方案)通过重组核酸构建体得以解决，所述重组核酸构建体在5’->3’方向上包含
-5’非翻译区，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区，
其中效应分子在细胞中或细胞上有效发挥治疗作用，并且其中效应分子是突变效应分子，其中所述突变效应分子是功能获得突变效应分子和/或超等位基因突变效应分子，用于恢复细胞的细胞功能的方法，其中效应分子通过内皮细胞表达。
在也是第二方面的第一和第二实施方案的实施方案的第二方面的第三实施方案中，在也是第三方面的第一实施方案的实施方案的第三方面的第二实施方案中，在也是第四方面的第一和第二实施方案的实施方案的第四方面的第三实施方案中，以及在也是第五方面的第一实施方案的实施方案的第五方面的第二实施方案中，效应分子在该方法中通过内皮细胞表达。
在也是第二方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案的第二方面的第四实施方案中，在也是第三方面的第一和第二实施方案的实施方案的第三方面的第三实施方案中，在也是第四方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案的第四方面的第四实施方案中，以及在也是第五方面的第一和第二实施方案的实施方案的第五方面的第三实施方案中，内皮细胞是血管内皮细胞，优选地所述血管内皮细胞是微血管内皮细胞。
在也是第二方面的第一、第二、第三和第四实施方案的实施方案的第二方面的第五实施方案中，在也是第三方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案的第三方面的第四实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三和第四实施方案的实施方案的第四方面的第五实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案的第五方面的第四实施方案中，内皮细胞是非分裂性内皮细胞、非增殖性内皮细胞或静息内皮细胞。在其实施方案中并且如本文优选使用的，内皮是血管内皮细胞、淋巴内皮细胞、内皮干细胞(ESC)或内皮祖细胞(EPC)。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案的第二方面的第六实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三和第四实施方案的实施方案的第三方面的第五实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案的第四方面的第六实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三和第四实施方案的实施方案的第五方面的第五实施方案中，内皮细胞是衰老的内皮细胞。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五和第六实施方案的实施方案的第二方面的第七实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案的第三方面的第六实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五和第六实施方案的实施方案的第四方面的第七实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案的第五方面的第六实施方案中，内皮细胞受年龄的损害和/或显示出应激相关缺陷。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七实施方案的实施方案的第二方面的第八实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五和第六实施方案的实施方案的第三方面的第七实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七实施方案的实施方案的第四方面的第八实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五和第六实施方案的实施方案的第五方面的第七实施方案中，重组核酸构建体还包含选自包含以下内容的组的一个元件：帽结构，IRES序列，附加起始密码子提供序列，编码信号肽的核酸序列和多聚A尾部。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八实施方案的实施方案的第二方面的第九实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七实施方案的实施方案的第三方面的第八实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八实施方案的实施方案的第四方面的第九实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七实施方案的实施方案的第五方面的第八实施方案中，
其中重组核酸构建体是选自在5’->3’方向包含以下内容的重组核酸构建体的组的重组核酸构建体：
a)-5’非翻译区，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；
b)-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；
c)-帽结构，
-5’非翻译区，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区；
d)-帽结构，
-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区；
e)-IRES序列，
-5’非翻译区，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区；
f)-IRES序列，
-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区；
g)-帽结构，
-5’非翻译区，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；
h)-帽结构，
-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；
i)-IRES序列，
-5’非翻译区，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；
j)-IRES序列，
-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；
k)-5’非翻译区，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；
l)-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；
m)-帽结构，
-5’非翻译区，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区；
-帽结构
-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区；
o)-IRES序列，
-5’非翻译区，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区；
p)-IRES序列，
-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，和
-3’非翻译区；
q)-帽结构，
-5’非翻译区，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；
r)-帽结构，
-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；
s)-IRES序列，
-5’非翻译区，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部；和
t)-IRES序列，
-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九实施方案的实施方案的第二方面的第十实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八实施方案的实施方案的第三方面的第九实施方案中，在也是四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九实施方案的实施方案的第四方面的第十实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八实施方案的实施方案的第五方面的第九实施方案中，重组核酸在5’->3’方向上包含
-帽结构，
-5’非翻译区，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十实施方案的实施方案的第二方面的第十一实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九实施方案的实施方案的第三方面的第十实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十实施方案的实施方案的第四方面的第十一实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九实施方案的实施方案的第五方面的第十实施方案中，重组核酸在5’->3’方向上包含
-IRES序列，
-5’非翻译区，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十和第十一实施方案的实施方案的第二方面的第十二实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十实施方案的实施方案的第三方面的第十一实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十和第十一实施方案的实施方案的第四方面的第十二实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九和第十实施方案的实施方案的第五方面的第十一实施方案中，重组核酸在5’->3’方向上包含
-帽结构，
-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二实施方案的实施方案的第二方面的第十三实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十和第十一实施方案的实施方案的第三方面的第十二实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二实施方案的实施方案的第四方面的第十三实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十和第十一实施方案的实施方案的第五方面的第十二实施方案中，重组核酸在5’->3’方向上包含
-IRES序列，
-5’非翻译区，
-附加起始密码子提供序列，
-编码信号肽的核酸序列，
-编码效应分子的编码区，
-3’非翻译区，和
-多聚A尾部。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三实施方案的实施方案的第二方面的第十四实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二实施方案的实施方案的第三方面的第十三实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三实施方案的实施方案的第四方面的第十四实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二实施方案的实施方案的第五方面的第十三实施方案中，附加起始密码子提供序列与编码效应分子的编码区在读框内。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和第十四实施方案的实施方案的第二方面的第十五实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三实施方案的实施方案的第三方面的第十四实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和第十四实施方案的实施方案的第四方面的第十五实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二和第十三实施方案的实施方案的第五方面的第十四实施方案中，5’非翻译区是5’UTR。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五实施方案的实施方案的第二方面的第十六实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和第十四实施方案的实施方案的第三方面的第十五实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五实施方案的实施方案的第四方面的第十六实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三和第十四实施方案的实施方案的第五方面的第十五实施方案中，5’非翻译区来自真核生物，优选哺乳动物，更优选哺乳动物选自包含以下内容的组：人，非人灵长类动物，例如食蟹猴，黑猩猩恒河猴，大鼠和小鼠。在另一个实施方案中，5’非翻译区来自病毒基因，优选该病毒是能够感染真核生物的病毒。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五和第十六实施方案的实施方案的第二方面的第十七实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五实施方案的实施方案的第三方面的第十六实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五和第十六实施方案的实施方案的第四方面的第十七实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五实施方案的实施方案的第五方面的第十六实施方案中，5’UTR选自包含以下内容的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六和第十七实施方案的实施方案的第二方面的第十八实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五和第十六实施方案的实施方案的第三方面的第十七实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六和第十七实施方案的实施方案的第四方面的第十八实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四和第十五、第十六实施方案的实施方案的第五方面的第十七实施方案中，3’非翻译区是3’-UTR。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和第十八实施方案的实施方案的第二方面的第十九实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六和第十七实施方案的实施方案的第三方面的第十八实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和第十八实施方案的实施方案的第四方面的第十九实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七实施方案的实施方案的第五方面的第十八实施方案中，3’非翻译区来自真核生物，优选哺乳动物，更优选哺乳动物选自包含以下内容的组：人，非人灵长类动物，例如食蟹猴，黑猩猩恒河猴，大鼠和小鼠。在另一个实施方案中，该5’非翻译区来自病毒基因，优选该病毒是能够感染真核生物的病毒。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八和第十九实施方案的实施方案的第二方面的第二十实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和第十八实施方案的实施方案的第三方面的第十九实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八和第十九实施方案的实施方案的第四方面的第二十实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七和第十八实施方案的实施方案的第五方面的第十九实施方案中，3’UTR选自包含以下内容的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九和第二十实施方案的实施方案的第二方面的第二十一实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八和第十九实施方案的实施方案的第三方面的第二十实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九和第二十实施方案的实施方案的第四方面的第二十一实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八和第十九实施方案的实施方案的第五方面的第二十实施方案中，重组核酸构建体的5’UTR和3’UTR是不同来源的，优选来自不同的物种。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十和第二十一实施方案的实施方案的第二方面的第二十二实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九和第二十实施方案的实施方案的第三方面的第二十一实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十和第二十一实施方案的实施方案的第四方面的第二十二实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九和第二十实施方案的实施方案的第五方面的第二十一实施方案中，重组核酸构建体的5’UTR和3’UTR是相同来源的，优选来自相同物种。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一和第二十二实施方案的实施方案的第二方面的第二十三实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十和第二十一实施方案的实施方案的第三方面的第二十二实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一和第二十二实施方案的实施方案的第四方面的第二十三实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十和第二十一实施方案的实施方案的第五方面的第二十二实施方案中，
a)5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
b)5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
c)5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
d)5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三实施方案的实施方案的第二方面的第二十四实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一和第二十二实施方案的实施方案的第三方面的第二十三实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三实施方案的实施方案的第四方面的第二十四实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一和第二十二实施方案的实施方案的第五方面的第二十三实施方案中，
a)3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和
b)3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
c)3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
d)3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和第二十四实施方案的实施方案的第二方面的第二十五实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三实施方案的实施方案的第三方面的第二十四实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和第二十四实施方案的实施方案的第四方面的第二十五实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二和第二十三实施方案的实施方案的第五方面的第二十四实施方案中，所述构建体是选自包含以下内容的组的构建体：
一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和
一种构建体，其中5’UTR是编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码半乳凝素-9的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四和第二十五实施方案的实施方案的第二方面的第二十六实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和第二十四实施方案的实施方案的第三方面的第二十五实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四和第二十五实施方案的实施方案的第四方面的第二十六实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三和第二十四实施方案的实施方案的第五方面的第二十五实施方案中，构建体包含多聚A尾部。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和第二十六实施方案的实施方案的第二方面的第二十七实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四和第二十五实施方案的实施方案的第三方面的第二十六实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和第二十六实施方案的实施方案的第四方面的第二十七实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四和第二十五实施方案的实施方案的第五方面的第二十六实施方案中，所述构建体包含帽结构。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六和第二十七实施方案的实施方案的第二方面的第二十八实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和第二十六实施方案的实施方案的第三方面的第二十七实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六和第二十七实施方案的实施方案的第四方面的第二十八实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和第二十六实施方案的实施方案的第五方面的第二十七实施方案中，所述构建体包含一个或多个IRES(内部核糖体进入位点)序列。在优选的实施方案中，IRES序列取代帽结构。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七和第二十八实施方案的实施方案的第二方面的第二十九实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六和第二十七实施方案的实施方案的第三方面的第二十八实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七和第二十八实施方案的实施方案的第四方面的第二十九实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六和第二十七实施方案的实施方案的第五方面的第二十八实施方案中，所述构建体包含编码信号肽的核酸序列。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九实施方案的实施方案的第二方面的第三十实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七和第二十八实施方案的实施方案的第三方面的第二十九实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九实施方案的实施方案的第四方面的第三十实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七和第二十八实施方案的实施方案的第五方面的第二十九实施方案中，信号肽允许效应分子的分泌。
在也是第二方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九和第三十实施方案的实施方案的第二方面的第三十一实施方案中，在也是第三方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九实施方案的实施方案的第三方面的第三十实施方案中，在也是第四方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九和第三十实施方案的实施方案的第四方面的第三十一实施方案中，以及在也是第五方面的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八和第二十九实施方案的实施方案的第五方面的第三十实施方案中，编码信号肽的核苷酸序列选自包含以下内容的组：编码MCP-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL-6的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码Ang-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，其细胞功能得到恢复的细胞和/或在其中或在其上发挥治疗作用的细胞是内皮细胞，优选血管内皮细胞，更优选血管内皮细胞为微血管内皮细胞。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，内皮细胞是非分裂性内皮细胞、非增殖性内皮细胞或静息内皮细胞。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，内皮细胞是由炎性刺激物刺激的内皮细胞。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，内皮细胞是衰老的内皮细胞。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，内皮细胞受到年龄的损害和/或显示出应激相关缺陷。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，细胞功能是能够通过具有内皮细胞的抗渗透作用、抗血管渗漏作用、内皮细胞的抗凋亡作用或内皮细胞的抗炎作用或抗应激反应作用的效应分子恢复的功能。在其实施方案中，效应分子刺激血管存活、抑制退化、抑制凋亡、刺激迁移、刺激重塑、刺激血管生成、刺激管形成/侵袭、刺激增殖、抑制白细胞粘附、抑制粘附分子表达、抑制组织因子表达、抑制NFKappaB活性或促进单层完整性。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，该作用与Tie-2信号传导途径、VEGF-受体途径、NOTCH信号传导途径、PI3-激酶途径、eNOS信号传导途径、去乙酰化酶依赖性代谢和能量稳态途径、氧化应激途径、剪切应激反应途径、ET-1信号转导途径、NO介导的信号转导途径和机械化学转导途径相关或关联，优选地途径选自包含以下内容的组：Ang/Tie-2信号传导途径，VEGF/VEGF受体途径和Notch/Notch配体途径。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是途径的元件，其中该途径选自包含以下内容的组：Tie-2信号传导途径，VEGF-受体途径，NOTCH信号传导途径，PI3-激酶途径，eNOS信号传导途径，去乙酰化酶依赖性代谢和能量稳态途径，氧化应激途径，剪切应激反应途径ET-1信号转导途径，NO介导的信号转导途径和机械化学转导途径。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子选自包含以下内容的组：Ang-1，Ang-4，COMP-Ang-1，hCOMP-Ang-1，COMP-Ang-1，COMP-ANG-2，Tie-2受体，Tie-1受体，PI3-激酶，优选组成型活化PI3-激酶，过度活化的Tie-2受体(例如R849W)，VE-钙粘蛋白，GRB2，GRB7，GRB14，GRB7，IQGAP1，RAC1，RAP1，DOK2，ABIN1和ABIN2，KLF2(Krueppel样因子2)，α5β1整联蛋白，CD73，Akt 1，Akt 2和Akt 3。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，细胞功能是血管渗漏，并且优选地，该途径是Tie-2途径。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子选自包含以下内容的组：VEGF，VEGF-A，VEGF-B，PDGF，bFGF，去乙酰化酶，eNOS，RAS和c-MYC。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，其中效应分子恢复血管再生或提供血管再生，优选血管内皮血管再生。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，其细胞功能得到恢复的细胞和/或在其中或在其上发挥治疗作用的细胞是非内皮细胞。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，所述非内皮细胞选自包含以下内容的组：上皮细胞，肺泡巨噬细胞，I型肺泡细胞，II型肺泡细胞，肺泡巨噬细胞，肺细胞，肺上皮细胞，造血细胞，骨髓细胞，骨细胞，干细胞，间充质细胞，神经细胞，神经胶质细胞，神经元细胞，星形胶质细胞，周围神经系统细胞，心脏细胞，脂肪细胞，血管平滑肌细胞，心肌细胞，骨骼肌细胞，β细胞，垂体细胞，滑液衬里细胞，卵巢细胞，睾丸细胞，B细胞，T细胞，网状细胞，白细胞，粒细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，抗原呈递细胞(树突状细胞)，成纤维细胞，肝细胞，肿瘤细胞及其组合。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子选自包含以下内容的组：肿瘤死亡配体，参与造血和凝血的因子，干细胞因子，生长因子和细胞因子。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，肿瘤死亡配体选自包含以下内容的组：IL-12，死亡配体蛋白的TNF基因超家族的成员，例如Apo2L/TRAIL，IL-13，IL-10，IL-8，IL-2，干扰素β，分泌型卷曲相关蛋白(SFRP)1，SFRP 2，SFRP 3，SFRP 4和SFRP5。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，其中参与造血和凝血的因子选自包含以下内容的组：促红细胞生成素，因子VII，因子VIII，因子IX和乙酰肝素-N-硫酸酯酶。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，干细胞因子选自包含以下内容的组：Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，生长因子和细胞因子选自包含以下内容的组：肾上腺髓质素，血管生成素家族，自分泌运动因子，骨形态发生蛋白，睫状神经营养因子(CNTF)，白血病抑制因子(LIF)，白介素6(IL-6)，巨噬细胞集落刺激因子(m-CSF)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，表皮生长因子(EGF)，肝配蛋白，促红细胞生成素(EPO)，成纤维细胞生长因子家族(FGF1-23)，生长激素，GDNF配体家族(例如神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)，神经营养因子，persephin和artemin)，生长分化因子9(GDF9)，肝细胞生长因子(HGF)，肝癌衍生生长因子(HDGF)，胰岛素，类胰岛素生长因子-1和-2(IGF-1；IGF-2)，角质细胞生长因子(KGF)，迁移刺激因子(MSF)，巨噬细胞刺激蛋白(MSP)，也称为肝细胞生长因子样蛋白(HGFLP)，肌生成抑制蛋白(GDF-8)，神经调节蛋白1-4(NRG1-4)，神经营养蛋白(脑源性神经营养因子(BDNF))，神经生长因子(NGF)，神经营养蛋白3(NT-3)，神经营养蛋白4(NT-4))，胎盘生长因子(PGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，肾胺酶(RNLS)–抗凋亡存活因子，T细胞生长因子(TCGF)，促血小板生成素(TPO)，转化生长因子α(TGF-α)，转化生长因子β(TGF-β)，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，血管内皮生长因子家族(VEGF)，Wnt信号传导途径信号传导糖蛋白(WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，干扰素-α，干扰素-β，白介素2(IL-2)，白介素11(IL-11)，干扰素γ，IL-1，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-12，IL-13，IL-14，IL-15，IL-16，IL-17，IL-18，IL-19，IL-20，IL-21，IL-22，IL-23，IL-24，IL-25，IL-26，IL-27，IL-28，IL-29，IL-30，IL-31，IL-32，IL-33，IL-35和IL-36。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，疾病的特征在于血管渗漏优选血管内皮细胞的渗漏更优选微血管内皮细胞的渗漏或由血管渗漏优选血管内皮细胞的渗漏更优选微血管内皮细胞的渗漏引起。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，患有疾病的受试者显示出肺中的炎症。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，其中疾病选自包含以下内容的组：肺炎、脓毒症和创伤。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，患有疾病的受试者显示出急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，疾病是肺炎，优选选自包含以下内容的组的肺炎：重度社区获得性肺炎(sCAP)，社区获得性肺炎(CAP)，医院获得性肺炎(HAP)。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，疾病的特征在于或显示出肺损伤。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，肺损伤是直接肺损伤。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，直接肺损伤由毒性气体的吸入、毒性肺水肿、病毒或细菌的肺部感染、胃内容物的吸入、淡水吸入、盐水吸入、肺挫伤、脂肪栓塞、羊水栓塞和高压氧的吸入引起。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，肺损伤是间接肺损伤。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，间接肺损伤由脓毒症、菌血症、内毒素血症、严重创伤、多发伤(polytrauma)包括休克、烧伤、胰腺炎、热带疟疾、药物和免疫抑制、慢性酒精滥用、慢性肺部疾病、低血清pH值引起。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，所述疾病或作用是血管再生或长寿，其中优选地，所述效应分子选自包含以下内容的组：VEGF，VEGF-A，VEGF-B，PDGF，bFGF，去乙酰化酶(Sirt 1)，PPAR-γ，AMPK，eNOS，RAS，c-MYC，FOXO3，PI3激酶*，Akt，Akt*(*表示蛋白质的融合或截短形式以产生激酶的过度活化和组成型活化衍生物)，腺苷A1受体，腺苷A2A受体，腺苷A2B受体，端粒酶，Yamanaka因子(即Oct4，sox2，klf4，c-My)。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是抗凋亡因子，优选保护正常的，即未患病的内皮，其中该抗凋亡因子优选地选自包含以下内容的组：PTEN，存活蛋白，IAP，cIAP2和XIAP，神经球蛋白(与细胞色素c结合)，促存活蛋白Bcl-2，Bcl-x1，Bcl-w，mcl-1A1，NR-13，BHRF1，LMW5-HL，ORF16，KS-Bcl-2，E1b-19K和P53。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是凋亡因子，优选靶向肿瘤内皮，其中该凋亡因子优选地选自包含以下内容的组：PTEN，存活蛋白，IAP，cIAP2和XIAP，神经球蛋白(与细胞色素c结合)，促存活蛋白Bcl-2，Bcl-xl，Bcl-w，mcl-1A1，NR-13，BHRF1，LMW5-HL，ORF16，KS-BCl-2，E1b-19K，P53。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是肿瘤死亡配体，优选地，肿瘤死亡配体是促凋亡或抗血管生成的，更优选地，肿瘤死亡配体选自包含以下内容的组：死亡配体蛋白的TNF基因超家族的成员，例如TNF-α，Fas-L，Apo2L/TRAIL，IL-12，IL-13，IL-10，IL-8，IL-2，分泌型卷曲相关蛋白(SFRP)家族(SFRP1、2、3、4、5)，ELTD1，TGF-β，TNF-α，IL-6，PTEN，p53和其他具有促凋亡功能的肿瘤抑癌基因，血小板反应蛋白C，TIMP-1，TIMP-2，干扰素-α，干扰素-β，干扰素-γ，Ang-1和具有Tie-2激动功能的衍生物，细胞色素c，仅BH3的蛋白，促凋亡的Bcl-2蛋白Bad，Bid，Bax，Bak和Bim，Apaf1，胱天蛋白酶原-8、-9、-10，半胱天冬酶2、3、6、7、8、9和10。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是抗炎性的，优选效应分子选自包含以下内容的组：IκB和具有突变的磷酸化位点的衍生物，PI3激酶和Akt激酶以及过度活化的形式。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子在凝血和/或造血中具有活性，优选效应分子选自包含以下内容的组：促红细胞生成素，因子VII，因子VIII，因子IX和乙酰肝素-N-硫酸酯酶。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是基因编辑核酸酶，例如Cas9。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是分泌的蛋白质。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子有效用作自分泌因子。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子有效用作旁分泌因子。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含核糖核苷酸，优选由核糖核苷酸组成。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含脱氧核糖核苷酸，优选由脱氧核糖核苷酸组成。
在第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸，优选由核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸组成。
更具体地，本发明涉及的问题在第六方面(也是第六方面的第一实施方案)通过包含第一方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体和/或结合每个和任何方面(包括其任何实施方案，优选地第二、第三、第四和第五方面)描述的重组核酸构建体的载体得以解决。
在也是第六方面的第一实施方案的实施方案的第六方面的第二实施方案中，载体是表达载体。
在也是第六方面的第二实施方案的实施方案的第六方面的第三实施方案中，载体允许重组核酸构建体在细胞优选内皮细胞中表达，更优选地载体是质粒或病毒。
更具体地，本发明涉及的问题在第七方面(也是第七方面的第一实施方案)通过包含根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体和/或根据第六方面(包括其任何实施方案)的载体的细胞得以解决。
在也是第七方面的第一实施方案的实施方案的第七方面的第二实施方案中，细胞是内皮细胞或间充质干细胞。
在也是第七方面的第一和第二实施方案的实施方案的第七方面的第三实施方案中，细胞是重组细胞。
在也是第七方面的第一、第二和第三实施方案的实施方案的第七方面的第四实施方案中，细胞是分离的细胞。
更具体地，本发明涉及的问题在第八方面(也是第八方面的第一实施方案)通过包含根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的递送媒介物得以解决，其中所述递送媒介物是阳离子脂质递送颗粒。
在也是第八方面的第一实施方案的实施方案的第八方面的第二实施方案中，该颗粒是纳米颗粒。
在也是第八方面的第一和第二实施方案的实施方案的第八方面的第三实施方案中，纳米颗粒的平均尺寸为约30nm至约200nm，优选约30nm至约140nm，最优选约30nm至约60nm。
更具体地，本发明涉及的问题在第九方面(也是第九方面的第一实施方案)通过包含根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体、根据第六方面(包括其任何实施方案)的载体、根据第七方面(包括其任何实施方案)的细胞和/或根据第八方面(包括其任何实施方案)的递送媒介物的组合物得以解决。在优选的实施方案中，该组合物是包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
更具体地，本发明涉及的问题还在第十方面通过根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体、根据第六方面(包括其任何实施方案)的载体、根据第七方面(包括其任何实施方案)的细胞和/或根据第八方面(包括其任何实施方案)的递送媒介物在制备药物中的用途得以解决。在其实施方案中，所述药物用于治疗疾病，优选本文中结合第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)描述的疾病。
更具体地，本发明涉及的问题还在第十一方面通过用于治疗受试者优选人受试者的方法得以解决，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体、根据第六方面(包括其任何实施方案)的载体、根据第七方面(包括其任何实施方案)的细胞、根据第八方面(包括其任何实施方案)的递送媒介物和/或根据第九方面(包括其任何实施方案)的组合物。在其实施方案中，该方法用于治疗疾病，优选本文中结合第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)描述的疾病。
更具体地，本发明涉及的问题还在第十二方面通过用于向受试者优选人受试者接种疫苗的方法得以解决，其中该方法包括向受试者施用有效量的根据第一、第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体、根据第六方面(包括其任何实施方案)的载体、根据第七方面(包括其任何实施方案)的细胞、根据第八方面(包括其任何实施方案)的递送媒介物和/或根据第九方面(包括其任何实施方案)的组合物以在受试者中引发免疫应答优选所需的免疫应答。在其实施方案中，该方法用于治疗疾病，优选本文中结合第二、第三、第四和第五方面(包括其任何实施方案)描述的疾病。在优选的实施方案中，效应分子是能够或适合于引发这样的免疫应答的分子。
根据本发明，第二、第三、第四和第五方面的任何实施方案也是第一方面的实施方案，包括其任何实施方案。
根据本发明，第一方面的任何实施方案也是第二、第三、第四和第五实施方案的实施方案，包括其任何实施方案。
在实施方案中并且如本文优选使用的，异源构建体、异源核酸构建体、重组构建体或重组核酸构建体是其本身不存在于野生型生物系统例如病毒、细胞、组织、器官或生物中的构建体，优选核酸构建体。更优选地，异源构建体、异源核酸构建体、重组构建体或重组核酸构建体是这样的构建体，其中该构建体中包含的至少一个元件不与效应子的编码区组合，其中所述元件选自5’非翻译区、3’非翻译区、帽结构、信号序列和多聚A尾部。优选地，5’非翻译区是5’UTR，和3’非翻译区是3’UTR。
在实施方案中并且如本文优选使用的，治疗方法或用于治疗和/或预防疾病的方法是疗法。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，编码效应分子的编码区通过内皮细胞表达。在其优选的实施方案中，表达效应分子的内皮细胞是其功能受损的内皮细胞。在替代的优选实施方案中，表达效应分子的内皮细胞是其功能未受损的内皮细胞；在这样的情况下，效应分子被产生效应分子的内皮细胞输出或分泌，并对任何其他细胞，通常是任何其他内皮细胞发挥作用，从而这样的其他细胞是其功能受损的细胞。在优选的实施方案中，细胞的受损的功能是这样的细胞的待根据本发明的各个方面进行恢复的功能。
如本文中优选使用的，序列的衍生物显示与亲本序列相同的功能；优选地，亲本序列是野生型序列。在优选的实施方案中，衍生物和亲本的序列具有至少50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在本发明的范围内的是衍生物是亲本序列的截短形式。这样的截断可能存在于5’端、3’端或5’端和3’端两者。如果就同一性而言提及亲本序列，则这样的同一性优选是指由该衍生物和亲本序列共有的一段后续核苷酸，其中该亲本序列的序列作为参考序列。
在实施方案中并且如本文优选使用的，编码效应分子的编码区包含编码所述效应分子的核酸序列或由其组成。
在实施方案中并且如本文优选使用的，5’非翻译区是5’非翻译序列。
在实施方案中并且如本文优选使用的，3’非翻译区是5’非翻译序列。
在实施方案中并且如本文优选使用的，本发明的重组核酸构建体中包含的任何一种元件的任何来源的指示应理解为核苷酸序列的替代或可选择的描述。这样的核苷酸序列优选是相应的野生型序列之一，更优选是相应的人野生型序列之一。本领域技术人员将理解，除人以外的其他物种可以提供这样的野生型序列；在本发明的实施方案中，可以将这样的除人以外的其他物种的这样的野生型序列用于实施本发明。本领域技术人员还将理解，这样的野生型序列可取自诸如GenBank的可公开获得的数据库。野生型序列可能随时间经历变化，通常是为了纠正测序错误。在本发明的实施方案中，该序列是在本申请提交之日在所述可公开获得的数据库诸如GenBank中描述的序列。在存在各种相应的野生型序列的程度上，本发明应涵盖每个和任何这样的野生型序列。在另一个实施方案中，当存在多于一个野生型序列并且由不同的人群例如不同的地理上限定的人群和/或不同的遗传上限定的人群提供多于一个野生型序列时，在所述不同人群的最广泛的群体中占主导地位的野生型序列可以被认为是野生型序列。
在本发明的实施方案中并且如本文优选使用的，如果提及基因的5’UTR的衍生物，指出该衍生物具有至少85％的核苷酸同一性，则同一性是指或相对于基因的5’UTR的同一性。
在本发明的实施方案中并且如本文优选使用的，如果提及基因的3’UTR的衍生物，指出该衍生物具有至少85％的核苷酸同一性，则同一性是指或相对于基因的3’UTR的同一性。
在实施方案中并且如本文优选使用的，信号肽是直接或间接介导融合或附接至该信号肽的多肽或蛋白质向细胞外空间的转移或分泌的肽，随后，优选地信号序列分别从多肽和蛋白质中去除。
在本发明的实施方案中，重组核酸构建体是在附图中公开的重组核酸构建体，更具体地，在图40(PAN29)、图90(PAN58)、图86(PAN54)、图67(PAN50)、图45(PAN34)、图44(PAN33)、图39(PAN28)、图37(PAN12)、图88(PAN56)中公开的重组核酸构建体。
在本发明的实施方案中并且如本文优选使用的，诱饵是结合配体并中和信号传导活性的mRNA编码的蛋白。
在实施方案中并且如本文中优选使用的，多聚A尾部是包含彼此共价附接的多个A或由其组成的核苷酸序列，其中这样的共价键联优选为磷酸二酯键联。在其实施方案中，多聚A尾部包含约20至约240个A(即，腺苷磷酸)核苷酸，优选约60至120个A，更优选约100至140个A，和最优选约120个A。
多聚A尾部被认为稳定天然信使和合成有义RNA。因此，在一个实施方案中，可以将长的多聚A尾部添加至mRNA分子，从而使RNA更稳定。可以使用多种本领域公认的技术添加多聚A尾部。例如，可以使用多聚A聚合酶将长的多聚A尾部添加到合成的或体外转录的RNA(Yokoe等人,Nature Biotechnology.1996；14:1252-1256)。转录载体还可以编码长的多聚A尾部。另外，可以通过从PCR产物直接转录来添加多聚A尾部。多聚A也可以用RNA连接酶连接到有义RNA的3’端(参见，例如，Molecular Cloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.Sambrook,Fritsch和Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press:1991年版))。在一个实施方案中，多聚A尾部的长度为至少约90、200、300、400至少500个核苷酸。在一个实施方案中，调节多聚A尾部的长度以控制本发明的修饰的有义mRNA分子的稳定性，和从而控制蛋白质的转录。例如，由于多聚A尾部的长度可以影响有义mRNA分子的半衰期，因此可以调节多聚A尾部的长度以改变mRNA对核酸酶的抵抗力水平，和从而控制细胞中蛋白质表达的时间进程。在一个实施方案中，稳定的核酸分子对体内降解(例如，通过核酸酶)具有足够的抵抗力，使得它们可以在没有转移媒介物的情况下被递送至靶细胞。在另一个实施方案中，可以通过HPLC纯化核酸分子，以去除双链RNA污染物，和从而减少先天免疫系统活化(参见例如Kariko等人,Nucleic Acids Res.2011Nov；39(21):e142)。
在实施方案中并且如本文优选使用的，帽结构是本领域技术人员已知的形成帽结构的核苷酸序列。在真核细胞中，帽结构由m7G(5’)ppp(5’)G 5’-5’-三磷酸键联结构组成。mRNA的5’端的前两个核糖可以在2’位置被甲基化，其被称为CAP-1(如果两个核糖中的第一个被甲基化)和CAP-2结构(如果两个核糖中的第二个被甲基化)。帽结构可以在mRNA转录过程中或在转录后通过使用加帽和2’-O-甲基转移酶和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体来掺入。另外，可以使用磷酸酶处理以去除免疫刺激性的5’-磷酸。
在一个实施方案中并且如本文优选使用的，功能获得突变是其中改变的基因产物具有新的分子功能或新的基因表达模式的突变类型。功能获得突变几乎总是显性或半显性的。据此，功能获得突变效应分子是具有新分子功能或新表达模式的效应分子。
在一个实施方案中并且如本文优选使用的，超等位基因突变是其中改变的基因产物具有增加的活性水平的突变类型。据此，超等位基因突变效应分子是具有增加的活性水平的效应分子或以增加的水平表达的效应分子。优选地，表达水平的这种增加是由编码突变效应分子的mRNA引起的。
超等位基因突变例如描述于Muller,H.J.1932.“Further studies on thenature and causes of gene mutations."Proceedings of the 6th InternationalCongress of Genetics,pp.213–255，其公开内容通过引用并入本文。
在一个实施方案中并且如本文优选使用的，术语显性适用于关于给定性状，特定等位基因相对于另一个等位基因(通常是标准野生型等位基因)的表型效应。如果A/A纯合子和A/a杂合子在表型上相同并且不同于a/a纯合子，则认为等位基因“A”相对于等位基因“a”是显性的。
在一个实施方案中并且如本文优选使用的，如果A/A纯合子具有突变表型，A/a杂合子具有较不严重的表型，而a/a纯合子是野生型，则认为等位基因“A”相对于等位基因“a”是半显性的。
本领域技术人员将承认和理解，在人类全基因组分析中鉴定的这些显性突变可以选自具有不同生物学后果的组，例如mRNA稳定表型(例如，microRNA结合位点的功能性缺失)、蛋白质稳定表型(例如PEST序列的突变)、抑制结构域减弱和干扰抑制剂结合位点的表型、催化结构域(例如激酶结构域、G偶联蛋白受体结构域、配体结合和二聚化结构域)组成型激活的表型。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，并且如本文优选使用的，非突变效应分子是效应分子的野生型形式。在一个优选的实施方案中，效应分子的野生型形式是人中效应分子的野生型形式。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，突变效应分子包含氨基酸序列和非突变效应分子包含氨基酸序列，其中突变效应分子在氨基酸序列水平和/或在mRNA水平的核苷酸序列水平上不同于非突变效应分子，条件是：突变效应分子是与非突变效应分子相比较的功能获得突变效应分子和/或超等位基因突变效应分子。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的优选实施方案中，包括其任何实施方案，突变效应分子通过一个或多个氨基酸突变而不同于非突变分子；优选地，氨基酸突变是一种突变类型，其中该突变类型选自包括氨基酸取代、氨基酸缺失和氨基酸插入的组。在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，突变效应分子包含在由非突变效应分子定义的一个氨基酸位置处的突变。所述一个氨基酸位置处的突变包括一种突变类型；可替代地，所述一个氨基酸位置处的突变包括多于一种类型的突变。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的进一步实施方案中，包括其任何实施方案，突变效应分子包含在由非突变效应分子定义的两个或更多个氨基酸位置处的突变。在两个或更多个氨基酸位置中的每一个和任何位置处，突变包括单独且独立于两个或更多个氨基酸位置中的任何其他位置的一种类型的突变；可替代地，在两个或更多个氨基酸位置处的突变包括单独且独立于两个或更多个氨基酸位置中的任何其他位置的多于一种类型的突变。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的进一步实施方案中，包括其任何实施方案，突变效应分子包括额外的终止子，其导致截短形式的效应分子。在其优选的实施方案中，这种额外的终止密码子导致抑制剂结构域的缺失，例如末端抑制结构域和C-末端抑制结构域。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，突变效应分子是Tie-2途径、PI3激酶途径、Akt途径、mTor途径、MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)途径、RAS途径和TCA(三羧酸)循环的突变效应分子。包含这种突变效应分子作为效应分子的根据本发明的重组核酸构建体在治疗血管渗漏和涉及、伴随这种血管渗漏或由这种血管渗漏引起的任何疾病中特别有效。特别优选用于重组核酸构建体的突变效应分子是负责或导致血管畸形的分子；优选地，血管功能障碍包括静脉、淋巴管、静脉和淋巴管两者或动脉和静脉两者的先天性血管异常。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的优选实施方案中，包括其任何实施方案，Tie-2途径、PI3激酶途径、Akt途径或mTor途径的这样的突变效应分子作为效应分子包含在重组核酸构建体PAN29、PAN54或PAN58中，由此在构建体PAN29、PAN54或PAN58的情况下替代纳米萤光素酶(Nano Luciferase)作为效应分子。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，包含Tie-2途径、PI3激酶途径、Akt途径或mTor途径的这样的突变效应分子的重组核酸构建体用于治疗疾病，优选治疗急性呼吸窘迫综合征。由于突变效应分子，Tie-2途径被激活，除其他外，导致激活配体血管生成素-1的表达，并因此导致血管渗漏减少。Tie-2途径的效应分子是Tie-2、AKT、FOXO1、ABIN2、IQGAP1、RAP1、RAC1和VE-钙粘蛋白，PI3激酶途径的效应分子是PIK3CA、PDK1、AKT、XIAP、eNOS、RAC、RASERK和S6K，Akt途径的效应分子是Akt1、eNOS、IKK、MEJ1/2、ERK和AP1，mTor途径的效应分子是mTor、SGK1、PKCα、Akt、HIF-1、S6K、eIF4G、Lipin 1、SKAR、PGC-1α、PPARγ、PPARα、SREBP-1和TFEB，MAPK途径的效应分子是GNA11和GNAQ，RAS途径的效应分子是KRAS和NRAS，以及TCA循环的效应分子是IDH1。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子不同于Tie-2突变体(R849W)。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子不同于过度活化和/或组成型活化的PI3激酶的融合或截短形式。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子不同于过度活化和/或组成型活化的Akt的融合或截短形式。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是组成型表达的Tie-2受体，优选组成型表达的人Tie-2受体。该实施方案的使用允许恢复血管屏障功能，优选地不需要针对所述Tie-2受体的高浓度的活化配体，例如，Ang-1。该实施方案的重组核酸构建体特别适用于发炎的内皮，以及用于涉及、伴随发炎的内皮或由发炎的内皮引起的任何疾病，优选显示Tie-2配体的减少或下调的表达的发炎的内皮，例如脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、血管渗漏综合征、脑疟疾综合征、疟疾、急性胰腺炎、clarkson病、登革热病毒感染、渗漏相关感染。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是野生型Tie-2受体，其中编码这种野生型Tie-2受体的重组核酸构建体另外包含Ang-1的编码区，或者其中编码这种野生型Tie-2受体的重组核酸构建体与编码Ang-1作为效应分子的重组核酸构建体一起使用或用于与编码Ang-1作为效应分子的重组核酸构建体一起使用。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的人Tie-2，其中突变的人Tie-2包含一种或多于一种突变，其选自包含以下内容的组：A925S、K1100N、L914F、R915L、R915H、R915C、R918C、R918L、R918G、R918H、T1105N、T1106P、V919L、Y897N、Y897C、Y897H、Y897F和Y897S。在一个优选的实施方案中，突变的人Tie-2选自L914F、R915L、R915C、T1105N、T1106P、Y897H和Y897F。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列，编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列，和编码突变的人Tie-2的编码区，其中所述突变的人Tie-2包含一种或多于一种突变，其选自A925S、K1100N、L914F、R915L、R915H、R915C、R918C、R918L、R918G、R918H、T1105N、T1106P、V919L、Y897N、Y897C、Y897H、Y897F和Y897S，优选一种或多种选自L914F、R915L、R915C、T1105N、T1106P、Y897H和Y897F的突变；更优选突变的人Tie-2包含突变L914F，突变的人Tie-2包含突变R849W和L914F，突变的人Tie-2包含突变Y897F和R915L，或突变的人Tie-2包含突变T1105N和T1106P。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变L914F的突变的人Tie-2的编码区，由此重组核酸构建体(PAN62)的核苷酸序列包含SEQ ID NO：128。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变R849W和L914F的突变的人Tie-2的编码区，由此重组核酸构建体(PAN63)的核苷酸序列包含SEQ ID NO：129。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变Y897F和R915L的突变的人Tie-2的编码区，由此重组核酸构建体(PAN64)的核苷酸序列包含SEQ ID NO：130。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变Y897F R915L T1105N T1106P的突变的人Tie-2的编码区，由此重组核酸构建体(PAN65)的核苷酸序列包含SEQ ID NO：131。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的人PIK3CA(参见，例如Tan FH等人；Cells.2019Apr 9；8(4))，其中突变的人PIK3CA包含一个或多个选自H1047R、E545K和E542K的突变。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列，编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列，和编码突变的人PIK3CA的编码区，其中突变的人PIK3CA包含选自H1047R、E545K和E542K的一种或多于一种突变。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变E542K的突变的人PIK3CA的编码区，由此重组核酸构建体(PAN67)的核苷酸序列包含SEQ ID NO：134。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变E545K的突变的人PIK3CA的编码区，由此重组核酸构建体(PAN68)的核苷酸序列包含SEQ ID NO：135。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变H1047R的突变的人PIK3CA的编码区，由此重组核酸构建体(PAN69)的核苷酸序列包含SEQ ID NO：136。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的人PIK3CA，其中所述突变的人PIK3CA包含选自R88Q、N345K、C420R、E542K、E545A、E545D、E545G、E545K、Q546E、Q546K、Q546L、Q546R、M1043I、H1047L、H1047R、H1047Y和G1049R的一种或多种突变。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列，编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列，和编码突变的人PIK3CA的编码区，其中突变的人PIK3CA包含选自R88Q、N345K、C420R、E542K、E545A、E545D、E545G、E545K、Q546E、Q546K、Q546L、Q546R、M1043I、H1047L、H1047R、H1047Y和G1049R的一种或多于一种突变。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的人Aktl。在一个优选的实施方案中，突变的人Akt1包含一个或多个突变，其中该突变优选为E17K。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列，编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列，和编码突变的人Akt1的编码区，其中突变的人Akt1包含一种或多于一种突变，优选突变是E17K。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的人GNA11。在一个优选的实施方案中，突变的人GNA11包含一个或多个突变，其中所述突变优选选自Q209H、R183C和Q209L。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列，编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列，和编码突变的人GNA11的编码区，其中突变的人GNA11包含一种或多于一种突变，优选地，所述突变选自突变Q209H、R183C和Q209L。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变GNA11 Q 209H的突变的人GNA11的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变GNA11 R183C的突变的人GNA11的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变GNA11 Q209L的突变的人GNA11的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的人GNAQ。在一个优选的实施方案中，突变的人GNAQ包含一个或多个突变，其中该突变优选选自Q209H、R183Q和Q209L。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列，编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列，和编码突变的人GNAQ的编码区，其中突变的人GNAQ包含一种或多于一种突变，优选地，所述突变选自突变Q209H、R183Q和Q209L。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变GNAQ Q 209H的突变的人GNAQ的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变GNAQ R183Q的突变的人GNAQ的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变GNAQ Q209L的突变的人GNAQ的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的人KRAS。在一个优选的实施方案中，突变的人KRAS包含一个或多个突变，其中所述突变优选选自Q22K、G12A、A146T、G13C和G12D。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列，编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列，和编码突变的人KRAS的编码区，其中突变的人KRAS包含一种或多于一种突变，优选地，所述突变选自突变Q22K、G12A、A146T、G13C和G12D。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变KRAS Q22K的突变的人KRAS的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变KRAS G12A的突变的人KRAS的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变KRAS A146T的突变的人KRAS的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变KRAS G13C的突变的人KRAS的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变KRAS G12D的突变的人KRAS的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的人NRAS。在一个优选的实施方案中，突变的人NRAS包含一个或多个突变，其中该突变优选为突变NRAS Q61R。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列，编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列，和编码突变的人NRAS的编码区，其中突变的人NRAS包含一个或多于一个突变，优选地，该突变是NRAS Q61R。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变NRAS Q61R的突变的人NRAS的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的人IDH1。在一个优选的实施方案中，突变的人IDH1包含一个或多个突变，其中所述突变优选为突变IDH1 R132C。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列，编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列，和编码突变的人IDH1的编码区，其中突变的人IDH1包含一个或多于一个突变，优选的，该突变是IDH1 R132C。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码包含突变IDH1 R132C的突变的人IDH1的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是如本文所公开的突变PIK3CA，其中编码这种突变PIK3CA的重组核酸构建体另外包含如本文所公开的突变GNAQ的编码区，或者其中编码这种突变PIK3CA的重组核酸构建体与编码如本文所公开的突变GNAQ作为效应分子的重组核酸构建体一起使用或用于与编码如本文所公开的突变GNAQ作为效应分子的重组核酸构建体一起使用。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是如本文所公开的突变PIK3CA，其中编码这种突变PIK3CA的重组核酸构建体另外包含如本文所公开的突变GNA11的编码区，或者其中编码这种突变PIK3CA的重组核酸构建体与编码如本文所公开的突变GNA11作为效应分子的重组核酸构建体一起使用或用于与编码如本文所公开的突变GNA11作为效应分子的重组核酸构建体一起使用。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是如本文所公开的突变PIK3CA，其中编码这种突变PIK3CA的重组核酸构建体另外包含如本文所公开的突变IDH1的编码区，或者其中编码这种突变PIK3CA的重组核酸构建体与编码如本文所公开的突变IDH1作为效应分子的重组核酸构建体一起使用或用于与编码如本文所公开的突变IDH1作为效应分子的重组核酸构建体一起使用。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的人PI3-激酶，其被称为myrP110*。简而言之，myrP110*基于携带肉豆蔻基化(myristylation)信号的组成型活化的PI3-激酶分子p110*。P110*是一种嵌合蛋白，其中p85的iSH2区域使用柔性铰链区共价连接到其在p110的N末端的结合位点。肉豆蔻基化序列位于分子的N末端。(参见，例如“Constitutively active Phosphatidylinositol 3-Kinase And Uses Thereof.”Klippel等人(1995)；美国专利6,043,062；和“Membrane Localization ofPhosphatidylinositol 3-Kinase Is Sufficient To Activate Multiple Signal-Transducing Kinase Pathways.”,Klippel等人(1996)；Molecular and CellularBiology；Vol.16,No.8,p4117-4127。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列，编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，优选3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列，和编码myrP110*的编码区。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体包含编码MCP-1的基因的5’UTR(优选SEQ ID NO：20)、编码血管性血友病因子(vWF)的基因的3’UTR(优选SEQ ID NO：37)和编码突变的人myrP110*的编码区，其中重组构建体(PAN70)的核苷酸序列包含SEQ ID NO：151。
本领域技术人员将承认和理解，本文使用的术语优选具有以下含义：
Tie-2：具有Ig和EGF同源结构域-2的酪氨酸激酶或酪氨酸蛋白激酶受体Tie-2
PIK3CA：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α
Akt：蛋白激酶B(PKB
GNA11：G蛋白亚基α11
GNAQ：G蛋白亚基αq
KRAS：Kirsten大鼠肉瘤病毒
NRAS：神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物
HRAS：Harvey鼠肉瘤病毒癌基因
IDH1：异柠檬酸脱氢酶1
myrP110*：催化亚基p110α的肉豆蔻酰化(myristoylated)形式
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是EGFR基因的突变体(参见，例如，LynchTJ等人,N Engl J Med.2004May 20；350(21):2129-39.Epub 2004Apr 29)。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是STAT3和STAT1的突变体(参见，例如Fabre A等人；J Allergy Clin Immunol Pract.2019Feb 27)。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是KRAS、HRAS、NRAS的突变体(参见，例如，Ten Broek RW；Genes Chromosomes Cancer.2019Jan 24.doi:10.1002/gcc.22739.[印刷前电子公开])。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是BRAF、KRAS、PIK3C、c-KIT、ABL、IDH1、IDH2和JAK2的突变体(参见，例如，Musaffe Tuna和Christopher I.Amos,“ActivatingMutations and Targeted Therapy in Cancer”2012Oct 12.doi:10.5772/48701。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是G蛋白偶联受体基因的突变体(参见，例如，Fukami M等人“Gain-of-function mutations in G-protein-coupled receptorgenes associated with human endocrine disorders”Clin Endocrinol(Oxf).2018Mar；88(3):351-359.doi:0.1111/cen.13496.Epub 2017Nov 7.Review)
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是受体酪氨酸激酶(RTK)的突变体(参见例如Du Z和Lovly CM；Mol Cancer.2018Feb 19；17(1))。在一个实施方案中，受体酪氨酸激酶被致癌激活。在一个替代实施方案中，突变是RTK的细胞外结构域(ECD)、跨膜结构域(TMD)或近膜结构域(JMD)中的一个。先前在胶质母细胞瘤(GBM)中报道了EGFR ECD中的三个错义突变(P596L、G598V和A289V)，这与EGFR蛋白的表达增加有关。在另一个实施方案中，突变是其他RTK的ECD内的突变，例如甲状腺癌中的RET(受体酪氨酸激酶Ret)和胃肠道间质瘤(GIST)中的KIT(酪氨酸激酶KIT)。TMD内的HER2 G660D和V659E突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中充当驱动突变。在Li-Fraumeni综合征患者中也发现了HER2 V659突变。这些突变破坏了HER2 TMD中特定的蛋白质-蛋白质和蛋白质-脂质相互作用，其对于适当的受体二聚化至关重要。已经表明这两个TMD突变表现出比野生型HER2更低的蛋白质周转率。最后，JMD内的突变释放自抑制性近膜相互作用并随后过度激活这些RTK，例如GIST中的KIT V560G和PDGFRA V561D突变。鉴于此，应当承认和理解，与TKD内的突变相比，RTK的ECD、TMD和JM内的突变采用替代的激活机制。
只是为了清楚起见，如本文所用，如果本文指出蛋白质如效应分子的突变，则氨基酸残基是指相应的人野生型蛋白质的氨基酸残基，并且与在本领域的常规实践一致，左边的氨基酸代表存在于野生型蛋白质中的氨基酸残基，右边的氨基酸代表存在于突变型蛋白质中的氨基酸残基。例如，Tie-2 R849W是基于人野生型Tie-2的突变体，优选如本文所公开的，其中野生型序列的氨基酸残基R被突变Tie-2中的氨基酸残基W取代。
同样为了清楚起见，在重组核酸构建体的核苷酸序列表示为DNA序列的范围内，在重组核酸构建体存在于其中核苷酸是核糖核苷酸(而不是脱氧核糖核苷酸)的实施方案中的情况下，则任何T将是U。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是癌基因的突变体。优选地，突变效应分子使用组成型活化生长因子、组成型活化受体或影响细胞增殖的致癌突变(参见，例如，Lodish H,Berk A,Zipursky SL,等人；Molecular Cell Biology；New York:W.H.Freeman；2000)。
大多数肿瘤表达一种或多种细胞内信号转导蛋白的组成型活化形式，在不存在正常生长因子的情况下引起生长促进信号转导。癌症可由生长因子、生长因子受体、信号转导蛋白、转录因子、促凋亡或抗凋亡蛋白和DNA修复蛋白的突变形式的表达引起。改变这些类别中蛋白质结构或表达的突变通常会产生显性活化的癌基因，从而大大增加突变细胞成为肿瘤细胞的可能性。激活生长因子受体的病毒编码蛋白也可以诱发癌症。
由于允许持续蛋白质表达的遗传变化，这种致癌蛋白质表达在本质上是永久性的。由于这些生长相关蛋白的致癌活性的高度瞬时性使得永久致癌转化极不可能，因此在本发明的实践和本发明的重组核酸构建体中使用这些突变是可能的。
癌基因很少来自编码生长因子的基因。事实上，目前只发现了一种天然存在的生长因子致癌基因sis。sis致癌基因编码一种类型的PDGF，可以异常自刺激正常表达PDGF受体的细胞的增殖。已经鉴定了几种导致组成型活化受体产生的突变，它们在没有正常配体的情况下传递生长信号。在某些情况下，点突变将正常的受体酪氨酸激酶变成二聚化的并在没有配体的情况下被激活。例如，单点突变将正常的Her2受体转化为在某些小鼠癌症中发现的Neu癌蛋白。改变Her2受体跨膜区域中的单个氨基酸(缬氨酸变为谷氨酰胺)的突变导致两个受体蛋白在没有正常EGF相关配体的情况下二聚化，使该蛋白作为激酶具有组成型活化。因此，这样的突变Her2受体构成根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的效应分子。
导致EGF受体中细胞外配体结合结构域丢失的缺失由于未知原因导致蛋白激酶ErbB的组成型激活。因此，这样的突变ErbB构成根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的效应分子。本领域技术人员将理解和承认，ErbB实际上是一个由以下组成的蛋白质家族：即ErbB-1，也称为表皮生长因子受体(EGFR)，ErbB-2，也称为人类中的HER2和啮齿动物中的neu，ErbB-3，也称为HER3，和ErbB-4，也称为HER4。v-ErbB与EGFR同源，但缺乏配体结合胞外域内的序列。
类似地，已发现被称为2型多发性内分泌瘤的人类肿瘤表达由细胞外结构域中的点突变引起的组成型活化二聚体GDNF(神经胶质细胞衍生的神经营养因子)受体。在其他情况下，大部分细胞外配体结合结构域的缺失产生组成型活化癌蛋白受体。因此，这样的突变GDNF受体构成根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的效应分子。
大量癌基因来源于原癌基因，其编码的蛋白质充当细胞内转导物，其是有助于将信号从受体传递到细胞靶标的蛋白质。在这一类中的是ras癌基因，它是第一个被识别的非病毒癌基因。例如，Ras(许多信号传导途径中的关键转导蛋白)中的单点突变降低其GTPase活性，从而使其保持在激活状态。使得ras原癌基因变成癌基因的一种常见突变仅导致蛋白质中的一种变化，即在序列的第12位用任何氨基酸取代甘氨酸。这种简单的突变降低了蛋白质的GTPase活性，从而将GTP水解与正常、受控的Ras功能的维持联系起来。致癌变化仅导致Ras的三维结构发生轻微变化，但这足以将正常蛋白质转变为癌蛋白。组成型活化Ras癌蛋白由许多类型的人类肿瘤表达，包括膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、皮肤癌和肺癌、神经母细胞瘤和白血病。Ras蛋白通过一种特殊类型的共价附接的脂肪酸(称为法呢基)锚定在细胞质膜的内侧，这种附接对于正常或致癌的Ras蛋白作为信号转导物发挥作用是必不可少的。因此，这样的突变Ras构成根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的效应分子。
编码RTK-Ras-MAP激酶途径的其他组分的癌基因也已被鉴定。某些转化小鼠逆转录病毒中发现的一个例子编码组成型激活的Raf丝氨酸/苏氨酸激酶，它位于Ras和MAP激酶之间的途径中。另一个是在禽肉瘤病毒中发现的crk癌基因，它在过度表达时导致某些肿瘤。Crk蛋白(其没有已知的生化活性)包含一个SH2和两个SH3结构域，并且类似于在RTK和Ras之间起作用的GRB2衔接蛋白。GRB2和其他衔接蛋白中的SH2和SH3结构域介导特定蛋白质聚集体的形成，这些聚集体通常用作细胞事件的信号传导单元。然而，Crk的过表达导致蛋白质聚集体的形成，这些蛋白质聚集体不恰当地对癌细胞的生长和转移能力特征发出信号。因此，这种突变的Raf丝氨酸/苏氨酸激酶和这种突变的Crk蛋白构成根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的效应分子。
几种癌基因(一些最初在人类肿瘤中鉴定，另一些在转化逆转录病毒中鉴定)编码非受体蛋白-酪氨酸激酶。其中之一是由染色体易位产生的，该易位导致bcr基因(其功能未知，但其N末端区段形成将几个bcr多肽连接在一起的卷曲螺旋结构域)的一部分与c-abl基因(其编码一种蛋白质酪氨酸激酶，其正常底物未知)的一部分融合。由所得Bcr-Abl癌基因表达的嵌合多肽形成四聚体，其表现出组成型Abl激酶活性。虽然Abl通常定位于细胞核，但添加Bcr区段导致Bcr-Abl癌蛋白定位于胞质溶胶。通过Abl SH2和SH3结构域，Bcr-Abl与许多细胞内信号转导蛋白结合，然后将它们磷酸化，这些蛋白通常不会被Abl激活。因此，这些信号传导蛋白(包括JAK2蛋白酪氨酸激酶、Stat5转录因子和PI-3激酶)在没有生长因子的情况下被激活。因此，这些癌基因和突变癌基因分别构成根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的效应分子。
编码组成型活化胞质蛋白-酪氨酸激酶的另一种癌基因是src。正如我们之前提到的，来自Rous肉瘤逆转录病毒的v-src是第一个被发现的癌基因。Src活性的调节和使得c-src原癌基因变成癌基因的改变是已知的。正常的Src激酶(c-Src)包含SH2、SH3和蛋白酪氨酸激酶结构域。这种60-kDa蛋白的激酶活性通常被位置527处的酪氨酸残基的磷酸化失活，该位点距C末端6个残基。特定磷酸酶对磷酸酪氨酸527的水解通常激活c-Src。酪氨酸527在具有组成型激酶活性的Src癌蛋白中经常缺失或改变；也就是说，它们不需要被磷酸酶激活。例如，在Rous肉瘤病毒中，src基因发生了缺失，其消除了c-Src的C末端18个氨基酸；因此，v-Src激酶具有组成型活化。异常Src癌蛋白对靶蛋白的磷酸化导致许多类型的细胞的异常增殖。因此，这些异常或突变的Src癌蛋白分别构成根据第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的效应分子。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，因此可以解决任何疾病状况，其中更多的细胞生长对于例如与损伤组织再生有关的适应症、适应症如伤口愈合、中风、心力衰竭、肌肉和骨骼再生、软骨再生、器官移植、干细胞生长诱导是有益的。更优选地，用于该目的的重组核酸构建体的效应分子是超等位基因突变效应分子。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变效应分子，并且更具体地，突变效应分子是超等位基因突变效应分子。本领域技术人员将理解和承认，这种超等位基因的突变效应分子由本发明的重组核酸构建体瞬时表达，以避免细胞过度增殖引起的致癌转化并防止诱导与不受控制的增殖相关的几种疾病，包括癌症、动脉粥样硬化、血管畸形、类风湿性关节炎、银屑病、肝纤维化、特发性肺纤维化、硬皮病和肝硬化。另一方面，这种超等位基因的突变效应分子可用于任何再生治疗。优选地，此类再生治疗包括但不限于治疗心力衰竭、血管疾病、中风、包括纤维化的肺病、关节炎、烧伤、伤口愈合和皮肤病、克罗恩病、小儿神经疾病、脊髓损伤、阿尔茨海默病、帕金森病和老年人的体弱。
可以通过包含在本发明的重组核酸构建体中的这种突变效应分子治疗的其他病况和疾病包括其中组织损伤后增加的再生潜力是潜在应用领域的任何疾病。人类的修复性再生能力(这是对损伤的反应)有限。对人类再生反应研究的最多的一种是肝损伤后肝脏的肥大。已发现心肌细胞更新发生在正常成年人中，并且在急性心脏损伤(例如梗塞)后的成年人中发生率更高。即使在梗塞后的成人心肌中，仅在损伤区域周围约1％的心肌细胞中发现增殖，这不足以恢复心肌功能。然而，这是再生医学的一个重要目标，因为它意味着可以诱导心肌细胞的再生，从而诱导心肌的再生。当涉及免疫系统的组织出现慢性或急性损伤时，例如炎症或心脏病，身体就会失去自我修复的能力。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的优选实施方案中，包括其任何实施方案，突变效应分子是磷脂酶C-γ(PLCG2)，它是PLCG2的功能性超等位基因突变体。优选的突变PLCG2是PLCG2 P522R(参见，例如Magno L等人,Alzheimers Res Ther.2019Feb 2；11(1):16)。包含这样的突变PLCG2和特别是PLCG2P22R作为效应分子的本发明的重组核酸构建体可用于治疗阿尔茨海默病(MagnoL等人，同上)。
在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的实施方案中，包括其任何实施方案，效应分子是突变的因子IX和更具体地超等位基因的突变因子IX(VandenDriessche T和Chual MK；Molecular Therapy,Vol.26,No.1,January 2018,p.18ff)。更优选地，突变效应分子是因子IX R338L)。包含这样的突变因子IX和特别是因子IX R338L作为效应分子的本发明的重组核酸构建体可用于治疗血友病(VandenDriessche T和Chual MK；同上)。
在根据每个和任何方面的重组核酸构建体的优选实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体是mRNA。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码MCP-1的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：20的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码MCP-1的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：23的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：24的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：25的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-2的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：26的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-2的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：29的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码HSP70的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：38或40的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码HSP70的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：39或43的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码H3.3.的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：44的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码H3.3.的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：45的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码半乳凝素-9(LHALS9)的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：46的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码半乳凝素-9(LHALS9)的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：47的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码IL-6的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：30的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码IL-6的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：33的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码vWF的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：34的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码vWF的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：37的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-1的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：83的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-1的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：88的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-4的基因的5’UTR包含SEQ ID NO：89的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，编码Ang-4的基因的3’UTR包含SEQ ID NO：94的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，构建体PAN57的5’UTR包含SEQ ID NO：120的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，构建体PAN57的3’UTR包含SEQ ID NO：121的核苷酸序列。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，在本文公开的每个和任何具体构建体中实现的5’UTR和3’UTR的各种组合是可以在重组核酸构建体中实现的5’UTR和3’UTR的组合，而与任何其他成分无关，和尤其是与本发明的重组核酸构建体中包含的编码效应分子的任何编码区无关。
在本发明的每个和任何方面的实施方案中，包括其任何实施方案，并且如本文优选使用的，内源基因是包含在本文所述的任何细胞中的基因。据此，其中5’UTR和3’UTR来自不同的内源基因的重组核酸构建体包含来自细胞的第一基因的5’UTR和来自细胞的第二基因的3’UTR，例如5’UTR来自编码MCP-1或Ang-2的基因，和3’UTR来自编码vWF的基因。所述细胞可以是相同细胞或不同细胞和/或所述细胞可以是相同种类的细胞或不同种类的细胞。优选地，细胞是人来源的。
在根据每个和任何方面的重组核酸构建体的优选实施方案中，包括其任何实施方案，重组核酸构建体是重组核酸分子。
在每个和任何方面(包括其任何实施方案)所限定的本发明内，可以修饰形成重组核酸分子的核苷酸。合适的修饰包括密码子的一个或多个核苷酸的改变，使得密码子编码相同的氨基酸，但是比在核酸的野生型形式中发现的密码子更稳定。例如，已证明RNA的稳定性与较高数量的胞苷(C)和/或尿苷(U)残基之间存在反向关系，并且发现不含C和U残基的RNA对大多数RNA酶稳定(Heidenreich等人,J Biol Chem 269，2131-8(1994))。在一些实施方案中，减少mRNA序列中C和/或U残基的数量。在另一个实施方案中，通过将编码特定氨基酸的一个密码子替换为编码相同或相关氨基酸的另一个密码子来减少C和/或U残基的数量。对本发明的mRNA核酸的预期修饰还包括掺入假尿苷、N1-甲基-假尿苷、5-甲氧基尿苷和5’-甲基胞苷。将这样的修饰的核苷酸掺入重组核酸构建体优选本发明的mRNA中可增强稳定性和翻译能力，以及降低体内免疫原性。(参见，例如，Kariko，K.等人，MolecularTherapy 16(11)：1833-1840(2008))。对本发明的重组核酸构建体的取代和修饰，特别是在重组核酸构建体的个体核苷酸水平上的取代和修饰，可以通过本领域普通技术人员容易知道的方法进行。
与非翻译区相比，在mRNA的编码区内对减少序列中C和U残基的数量的限制可能更大(即，不太可能消除信使中存在的所有C和U残基同时仍保留信使编码所需氨基酸序列的能力)。但是，遗传密码的简并性提供了允许减少序列中存在的C和/或U残基的数量同时保持相同的编码能力的机会(即，取决于由密码子编码的氨基酸，可能有几种不同的修饰RNA序列的可能性)。例如，可以将Gly的密码子改变为GGA或GGG，而不是GGU或GGC。
术语修饰还包括例如将非核苷酸键联或修饰的核苷酸掺入本发明的核酸序列中(例如，对编码功能性蛋白质或酶的mRNA分子的3’和5’端之一或二者的修饰)。这样的修饰包括向核酸序列添加碱基(例如，包含多聚A尾部或更长的多聚A尾部)，3’UTR或5’UTR的改变，使核酸与试剂(例如，蛋白质或互补核酸分子)复合，以及包含改变核酸分子的结构的元件(例如，形成二级结构)。
根据第八方面的递送媒介物优选地基于一种或多种合适的脂质(例如脂质体)的组合物，其与根据本发明的重组核酸构建体组合产生总体的阳离子脂质-核酸颗粒(cLNP)。这样的cLNP可以用于将核酸特别是mRNA功能性地转移到哺乳动物脉管系统的内皮细胞中。
通过核酸(例如本发明的重组核酸构建体)与结合其他脂质组分(例如两性离子磷脂、胆固醇和PEG化脂质)的阳离子脂质的络合形成的脂质-核酸纳米颗粒(LNP)已被用于阻止血浆中RNA的降解并促进RNA的功能性细胞吸收。
然而，在治疗背景下，特别是考虑到肠胃外的治疗应用，以Zeta电位为特征的脂质-核酸纳米颗粒的总电荷对于指导纳米颗粒的器官分布是必不可少的。本领域技术人员将理解，整体中性带电的LNP几乎仅仅由网状内皮系统的器官，特别是肝脏和脾脏吸收。另一方面，本领域技术人员还知道，整体带正电荷的脂质纳米颗粒对于将药物有效载荷功能性地递送至哺乳动物脉管系统的细胞中特别有用。
本领域技术人员还将理解，如果静脉内施用，则游离核酸特别是mRNA是免疫刺激性的。
因此，考虑到肠胃外的治疗应用，脂质纳米颗粒内部的核酸的彻底和稳定的络合将是必不可少的以防止不希望的免疫原性副反应。此外，本领域技术人员还知道，脂质核酸纳米颗粒的尺寸对于抑制颗粒的网状内皮清除至关重要。
最近已经描述可以使用基于交错的人字形微混合器(SHM)设备的微流体混合工艺来制备高度有效的极限大小的siRNA LNP(～30nm平均粒径)(Belliveau等人；MolecularTherapy-Nucleic Acids(2012)1(8))。
由于脂质和核酸例如本发明的重组核酸构建体在纳升级上的毫秒混合，所得颗粒的特征在于核酸在致密固体颗粒核心内的非常紧密的包装。相反，本领域技术人员将理解，使用T型连接器的宏流体混合工艺通常产生具有更不均匀的多层形态的较大的纳米颗粒。
在实施方案中，本发明提供了新颖的带正电荷的脂质-核酸纳米颗粒，其包含核酸，例如本发明的重组核酸构建体，用于将本发明的所述重组核酸构建体特别是mRNA功能性递送至哺乳动物脉管系统的细胞中，特别是肺脉管系统的内皮细胞中。
在本发明的各个方面的实施方案中，包括其任何实施方案，选自包含以下内容的组的阳离子脂质与中性脂质组合，并进一步带有聚乙二醇(PEG)修饰来屏蔽脂质成分：β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺，L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺，DOTAP(N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基铵甲基-氯化物)，DOTMA(1,2-二-O-十八碳烯基-3-三甲基铵丙烷(氯化物盐))或DC-胆固醇。中性脂质可以是两性离子磷脂，其选自包含以下内容的组：二植烷酰基(Diphytanoyl)-PE(1,2-二植烷酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)，DOPE(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)，DLPE(1,2-月桂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺)，DMPE，POPE，DSPE或选自包含胆固醇和豆甾醇的组的不带电荷的固醇脂质。PEG化脂质组分选自包含以下内容的组：甲氧基PEG-DSPE，甲氧基PEG-DLG，甲氧基PEG-DMG，甲氧基PEG-DPG，甲氧基PEG-DSG，甲氧基PEG-c-DMA，甲氧基PEG-C8-神经酰胺，甲氧基PEG-C16-神经酰胺。在具体的实施方案中，PEG-链的链长对应于在750Da至5000Da的范围内，优选在1500Da至3000Da的范围内的分子量。
在本发明的另一个实施方案中，脂质混合物中脂质的摩尔比在20-80mol％的阳离子脂质、10-70mol％的中性脂质和1-10mol％的PEG化脂质的范围内，优选在35-65mol％的阳离子脂质、35-65mol％的中性脂质和1-5mol％的PEG化脂质的范围内(总脂质含量设定为100％)。
在优选的实施方案中，阳离子脂质是β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺或L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺，中性脂质是磷脂二植烷酰基-PE，和PEG化脂质是甲氧基PEG2000-DSPE。摩尔比为50mol％的阳离子脂质、49mol％的二植烷酰基-PE和1mol％的mPEG2000-DSPE(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](钠盐))。
在另一个实施方案中，将上述脂质的混合物溶解在水溶性溶剂中，所述溶剂选自包含以下内容的组：乙醇，丙酮，1-丁醇，2-丁醇，叔丁醇，3-甲基-1-丁醇，2-甲基-1-丙醇，1-丙醇，2-丙醇，二甲基亚砜，优选选自包含以下内容的组：乙醇，叔丁醇和1-丁醇。
随后将溶解的脂质混合物与核酸(例如本发明的重组核酸构建体)在水性溶剂中的溶解物快速混合，从而导致脂质-核酸纳米颗粒(LNP)的形成。在本发明的一个优选实施方案中，使用微流体混合装置进行混合，特别是使用交错的人字形混合室，例如NanoAssemblrTM(Precision NanoSystems Inc.；Vancouver,Canada)设备。
在另一个实施方案中，总脂质与核酸(例如本发明的重组核酸构建体)的质量比在5至60的范围内，优选在15至40的范围内，并且核酸水溶液与有机总脂质溶液的体积混合比在1:1至6:1的范围内，优选在2:1至4:1的范围内。溶液的混合流速在5ml/min至25ml/min的范围内，优选在10ml/min至20ml/min的范围内。
在本发明的某些实施方案中，在混合步骤之后，使用超滤膜通过透析或通过切向流过滤来除去所得混合物的有机溶剂，其中超滤膜可以是中空纤维膜或平筛膜。超滤膜的孔径对应于在1500Da至500.000Da范围内，优选在1500Da至100.000Da范围内并且甚至更优选在1500Da至30.000Da范围内的截留分子量。在切向流过滤步骤中，也可以将LNP浓缩至所需浓度。
所得LNP的平均粒径可以使用动态光散射(DLS)技术测量，并且优选在15nm至400nm的范围内，更优选在25nm至200nm的范围内，甚至更优选颗粒的尺寸在25nm至100nm的范围内。LNP的总颗粒电荷为正，并且颗粒的Zeta电位优选在+5mV至+60mV的范围内，更优选在+25mV至+60mV的范围内。
在某些实施方案中，本发明的递送媒介物是脂质体转移媒介物，例如脂质纳米颗粒或类脂质纳米颗粒。在一个实施方案中，可以选择和/或制备转移媒介物以优化本发明的重组核酸构建体向靶细胞的递送。例如，如果靶细胞是内皮细胞，则可以优化转移媒介物的性质(例如大小，电荷和/或pH)，以将这样的转移媒介物有效递送至靶细胞，降低免疫清除和/或促进在该靶细胞中的保留。可替代地，如果靶细胞在中枢神经系统中(例如，施用的用于治疗神经退行性疾病的mRNA例如本发明的重组核酸构建体可以特异性靶向脑或脊髓组织)，则转移媒介物的选择和制备必须考虑血脑屏障的渗透和在其中的保留，和/或使用将这样的转移媒介物直接递送到这样的靶细胞的替代方法。在一个实施方案中，本发明的组合物可以与促进外源mRNA的转移的试剂(例如破坏或改善血脑屏障的通透性并从而增强外源mRNA向靶细胞的转移的试剂)组合。
已知脂质体(例如脂质体脂质纳米颗粒)特别适合在体内用作诊断或治疗化合物的转移媒介物(Lasic,Trends Biotechnol,16:307-321,1998；Drummond等人,Pharmacol.Rev.,51:691-743,1999)，并且通常被表征为具有内部水空间的微观囊泡，该内部水空间通过一个或多个双层的膜与外部介质隔离。脂质体的双层膜通常由两亲性分子形成，例如包含空间上分离的亲水和疏水结构域的合成或天然来源的脂质(Lasic,TrendsBiotechnol,16:307-321,1998)。脂质体的双层膜也可以由两亲性聚合物和表面活性剂形成(例如，polymerosome,niosome等)。这样的脂质体还可以用作包含本发明的重组核酸构建体的本发明的递送媒介物中的脂质部分。
应当认识到，关于本发明的特定方面所公开的与重组核酸构建体有关的任何特征均等同地是本发明的每个和任何其他方面(包括其任何实施方案)的重组核酸构建体的实施方案。更具体地，结合第一方面公开的重组核酸构建体的任何实施方案也是第二、第三和第四方面的重组核酸构建体的实施方案。类似地，结合第二、第三和第四方面公开的重组核酸构建体的任何实施方案也是第一方面的重组核酸构建体的实施方案。
在本领域中通常公认，位于编码区侧翼的UTR不干扰编码区，更具体地说，原则上可以在不干扰编码区表达的情况下交换UTR(参见，例如WO 2017/100551 A1；Trepotec等人,Tissue Engineering Part A,Vol 25No.1-2p.69-79(Jan 2019)
不希望受任何理论束缚，本发明人惊奇地发现本发明的重组核酸分子，更具体地，具有功能获得突变或超等位基因突变的突变效应分子适合用于增加效应分子的蛋白质表达水平、用于增加效应分子表达的持续时间和/或用于增加效应分子的功能活性。与非突变效应分子相比，突变效应分子的使用导致更好的治疗效果。优选地，功能获得突变可以通过常规措施从非突变效应分子的散发体细胞突变或从导致所需表型的非突变效应分子的遗传种系突变获得。优选地，突变效应分子是通过人类遗传研究验证的分子。
本领域技术人员将理解，由于来自本发明的重组核酸构建体的效应分子的瞬时(即限时)表达，尽管效应分子在突变效应分子中尤其具有潜在的致病性，但将不会引起病理表型。相反，活性的瞬时增加将提供更好的治疗反应和/或将需要较少的给药频率。
通过以下附图和实施例进一步举例说明本发明，从以下附图和实施例可以获得本发明的其他特征、实施方案和优点。
附图简述
图1是常规mRNA分子结构的示意图。
图2是mRNA构建体的选定实例的示意图，其具有含有纳米萤光素酶之一的开放阅读框的编码序列，即PAN02、PAN05、PAN07、PAN08、PAN09、PAN10、PAN11、PAN12、13、PAN28、PAN29、PAN30、PAN31、PAN32、PAN33、PAN34、PAN35、PAN36、PAN37、PAN38、PAN39、PAN40、PAN41、PAN42、PAN43、PAN44、PAN45、PAN46、PAN47、PAN48和PAN49。
图3是含有构建体PAN11的质粒pcDNA3.1(-)的限制性酶切图。
图4是图3的质粒pdDNA3.1(-)的限制性消化图。
图5是用EtBr染色的1％琼脂糖凝胶，其显示了含有构建体PAN28(“28”)、PAN13(“13”)、PAN12(“12”)、PAN11(“11”)、PAN10(“10”)、PAN09(“09”)、PAN08(“08”)、PAN07(“07”)和PAN05(“05”)的pcDNA3.1(-)质粒的在BamHI限制性酶切后的非线性化(未切割，超螺旋，右泳道)和线性化产物(左泳道)。
图6显示了用EtBr染色的1％琼脂糖凝胶，其显示了用于添加120nt的多聚A尾部的多聚A加尾PCR的PCR产物。
图7A显示了用于所示基因的5’UTR的5’引物；第一列指示与这样的引物结合使用的构建体，第二列指示5’UTR的来源，第三列指示引物与核苷酸序列杂交的位置。
图7B显示了用于所示基因的3’UTR的3’引物；第一列指示与这样的引物结合使用的构建体，第二列指示3’UTR的来源，第三列指示引物与核苷酸序列杂交的位置。
图8是EtBr染色后的非变性琼脂糖凝胶的图像，显示了各种构建体的体外mRNA转录物。
图9是用0.5μg(左)和0.1μg(右)的产生绿色荧光蛋白的商购的增强的mRNA形式(TriLINK Biotechnology)转染的HeLa细胞转染后24小时的荧光显微镜照片。
图10是柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。
图11是柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPMEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后6小时(左边的列)和24小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。
图12是柱状图，其显示了在HUVEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。
图13是柱状图，其显示了在HUVEC裂解后通过所指示的重组核酸构建体的表示为HUVEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。
图14为柱状图，其显示了在HeLa细胞中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。
图15A显示了人MCP-1(其也被称为智人C-C基序趋化因子配体2(CCL2))(GenBank条目NM_002982.3)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。
图15B显示了人MCP-1的信号肽序列的核苷酸序列和氨基酸序列。
图15C显示了人MCP-1的mRNA的3’UTR核苷酸序列。
图16A显示了菠菜的叶绿体50S核糖体蛋白L12(LOC110782793)(其也被称为RPL12s.c.)(GenBank条目XM_021987044.1)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。
图16B显示了来自菠菜的叶绿体50S核糖体蛋白L12(LOC110782793)的mRNA的3’UTR。
图17A显示了人血管生成素2(其也被称为ANGPT2或Ang-2)转录变体1(GenBank条目NM_001147.2)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。
图17B显示了人Ang-2的mRNA的信号序列的核苷酸序列和氨基酸序列。
图17C显示了人Ang-2的mRNA的3’UTR核苷酸序列。
图18A显示了人白介素6(IL-6)转录变体1(GenBank条目NM_000600.4)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。
图18B显示了人IL-6的mRNA的信号序列的核苷酸序列和氨基酸序列。
图18C显示了人IL-6的mRNA的3’UTR核苷酸序列。
图19A显示了人血管性血友病因子(vWF)(GenBank条目NM_000552.4)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。
图19B显示了血管性血友病因子(vWF)的mRNA的信号序列的核苷酸序列和氨基酸序列。
图19C显示了血管性血友病因子(vWF)的mRNA的3’UTR核苷酸序列。
图20A显示了人热休克蛋白家族A(Hsp70)成员1A(也称为HSPA1A)(GenBank条目NM_005345.5)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。
图20B显示了人HSPA1A的mRNA的3’UTR核苷酸序列。
图21A显示了人热休克蛋白家族A(Hsp70)成员5(也称为HSPA5)(GenBank条目NM_005347.4)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。
图21B显示了人HSPA5的mRNA的信号序列的核苷酸序列和氨基酸序列。
图21B显示了人HSPA5的mRNA的信号序列的核苷酸序列和氨基酸序列。
图21C显示了人HSPA1A的mRNA的3’UTR核苷酸序列。
图22A显示了人H3组蛋白家族成员3A(H3F3A)(也称为H3.3.)(GenBank条目NM_002107.4)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。
图22B显示了人H3.3.的mRNA的3’UTR核苷酸序列。
图23A显示了人半乳凝素-9(LGALS9)转录变体1(GenBank条目NM_009587.2)的mRNA的5’UTR核苷酸序列。
图23B显示了人半乳凝素-9的mRNA的3’UTR核苷酸序列。
图24显示了重组核酸构建体PAN01的基本结构和核苷酸序列。
图25显示了重组核酸构建体PAN03的基本结构和核苷酸序列。
图26显示了重组核酸构建体PAN04的基本结构和核苷酸序列。
图27显示了重组核酸构建体PAN06的基本结构和核苷酸序列。
图28显示了重组核酸构建体PAN36的基本结构和核苷酸序列。
图29显示了重组核酸构建体PAN37的基本结构和核苷酸序列。
图30显示了重组核酸构建体PAN02的基本结构和核苷酸序列。
图31显示了重组核酸构建体PAN05的基本结构和核苷酸序列。
图32显示了重组核酸构建体PAN07的基本结构和核苷酸序列。
图33显示了重组核酸构建体PAN08的基本结构和核苷酸序列。
图34显示了重组核酸构建体PAN09的基本结构和核苷酸序列。
图35显示了重组核酸构建体PAN10的基本结构和核苷酸序列。
图36显示了重组核酸构建体PAN11的基本结构和核苷酸序列。
图37显示了重组核酸构建体PAN12的基本结构和核苷酸序列。
图38显示了重组核酸构建体PAN13的基本结构和核苷酸序列。
图39显示了重组核酸构建体PAN28的基本结构和核苷酸序列。
图40显示了重组核酸构建体PAN29的基本结构和核苷酸序列。
图41显示了重组核酸构建体PAN30的基本结构和核苷酸序列。
图42显示了重组核酸构建体PAN31的基本结构和核苷酸序列。
图43显示了重组核酸构建体PAN32的基本结构和核苷酸序列。
图44显示了重组核酸构建体PAN33的基本结构和核苷酸序列。
图45显示了重组核酸构建体PAN34的基本结构和核苷酸序列。
图46显示了重组核酸构建体PAN35的基本结构和核苷酸序列。
图47显示了重组核酸构建体PAN38的基本结构和核苷酸序列。
图48显示了重组核酸构建体PAN39的基本结构和核苷酸序列。
图49显示了重组核酸构建体PAN40的基本结构和核苷酸序列。
图50显示了重组核酸构建体PAN41的基本结构和核苷酸序列。
图51显示了重组核酸构建体PAN42的基本结构和核苷酸序列。
图52显示了重组核酸构建体PAN43的基本结构和核苷酸序列。
图53显示了重组核酸构建体PAN44的基本结构和核苷酸序列。
图54显示了重组核酸构建体PAN45的基本结构和核苷酸序列。
图55显示了重组核酸构建体PAN46的基本结构和核苷酸序列。
图56显示了重组核酸构建体PAN47的基本结构和核苷酸序列。
图57显示了重组核酸构建体PAN48的基本结构和核苷酸序列。
图58显示了重组核酸构建体PAN49的基本结构和核苷酸序列。
图59A显示人血管生成素1(也称为ANGPT1或Ang-1)转录变体1(GenBank条目NM_001146.4)的mRNA的核苷酸序列。
图59B显示了人Ang-1的mRNA的核苷酸序列和氨基酸序列。
图59C显示了人Ang-1的mRNA的成熟肽的编码序列(CDS)。
图59D显示了人Ang-1的mRNA的3’UTR核苷酸序列。
图60A显示了人血管生成素4(也称为ANGPT4或Ang-4)转录变体1(GenBank条目NM_015985.3)的mRNA的核苷酸序列。
图60B显示了人Ang-4的mRNA的核苷酸序列和氨基酸序列。
图60C显示了人Ang-4的mRNA的成熟肽的编码序列(CDS)。
图60D显示了人Ang-4的mRNA的3’UTR核苷酸序列。
图61显示了编码COMP-Ang1的核苷酸序列，其是合成的构建体。
图62显示了编码hCOMP-Ang1的核苷酸序列，其是合成的构建体。
图63显示了编码CMP-Ang1的核苷酸序列，其是合成的构建体。
图64显示了编码COMP-Ang2的核苷酸序列，其是合成的构建体。
图65显示了人TEK受体酪氨酸激酶(TEK)转录变体1(也称为Tie-2，GenBank条目)的mRNA的编码核苷酸序列。
图66显示了人突变体TEK受体酪氨酸激酶(TEK)(其也被称为具有R849W突变的TIE*)的mRNA的编码核苷酸序列。
图67显示了重组核酸构建体PAN50的基本结构和核苷酸序列。
图68显示了重组核酸构建体PAN51的基本结构和核苷酸序列。
图69显示了重组核酸构建体PAN52的基本结构和核苷酸序列。
图70显示了重组核酸构建体PAN53的基本结构和核苷酸序列。
图71A是EtBr染色后的非变性琼脂糖凝胶的图像，显示了各种构建体的尾部PCR产物。
图71B是EtBr染色后的非变性琼脂糖凝胶的图像，显示了各种构建体的体外mRNA转录物。
图72是柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。
图73是柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPMEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后6小时(左边的列)和24小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。
图74A(左)是柱状图，其显示了在HPMEC(用GFP mRNA、PAN12 mRNA和PAN12*mRNA转染)中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后2小时(左边的列)、6小时(中间的列)和24小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。在PAN12*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。
图74B(右)是柱状图，其显示了在HPMEC(用GFP mRNA、PAN12 mRNA和PAN12*mRNA转染)中通过所指示的重组核酸构建体的表示为细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后6小时(左边的列)和24小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。在PAN12*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。
图75是柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧，和24小时的结果显示在最右侧)后萤光素酶用作效应分子。
图76是柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPMEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧，和24小时的结果显示在最右侧)后萤光素酶用作效应分子。
图77A(左)是柱状图，其显示了在HPMEC(用GFP mRNA、PAN12 mRNA和PAN12*mRNA转染)中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧，和24小时的结果显示在最右侧)后萤光素酶用作效应分子。在PAN12*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。
图77B(右)是柱状图，其显示了在HPMEC(用GFP mRNA、PAN12 mRNA和PAN12*mRNA转染)中通过所指示的重组核酸构建体的表示为细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧，和24小时的结果显示在最右侧)后萤光素酶用作效应分子。在PAN12*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。
图78是柱状图，其显示了在HPAEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧，和24小时的结果显示在最右侧)后萤光素酶用作效应分子。
图79是柱状图，其显示了在HPAEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPAEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧，和24小时的结果显示在最右侧)后萤光素酶用作效应分子。
图80是柱状图，其显示了在HeLa细胞中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧，和24小时的结果显示在最右侧)后萤光素酶用作效应分子。
图81是柱状图，其显示了在HeLa细胞中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HeLa细胞的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后1小时、2小时、4小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧，和24小时的结果显示在最右侧)后萤光素酶用作效应分子。
图82为柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后2小时、4小时、6小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧，和24小时的结果显示在最右侧)后萤光素酶用作效应分子。在构建体PAN12*、PAN28*、PAN29*、PAN34*、PAN50*和PAN51*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。
图83是柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPMEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后2小时、4小时、6小时和24小时(从左到右，其中1小时的结果显示在最左侧，和24小时的结果显示在最右侧)后萤光素酶用作效应分子。在构建体PAN12*、PAN28*、PAN29*、PAN34*、PAN50*和PAN51*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代。
图84是柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后2小时(左边的列)、4小时(中间的列)和6小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。在构建体PAN02*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代；和在构建体PAN51 w/o CAP中，mRNA序列是构建体PAN51之一，但没有任何5’-加帽结构。
图85是柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为HPMEC的全细胞裂解液中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中转染后2小时(左边的列)、4小时(中间的列)和6小时(右边的列)后萤光素酶用作效应分子。在构建体PAN02*中，100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸分别被假尿苷和5-甲基胞苷取代；和在构建体PAN51 w/o CAP中，mRNA序列是构建体PAN51之一，但没有任何5’-加帽结构。
图86显示了重组核酸构建体PAN54的基本结构和核苷酸序列。
图87显示了重组核酸构建体PAN55的基本结构和核苷酸序列。
图88显示了重组核酸构建体PAN56的基本结构和核苷酸序列。
图89显示了重组核酸构建体PAN57的基本结构和核苷酸序列。
图90显示了重组核酸构建体PAN58的基本结构和核苷酸序列。
图91显示了重组核酸构建体PAN59的基本结构和核苷酸序列。
图92是柱状图，其显示了在HPMEC中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中在4小时(左边的列)后萤光素酶用作效应分子。转染后24小时(中间的列)和48小时(右边的列)，在洗涤细胞并向细胞补充新鲜培养基后，评估另外的4小时萤光素酶活性值。
图93是柱状图，其显示了在HEK293细胞中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中在3小时(左边的列)后萤光素酶用作效应分子。转染后24小时(右边的列)，在洗涤细胞并向细胞补充新鲜培养基后，评估另外的3小时萤光素酶活性值。
在EMEM(EBSS)+2mM谷氨酰胺+1％非必需氨基酸(NEAA)+10％FCS培养基中生长人胚肾293细胞系(HEK293)。传代培养的常规做法是将亚汇合培养物(70-80％)从1：2分为1：6，即使用0.25％胰蛋白酶或胰蛋白酶/EDTA；5％CO2；37℃以2-5x10,000个细胞/cm2接种。根据制造商方案，使用LipofectamineTM MessengerMAXTM Transfection Reagent(InvitrogenTM)进行mRNA转染。
图94是柱状图，其显示了在HeLa细胞中通过所指示的重组核酸构建体的表示为培养基中的萤光素酶的RLU(相对光单位)的萤光素酶的表达，其中在3小时(左边的列)后萤光素酶用作效应分子。转染后24小时(右边的列)，在洗涤细胞并向细胞补充新鲜培养基后，评估另外的3小时萤光素酶活性值。
图95显示了重组核酸构建体PAN60的基本结构和核苷酸序列。
图96显示了重组核酸构建体PAN61的基本结构和核苷酸序列。
图97显示了重组核酸构建体PAN66的基本结构和核苷酸序列。
图98显示了来自用所指示的PAN mRNA构建体转染的HPMEC细胞的蛋白裂解液的蛋白质印迹分析。将细胞用1μg mRNA转染，并在6小时后收获。总细胞裂解液通过SDS-PAGE分离，并使用抗Ang1抗体通过免疫印迹进行分析。M，标记物；UT，未处理的细胞，rec.Ang1，重组hAng1。
图99显示了体外转录后mRNA的琼脂糖凝胶。通过琼脂糖凝胶电泳分离2μg的所指示的mRNA，并通过溴化乙锭染色和UV照射可视化。
图100显示了以下序列：a)PAN57的5’UTR；b)PAN57的3’UTR；c)PAN57的5’PCR引物；d)PAN57的3’PCR引物，和e)PAN55、PAN56的5’PCR引物。
图101显示了重组核酸构建体PAN60、PAN61、PAN62、PAN63、PAN64和PAN65的基本结构和长度。
图102显示了重组核酸构建体PAN66、PAN67、PAN68和PAN69的基本结构和长度。
图103显示了重组核酸构建体PAN77的基本结构、长度和核苷酸序列。
图104显示了重组核酸构建体PAN78的基本结构、长度和核苷酸序列。
图105显示了重组核酸的基本结构、长度和核苷酸序列以及构建体PAN70的核苷酸序列。
图106显示了重组核酸的基本结构、长度和核苷酸序列以及构建体PAN61的核苷酸序列。
图107显示了重组核酸的基本结构、长度和核苷酸序列以及构建体PAN62的核苷酸序列。
图108显示了重组核酸的基本结构、长度和核苷酸序列以及构建体PAN63的核苷酸序列。
图109显示了重组核酸的基本结构、长度和核苷酸序列以及构建体PAN64的核苷酸序列。
图110显示了重组核酸的基本结构、长度和核苷酸序列以及构建体PAN65的核苷酸序列。
图111显示了重组核酸的基本结构、长度和核苷酸序列以及构建体PAN67的核苷酸序列。
图112显示了重组核酸的基本结构、长度和核苷酸序列以及构建体PAN68的核苷酸序列。
图113显示了重组核酸的基本结构、长度和核苷酸序列以及构建体PAN69的核苷酸序列。
图114显示了人野生型Tie-2的核苷酸序列和氨基酸序列。
图115显示了人野生型PIK3CA的核苷酸序列和氨基酸序列。
图116显示了人野生型Akt1的核苷酸序列和氨基酸序列。
图117显示了人野生型mTOR的核苷酸序列和氨基酸序列。
图118显示了人野生型GNA11的核苷酸序列和氨基酸序列。
图119显示了人野生型GNAQ的核苷酸序列和氨基酸序列。
图120显示了人野生型KRAS的核苷酸序列和氨基酸序列。
图121显示了人野生型NRAS的核苷酸序列和氨基酸序列。
图122显示了人野生型IDH1的核苷酸序列和氨基酸序列。
图123显示了用EtBr染色的1％琼脂糖凝胶，显示了多聚A加尾PCR的PCR产物。
图124和125显示来自用Tie-2mRNA或Tie-2突变体mRNA转染的Hela细胞的细胞裂解物的免疫印迹分析结果。
图126显示了编码全长野生型Tie-2(构建体PAN60)或突变全长Tie-2构建体(构建体PAN61、PAN62和PAN63)的mRNA对人肺微血管内皮细胞(HPMEC)中Tie-2途径活化的影响的免疫印迹分析结果，使用总全长Tie-2(通过靶向Tie-2的N末端的抗Tie-2抗体检测)、自磷酸化全长Tie-2(通过抗磷酸化Tie-2抗体pY992 Tie-2检测)、总Akt(通过抗Akt抗体检测)和磷酸化Akt(通过抗磷酸化Akt抗体pS473Akt检测)作为读出。
图127显示了编码Nluc、Ang1、超等位基因全长Tie-2(构建体PAN63)和具有异源N末端结构域的截短的超等位基因Tie-2变体(构建PAN77和构建PAN78)的mRNA对Tie-2阳性人肺微血管内皮细胞(HPMEC)中的Tie-2途径活化的随时间的影响的免疫印迹分析结果，使用总全长Tie-2(通过靶向Tie-2的N末端的抗Tie-2抗体检测)、磷酸化全长Tie-2(通过抗磷酸化Tie-2抗体pY992 Tie-2检测)、总截短Tie-2(通过靶向Tie-2的C末端的抗Tie-2抗体检测)、磷酸化截短Tie-2(通过抗磷酸化Tie-2抗体pY992 Tie-2检测)、总Akt(通过抗Akt抗体检测)和磷酸化Akt(通过抗磷酸化Akt抗体pS473Akt检测)作为读出。总Akt和磷酸化Akt用于评估下游Tie-2途径激活。编码Nluc的mRNA(PAN29)用作不相关的对照蛋白，而编码Ang1的mRNA用于表达内源性Tie-2受体激动剂并评估内源性Ang1介导的Tie-2受体激活。
图128显示了作为无关对照的编码Nluc的mRNA(PAN50)以及具有异源N末端结构域的截短、超等位基因Tie-2变体(构建体PAN77和PAN78)在Tie-2阳性人肺微血管内皮细胞(HPMEC)中的剂量依赖性表达的免疫印迹分析结果。N-末端特异性抗体用于评估全长总Tie-2的量，而C-末端特异性抗体用于评估总截短Tie-2变体的量。通过使用pY992、pY1102和pS1119特异性抗体评估磷酸化截短的Tie-2变体的量。同时，使用Akt特异性(Akt)和磷酸化Akt特异性(pS473Akt)抗体评估下游Tie-2途径激活。
图129显示了作为无关对照的编码Nluc的mRNA(PAN50)以及具有异源N末端结构域的截短、超等位基因Tie-2变体(构建体PAN77和PAN78)在Tie-2阳性人肺微血管内皮细胞(HPMEC)中的剂量依赖性表达的免疫印迹分析结果。使用Akt特异性(Akt)和磷酸化Akt特异性(pS473Akt)抗体评估下游Tie2途径激活。此外，FOXO1特异性抗体用于评估FOXO1的总量，磷酸化FOXO1特异性抗体pT24-FOXO1和pS256-FOXO1用于评估FOXO1磷酸化状态。
图130显示了重组核酸构建体PAN82的基本结构和核苷酸序列。
图131显示了重组核酸构建体PAN83的基本结构和核苷酸序列。
图132显示了重组核酸构建体PAN84的基本结构和核苷酸序列。
图133显示了重组核酸构建体PAN85的基本结构和核苷酸序列。
图134显示了重组核酸构建体PAN86的基本结构和核苷酸序列。
图135显示了重组核酸构建体PAN87的基本结构和核苷酸序列。
图136显示了重组核酸构建体PAN88的基本结构和核苷酸序列。
图137显示了Scr-激酶的肉豆蔻基化信号的核苷酸序列。
图138显示了GGH接头的核苷酸序列。
图139显示了PAN77中效应分子的核苷酸序列。
图140显示了GGISGGGGGI-接头的核苷酸序列。
图141显示了PAN78中效应分子的核苷酸序列。
图142显示了PAN82中效应分子的核苷酸序列。
图143显示了PAN83中效应分子的核苷酸序列。
图144显示了PAN84中效应分子的核苷酸序列。
图145显示了PAN85中效应分子的核苷酸序列。
图146显示了PAN86中效应分子的核苷酸序列。
图147显示了PAN87中效应分子的核苷酸序列。
图148显示了PAN88中效应分子的核苷酸序列。
图1是常规mRNA分子结构的示意图。真核生物包括哺乳动物mRNA由帽区、5’非翻译区(UTR)、具有以用于最佳翻译起始的共有Kozak序列起始并在分泌蛋白的情况下后接信号肽前导序列的开放阅读框(ORF)的编码序列(CDS)、3’UTR和3’末端的多聚A-尾部(>120nt)组成。
图2是mRNA构建体的选定实例的示意图，其具有含有纳米萤光素酶之一的开放阅读框的编码序列。在本发明的范围内的是对于每个和任何所指示的mRNA构建体，包含具有纳米萤光素酶的开放阅读框的序列的编码区可以被包含编码效应分子的序列的编码区取代，特别是被包含编码本文公开的效应分子的序列的编码区取代；在其优选的实施方案中，效应分子是Ang1或COMP-Ang1。根据本发明，重组核酸构建体的设计如下：
重组核酸构建体PAN02包含Ang1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和Ang1的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN05包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN07包含半乳凝素-9的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN08包含Hsp70的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和HSP70的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN09包含H3.3.的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和H3.3.的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN10包含RPL12s.c.的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和RPL12s.c.的3’UTR作为3’非翻译区。该构建体还包含在读框内的在纳米萤光素酶的编码区的起始密码子之前的另一个起始密码子。
重组核酸构建体PAN11包含GADD34的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和GADD34的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN12包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN13包含EDN1的5’UTR作为5’非翻译区，编码EDN1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和EDN1的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN28包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN29包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN30包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和HSP70的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN31包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN32包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN33包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，不包含编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN34包含Hsp70的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN35包含RPL12s.c.(菠菜叶绿体)的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN36包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN37包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码hCOMP-Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN38包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN39包含Ang2*的5’UTR(具有缺失的上游ATG的Ang2 5’-UTR)作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN40包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码Gaussia萤光素酶的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN41包含RPL12s.c.的5’UTR作为5’非翻译区，编码具有用于翻译起始的另外的上游ATG的MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和RPL12s.c.的3’UTR作为3’非翻译区。该构建体另外包含在读框内的在纳米萤光素酶的编码区的起始密码子之前的另一个起始密码子。
重组核酸构建体PAN42包含RPL12s.c.的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和RPL12s.c.的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN43包含RPL12s.c.的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和RPL12s.c.的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN44包含Hsp70的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和Hsp70的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN45包含Hsp70m5的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN46包含E-选择素的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN47包含ICAM1的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN48包含IL-6的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和IL-6的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN49包含血管性血友病因子(vWF)的5’UTR作为5’非翻译区，编码血管性血友病因子(vWF)的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图3显示了质粒pcDNA3.1(-)的限制性酶切图，该质粒用作用于表达本发明的示例性重组核酸构建体的质粒的举例说明性实例，其中这样的示例性重组核酸构建体是构建体PAN 11；显示了限制性位点XhoI/HindIII。
图4显示了图3的表达PAN11的pcDNA3.1-质粒的限制性消化图；插图代表具有工程化的5’和3’UTR、信号序列以及编码纳米萤光素酶的编码区的PAN11序列。
图5是用EtBr染色的1％琼脂糖凝胶，其显示了在构建体PAN28(“28”)、PAN13(“13”)、PAN12(“12”)、PAN11(“11”)、PAN10(“10”)、PAN09(“09”)、PAN08(“08”)、PAN07(“07”)和PAN05(“05”)的BamHI限制性酶切后pcDNA3.1(-)质粒的非线性化(未切割，超螺旋，右泳道)和线性化产物(左泳道)。
图6显示了用EtBr染色的1％琼脂糖凝胶，其显示了用于通过在不同重组核酸构建体侧翼的120nt长的多聚T 3’引物添加120nt的多聚A尾部的多聚A加尾PCR的PCR产物。最上面是所指示的重组核酸构建体的优化PCR条件。例如，对于Pan02，条件如下：在94℃变性2分钟。在96℃下30秒、55℃下15秒和72℃下4分钟的33个循环。在72℃下最后延伸8分钟。
图8是用EtBr染色的1％非变性琼脂糖凝胶的图像，显示了构建体PAN28(“28”)、PAN13(“13”)、PAN12(“12”)、PAN11(“11”)、PAN10(“10”)、PAN09(“09”)、PAN08(“08”)、PAN07(“07”)和PAN05(“05”)的体外转录的mRNA。M：是具有高范围RiboRuler RNA梯度的泳道。据此，可以认为图8中转录的mRNA是完整的，更具体地说，是没有降解的。
图24显示了重组核酸构建体PAN01的基本结构和核苷酸序列。PAN1是本发明的实施方案，其包含Ang1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和Ang1的3’UTR作为3’非翻译区。
图25显示了重组核酸构建体PAN03的基本结构和核苷酸序列。PAN03是本发明的实施方案，其包含Ang1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码COMP-Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和Ang1的3’UTR作为3’非翻译区。
图26显示了重组核酸构建体PAN04的基本结构和核苷酸序列。PAN04是本发明的实施方案，其包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图27显示了重组核酸构建体PAN06的基本结构和核苷酸序列。PAN06是本发明的实施方案，其包含Ang2的5’UTR作为5’非翻译区，编码Ang2的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码COMP-Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图28显示了重组核酸构建体PAN36的基本结构和核苷酸序列。PAN36是本发明的实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和MCP-1的3’UTR作为3’非翻译区。
图67显示了重组核酸构建体PAN50，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图68显示了重组核酸构建体PAN51，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含HSP70的5’UTR作为5’非翻译区，编码IL-6的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图69显示了重组核酸构建体PAN52，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图70显示了重组核酸构建体PAN53，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码hCOMP-Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图71A是用EtBr染色的1％非变性琼脂糖凝胶的图像，显示了构建体PAN35(“35”)、PA34(“34”)、PAN33(“33”)、PAN32(“32”)、PAN31(“31”)、PAN30(“30”)、PAN29(“29”)和PAN12(“12”)的尾部PCR产物。M：是具有高范围RiboRuler RNA梯度的泳道。据此，可以认为图71A中转录的mRNA是完整的，更具体地说，是没有降解的。
图71B是用EtBr染色的1％非变性琼脂糖凝胶的图像，显示了构建体PAN35(“35”)、PA34(“34”)、PAN33(“33”)、PAN32(“32”)、PAN31(“31”)、PAN30(“30”)、PAN29(“29”)和PAN12(“12”)的体外mRNA转录物。M：是具有高范围RiboRuler RNA梯度的泳道。据此，可以认为图71B中转录的mRNA是完整的，更具体地说，是没有降解的。
图86显示了重组核酸构建体PAN54，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含RPL12s.c.的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图87显示了重组核酸构建体PAN55，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含vWF的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图88显示了重组核酸构建体PAN56，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含vWF的5’UTR作为5’非翻译区，编码vWF的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图89显示了重组核酸构建体PAN57，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含如Jiang，Lei等人(2018)所述的合成核酸序列作为5’非翻译区。系统性信使RNA作为急性间歇性卟啉症的病因治疗。Nature Medicine.24,1899-2909(2018)，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和Jiang，Lei等人(2018)中描述的核酸序列的3’UTR作为3’非翻译区。系统性信使RNA作为急性间歇性卟啉症的病因治疗。Nature Medicine.24,1899-1909(2018)。5’和3’序列以下划线和粗体显示。
图90显示了重组核酸构建体PAN58，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码纳米萤光素酶(NLuc)的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。另外，PAN58在起始AUG上游的六个碱基中包含共有Kozak序列(GCCACC)。
图91显示了重组核酸构建体PAN59，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码MCP-1的信号肽的核酸序列作为编码信号肽的核酸序列，编码CMP-Ang1的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图95显示了重组核酸构建体PAN60，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码野生型(wt)Tie-2的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图96显示了重组核酸构建体PAN61，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Tie-2突变体R849W的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图97显示了重组核酸构建体PAN66，其是本发明的mRNA的另一个实施方案，其包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码野生型PIK3CA(其根据GenBank是智人磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)，其相应的参考号为006218.4.)的编码区作为编码效应分子的编码区，和血管性血友病因子(vWF)的3’UTR作为3’非翻译区。
图101显示重组核酸构建体PAN60、PAN61、PAN62、PAN63、PAN64和PAN65的基本结构和长度。
重组核酸构建体PAN60包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码野生型Tie-2的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN61包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变Tie-2 Tie-2R849W的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN62包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变Tie-2 Tie-2L914R的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN63包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变Tie-2 Tie-2R849W L914F的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN64包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变Tie-2 Tie-2Y897F R915L的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN65包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变Tie-2 Tie-2Y897F R915L T1105N T1106P的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
图102显示了重组核酸构建体PAN66、PAN67、PAN68和PAN69的基本结构和长度。
重组核酸构建体PAN66包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码野生型PIK3CA的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN67包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变PIK3CAPIK3CA E542K的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN68包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变PIK3CAPIK3CA E545K的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
重组核酸构建体PAN69包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变PIK3CAPIK3CA H1047R的编码区作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
图103显示了重组核酸构建体PAN77的基本结构和长度。重组核酸构建体PAN77包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变Tie-2的序列作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区，其中所述突变Tie-2是Tie-2的截短的形式，其包含通过短GGH接头(SEQ ID NO：162)与包含R849W_L914F双突变的Tie-2的C末端细胞内(细胞质)激酶结构域(Tie-2的氨基酸770-1124；UniProtKB-Q02763；NCBI Refseq NP_000450.2)融合的Src激酶的N末端肉豆蔻基化信号(MGSSKSKPKDPSQR(SEQ ID NO：161))，优选Tie-2的截短形式包含SEQ ID NO：163的核苷酸序列。
图104显示了重组核酸构建体PAN78的基本结构和长度。重组核酸构建体PAN78包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变Tie-2的序列作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区，其中所述突变Tie-2是COMP-Tie-2融合体，其中人COMP的N末端卷曲螺旋(多聚化)结构域(软骨寡聚基质蛋白的氨基酸29-73；UniProtKB P49747(NCBIRefseq：NP_000086.2；NM_000095.3))通过GGISGGGGGI-接头(SEQ ID NO：164)融合到包含R849W_L914F双突变的Tie-2的C末端跨膜和细胞内激酶结构域(Tie-2的氨基酸749-1124；UniProtKB-Q02763；NCBI Refseq NP_000450.2)，优选Tie-2的截短形式包含SEQ ID NO：165的核苷酸序列。整个构建体包含1579nt。
图105显示了构建体PAN70的基本结构、重组核酸的长度和核苷酸序列。重组核酸构建体PAN70包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，myrP110*的编码序列作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。
图130显示了重组核酸构建体PAN82的基本结构和核苷酸序列。重组核酸构建体PAN82包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码myrTie-2wt(即在胞质Tie-2激酶结构域中具有野生型氨基酸序列的PAN77的野生型同源物)的序列(SEQ ID NO：166)作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。整个构建体包含1333nt。
图131显示了重组核酸构建体PAN83的基本结构和核苷酸序列。重组核酸构建体PAN83包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码myrTie-2(Y897F R915L T1105N T1106)(即在胞质Tie-2激酶结构域中具有氨基酸交换Y897F、R915L、T1105N、T1106而不是R849W_L914F交换的PAN77的同源物)的序列(SEQ ID NO：167)作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。整个构建体包含1333nt。
图132显示了重组核酸构建体PAN84的基本结构和核苷酸序列。重组核酸构建体PAN84包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码野生型COMP-Tie-2(即在Tie-2激酶结构域中具有野生型氨基酸序列的PAN78的野生型同源物)的序列(SEQ ID NO：168)作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区域。整个构建体包含1579nt。
图133显示了重组核酸构建体PAN85的基本结构和核苷酸序列。重组核酸构建体PAN85包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变COMP-Tie-2(Y897F R915L T1105NT1106)(即在细胞质Tie-2激酶结构域中具有氨基酸交换Y897F、R915L、T1105N、T1106而不是R849W_L914F交换的PAN78的同源物)的序列(SEQ ID NO：169)作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。整个构建体包含1579nt。
图134显示了重组核酸构建体PAN86的基本结构和核苷酸序列。重组核酸构建体PAN86包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码Tie-2 TM_IC(R849W L914F)(其是携带R849W和L914F氨基酸交换的Tie-2的跨膜和细胞内结构域(人Tie-2的氨基酸749-1124；UniProtKB Q02763；NCBI Refseq NP_000450.2))的序列(SEQ ID NO：170)作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。整个构建体包含1579nt。
图135显示了重组核酸构建体PAN87的基本结构和核苷酸序列。重组核酸构建体PAN87包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码myrTie-2(T1105N T1106P)(即在细胞质Tie-2激酶结构域中具有氨基酸交换T1105N T1106P而不是R849W_L914F交换的PAN77的同源物)的序列(SEQ ID NO：171)作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。整个构建体包含1333nt。
图136显示了重组核酸构建体PAN88的基本结构和核苷酸序列。重组核酸构建体PAN88包含MCP-1的5’UTR作为5’非翻译区，编码突变COMP-Tie-2(T1105N和T1106)(即在细胞质Tie-2激酶结构域中具有氨基酸交换T1105N和T1106而不是R849W_L914F交换的PAN78的同源物)的序列(SEQ ID NO：172)作为编码效应分子的编码区，和vWF的3’UTR作为3’非翻译区。整个构建体包含1579nt。
与本公开内容有关的序列表的SEQ ID NO总结在表1中。
表1：
Figure BDA0003844759050000981
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Figure BDA0003844759050000991
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Figure BDA0003844759050001041
实施例
实施例1：材料和方法
通过基因合成和克隆产生质粒模板
编码具有不同信号肽的Nluc报告蛋白、Ang-1蛋白及其衍生物(例如COMP-Ang-1，CMP-Ang-1)的序列由不同的异源5’和3’UTR侧接，并由BioCat(Heidelberg)设计和通过基因合成产生，并克隆(Xho1-BamHI)到pcDNA3.1-(Thermo Fisher)中。
编码wt Tie-2的序列和在由不同的异源5’和3’UTR侧接的编码区中具有指定Tie-2突变的序列由BioCat(Heidelberg)设计(参见图95和96)和通过基因合成产生，并克隆(Xho1-BamHI)到pcDNA3.1-(Thermo Fisher)中。
从PCR产物进行体外转录以产生多腺苷酸化的mRNA
体外转录是通过RNA聚合酶从线性DNA模板合成RNA转录物，该线性DNA模板包含相应的启动子序列(T7，T3，SP6)和要转录的基因。典型的转录反应由模板DNA、RNA聚合酶、三磷酸核糖核苷酸、RNA酶抑制剂和含Mg2+离子的缓冲液组成。线性化质粒DNA、PCR产物和合成DNA寡核苷酸可以用作用于转录的模板，只要它们在要转录的基因上游具有T7启动子序列。为了生成带有多聚(A)尾部的DNA模板，合成并纯化了使用含有T7 RNA聚合酶序列的5’引物和具有120nt多聚T序列的3’引物的尾部PCR(BioSpring,Frankfurt)。
用于体外转录的线性DNA模板通过PCR从线性化质粒产生。用BamHI消化质粒，该BamHI在载体主链的3-末端切割了一次以产生线性化的载体，其可用作多聚(A)尾部PCR的模板。将5μg质粒在50μl和1x HF缓冲液中用5U BamHI限制性酶在37℃下消化2小时。通过凝胶电泳分析消化的混合物的小等分试样，以检查质粒的完全消化(关于构建体PAN28(“28”)、PAN13(“13”)、PAN12(“12”)、PAN11(“11”)、PAN10(“10”)、PAN09(“09”)、PAN08(“08”)、PAN07(“07”)和PAN05(“05”)参见例如图5)。通过在80℃下孵育20分钟使限制性酶热失活，然后按照制造商的方案(NucleoSpin Gel and PCR clean-up，Macherey-Nagel)通过PCR纯化柱纯化消化的质粒。线性化质粒可以在-20℃下保存几个月，并且可用于PCR模板的产生。线性化的目的是消除可能潜在地在IVT反应过程中产生连续转录物的环形模板。
按照制造商的方案，通过使用Hot Star HiFidelity聚合酶(Qiagen)或Taq DNA聚合酶(Roche)执行通过PCR添加多聚(A)尾部。为此，使用含有T7启动子序列和3’多聚A尾部序列(120nt)的衔接子引物扩增线性DNA模板。每个衔接子引物具有重叠序列，该重叠序列将翻译和转录所必需的调节序列融合至感兴趣的基因(参见例如图7a和7b)。典型的50μlPCR反应包含最终浓度为200μM的(每种)dNTP、0.5μM的每种引物、50ng的线性化质粒DNA、1xPCR反应缓冲液(1.5mM MgCl2)和每个反应1.25U的Taq DNA聚合酶(0.25μl的5U/μl)。根据引物对的Tm、根据PCR产物的预期长度和根据所使用的热循环仪，调整特定的PCR循环程序或温度分布谱。通过经由凝胶电泳分析等分试样来检查PCR产物的质量，并通过商业PCR纯化试剂盒(NucleoSpin Gel and PCR clean-up，Macherey-Nagel)纯化反应。
体外转录反应
在真核生物中，向RNA添加5’端帽结构是重要的过程。这对于RNA稳定性、有效翻译、核转运和剪接至关重要。该过程涉及在RNA的5’三磷酸端添加7-甲基鸟苷帽。RNA加帽可以使用加帽酶在转录后进行，或可以使用帽类似物诸如ARCA(Jena Bioscience)或CleanCap(Trilink Biotechnologies)或EZ-Cap(ApexBio)共转录地进行。在酶促方法中，可以按照制造商的方案使用牛痘病毒mRNA加帽酶(NEB)对mRNA加帽。该酶使用GTP和S-腺苷甲硫氨酸作为供体在RNA的5’端添加7-甲基鸟苷帽(帽-0结构)。两种方法均产生适用于转染或其他应用的功能活性的加帽的RNA。此外，2’-O-甲基转移酶可用于引入帽-1和帽-2结构。
在下面描述的实施例中，使用T7高产率转录试剂盒(Thermo Scientific)以使用帽类似物共转录地合成加帽的RNA转录物(PAN01-88)。
用于转录反应的DNA模板是线性化质粒或PCR产物。对于加帽的RNA，按照以下顺序设置在室温下的反应：
Figure BDA0003844759050001061
Figure BDA0003844759050001071
添加1μg DNA，并通过添加无核酸酶的水获得达到20μl的总反应体积。添加的水量基于模板DNA的浓度而变化。通过涡旋振荡将反应物充分混合，并在37℃下于干燥空气培养箱中孵育2小时。用DNA酶I处理转录反应物以除去DNA模板，然后如下进行纯化：
1.将70μl无核酸酶的水添加到转录反应物中，然后添加10μl DNA酶I反应缓冲液。
2.将2μl DNA酶I添加到反应物中。
3.将反应物在37℃下孵育15分钟。
加帽的mRNA的柱纯化
1.按照制造商的说明使用MEGAclearKit(ThermoFisher,Waltham,MA,USA)纯化加帽的RNA(可使用来自其他供应商的相当的RNA纯化试剂盒)。
2.使用NanoDrop分光光度计定量RNA。
3.按照制造商的说明，使用Agilent RNA 6000Nano试剂盒和Agilent 2100生物分析仪或通过天然1％琼脂糖凝胶电泳和溴化乙锭染色评估RNA样品质量(参见图8)。
HeLa细胞、HEK293细胞、HPMEC细胞、HPAEC细胞和HUVEC细胞的mRNA转染
HeLa细胞在DMEM完全培养基中生长。在EMEM(EBSS)+2mM谷氨酰胺+1％非必需氨基酸(NEAA)+10％FCS培养基中生长人胚肾293细胞系(HEK293)。
人胚肾293细胞系(HEK293)在EMEM(EBSS)+2mM谷氨酰胺+1％非必需氨基酸(NEAA)+10％FCS培养基中生长。传代培养的常规做法是将亚汇合培养物(70-80％)从1：2分为1：6，即使用0.25％胰蛋白酶或胰蛋白酶/EDTA；5％CO2；37℃以2-5x10,000个细胞/cm2接种。根据制造商方案，使用LipofectamineTM MessengerMAXTM Transfection Reagent(InvitrogenTM)进行mRNA转染。
分离自人肺动脉的原代人肺微血管内皮细胞(HPMEC)和原代人肺动脉内皮细胞(HPAEC)最适于研究人肺疾病，并且从单一供体的肺中分离出来。由于肺组织包含血液和淋巴毛细血管，因此HPMEC包含血液和淋巴微血管内皮细胞。
HPMEC的细胞类型通过免疫荧光染色表征。它们对CD31和血管性血友病因子染色呈阳性，和对平滑肌α-肌动蛋白染色呈阴性。
HUVEC、HPAEC和HPMEC细胞分别按照PromoCell(Heidelberg,Germany)的建议在内皮细胞生长培养基中生长。内皮细胞生长培养基是补充有胎牛血清(0.05ml/ml)、内皮细胞生长补充剂(牛下丘脑提取物；0.004ml ml)、肝素90μg/ml和氢化可的松1μg/ml的基础培养基。使用HUVEC、HPAEC和HPMEC细胞的实验是在传代数低于8的细胞上进行的。
使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo FisherScientific)进行RNA转染和更多的mRNA转染。对于24孔板形式中的mRNA转染，在转染前24h接种1x105个细胞/孔，以在即将转染前达到70-90汇合。对于一个单孔，将1.5μlLipofectamine MessengerMAX试剂添加到25μl OptMEM(Invitrogen，Carlsbad，CA；ThermoFisher Scientific)中，涡旋振荡并在室温下孵育10分钟。在第二孔中，将500ng或1μgmRNA添加到25μl OptiMEM，并涡旋振荡。孵育后，将稀释的mRNA添加到稀释的Lipofectamin中，充分混合，在室温孵育5分钟，并在0.5ml用于Hela和HEK293的完全培养基的存在下逐滴添加至细胞。对于HUVEC、HPAEC和HPMEC，替换内皮细胞生长培养基，并用OptiMEM洗涤细胞，然后将Lipofectamin MessengerMAxX mRNA复合溶液添加到具有预热至37℃的0.5mlOptiMEM的孔中。将细胞在37℃下孵育2h，然后用完全内皮细胞生长培养基(PromoCell，Heidelberg Germany)替换OptiMEM培养基。
在所指示的时间点分析来自转染的细胞的细胞裂解液或血清。可替代地，基于与中性和PEG化共脂质组合的阳离子脂质L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺或β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺的mRNA-LNP用于体外转染。共脂质为二植烷酰基-PE，PEG化脂质为甲氧基PEG2000-DSPE。
使用多种已知方法，例如荧光标记诸如绿色荧光蛋白(GFP)，诸如报告酶(例如，萤光素酶衍生物)，监测mRNA在宿主细胞中的成功引入。可替代地，还可以通过例如蛋白质印迹或免疫细胞化学或ELISA测量靶多肽的蛋白质表达水平来确定修饰的mRNA的转染。
使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo FisherScientific)，将具有5-甲基胞苷和/或假尿苷(或5-甲氧基尿苷或N1-甲基假尿苷)的完全修饰的mRNA转染到HUVEC或HPMEC(人肺微血管内皮细胞，PromoCell，Heidelberg)中。收集细胞裂解液，并在转染后的不同时间点(30”，1小时，2小时，4小时，6小时)通过运行ELISA(或免疫印迹测定(蛋白质印迹))以确定蛋白表达。
Nano-Luc萤光素酶活性报告基因测量
根据报告基因测定技术手册Nano-Glo萤光素酶测定系统(Promega)，通过分析来自组织培养上清液的样品针对分泌的形式进行Nano-Glo-萤光素酶表达(Promega)的时间依赖性定量检测。简而言之，将5-20μl血清或裂解液稀释到100μl H2O终体积中，并在96孔GloMax 96微孔板中组合等体积的重构的Nano-Glo萤光素酶测定试剂。在室温下孵育至少3分钟后，在适当的发光计中测量发光。
Tie-2和衍生物的免疫印迹检测
为了对Tie-2和衍生物进行免疫印迹检测，将蛋白裂解液装载在具有1.5mm即用型Bis-Tris凝胶和4-12％丙烯酰胺梯度、使用MOPS-缓冲液作为运行辅助的NuPage SDS-PAGE系统(腔室和电源供应)(所有均来自Life Technologies,Grand Island,NY)。将每个裂解液样品制备至40μl最终体积。该样品包含可变体积的25μg蛋白裂解液、RIPA缓冲液以将体积补足至26μl、4μl的10x还原剂和10μl的4x SDS上样缓冲液(两者均来自LifeTechnologies,Grand Island,NY)。将样品在95℃加热5分钟，并装载到凝胶上。标准设置由制造商选择，200V、120mA和最大25W。运行时间为60分钟，但不超过染料运行到达凝胶下端的时间。
运行终止后，将塑料盒破裂，将包封的凝胶转移至即用型硝酸纤维素膜套件和电源供应(iBLOT；LifeTechnologies，Grand Island，NY)。使用默认设置，蛋白质裂解液通过高安培电流从凝胶转移到膜上。
转移后，将膜在IX TBS中的5％BSA中孵育15分钟，然后在IX TBS+0.1％Tween中的5％BSA中孵育另外15分钟。将针对人Tie-2蛋白的一抗或磷酸特异性抗体(P-Tie-2，P-Akt，参见下文)在IX TBS溶液中的3ml 5％BSA中以1：500至1：2000稀释度在室温下施加3小时并在定轨摇床上轻轻搅拌。用IX TBS/0.1％Tween将膜洗涤3次，每次5分钟，同时轻轻搅拌。二抗(山羊抗兔HRP缀合物；Abeam,Cambridge,MA)与辣根过氧化物酶缀合，并与一抗结合。将二抗在IX TBS中的5％BSA中从1：1000稀释至1：5000，并在室温下孵育3小时。孵育时间结束时，将膜用IX TBS/0.1％Tween洗涤3次，每次5分钟，同时轻轻搅拌。按照指示在5ml PierceWestPico化学发光底物(Thermo Fisher，Rockford，IL)中显影膜。
实施例2：在HPMEC、HUVEC、HPAEC和HeLa细胞中表达萤光素酶、Ang-1或Ang-1衍生物的重组核酸构建体的表达
HeLa、HUVEC、HPAEC和HPMEC细胞的mRNA转染
原代人肺微血管内皮细胞(HPMEC)最适合用于研究人肺疾病，并且从单一供体的肺中分离出来。由于肺组织包含血液和淋巴毛细血管，因此HPMEC包含血液和淋巴微血管内皮细胞。通过免疫荧光染色对细胞进行常规分析：它们对CD31和血管性血友病因子染色呈阳性，和对平滑肌α-肌动蛋白染色呈阴性。HeLa细胞、HUVEC、HPMEC和HPAEC(人肺动脉内皮细胞)细胞分别在DMEM完全培养基或内皮细胞生长培养基(PromoCell，HeidelbergGermany，目录号：C-22020)中生长。内皮细胞生长培养基是补充有胎牛血清(0.05ml/ml)、内皮细胞生长补充剂(牛下丘脑提取物；0.004ml ml)、肝素90μg/ml和氢化可的松1μg/ml的基础培养基。HUVEC和HPMEC细胞的实验是在传代数低于8的细胞上进行的。
使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo FisherScientific)进行mRNA转染。对于24孔板形式中的mRNA转染，在转染前24h接种1x105个细胞/孔，以在即将转染前达到70-90汇合。对于一个单孔，将1.5μl LipofectamineMessengerMAX试剂添加到25μl OptMEM中，涡旋振荡，并在室温下孵育10分钟。在第二孔中，将500ng或1μg mRNA添加到25μl OptiMEM，并涡旋振荡。孵育后，将稀释的mRNA添加到稀释的Lipofectamin中，充分混合，在室温孵育5分钟，并在0.5ml用于Hela的DMEM完全培养基的存在下逐滴添加到细胞中。对于HUVEC、HPMEC和HPAEC，替换内皮细胞生长培养基，并用OptiMEM洗涤细胞，然后将Lipofectamin MessengerMAX mRNA复合溶液添加到具有预热至37℃的0.5ml OptiMEM的孔中。将细胞在37℃下孵育2h，然后用完全内皮细胞生长培养基(PromoCell，Heidelberg Germany)替换OptiMEM培养基，并在所指示的时间点分析转染的细胞或血清。可替代地，基于与中性和PEG化共脂质组合的阳离子脂质L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺或β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺的mRNA-LNP用于体外转染。
可以使用多种已知方法，例如荧光标记诸如绿色荧光蛋白(GFP)，诸如报告酶(例如，萤光素酶衍生物)，监测mRNA在宿主细胞中的成功引入，或者还可以通过例如蛋白质印迹或免疫细胞化学或ELISA测量靶多肽的蛋白质表达水平来确定修饰的mRNA的转染。
Nano-Luc萤光素酶活性报告基因测量
根据报告基因测定技术手册Nano-Glo萤光素酶测定系统(Promega)，通过分析来自组织培养上清液的样品针对分泌的形式进行Nano-Glo-萤光素酶表达(Promega)的时间依赖性定量检测。简而言之，将5-20μl血清或裂解液稀释到100μl H2O终体积中，并在96孔GloMax 96微孔板中组合等体积的重构的Nano-Glo萤光素酶测定试剂。在室温下孵育至少3分钟后，可以在适当的发光计中测量发光。
细胞裂解液和上清液中Ang-1、COM-Ang-1、CMP-Ang-1蛋白的检测
通过ELISA(人血管生成素-1Quantikine ELISA试剂盒(R&D systems,Minneapolis,MN,USA)或根据技术手册进行蛋白质印迹分析来自上清液组织培养物的样品来进行分泌的Ang-1和分泌的COMP-Ang-1或COMP-Ang-2表达的时间依赖性定量检测。
使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo FisherScientific)将500ng的用5-甲基胞嘧啶核苷和假尿苷完全修饰的(COMP-Ang-1，5mC/pU)、用5-甲基胞嘧啶核苷和Nl-甲基-假尿苷完全修饰的(COMP-Ang-1,5mC/NlmpU)或未修饰的(COMP-Ang-，unmod)COMP-Ang-1(mRNA序列显示在SEQ ID NO：108中，序列中没有显示约120个核苷酸的多聚A尾部；5’帽)转染到HUVEC或HPMEC(人肺微血管内皮细胞，PromoCell，Heidelberg)中。转染后4小时，收集上清液并通过运行ELISA以确定蛋白表达和细胞因子诱导。
为了对Ang-1和衍生物进行免疫印迹检测，将蛋白裂解液装载在具有1.5mm即用型Bis-Tris凝胶和4-12％丙烯酰胺梯度、使用MOPS-缓冲液作为运行辅助的NuPage SDS-PAGE系统(腔室和电源供应)(所有均来自Life Technologies,Grand Island,NY)。将每个裂解液样品制备至40μl最终体积。该样品包含可变体积的25μg蛋白裂解液、RIPA缓冲液以将体积补足至26μl、4μl的10x还原剂和10μl的4x SDS上样缓冲液(两者均来自LifeTechnologies,Grand Island,NY)。将样品在95℃加热5分钟，并装载到凝胶上。标准设置由制造商选择，200V、120mA和最大25W。运行时间为60分钟，但不超过染料运行到达凝胶下端的时间。
运行终止后，将塑料盒破裂，将包封的凝胶转移至即用型硝酸纤维素膜套件和电源供应(iBLOT；LifeTechnologies，Grand Island，NY)。使用默认设置，蛋白质裂解液通过高安培电流从凝胶转移到膜上。
转移后，将膜在IX TBS中的5％BSA中孵育15分钟，然后在IX TBS+0.1％Tween中的5％BSA中孵育另外15分钟。将针对人Ang-1蛋白的一抗(Ang-1ab183701Abcam,Cambridge,UK)在IX TBS溶液中的3ml 5％BSA中以1：5000的稀释度在4℃下施加过夜，并在定轨摇床上轻轻搅拌。用1X TBS/0.1％Tween将膜洗涤3次，每次5分钟，同时轻轻搅拌。二抗(山羊抗兔HRP缀合物；Abeam,Cambridge,MA)与辣根过氧化物酶缀合，并与一抗结合。将二抗在IX TBS中的5％BSA中以1：10000稀释，并在室温下孵育1小时。孵育时间结束时，将膜用IX TBS/0.1％Tween洗涤3次，每次5分钟，同时轻轻搅拌。按照指示在5ml Pierce WestPico化学发光底物(Thermo Fisher，Rockford，IL)中显影膜。蛋白质印迹检测针对人Ang-1的70kd的预期大小附近的蛋白质和针对COMP-Ang-1和CMP-Ang1的37kDa的预期大小附近的蛋白质。作为参考，重组人Ang-1蛋白购自R&D Systems(biotechne)。
结果
图10至14、72至85和92至94中呈现的蛋白质表达数据强调了位于编码区侧翼的不同调节核苷酸序列的组合可以显著改变蛋白质表达水平。这样的变化进一步受到形成构建体的核苷酸的修饰的影响，如通过用假尿苷和5-甲基胞苷替换100％的尿苷和100％的胞苷核苷酸(图74和图77至85中标有“*”的构建体)例示的。不仅在特定的细胞类型中还在不同的细胞类型之间观察到了变化。例如，PAN02(野生型Ang-1mRNA)在所有细胞系中显示最低的萤光素酶活性(图10至14)。所有其他构建体在所有细胞类型中显示出增强的蛋白质表达。因此，使用来自不同基因的调节序列的方法可以增加蛋白质表达活性。为此，替换内源性Ang-1序列对报告基因的蛋白质表达显示更好的作用。
值得注意的是，即使相同的调节序列在不同细胞类型中也表现出不同的蛋白质表达活性(图75至81)。这些数据进一步支持了我们的方法，即特定调节序列的使用可以影响背景特异性的即细胞类型特异性的细胞环境中蛋白质表达的活性。
此外，我们已经显示，我们的数据还涉及不同方面，即分泌。例如，在构建体PAN12中使用的调节序列在全细胞裂解液中以及在培养基(上清液)中均显示出细胞类型特异性(HPMEC)表达(图10-14)。这表明这些序列不仅对于蛋白质表达(翻译)而且对于分泌都是最佳的。相对应地，构建体PAN28或多或少相等地显示在所有细胞类型中的表达。发现在构建体PAN29(和PAN58)中使用的调节序列(即与vWF的3’-UTR组合的MCP-1的5’-UTR和信号肽序列)特别适用于在人(微血管)肺内皮细胞中的高效蛋白表达(参见例如图72和75)。发现构建体PAN54中使用的调节序列(即菠菜叶绿体RPL12的5’-UTR，MCP-1的信号肽序列和vWF的3’-UTR)对蛋白质表达和分泌同样有效，如图92所示。如图98所示，使用三种不同的ORF(即PAN52中的wt Ang-1；PAN53中的hCOMP-Ang-1和PAN59中的CMP-Ang-1)，PAN29的调节序列在指导在原代人肺微内皮细胞(HPMEC)中的表达中也是有功能的。相对应地，包含人Ang-1的内源性5’-和3’-UTR的mRNA构建体(PAN01)未翻译(图98)。图99显示所有四个mRNA构建体均显示出相当的质量(完整性和纯度)。
实施例3：编码野生型Tie-2(PAN60)或活化Tie-2突变(例如R849W(PAN61))的修饰的mRNA的转染后的Tie-2途径活化
如上文实施例1中先前所述，通过PCR模板的体外转录产生含有异源5’和3’UTR的修饰的mRNA。在不同的细胞系(HeLa，原代内皮细胞，例如HUVEC或HPMEC或HPAEC)中使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo Fisher Scientific.)在编码野生型Tie-2的mRNA之后转染不同浓度的编码活化Tie-2突变(例如R849W)的这种mRNA。对于定性蛋白质印迹，在转染后不同时间点(1-24小时)用抗磷酸酪氨酸抗体(R&Dsystems)探测细胞裂解液，以评估Tie-2磷酸化(pTyr，140kD)。剥去印迹并用抗Tie-2抗体(R&D systems)重新探测以检测总Tie-2。对于定量测量，根据制造商的方案，通过使用人Tie-2 DuoSet ELISA试剂盒或人Phospho-Tie-2 DuoSet IC ELISA(两个ELISA-试剂盒均来自R&D systems)测量人Tie-2或磷酸-Tie-2来进行两种不同的ELISA。
与来源于用编码野生型Tie-2mRNA的mRNA转染的细胞的细胞裂解物相比或与未转染的细胞相比，编码Tie-2突变(PAN61，R849W)的mRNA的转染增加磷酸化-Tie-2的存在。在存在或不存在使用重组人Ang-1配体的共刺激的情况下观察到Tie-2磷酸化的这样的增加，并且其可以在不同的细胞系中观察到。为了证实Tie-2信号传导途径的活化并通过表达Tie-2(R849W)衍生物来证明生物学相关的功能性下游信号转导，在时程实验中证明了Akt的磷酸化。这些实验表明，编码Tie-2活化突变(R849W)的mRNA在活化Tie-2信号传导途径中是功能性的并且与编码wt Tie-2的mRNA相比更强。可以在不存在或存在Tie-2配体(例如Ang-1)的情况下在人内皮和/或非内皮细胞中证明该途径的这些过度活化。
实施例4：用于通过静脉内施用的体内应用的阳离子LNP中的mRNA制剂
对于体内实验，在以β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺为阳离子脂质的配制过程中制备mRNA-LNP。可替代地，阳离子脂质L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺可以在相同的程序中用于制备mRNA-LNP。
使用针对siRNA描述的方法(Chen,S.,Tam,Y.Y.,Lin,P.J.,Sung,M.M.,Tam,Y.K.和Cullis,P.R.(2016),Influence of particle size on the in vivo potency oflipid nanoparticle formulations of siRNA.J.Control.Release 235,236–244和(ii)专利申请US20170121712)的改进程序制备mRNA-LNP制剂。
简而言之，将脂质以适当的摩尔比(例如，50：49：1的β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺：DPyPE：mPEG2000-DSPE)溶解在乙醇中。使用微流体混合器(
Figure BDA0003844759050001161
Precision Nanosystems,Vancouver,BC)和18ml/min的流速以2：1(水溶液：乙醇)的体积比将脂质混合物与mRNA的等渗蔗糖溶液合并。类似地，可以使用柠檬酸盐或乙酸盐缓冲的mRNA溶液(pH 3-4)和略有不同的3：1(v/v；水溶液：乙醇)的混合比例和12ml/min的流速获得LNP制剂。
在混合过程之后，使用3.5K MWCO Slide-A-Lyzer透析盒(Thermo FisherScientific)针对10mM HEPES或TRIS缓冲的等渗蔗糖溶液在4℃下透析制剂至少18小时。代替蔗糖，其他糖类(如海藻糖或葡萄糖)可以在配制过程中同等使用。
随后，测试制剂的粒径(Zetasizer Nano ZS仪器(Malvern Instruments Ltd，Malvern，UK)、RNA包封(遵循制造商的方案的Quant-iT RiboGreen RNA测定试剂盒(ThermoFisher Scientific))和内毒素并发现制剂的大小为30至100nm，Zeta电位>25mV，显示大于90％的mRNA包封和<1EU/ml的内毒素。
mRNA-LNP制剂以～0.3μg/μl的RNA浓度和～0.03-0.05(wt/wt)的RNA与总脂质的比率在-80℃下储存，直到进一步在体外或体内使用。
实施例5:材料和方法–2
通过基因合成和克隆产生质粒模板
通过BioCat(Heidelberg)的基因合成设计和产生了编码wt Tie-2的序列和在由不同的异源5’和3’UTR侧接的编码区中具有指定Tie-2突变的序列并克隆(Xho1-BamHI)到pcDNA3.1-(Thermo Fisher)中。
从PCR产物进行体外转录以产生多腺苷酸化的mRNA
体外转录是通过RNA聚合酶从含有相应启动子序列(T7、T3、SP6)和待转录基因的线性DNA模板合成RNA转录物。典型的转录反应由模板DNA、RNA聚合酶、三磷酸核糖核苷酸、RNA酶抑制剂和含有Mg2+离子的缓冲液组成。线性化质粒DNA、PCR产物和合成DNA寡核苷酸可用作用于转录的模板，只要它们在要转录的基因上游具有T7启动子序列。为了生成带有多聚(A)尾部的DNA模板，合成并纯化了使用含有T7 RNA聚合酶序列的5’引物和具有120nt多聚T序列的3’引物的尾部PCR(BioSpring,Frankfurt)。
用于体外转录的线性DNA模板通过PCR从线性化质粒产生。用BamHI消化质粒，该BamHI在载体主链的3-末端切割了一次以产生线性化的载体，其可用作多聚(A)尾部PCR的模板。将5μg质粒在50μl和1x HF缓冲液中用5U BamHI限制性酶在37℃下消化2小时。通过凝胶电泳分析消化的混合物的小等分试样，以检查质粒的完全消化。通过在80℃下孵育20分钟使限制性酶热失活，然后按照制造商的方案(NucleoSpin Gel and PCR clean-up，Macherey-Nagel)通过PCR纯化柱纯化消化的质粒。线性化质粒可以在-20℃下保存几个月，并且可用于PCR模板的产生。线性化的目的是消除可能潜在地在IVT反应过程中产生连续转录物的环形模板
按照制造商的方案，通过使用Hot Star HiFidelity聚合酶(Qiagen)或Taq DNA聚合酶(Roche)执行通过PCR添加多聚(A)尾部。为此，使用含有T7启动子序列和3’多聚A尾部序列(120nt)的衔接子引物扩增线性DNA模板。每个衔接子引物具有重叠序列，该重叠序列将翻译和转录所必需的调节序列融合至感兴趣的基因(参见例如图7a和7b)。典型的50μlPCR反应包含最终浓度为200μM的(每种)dNTP、0.5μM的每种引物、50ng的线性化质粒DNA、1xPCR反应缓冲液(1.5mM MgCl2)和每个反应1.25U的Taq DNA聚合酶(0.25μl的5U/μl)。根据引物对的Tm、根据PCR产物的预期长度和根据所使用的热循环仪，调整特定的PCR循环程序或温度分布谱。通过经由凝胶电泳分析等分试样来检查PCR产物的质量，并通过商业PCR纯化试剂盒(NucleoSpin Gel and PCR clean-up，Macherey-Nagel)纯化反应。
体外转录反应
在真核生物中，向RNA添加5’端帽结构是重要的过程。这对于RNA稳定性、有效翻译、核转运和剪接至关重要。该过程涉及在RNA的5’三磷酸端添加7-甲基鸟苷帽。RNA加帽可以使用加帽酶在转录后进行，或可以使用帽类似物诸如ARCA(Jena Bioscience)共转录地进行。在酶促方法中，可以使用牛痘病毒加帽酶12,13对mRNA加帽。该酶使用GTP和S-腺苷甲硫氨酸作为供体，在RNA的5’端添加7-甲基鸟苷帽(帽0结构)。这两种方法都产生了适用于转染或其他应用的功能活性的加帽RNA。
在下文描述的实施例6中，使用T7高产率转录试剂盒(Thermo Scientific)以使用帽类似物共转录地合成加帽的RNA转录物(PAN 01-88)。
用于转录反应的DNA模板是线性化质粒或PCR产物。对于加帽的RNA，按照以下顺序设置在室温下的反应：
Figure BDA0003844759050001181
Figure BDA0003844759050001191
添加1μg DNA，并通过添加无核酸酶的水获得达到20μl的总反应体积。添加的水量基于模板DNA的浓度而变化。反应物通过涡旋振荡充分混合，并在37℃下于干燥空气培养箱中孵育2小时。用DNA酶I处理转录反应物以除去DNA模板，然后进行纯化。
1.将70μl无核酸酶的水添加到转录反应物中，然后添加10μl DNA酶I反应缓冲液。
2.将2μl DNA酶I添加到反应物中。
3.在37℃孵育15分钟。
加帽的mRNA的柱纯化
1.按照制造商的说明使用MEGAclearKit纯化加帽的RNA(可以使用任何基于离心柱的RNA纯化试剂盒)。
2.使用NanoDrop分光光度计量化RNA。
3.根据制造商的说明，使用Agilent RNA 6000Nano试剂盒和Agilent 2100生物分析仪或通过天然1％琼脂糖凝胶电泳和溴化乙锭染色评估RNA样品质量。
HeLa、HEK293、HUVEC和HPMEC细胞的mRNA转染
原代人肺微血管内皮细胞(HPMEC)最适合于研究人肺疾病并且从单个供体的肺中分离。由于肺组织包含血液和毛细淋巴管，HPMEC包含血液和淋巴微血管内皮细胞。通过免疫荧光染色对细胞进行常规分析：它们对CD31和血管性血友病因子染色呈阳性，和对平滑肌α-肌动蛋白染色呈阴性。HeLa细胞、HUVEC、HPMEC细胞分别在DMEM完全培养基或内皮细胞生长培养基(PromoCell，Heidelberg Germany，目录号：C-22020)中生长。内皮细胞生长培养基是补充有胎牛血清(0.05ml/ml)、内皮细胞生长补充剂(牛下丘脑提取物；0.004mlml)、肝素90μg/ml和氢化可的松1μg/ml的基础培养基。HUVEC和HPMEC细胞的实验是在传代数低于8的细胞上进行的。
使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo FisherScientific)进行mRNA转染。对于24孔板形式中的mRNA转染，在转染前24h接种1x105个细胞/孔，以在即将转染前达到70-90汇合。对于一个单孔，将1.5μl LipofectamineMessengerMAX试剂添加到25μl OptMEM中，涡旋振荡并在室温下孵育10分钟。在第二孔中，将500ng或1μg mRNA添加到25μl OptiMEM，并涡旋振荡。孵育后，将稀释的mRNA添加到稀释的Lipofectamin中，充分混合，在室温孵育5分钟，并在0.5ml用于Hela的DMEM完全培养基的存在下逐滴添加到细胞中。对于HUVEC和HPMEC，替换内皮细胞生长培养基并用OptiMEM洗涤细胞，然后将Lipofectamin MessengerMAxX mRNA复合溶液添加到具有预热至37℃的0.5mlOptiMEM的孔中。将细胞在37℃下孵育2h，然后用完全内皮细胞生长培养基(PromoCell，Heidelberg Germany)替换OptiMEM培养基，并在指定的时间点分析转染的细胞或血清。可替代地，基于与中性和PEG化共脂质组合的阳离子脂质L-精氨酰基-β-丙氨酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺或β-(L-精氨酰基)-L-2,3-二氨基丙酸-N-棕榈酰基-N-油基-酰胺的mRNA-LNP用于体外转染。
可以使用各种已知方法监测mRNA在宿主细胞中的成功引入，例如通过例如蛋白质印迹或免疫细胞化学或ELISA测量靶多肽的蛋白质表达水平。
使用Lipofectamin MessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo FisherScientific)，将具有5-甲基胞苷和/或假尿苷(或5-甲氧基尿苷)的完全修饰的mRNA转染到HUVEC或HPMEC(人肺微血管内皮细胞，PromoCell，Heidelberg)中。收集细胞裂解液，并在转染后的不同时间点(30”，1小时，2小时，4小时，6小时)通过运行ELISA以确定蛋白质表达。
为了对Tie-2和衍生物进行免疫印迹检测，将蛋白裂解液装载在具有1.5mm即用型Bis-Tris凝胶和4-12％丙烯酰胺梯度、使用MOPS-缓冲液作为运行辅助的NuPage SDS-PAGE系统(腔室和电源供应)(所有均来自Life Technologies,Grand Island,NY)。将每个裂解液样品制备至40μl最终体积。该样品包含可变体积的25μg蛋白裂解液、RIPA缓冲液以将体积补足至26μl、4μl的10x还原剂和10μl的4x SDS上样缓冲液(两者均来自LifeTechnologies,Grand Island,NY)。将样品在95℃加热5分钟，并装载到凝胶上。标准设置由制造商选择，200V、120mA和最大25W。运行时间为60分钟，但不超过染料运行到达凝胶下端的时间。
运行终止后，将塑料盒破裂，将包封的凝胶转移至即用型硝酸纤维素膜套件和电源供应(iBLOT；LifeTechnologies，Grand Island，NY)。使用默认设置，蛋白质裂解液通过高安培电流从凝胶转移到膜上。
转移后，将膜在IX TBS中的5％BSA中孵育15分钟，然后在IX TBS+0.1％Tween中的5％BSA中孵育另外15分钟。将针对人Tie-2蛋白的一抗或磷酸特异性抗体(P-TIE-2，P-AKT，参见下文)在IX TBS溶液中的3ml 5％BSA中以1：500至1：2000稀释度在室温下施加3小时并在定轨摇床上轻轻搅拌。用IX TBS/0.1％Tween将膜洗涤3次，每次5分钟，同时轻轻搅拌。二抗(山羊抗兔HRP缀合物；Abeam,Cambridge,MA)与辣根过氧化物酶缀合，并与一抗结合。将二抗在IX TBS中的5％BSA中从1：1000稀释至1：5000，并在室温下孵育3小时。孵育时间结束时，将膜用IX TBS/0.1％Tween洗涤3次，每次5分钟，同时轻轻搅拌。按照指示在5ml PierceWestPico化学发光底物(Thermo Fisher，Rockford，IL)中显影膜。
实施例6:在编码野生型Tie-2(PAN60)或激活Tie-2突变(PAN61-65)的修饰的mRNA的转染后的Tie-2途径激活
编码Tie-2wt或激活Tie-2点突变的不同mRNA构建体通过体外转录制备并转染到哺乳动物细胞中，包括原代微血管内皮细胞。分析Tie-2表达和Tie-2磷酸化状态以证明表达和激活。Tie-2激活的例子是例如增加的磷酸化-Tie-2、磷酸化-Akt或下游效应蛋白例如VE-钙粘蛋白表达。
包含异源5’和3’UTR的修饰的mRNA通过PCR模板的体外转录产生，如先前在实施例5中所述。在不同的细胞系(HeLa，原代内皮细胞例如HUVEC或HPMEC)中使用LipofectaminMessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo Fisher Scientific.)在编码野生型Tie-2的mRNA之后转染不同浓度的编码活化Tie-2突变的这种mRNA。对于定性蛋白质印迹，用抗磷酸酪氨酸抗体探测转染mRNA后不同时间点(1-24小时)的细胞裂解物以评估Tie-2磷酸化(pY992 Tie-2，RnD Systems，Minneapolis，MN；Bio-Techne)，140kD)。将印迹剥离并用抗Tie-2抗体重新探测以检测总Tie-2。
结果
有趣的是，与来源于用编码野生型Tie-2mRNA的mRNA转染的细胞的细胞裂解物相比或与未转染的细胞相比，编码Tie-2突变(R849W)的mRNA的转染确实增加了磷酸化-Tie-2的存在。在存在或不存在使用重组人Ang-1配体的共刺激的情况下观察到Tie-2磷酸化的这样的增加，并且其可以在不同的细胞系中观察到。为了确认Tie-2信号传导途径的激活并通过表达Tie-2突变体衍生物来证明生物学相关的功能性下游信号转导，在时间过程实验中证明了Akt的磷酸化。这些实验表明，编码Tie-2激活突变的mRNA具有功能性并且在激活Tie-2信号传导途径方面比编码wt Tie-2的mRNA具有更强的作用。这些途径的过度激活在人内皮细胞和/或非内皮细胞中在Tie-2激动剂(例如Ang-1)的不存在或存在的情况下得到证实。
更具体地说，图123显示了用EtBr染色的1％琼脂糖凝胶，显示了添加120nt多聚-A尾部和源自这些模板的mRNA的多聚-A加尾PCR的PCR产物。上图显示了指定构建体的PCR生成的DNA模板的质量对照(编码TIE2 wt的PAN 60，或编码TIE2 R849W的突变构建体PAN 61，编码TIE2 L914F的PAN 62，编码TIE2 R849W L914F的PAN 63，编码Y897F R915L的PAN 64和编码TIE2 Y897F R915L T1105N T1106P的PAN 65。下图显示了所示构建体的IVT生成的mRNA的质量对照。将1μg DNA或mRNA装载到含有EtBr的非变性1％琼脂糖凝胶上，电泳在120V下进行30分钟，并在紫外光下可视化核酸。
此外，如在图124和125中所示的免疫印迹中所示，构建体PAN62、PAN63和PAN64显示组成型Tie-2活化，这由不存在Ang-1时Tie-2受体的磷酸化指示。在不同构建体的mRNA转染后7小时，HeLa细胞裂解物上的上图免疫印迹。PAN51用作阴性对照。用指定的mRNA构建体转染24小时并用重组ANG-1刺激15或30分钟的HeLa细胞裂解物的下图免疫印迹。与wt(PAN60)相比，Tie-2蛋白水平的降低是在组成型活化突变体的增加的Tie-2激活后Tie-2受体本身的增加的内化和降解的结果。两个实验都显示了在不存在Tie-2激动剂的情况下使用来源于构建体PAN62、PAN63和PAN64的mRNA的Tie-2磷酸化。
实施例7:用编码全长野生型Tie-2(PAN60)或突变的全长Tie-2构建体(PAN61-63)的mRNA转染人肺微血管内皮细胞(HPMEC)后的Tie-2途径激活
在Tie-2阳性HPMEC中转染含有异源5’和3’UTR和野生型(wt)Tie-2(PAN60)或激活Tie-2突变(PAN61-63)的编码序列的修饰mRNA。随后，通过蛋白质印迹分析来分析Tie-2表达和磷酸化以及下游信号传导激活。
因此，细胞在6孔板中以90％的汇合度生长。在1％血清ECM(内皮细胞培养基，Promocell，Heidelberg，Germany)中使细胞饥饿24小时后，使用LipofectaminMessengerMAX(Invitrogen,Carlsbad,CA；Thermo Fisher Scientific)在无血清ECM中用2μg相应的mRNA(PAN61-63)转染。编码Nluc的mRNA PAN51的用作对照。3小时后，用1％血清ECM代替无血清ECM培养基。mRNA转染9小时后，用冰冷的PBS洗涤细胞，在RIPA缓冲液中裂解，并使用SDS-PAGE分离蛋白质裂解物，并使用抗磷酸化Tie-2抗体(pY992 Tie-2,RnDSystems,Minneapolis,MN；Bio-Techne)、抗磷酸化Akt抗体(pS473 Akt,Cell SignalingTechnology,Danvers,MA)、抗Tie-2(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)和抗Akt抗体(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)通过免疫印迹分析评估蛋白质水平。
结果显示在图126中。对于编码野生型Tie-2(PAN60)和TIE2_R849W突变(PAN61)的mRNA，几乎检测不到Tie-2自磷酸化。然而，用编码Tie-2_L914F突变(PAN62)的mRNA转染的细胞显示出中度配体-(Ang-1)非依赖性自磷酸化。令人惊讶的是，用编码双突变变体Tie-2-R849W_L914F(PAN63)的mRNA转染的细胞显示出非常强的Tie-2自磷酸化。PAN63的显著强的配体非依赖性的Tie-2途径激活被强下游磷酸化Akt信号进一步证实。这些数据表明，PAN63是用于表达组成型活化Tie-2衍生物的合适mRNA构建体，并且即使在内源性Tie-2蛋白表达已被下调的条件下，也可用于内皮细胞中的治疗性Tie-2活化。
实施例8：编码超等位基因全长Tie-2(PAN63)或具有异源N-末端结构域的超等位基因截短Tie-2变体(PAN77、PAN78)的mRNA在Tie-2阳性人肺微血管内皮细胞(HPMEC)中的时间依赖性表达
在Tie-2阳性HPMEC中转染含有异源5’和3’UTR和超等位基因(R849W_L914F双突变)全长Tie-2(PAN63)或超等位基因(R849W_L914F双突变)截短的Tie-2突变(PAN77，PAN78)的编码序列的修饰的mRNA。使用编码Nluc的mRNA作为阴性对照，而使用Ang1配体作为阳性对照。
具有异源N-末端结构域的新型截短超等位基因Tie-2变体设计如下：对于PAN77，Src激酶的N-末端肉豆蔻基化信号(MGSSKSKPKDPSQR)通过短GGH-接头融合到包含Tie-2R849W_L914F双突变的Tie-2的C-末端细胞内激酶结构域(KD)(Tie-2的氨基酸770-1124；UniProtKB-Q02763)。对于PAN78，人COMP的N末端卷曲螺旋(多聚化)结构域(软骨寡聚基质蛋白的氨基酸29-73；UniProtKB P49747(Refseq：NP_000086.2；NM_000095.3))通过GGISGGGGGI接头融合到包含Tie-2 R849W_L914F双突变的Tie-2的C-末端跨膜和激酶结构域(Tie-2的氨基酸749-1124；UniProtKB-Q02763)。因此，融合蛋白分别被称为myrTie-2(由PAN77编码)或COMP-Tie-2。
在转染到HPMEC后，通过蛋白质印迹分析来分析Tie-2表达和磷酸化以及下游信号传导激活。
对于转染，细胞在6孔板中以90％的汇合度生长。在1％血清ECM(内皮细胞培养基，Promocell，Heidelberg，Germany)中使细胞饥饿24小时后，使用LipofectaminMessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo Fisher Scientific)用2μg的相应mRNA转染细胞。3小时后，用1％血清ECM代替无血清ECM培养基。在mRNA转染后2、4、6和8小时，用冰冷的PBS洗涤细胞，在RIPA缓冲液中裂解，并使用SDS-PAGE分离蛋白质裂解物，并使用抗磷酸化Tie-2抗体(pY992 Tie-2,RnD Systems,Minneapolis,MN；Bio-Techne)，抗磷酸化Akt抗体(pS473 Akt,Cell Signaling Technology,Danvers,MA)，N末端抗Tie-2(ab33,MerckMillipore,Darmstadt,Germany)、C末端抗Tie-2抗体(SAB4502942,MerckMillipore,Darmstadt,Germany)和抗Akt抗体(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)通过免疫印迹分析评估蛋白质水平。
结果显示在图127中。在用编码超等位基因全长Tie-2(PAN63)的mRNA转染后6小时和8小时，细胞显示出强于Ang-1配体介导的Tie-2激活的强Tie-2自磷酸化。同时，增加的Akt磷酸化显示下游Tie-2途径激活。
令人惊讶的是，与PAN63的已经很高的自磷酸化活性相比，用编码具有异源N-末端结构域的截短的超等位基因Tie-2变体(PAN77、PAN78)的mRNA转染的细胞显示出大量增加的Tie-2磷酸化以及下游Akt激活。
更令人惊讶的是，与PAN63的6-8小时相比，在mRNA转染后仅2小时就已经存在Tie-2磷酸化和下游途径激活。
实施例9:编码超等位基因全长Tie-2(PAN63)或具有异源N末端结构域的超等位基因截短Tie-2变体(PAN77、PAN78)的mRNA在Tie-2阳性人肺微血管内皮细胞(HPMEC)中的剂量依赖性表达。
在Tie-2阳性HPMEC中转染含有异源5’和3’UTR和超等位基因(R849W_L914F双突变)全长Tie-2(PAN63)或超等位基因(R849W_L914F双突变)截短的Tie-2突变(PAN77、PAN78)的编码序列的修饰的mRNA。使用编码Nluc的mRNA(PAN50)作为阴性对照。
具有异源N-末端结构域的截短超等位基因Tie-2变体如实施例8中所述设计。
对于转染，细胞在6孔板中以90％的汇合度生长。在1％血清ECM(内皮细胞培养基，Promocell，Heidelberg，Germany)中使细胞饥饿24小时后，使用LipofectaminMessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo Fisher Scientific)用2、1、0.5、0.25μg/孔的相应mRNA在无血清ECM中转染细胞。3小时后，用1％血清ECM代替无血清ECM培养基。mRNA转染后8小时，用冰冷的PBS洗涤细胞，在RIPA缓冲液中裂解，并使用SDS-PAGE分离蛋白质裂解物，并使用抗磷酸Y992抗体(RnD Systems,Minneapolis,MN；Bio-Techne)和抗磷酸化Y1102 Tie-2抗体(RnD Systems,Minneapolis,MN；Bio-Techne)、抗磷酸化S1119 Tie-2抗体(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)、抗磷酸化pS473 Akt抗体(CellSignaling Technology,Danvers,MA)、N末端抗Tie-2(ab33,MerckMillipore,Darmstadt,Germany)、C末端抗Tie-2抗体(SAB4502942,MerckMillipore,Darmstadt,Germany)和抗Akt抗体(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)通过免疫印迹分析评估蛋白质水平。
结果显示在图128中。转染8小时后，可检测到编码超等位基因截短Tie-2变体(PAN77、PAN78)的mRNA的明显剂量依赖性表达。此外，如用pY992 Tie-2抗体评估的，PAN77和PAN78显示出非常强的Tie-2磷酸化。由于这种非常高的活性，使用特异性较低的抗体pY1102 Tie-2和pS1119 Tie-2在不同的Tie-2区段中的磷酸化也变得可检测到。
同时，如通过Akt的磷酸化评估的，PAN77和PAN78的剂量依赖性Tie-2途径下游信号传导活性是明显的。
实施例10:在Tie-2阳性人肺微血管内皮细胞(HPMEC)中表达具有异源N-末端结构域的超等位基因截短Tie-2变体(PAN77、PAN78)后的Tie-2受体途径激活和下游信号传导分析
在Tie-2阳性HPMEC中转染含有异源5’和3’UTR和具有异源N末端结构域的超等位基因(R849W_L914F双突变)截短的Tie-2突变(PAN77、PAN78)的编码序列的修饰的mRNA。使用编码Nluc的mRNA(PAN50)作为阴性对照。如实施例8所述设计截短的超等位基因Tie-2变体。对于转染，细胞在6孔板中以90％汇合生长。在1％血清ECM(内皮细胞培养基，Promocell，Heidelberg，Germany)中使细胞饥饿24小时后，使用LipofectaminMessengerMAX(Invitrogen，Carlsbad，CA；Thermo Fisher Scientific)用2、1、0.5、0.25μg/孔的相应mRNA在无血清ECM中转染细胞。3小时后，用1％血清ECM代替无血清ECM培养基。mRNA转染8小时后，用冰冷的PBS洗涤细胞，在RIPA缓冲液中裂解，使用BisTRIS-PAGE分离蛋白质裂解物，并分别使用抗Akt(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)和抗FOXO1(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)抗体或抗磷酸化Akt(pS473Akt，CellSignalingTechnology，Danvers，MA)和抗磷酸化FOXO1(pT24 FOXO1,Cell SignalingTechnology,Danvers,MA；pS256 FOXO1,Cell Signaling Technology,Danvers,MA)抗体通过免疫印迹分析评估蛋白质水平。
免疫印迹结果显示在图129中。用mRNA PAN77(编码myrTie-2)和PAN78(编码COMP-Tie-2)转染细胞后8小时，磷酸化Akt和下游磷酸化FOXO1的剂量依赖性强增加是可检测的，反映了Tie-2受体途径激活。
在说明书、权利要求书和/或附图中公开的本发明的特征可以单独地和以其任何组合地是用于以其各种形式实现本发明的材料。
序列表
<110> 潘泽尔纳疗法有限公司
<120> 重组核酸构建体及其用途
<130> P 10052 PCT
<150> EP 20 000 064.4
<151> 2020-02-11
<150> EP 20 156 987.8
<151> 2020-02-12
<150> EP 21 156 423.2
<151> 2021-02-10
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<400> 17
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120
tgtacaaaaa tatatttat 139
<210> 18
<211> 144
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 18
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120
tttacagtaa ggaaaaaaat attt 144
<210> 19
<211> 139
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 19
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120
gccttttgca agataagag 139
<210> 20
<211> 73
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(73)
<400> 20
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agc 73
<210> 21
<211> 69
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> sig_肽
<222> (1)..(69)
<400> 21
atgaaagtct ctgccgccct tctgtgcctg ctgctcatag cagccacctt cattccccaa 60
gggctcgct 69
<210> 22
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 信号
<222> (1)..(23)
<400> 22
Met Lys Val Ser Ala Ala Leu Leu Cys Leu Leu Leu Ile Ala Ala Thr
1 5 10 15
Phe Ile Pro Gln Gly Leu Ala
20
<210> 23
<211> 373
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 3'UTR
<222> (1)..(373)
<400> 23
acactcactc cacaacccaa gaatctgcag ctaacttatt ttcccctagc tttccccaga 60
caccctgttt tattttatta taatgaattt tgtttgttga tgtgaaacat tatgccttaa 120
gtaatgttaa ttcttattta agttattgat gttttaagtt tatctttcat ggtactagtg 180
ttttttagat acagagactt ggggaaattg cttttcctct tgaaccacag ttctacccct 240
gggatgtttt gagggtcttt gcaagaatca ttaatacaaa gaattttttt taacattcca 300
atgcattgct aaaatattat tgtggaaatg aatattttgt aactattaca ccaaataaat 360
atatttttgt aca 373
<210> 24
<211> 94
<212> DNA
<213> 菠菜
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(94)
<400> 24
catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60
ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aaca 94
<210> 25
<211> 148
<212> DNA
<213> 菠菜
<220>
<221> 3'UTR
<222> (1)..(148)
<400> 25
ttttgagtaa ttttcaattt tgtttttgtt tttgtttttg ttgttgggag ttgttgtaat 60
ttggtaaatg ttggggtcac taaaatcttt tgttgcaatt ttagcacctt tttattagat 120
atataaaatt gggtttagat gtagttaa 148
<210> 26
<211> 329
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(329)
<400> 26
aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60
gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120
tgcaatctga cagtttactg catgcctgga gagaacacag cagtaaaaac caggtttgct 180
actggaaaaa gaggaaagag aagactttca ttgacggacc cagccatggc agcgtagcag 240
ccctgcgttt tagacggcag cagctcggga ctctggacgt gtgtttgccc tcaagtttgc 300
taagctgctg gtttattact gaagaaaga 329
<210> 27
<211> 54
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> sig_肽
<222> (1)..(54)
<400> 27
atgtggcaga ttgttttctt tactctgagc tgtgatcttg tcttggccgc agcc 54
<210> 28
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 信号
<222> (1)..(18)
<400> 28
Met Trp Gln Ile Val Phe Phe Thr Leu Ser Cys Asp Leu Val Leu Ala
1 5 10 15
Ala Ala
<210> 29
<211> 3450
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 3'UTR
<222> (1)..(3450)
<400> 29
acatcccagt ccacctgagg aactgtctcg aactattttc aaagacttaa gcccagtgca 60
ctgaaagtca cggctgcgca ctgtgtcctc ttccaccaca gagggcgtgt gctcggtgct 120
gacgggaccc acatgctcca gattagagcc tgtaaacttt atcacttaaa cttgcatcac 180
ttaacggacc aaagcaagac cctaaacatc cataattgtg attagacaga acacctatgc 240
aaagatgaac ccgaggctga gaatcagact gacagtttac agacgctgct gtcacaacca 300
agaatgttat gtgcaagttt atcagtaaat aactggaaaa cagaacactt atgttataca 360
atacagatca tcttggaact gcattcttct gagcactgtt tatacactgt gtaaataccc 420
atatgtcctg aattcaccat cactatcaca attaaaagga agaaaaaaac tctctaagcc 480
ataaaaagac atattcaggg atattctgag aaggggttac tagaagttta atatttggaa 540
aaacagttag tgcattttta ctccatctct taggtgcttt aaatttttat ttcaaaaaca 600
gcgtatttac atttatgttg acagcttagt tataagttaa tgctcaaata cgtatttcaa 660
atttatatgg tagaaacttc cagaatctct gaaattatca acagaaacgt gccattttag 720
tttatatgca gaccgtacta tttttttctg cctgattgtt aaatatgaag gtatttttag 780
taattaaata taacttatta ggggatatgc ctatgtttaa cttttatgat aatatttaca 840
attttataat ttgtttccaa aagacctaat tgtgccttgt gataaggaaa cttcttactt 900
ttaatgatga ggaaaattat acatttcatt ctatgacaaa gaaactttac tatcttctca 960
ctattctaaa acagaggtct gttttctttc ctagtaagat atatttttat agaactagac 1020
tacaatttaa tttctggttg agaaaagcct tctatttaag aaatttacaa agctatatgt 1080
ctcaagattc acccttaaat ttacttaagg aaaaaaataa ttgacactag taagtttttt 1140
tatgtcaatc agcaaactga aaaaaaaaaa agggtttcaa agtgcaaaaa caaaatctga 1200
tgttcataat atatttaaat atttaccaaa aatttgagaa cacagggctg ggcgcagtgg 1260
ctcacaccta taatcccagt acattggtag gcaaggtggg cagatcacct gaggtcagga 1320
gttcaagacc agcctggaca acatggtgaa accctgtctc tactaaataa tacaaaaatt 1380
agccaggcgt gctggcgggc acctgtaatc ccagctactc gggaggctga ggcagggaga 1440
attgcttgca ccagggaggt agaggttgca gtgagccaag atcgcaccac tgcactccag 1500
ccggggcaac agagcaagac tccatctcaa aaaaaaaaaa aaaaaaagaa agaaaagaaa 1560
atttgagaac acagctttat actcgggact acaaaaccat aaactcctgg agttttaact 1620
ccttttgaaa ttttcatagt acaattaata ctaatgaaca tttgtgtaaa gctttataat 1680
ttaaaggcaa tttctcatat attcttttct gaatcatttg caaggaagtt cagagtccag 1740
tctgtaacta gcatctacta tatgtctgtc ttcaccttac agtgttctac cattattttt 1800
tctttattcc atttcaaaat ctaatttatt ttaccccaac ttctccccac cacttgacgt 1860
agttttagaa cacacaggtg ttgctacata tttggagtca atgatggact ctggcaaagt 1920
caaggctctg ttttatttcc accaaggtgc acttttccaa caactattta actagttaag 1980
aacctcccta tcttagaact gtatctactt tatatttaag aaggttttat gaattcaaca 2040
acggtatcat ggccttgtat caagttgaaa aacaactgaa aataagaaaa tttcacagcc 2100
tcgaaagaca acaacaagtt tctaggatat ctcaatgaca agagtgatgg atacttaggt 2160
agggaaacgc taatgcagga aaaactggca acaacacaat ttatatcaat tctctttgta 2220
ggcaggtgat aaaaaattca aggacaaatc tcattatgtc attgtgcatc atatataatc 2280
tcttatgagc gagaatgggg ggaatttgtg tttttacttt acacttcaat tccttacacg 2340
gtatttcaaa caaacagttt tgctgagagg agcttttgtc tctccttaag aaaatgttta 2400
taaagctgaa aggaaatcaa acagtaatct taaaaatgaa aacaaaacaa cccaacaacc 2460
tagataacta cagtgatcag ggagcacagt tcaactcctt gttatgtttt agtcatatgg 2520
cctactcaaa cagctaaata acaacaccag tggcagataa aaatcaccat ttatctttca 2580
gctattaatc ttttgaatga ataaactgtg acaaacaaat taacattttt gaacatgaaa 2640
ggcaacttct gcacaatcct gtatccaagc aaactttaaa ttatccactt aattattact 2700
taatcttaaa aaaaattaga acccagaact tttcaatgaa gcatttgaaa gttgaagtgg 2760
aatttaggaa agccataaaa atataaatac tgttatcaca gcaccagcaa gccataatct 2820
ttatacctat cagttctatt tctattaaca gtaaaaacat taagcaagat ataagactac 2880
ctgcccaaga attcagtctt ttttcatttt tgtttttctc agttctgagg atgttaatcg 2940
tcaaattttc tttggactgc attcctcact actttttgca caatggtctc acgttctcac 3000
atttgttctc gcgaataaat tgataaaagg tgttaagttc tgtgaatgtc tttttaatta 3060
tgggcataat tgtgcttgac tggataaaaa cttaagtcca cccttatgtt tataataatt 3120
tcttgagaac agcaaactgc atttaccatc gtaaaacaac atctgactta cgggagctgc 3180
agggaagtgg tgagacagtt cgaacggctc ctcagaaatc cagtgaccca attctaaaga 3240
ccatagcacc tgcaagtgac acaacaagca gatttattat acatttatta gccttagcag 3300
gcaataaacc aagaatcact ttgaagacac agcaaaaagt gatacactcc gcagatctga 3360
aatagatgtg ttctcagaca acaaagtccc ttcagaatct tcatgttgca taaatgttat 3420
gaatattaat aaaaagttga ttgagaaaaa 3450
<210> 30
<211> 121
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(121)
<400> 30
gtctcaatat tagagtctca acccccaata aatataggac tggagatgtc tgaggctcat 60
tctgccctcg agcccaccgg gaacgaaaga gaagctctat ctcccctcca ggagcccagc 120
t 121
<210> 31
<211> 87
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> sig_肽
<222> (1)..(87)
<400> 31
atgaactcct tctccacaag cgccttcggt ccagttgcct tctccctggg gctgctcctg 60
gtgttgcctg ctgccttccc tgcccca 87
<210> 32
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 信号
<222> (1)..(29)
<400> 32
Met Asn Ser Phe Ser Thr Ser Ala Phe Gly Pro Val Ala Phe Ser Leu
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Val Leu Pro Ala Ala Phe Pro Ala Pro
20 25
<210> 33
<211> 429
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 3'UTR
<222> (1)..(429)
<400> 33
catgggcacc tcagattgtt gttgttaatg ggcattcctt cttctggtca gaaacctgtc 60
cactgggcac agaacttatg ttgttctcta tggagaacta aaagtatgag cgttaggaca 120
ctattttaat tatttttaat ttattaatat ttaaatatgt gaagctgagt taatttatgt 180
aagtcatatt tatattttta agaagtacca cttgaaacat tttatgtatt agttttgaaa 240
taataatgga aagtggctat gcagtttgaa tatcctttgt ttcagagcca gatcatttct 300
tggaaagtgt aggcttacct caaataaatg gctaacttat acatattttt aaagaaatat 360
ttatattgta tttatataat gtataaatgg tttttatacc aataaatggc attttaaaaa 420
attcagcaa 429
<210> 34
<211> 255
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(255)
<400> 34
gtggcagctc acagctattg tggtgggaaa gggagggtgg ttggtggatg tcacagcttg 60
ggctttatct cccccagcag tggggactcc acagcccctg ggctacataa cagcaagaca 120
gtccggagct gtagcagacc tgattgagcc tttgcagcag ctgagagcat ggcctagggt 180
gggcggcacc attgtccagc agctgagttt cccagggacc ttggagatag ccgcagccct 240
catttgcagg ggaag 255
<210> 35
<211> 66
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> sig_肽
<222> (1)..(66)
<400> 35
atgattcctg ccagatttgc cggggtgctg cttgctctgg ccctcatttt gccagggacc 60
ctttgt 66
<210> 36
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 信号
<222> (1)..(22)
<400> 36
Met Ile Pro Ala Arg Phe Ala Gly Val Leu Leu Ala Leu Ala Leu Ile
1 5 10 15
Leu Pro Gly Thr Leu Cys
20
<210> 37
<211> 141
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 3'UTR
<222> (1)..(141)
<400> 37
ggctgctgca gctgcatggg tgcctgctgc tgcctgcctt ggcctgatgg ccaggccaga 60
gtgctgccag tcctctgcat gttctgctct tgtgcccttc tgagcccaca ataaaggctg 120
agctcttatc ttgcaaaagg c 141
<210> 38
<211> 243
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(243)
<400> 38
ataaaagccc aggggcaagc ggtccggata acggctagcc tgaggagctg ctgcgacagt 60
ccactacctt tttcgagagt gactcccgtt gtcccaaggc ttcccagagc gaacctgtgc 120
ggctgcaggc accggcgcgt cgagtttccg gcgtccggaa ggaccgagct cttctcgcgg 180
atccagtgtt ccgtttccag cccccaatct cagagcggag ccgacagaga gcagggaacc 240
ggc 243
<210> 39
<211> 258
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 3'UTR
<222> (1)..(258)
<400> 39
gggcctttcc aagattgctg tttttgtttt ggagcttcaa gactttgcat ttcctagtat 60
ttctgtttgt cagttctcaa tttcctgtgt ttgcaatgtt gaaatttttt ggtgaagtac 120
tgaacttgct ttttttccgg tttctacatg cagagatgaa tttatactgc catcttacga 180
ctatttcttc tttttaatac acttaactca ggccattttt taagttggtt acttcaaagt 240
aaataaactt taaaattc 258
<210> 40
<211> 261
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(261)
<400> 40
gggctggggg agggtatata agccgagtag gcgacggtga ggtcgacgcc ggccaagaca 60
gcacagacag attgacctat tggggtgttt cgcgagtgtg agagggaagc gccgcggcct 120
gtatttctag acctgccctt cgcctggttc gtggcgcctt gtgaccccgg gcccctgccg 180
cctgcaagtc ggaaattgcg ctgtgctcct gtgctacggc ctgtggctgg actgcctgct 240
gctgcccaac tggctggcaa g 261
<210> 41
<211> 54
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> sig_肽
<222> (1)..(54)
<400> 41
atgaagctct ccctggtggc cgcgatgctg ctgctgctca gcgcggcgcg ggcc 54
<210> 42
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 信号
<222> (1)..(18)
<400> 42
Met Lys Leu Ser Leu Val Ala Ala Met Leu Leu Leu Leu Ser Ala Ala
1 5 10 15
Arg Ala
<210> 43
<211> 1744
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 3'UTR
<222> (1)..(1744)
<400> 43
acactgatct gctagtgctg taatattgta aatactggac tcaggaactt ttgttaggaa 60
aaaattgaaa gaacttaagt ctcgaatgta attggaatct tcacctcaga gtggagttga 120
aactgctata gcctaagcgg ctgtttactg cttttcatta gcagttgctc acatgtcttt 180
gggtgggggg gagaagaaga attggccatc ttaaaaagcg ggtaaaaaac ctgggttagg 240
gtgtgtgttc accttcaaaa tgttctattt aacaactggg tcatgtgcat ctggtgtagg 300
aagttttttc taccataagt gacaccaata aatgtttgtt atttacactg gtctaatgtt 360
tgtgagaagc ttctaattag atcaattact tattttagga aatttaagac tagatactcg 420
tgtgtggggt gaggggaggg agtatttggt atgttgggat aaggaaacac ttctatttaa 480
tgcttccagg gatttttttt ttttttttta accctcctgg gcccaagtga tccttccacc 540
tcagtctccc agctaattga gaccacaggc ttgttaccac catgctcggc ttttgcatta 600
atctaagaaa aggggagaga agttaatcca catctttact caggcaaggg gcatttcaca 660
gtgcccaaga gtggggtttt cttgaacata cttggtttcc tatttcccct tatctttcta 720
aaactgcctt tctggtggct ttttttaaaa ttattactaa tgatgctttt atagctgctt 780
ggattctctg agaaatgatg gggagtgagt gatcactggt attaacttta tacacttgga 840
tttcatttgt aactttagga tgtaaaggta tattgtgaac cctagctgtg tcagaatctc 900
catccctgaa atttctcatt agtggtactg gggtgggatc ttggatggtg acattgaaac 960
tacactaaat cccctcacta tgaatgggtt gttaaaggca atggtttgtg tcaaaactgg 1020
tttaggatta cttagattgt gttcctgaag aaaagagtcc aggtaaatgg tatgatcaat 1080
aaaggacagg ctggtgctaa cataaaatcc aatattgtaa tcctagcact ttgggaggcc 1140
aaggcgggtg gatcacaagg tcaagagata gagaccatct ttgccaacat ggtgaaactc 1200
catctctact gaaaatacaa aaattagctg ggcgtggtag tgcaagctga aggctgaggc 1260
aggagaatca ctcgaacccg ggaggcagag gttgcagtga gccgagatca caccactgta 1320
ctccagcccg gcactccagc ctggcgacaa gagtgagact ccacctcaaa aaaaaaaaaa 1380
agaatccaat actgcccaag gataggtatt ttatagatgg gcaactggct gaaaggttaa 1440
ttctctaggg ctagtagaac tggatcccaa caccaaactc ttaattagac ctaggcctca 1500
gctgcactgc ccgaaaagca tttgggcaga ccctgagcag aatactggtc tcaggccaag 1560
cccaatacag ccattaaaga tgacctacag tgctgtgtac cctggggcaa tagggttaaa 1620
tggtagttag caactagggc tagtcttccc ttacctcaaa ggctctcact accgtggacc 1680
acctagtctg taactctttc tgaggagctg ttactgaata ttaaaaagat agacttcaac 1740
tatg 1744
<210> 44
<211> 128
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(128)
<400> 44
gtcagccatc tttcaattgt gttcgcagcc gccgccgcgc cgccgtcgct ctccaacgcc 60
agcgccgcct ctcgctcgcc gagctccagc cgaaggagaa ggggggtaag taaggaggtc 120
tctgtacc 128
<210> 45
<211> 521
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 3'UTR
<222> (1)..(521)
<400> 45
gaatccacta tgatgggaaa catttcattc tcaaaaaaaa aaaaaaaaat ttctcttctt 60
cctgttattg gtagttctga acgttagata ttttttttcc atggggtcaa aaggtaccta 120
agtatatgat tgcgagtgga aaaatagggg acagaaatca ggtattggca gtttttccat 180
tttcatttgt gtgtgaattt ttaatataaa tgcggagacg taaagcatta atgcaagtta 240
aaatgtttca gtgaacaagt ttcagcggtt caactttata ataattataa ataaacctgt 300
taaatttttc tggacaatgc cagcatttgg atttttttaa aacaagtaaa tttcttattg 360
atggcaacta aatggtgttt gtagcatttt tatcatacag tagattccat ccattcacta 420
tacttttcta actgagttgt cctacatgca agtacatgtt tttaatgttg tctgtcttct 480
gtgctgttcc tgtaagtttg ctattaaaat acattaaact a 521
<210> 46
<211> 118
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(118)
<400> 46
tccccattga ataacagcca agttgctttg gtttctattt ctttgttaag tcgttccctc 60
tacaaaggac ttcctagtgg gtgtgaaagg cagcggtggc cacagaggcg gcggagag 118
<210> 47
<211> 578
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 3'UTR
<222> (1)..(578)
<400> 47
gcggcttcct ggccctgggg ccgggggctg gggtgtgggg cagtctgggt cctctcatca 60
tccccacttc ccaggcccag cctttccaac cctgcctggg atctgggctt taatgcagag 120
gccatgtcct tgtctggtcc tgcttctggc tacagccacc ctggaacgga gaaggcagct 180
gacggggatt gccttcctca gccgcagcag cacctggggc tccagctgct ggaatcctac 240
catcccagga ggcaggcaca gccagggaga ggggaggagt gggcagtgaa gatgaagccc 300
catgctcagt cccctcccat cccccacgca gctccacccc agtcccaagc caccagctgt 360
ctgctcctgg tgggaggtgg cctcctcagc ccctcctctc tgacctttaa cctcactctc 420
accttgcacc gtgcaccaac ccttcacccc tcctggaaag caggcctgat ggcttcccac 480
tggcctccac cacctgacca gagtgttctc ttcagaggac tggctccttt cccagtgtcc 540
ttaaaataaa gaaatgaaaa tgcttgttgg cacattca 578
<210> 48
<211> 4367
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 48
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ca 1382
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<212> DNA
<213> 人工序列
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gccctaagcc atcagcaatc cttagtatag gggcacactc atgcattcct gtcaagtcat 60
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tgcaatctga cagtttactg catgcctgga gagaacacag cagtaaaaac caggtttgct 180
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ccctgcgttt tagacggcag cagctcggga ctctggacgt gtgtttgccc tcaagtttgc 300
taagctgctg gtttattact gaagaaagaa tgaactcctt ctccacaagc gccttcggtc 360
cagttgcctt ctccctgggc ctgctcctgg tgttgcctgc tgccttccct gccccagtct 420
tcacactcga agatttcgtt ggggactggc gacagacagc cggctacaac ctggaccaag 480
tccttgaaca gggaggtgtg tccagtttgt ttcagaatct cggggtgtcc gtaactccga 540
tccaaaggat tgtcctgagc ggtgaaaatg ggctgaagat cgacatccat gtcatcatcc 600
cgtatgaagg tctgagcggc gaccaaatgg gccagatcga aaaaattttt aaggtggtgt 660
accctgtgga tgatcatcac tttaaggtga tcctgcacta tggcacactg gtaatcgacg 720
gggttacgcc gaacatgatc gactatttcg gacggccgta tgaaggcatc gccgtgttcg 780
acggcaaaaa gatcactgta acagggaccc tgtggaacgg caacaaaatt atcgacgagc 840
gcctgatcaa ccccgacggc tccctgctgt tccgagtaac catcaacgga gtgaccggct 900
ggcggctgtg cgaacgcatt ctggcgtaag gctgctgcag ctgcatgggt gcctgctgct 960
gcctgccttg gcctgatggc caggccagag tgctgccagt cctctgcatg ttctgctctt 1020
gtgcccttct gagcccacaa taaaggctga gctcttatct tgcaaaaggc 1070
<210> 64
<211> 796
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 64
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctgtcttcac actcgaagat ttcgttgggg actggcgaca 180
gacagccggc tacaacctgg accaagtcct tgaacaggga ggtgtgtcca gtttgtttca 240
gaatctcggg gtgtccgtaa ctccgatcca aaggattgtc ctgagcggtg aaaatgggct 300
gaagatcgac atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca 360
gatcgaaaaa atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct 420
gcactatggc acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg 480
gccgtatgaa ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg 540
gaacggcaac aaaattatcg acgagcgcct gatcaacccc gacggctccc tgctgttccg 600
agtaaccatc aacggagtga ccggctggcg gctgtgcgaa cgcattctgg cgtaaggctg 660
ctgcagctgc atgggtgcct gctgctgcct gccttggcct gatggccagg ccagagtgct 720
gccagtcctc tgcatgttct gctcttgtgc ccttctgagc ccacaataaa ggctgagctc 780
ttatcttgca aaaggc 796
<210> 65
<211> 913
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 65
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctgtcttcac actcgaagat ttcgttgggg actggcgaca 180
gacagccggc tacaacctgg accaagtcct tgaacaggga ggtgtgtcca gtttgtttca 240
gaatctcggg gtgtccgtaa ctccgatcca aaggattgtc ctgagcggtg aaaatgggct 300
gaagatcgac atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca 360
gatcgaaaaa atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct 420
gcactatggc acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg 480
gccgtatgaa ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg 540
gaacggcaac aaaattatcg acgagcgcct gatcaacccc gacggctccc tgctgttccg 600
agtaaccatc aacggagtga ccggctggcg gctgtgcgaa cgcattctgg cgtaagggcc 660
tttccaagat tgctgttttt gttttggagc ttcaagactt tgcatttcct agtatttctg 720
tttgtcagtt ctcaatttcc tgtgtttgca atgttgaaat tttttggtga agtactgaac 780
ttgctttttt tccggtttct acatgcagag atgaatttat actgccatct tacgactatt 840
tcttcttttt aatacactta actcaggcca ttttttaagt tggttacttc aaagtaaata 900
aactttaaaa ttc 913
<210> 66
<211> 1046
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 66
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaact ccttctccac aagcgccttc ggtccagttg ccttctccct 120
gggcctgctc ctggtgttgc ctgctgcctt ccctgcccca gtcttcacac tcgaagattt 180
cgttggggac tggcgacaga cagccggcta caacctggac caagtccttg aacagggagg 240
tgtgtccagt ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa ggattgtcct 300
gagcggtgaa aatgggctga agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg aaggtctgag 360
cggcgaccaa atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg tggatgatca 420
tcactttaag gtgatcctgc actatggcac actggtaatc gacggggtta cgccgaacat 480
gatcgactat ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca aaaagatcac 540
tgtaacaggg accctgtgga acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga tcaaccccga 600
cggctccctg ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc tgtgcgaacg 660
cattctggcg taaacactca ctccacaacc caagaatctg cagctaactt attttcccct 720
agctttcccc agacaccctg ttttatttta ttataatgaa ttttgtttgt tgatgtgaaa 780
cattatgcct taagtaatgt taattcttat ttaagttatt gatgttttaa gtttatcttt 840
catggtacta gtgtttttta gatacagaga cttggggaaa ttgcttttcc tcttgaacca 900
cagttctacc cctgggatgt tttgagggtc tttgcaagaa tcattaatac aaagaatttt 960
ttttaacatt ccaatgcatt gctaaaatat tattgtggaa atgaatattt tgtaactatt 1020
acaccaaata aatatatttt tgtaca 1046
<210> 67
<211> 1013
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 67
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgtggc agattgtttt ctttactctg agctgtgatc ttgtcttggc 120
cgcagccgtc ttcacactcg aagatttcgt tggggactgg cgacagacag ccggctacaa 180
cctggaccaa gtccttgaac agggaggtgt gtccagtttg tttcagaatc tcggggtgtc 240
cgtaactccg atccaaagga ttgtcctgag cggtgaaaat gggctgaaga tcgacatcca 300
tgtcatcatc ccgtatgaag gtctgagcgg cgaccaaatg ggccagatcg aaaaaatttt 360
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ggtaatcgac ggggttacgc cgaacatgat cgactatttc ggacggccgt atgaaggcat 480
cgccgtgttc gacggcaaaa agatcactgt aacagggacc ctgtggaacg gcaacaaaat 540
tatcgacgag cgcctgatca accccgacgg ctccctgctg ttccgagtaa ccatcaacgg 600
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gaatctgcag ctaacttatt ttcccctagc tttccccaga caccctgttt tattttatta 720
taatgaattt tgtttgttga tgtgaaacat tatgccttaa gtaatgttaa ttcttattta 780
agttattgat gttttaagtt tatctttcat ggtactagtg ttttttagat acagagactt 840
ggggaaattg cttttcctct tgaaccacag ttctacccct gggatgtttt gagggtcttt 900
gcaagaatca ttaatacaaa gaattttttt taacattcca atgcattgct aaaatattat 960
tgtggaaatg aatattttgt aactattaca ccaaataaat atatttttgt aca 1013
<210> 68
<211> 962
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 68
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatggtct tcacactcga agatttcgtt ggggactggc gacagacagc 120
cggctacaac ctggaccaag tccttgaaca gggaggtgtg tccagtttgt ttcagaatct 180
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cgacatccat gtcatcatcc cgtatgaagg tctgagcggc gaccaaatgg gccagatcga 300
aaaaattttt aaggtggtgt accctgtgga tgatcatcac tttaaggtga tcctgcacta 360
tggcacactg gtaatcgacg gggttacgcc gaacatgatc gactatttcg gacggccgta 420
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acaacccaag aatctgcagc taacttattt tcccctagct ttccccagac accctgtttt 660
attttattat aatgaatttt gtttgttgat gtgaaacatt atgccttaag taatgttaat 720
tcttatttaa gttattgatg ttttaagttt atctttcatg gtactagtgt tttttagata 780
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agggtctttg caagaatcat taatacaaag aatttttttt aacattccaa tgcattgcta 900
aaatattatt gtggaaatga atattttgta actattacac caaataaata tatttttgta 960
ca 962
<210> 69
<211> 1198
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 69
ataaaagccc aggggcaagc ggtccggata acggctagcc tgaggagctg ctgcgacagt 60
ccactacctt tttcgagagt gactcccgtt gtcccaaggc ttcccagagc gaacctgtgc 120
ggctgcaggc accggcgcgt cgagtttccg gcgtccggaa ggaccgagct cttctcgcga 180
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ggcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac cttcattccc 300
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atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca gatcgaaaaa 540
atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct gcactatggc 600
acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg gccgtatgaa 660
ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg gaacggcaac 720
aaaattatcg acgagcgcct gatcaacccc gacggctccc tgctgttccg agtaaccatc 780
aacggagtga ccggctggcg gctgtgcgaa cgcattctgg cgtaaacact cactccacaa 840
cccaagaatc tgcagctaac ttattttccc ctagctttcc ccagacaccc tgttttattt 900
tattataatg aattttgttt gttgatgtga aacattatgc cttaagtaat gttaattctt 960
atttaagtta ttgatgtttt aagtttatct ttcatggtac tagtgttttt tagatacaga 1020
gacttgggga aattgctttt cctcttgaac cacagttcta cccctgggat gttttgaggg 1080
tctttgcaag aatcattaat acaaagaatt ttttttaaca ttccaatgca ttgctaaaat 1140
attattgtgg aaatgaatat tttgtaacta ttacaccaaa taaatatatt tttgtaca 1198
<210> 70
<211> 1067
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 70
catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60
ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatggca gcaactacaa caatgaaagt 120
ctctgccgcc cttctgtgcc tgctgctcat agcagccacc ttcattcccc aagggctcgc 180
tgtcttcaca ctcgaagatt tcgttgggga ctggcgacag acagccggct acaacctgga 240
ccaagtcctt gaacagggag gtgtgtccag tttgtttcag aatctcgggg tgtccgtaac 300
tccgatccaa aggattgtcc tgagcggtga aaatgggctg aagatcgaca tccatgtcat 360
catcccgtat gaaggtctga gcggcgacca aatgggccag atcgaaaaaa tttttaaggt 420
ggtgtaccct gtggatgatc atcactttaa ggtgatcctg cactatggca cactggtaat 480
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gttcgacggc aaaaagatca ctgtaacagg gaccctgtgg aacggcaaca aaattatcga 600
cgagcgcctg atcaaccccg acggctccct gctgttccga gtaaccatca acggagtgac 660
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gcagctaact tattttcccc tagctttccc cagacaccct gttttatttt attataatga 780
attttgtttg ttgatgtgaa acattatgcc ttaagtaatg ttaattctta tttaagttat 840
tgatgtttta agtttatctt tcatggtact agtgtttttt agatacagag acttggggaa 900
attgcttttc ctcttgaacc acagttctac ccctgggatg ttttgagggt ctttgcaaga 960
atcattaata caaagaattt tttttaacat tccaatgcat tgctaaaata ttattgtgga 1020
aatgaatatt ttgtaactat tacaccaaat aaatatattt ttgtaca 1067
<210> 71
<211> 1052
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 71
aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60
gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120
tgcaatctga cagtttactg catgcctgga gagaacacag cagtaaaaac caggtttgct 180
actggaaaaa gaggaaagag aagactttca ttgacggacc cagccatggc agcgtagcag 240
ccctgcgttt tagacggcag cagctcggga ctctggacgt gtgtttgccc tcaagtttgc 300
taagctgctg gtttattact gaagaaagaa tgaaagtctc tgccgccctt ctgtgcctgc 360
tgctcatagc agccaccttc attccccaag ggctcgctgt cttcacactc gaagatttcg 420
ttggggactg gcgacagaca gccggctaca acctggacca agtccttgaa cagggaggtg 480
tgtccagttt gtttcagaat ctcggggtgt ccgtaactcc gatccaaagg attgtcctga 540
gcggtgaaaa tgggctgaag atcgacatcc atgtcatcat cccgtatgaa ggtctgagcg 600
gcgaccaaat gggccagatc gaaaaaattt ttaaggtggt gtaccctgtg gatgatcatc 660
actttaaggt gatcctgcac tatggcacac tggtaatcga cggggttacg ccgaacatga 720
tcgactattt cggacggccg tatgaaggca tcgccgtgtt cgacggcaaa aagatcactg 780
taacagggac cctgtggaac ggcaacaaaa ttatcgacga gcgcctgatc aaccccgacg 840
gctccctgct gttccgagta accatcaacg gagtgaccgg ctggcggctg tgcgaacgca 900
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aataaaggct gagctcttat cttgcaaaag gc 1052
<210> 72
<211> 1064
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 72
aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60
gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120
tgcaatctga cagtttactg ccctggagag aacacagcag taaaaaccag gtttgctact 180
ggaaaaagag gaaagagaag actttcattg acggacccag ccgcagcgta gcagccctgc 240
gttttagacg gcagcagctc gggactctgg acgtgtgttt gccctcaagt ttgctaagct 300
gctggtttat tactgaagaa agaatgaact ccttctccac aagcgccttc ggtccagttg 360
ccttctccct gggcctgctc ctggtgttgc ctgctgcctt ccctgcccca gtcttcacac 420
tcgaagattt cgttggggac tggcgacaga cagccggcta caacctggac caagtccttg 480
aacagggagg tgtgtccagt ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa 540
ggattgtcct gagcggtgaa aatgggctga agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg 600
aaggtctgag cggcgaccaa atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg 660
tggatgatca tcactttaag gtgatcctgc actatggcac actggtaatc gacggggtta 720
cgccgaacat gatcgactat ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca 780
aaaagatcac tgtaacaggg accctgtgga acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga 840
tcaaccccga cggctccctg ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc 900
tgtgcgaacg cattctggcg taaggctgct gcagctgcat gggtgcctgc tgctgcctgc 960
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ttctgagccc acaataaagg ctgagctctt atcttgcaaa aggc 1064
<210> 73
<211> 1034
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 73
aaagtgattg attcggatac tgacactgta ggatctgggg agagaggaac aaaggaccgt 60
gaaagctgct ctgtaaaagc tgacacagcc ctcccaagtg agcaggactg ttcttcccac 120
tgcaatctga cagtttactg catgcctgga gagaacacag cagtaaaaac caggtttgct 180
actggaaaaa gaggaaagag aagactttca ttgacggacc cagccatggc agcgtagcag 240
ccctgcgttt tagacggcag cagctcggga ctctggacgt gtgtttgccc tcaagtttgc 300
taagctgctg gtttattact gaagaaagaa tgggagtgaa agttcttttt gcccttattt 360
gtattgctgt ggccgaggcc gtcttcacac tcgaagattt cgttggggac tggcgacaga 420
cagccggcta caacctggac caagtccttg aacagggagg tgtgtccagt ttgtttcaga 480
atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa ggattgtcct gagcggtgaa aatgggctga 540
agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg aaggtctgag cggcgaccaa atgggccaga 600
tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg tggatgatca tcactttaag gtgatcctgc 660
actatggcac actggtaatc gacggggtta cgccgaacat gatcgactat ttcggacggc 720
cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca aaaagatcac tgtaacaggg accctgtgga 780
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cagtcctctg catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc acaataaagg ctgagctctt 1020
atcttgcaaa aggc 1034
<210> 74
<211> 842
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 74
catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60
ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatggca gcaactacaa caatgaaagt 120
ctctgccgcc cttctgtgcc tgctgctcat agcagccacc ttcattcccc aagggctcgc 180
tgtcttcaca ctcgaagatt tcgttgggga ctggcgacag acagccggct acaacctgga 240
ccaagtcctt gaacagggag gtgtgtccag tttgtttcag aatctcgggg tgtccgtaac 300
tccgatccaa aggattgtcc tgagcggtga aaatgggctg aagatcgaca tccatgtcat 360
catcccgtat gaaggtctga gcggcgacca aatgggccag atcgaaaaaa tttttaaggt 420
ggtgtaccct gtggatgatc atcactttaa ggtgatcctg cactatggca cactggtaat 480
cgacggggtt acgccgaaca tgatcgacta tttcggacgg ccgtatgaag gcatcgccgt 540
gttcgacggc aaaaagatca ctgtaacagg gaccctgtgg aacggcaaca aaattatcga 600
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cggctggcgg ctgtgcgaac gcattctggc gtaattttga gtaattttca attttgtttt 720
tgtttttgtt tttgttgttg ggagttgttg taatttggta aatgttgggg tcactaaaat 780
cttttgttgc aattttagca cctttttatt agatatataa aattgggttt agatgtagtt 840
aa 842
<210> 75
<211> 824
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 75
catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60
ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatgaaa gtctctgccg cccttctgtg 120
cctgctgctc atagcagcca ccttcattcc ccaagggctc gctgtcttca cactcgaaga 180
tttcgttggg gactggcgac agacagccgg ctacaacctg gaccaagtcc ttgaacaggg 240
aggtgtgtcc agtttgtttc agaatctcgg ggtgtccgta actccgatcc aaaggattgt 300
cctgagcggt gaaaatgggc tgaagatcga catccatgtc atcatcccgt atgaaggtct 360
gagcggcgac caaatgggcc agatcgaaaa aatttttaag gtggtgtacc ctgtggatga 420
tcatcacttt aaggtgatcc tgcactatgg cacactggta atcgacgggg ttacgccgaa 480
catgatcgac tatttcggac ggccgtatga aggcatcgcc gtgttcgacg gcaaaaagat 540
cactgtaaca gggaccctgt ggaacggcaa caaaattatc gacgagcgcc tgatcaaccc 600
cgacggctcc ctgctgttcc gagtaaccat caacggagtg accggctggc ggctgtgcga 660
acgcattctg gcgtaatttt gagtaatttt caattttgtt tttgtttttg tttttgttgt 720
tgggagttgt tgtaatttgg taaatgttgg ggtcactaaa atcttttgtt gcaattttag 780
caccttttta ttagatatat aaaattgggt ttagatgtag ttaa 824
<210> 76
<211> 809
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 76
catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60
ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatgtgg cagattgttt tctttactct 120
gagctgtgat cttgtcttgg ccgcagccgt cttcacactc gaagatttcg ttggggactg 180
gcgacagaca gccggctaca acctggacca agtccttgaa cagggaggtg tgtccagttt 240
gtttcagaat ctcggggtgt ccgtaactcc gatccaaagg attgtcctga gcggtgaaaa 300
tgggctgaag atcgacatcc atgtcatcat cccgtatgaa ggtctgagcg gcgaccaaat 360
gggccagatc gaaaaaattt ttaaggtggt gtaccctgtg gatgatcatc actttaaggt 420
gatcctgcac tatggcacac tggtaatcga cggggttacg ccgaacatga tcgactattt 480
cggacggccg tatgaaggca tcgccgtgtt cgacggcaaa aagatcactg taacagggac 540
cctgtggaac ggcaacaaaa ttatcgacga gcgcctgatc aaccccgacg gctccctgct 600
gttccgagta accatcaacg gagtgaccgg ctggcggctg tgcgaacgca ttctggcgta 660
attttgagta attttcaatt ttgtttttgt ttttgttttt gttgttggga gttgttgtaa 720
tttggtaaat gttggggtca ctaaaatctt ttgttgcaat tttagcacct ttttattaga 780
tatataaaat tgggtttaga tgtagttaa 809
<210> 77
<211> 1083
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 77
ataaaagccc aggggcaagc ggtccggata acggctagcc tgaggagctg ctgcgacagt 60
ccactacctt tttcgagagt gactcccgtt gtcccaaggc ttcccagagc gaacctgtgc 120
ggctgcaggc accggcgcgt cgagtttccg gcgtccggaa ggaccgagct cttctcgcga 180
atccagtgtt ccgtttccag cccccaatct cagagcggag ccgacagaga gcagggaacc 240
ggcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac cttcattccc 300
caagggctcg ctgtcttcac actcgaagat ttcgttgggg actggcgaca gacagccggc 360
tacaacctgg accaagtcct tgaacaggga ggtgtgtcca gtttgtttca gaatctcggg 420
gtgtccgtaa ctccgatcca aaggattgtc ctgagcggtg aaaatgggct gaagatcgac 480
atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca gatcgaaaaa 540
atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct gcactatggc 600
acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg gccgtatgaa 660
ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg gaacggcaac 720
aaaattatcg acgagcgcct gatcaacccc gacggctccc tgctgttccg agtaaccatc 780
aacggagtga ccggctggcg gctgtgcgaa cgcattctgg cgtaagggcc tttccaagat 840
tgctgttttt gttttggagc ttcaagactt tgcatttcct agtatttctg tttgtcagtt 900
ctcaatttcc tgtgtttgca atgttgaaat tttttggtga agtactgaac ttgctttttt 960
tccggtttct acatgcagag atgaatttat actgccatct tacgactatt tcttcttttt 1020
aatacactta actcaggcca ttttttaagt tggttacttc aaagtaaata aactttaaaa 1080
ttc 1083
<210> 78
<211> 984
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 78
gggctggggg agggtatata agccgagtag gcgacggtga ggtcgacgcc ggccaagaca 60
gcacagacag attgacctat tggggtgttt cgcgagtgtg agagggaagc gccgcggcct 120
gtatttctag acctgccctt cgcctggttc gtggcgcctt gtgaccccgg gcccctgccg 180
cctgcaagtc ggaaattgcg ctgtgctcct gtgctacggc ctgtggctgg actgcctgct 240
gctgcccaac tggctggcaa gatgaaagtc tctgccgccc ttctgtgcct gctgctcata 300
gcagccacct tcattcccca agggctcgct gtcttcacac tcgaagattt cgttggggac 360
tggcgacaga cagccggcta caacctggac caagtccttg aacagggagg tgtgtccagt 420
ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa ggattgtcct gagcggtgaa 480
aatgggctga agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg aaggtctgag cggcgaccaa 540
atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg tggatgatca tcactttaag 600
gtgatcctgc actatggcac actggtaatc gacggggtta cgccgaacat gatcgactat 660
ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca aaaagatcac tgtaacaggg 720
accctgtgga acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga tcaaccccga cggctccctg 780
ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc tgtgcgaacg cattctggcg 840
taaggctgct gcagctgcat gggtgcctgc tgctgcctgc cttggcctga tggccaggcc 900
agagtgctgc cagtcctctg catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc acaataaagg 960
ctgagctctt atcttgcaaa aggc 984
<210> 79
<211> 898
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 79
agctgttctt ggctgacttc acatcaaaac tcctatactg acctgagaca gaggcagcag 60
tgatacccac ctgagagatc ctgtgtttga acaactgctt cccaaaacgg aaagtatttc 120
aagcctaaac ctttgggtga aaagaactct tgaagtcatg aactccttct ccacaagcgc 180
cttcggtcca gttgccttct ccctgggcct gctcctggtg ttgcctgctg ccttccctgc 240
cccagtcttc acactcgaag atttcgttgg ggactggcga cagacagccg gctacaacct 300
ggaccaagtc cttgaacagg gaggtgtgtc cagtttgttt cagaatctcg gggtgtccgt 360
aactccgatc caaaggattg tcctgagcgg tgaaaatggg ctgaagatcg acatccatgt 420
catcatcccg tatgaaggtc tgagcggcga ccaaatgggc cagatcgaaa aaatttttaa 480
ggtggtgtac cctgtggatg atcatcactt taaggtgatc ctgcactatg gcacactggt 540
aatcgacggg gttacgccga acatgatcga ctatttcgga cggccgtatg aaggcatcgc 600
cgtgttcgac ggcaaaaaga tcactgtaac agggaccctg tggaacggca acaaaattat 660
cgacgagcgc ctgatcaacc ccgacggctc cctgctgttc cgagtaacca tcaacggagt 720
gaccggctgg cggctgtgcg aacgcattct ggcgtaaggc tgctgcagct gcatgggtgc 780
ctgctgctgc ctgccttggc ctgatggcca ggccagagtg ctgccagtcc tctgcatgtt 840
ctgctcttgt gcccttctga gcccacaata aaggctgagc tcttatcttg caaaaggc 898
<210> 80
<211> 1060
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 80
caagcttagc ctggccggga aacgggaggc gtggaggccg ggagcagccc ccggggtcat 60
cgccctgcca ccgccgcccg attgctttag cttggaaatt ccggagctga agcggccagc 120
gagggaggat gaccctctcg gcccgggcac cctgtcagtc cggaaataac tgcagcattt 180
gttccggagg ggaaggcgcg aggtttccgg gaaagcagca ccgccccttg gcccccaggt 240
ggctagcgct ataaaggatc acgcgcccca gtcgacgctg agctcctctg ctactcagag 300
ttgcaacctc agcctcgcta tgaactcctt ctccacaagc gccttcggtc cagttgcctt 360
ctccctgggc ctgctcctgg tgttgcctgc tgccttccct gccccagtct tcacactcga 420
agatttcgtt ggggactggc gacagacagc cggctacaac ctggaccaag tccttgaaca 480
gggaggtgtg tccagtttgt ttcagaatct cggggtgtcc gtaactccga tccaaaggat 540
tgtcctgagc ggtgaaaatg ggctgaagat cgacatccat gtcatcatcc cgtatgaagg 600
tctgagcggc gaccaaatgg gccagatcga aaaaattttt aaggtggtgt accctgtgga 660
tgatcatcac tttaaggtga tcctgcacta tggcacactg gtaatcgacg gggttacgcc 720
gaacatgatc gactatttcg gacggccgta tgaaggcatc gccgtgttcg acggcaaaaa 780
gatcactgta acagggaccc tgtggaacgg caacaaaatt atcgacgagc gcctgatcaa 840
ccccgacggc tccctgctgt tccgagtaac catcaacgga gtgaccggct ggcggctgtg 900
cgaacgcatt ctggcgtaag gctgctgcag ctgcatgggt gcctgctgct gcctgccttg 960
gcctgatggc caggccagag tgctgccagt cctctgcatg ttctgctctt gtgcccttct 1020
gagcccacaa taaaggctga gctcttatct tgcaaaaggc 1060
<210> 81
<211> 1150
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 81
gtctcaatat tagagtctca acccccaata aatataggac tggagatgtc tgaggctcat 60
tctgccctgg agcccaccgg gaacgaaaga gaagctctat ctcccctcca ggagcccagc 120
tatgaactcc ttctccacaa gcgccttcgg tccagttgcc ttctccctgg ggctgctcct 180
ggtgttgcct gctgccttcc ctgccccagt cttcacactc gaagatttcg ttggggactg 240
gcgacagaca gccggctaca acctggacca agtccttgaa cagggaggtg tgtccagttt 300
gtttcagaat ctcggggtgt ccgtaactcc gatccaaagg attgtcctga gcggtgaaaa 360
tgggctgaag atcgacatcc atgtcatcat cccgtatgaa ggtctgagcg gcgaccaaat 420
gggccagatc gaaaaaattt ttaaggtggt gtaccctgtg gatgatcatc actttaaggt 480
gatcctgcac tatggcacac tggtaatcga cggggttacg ccgaacatga tcgactattt 540
cggacggccg tatgaaggca tcgccgtgtt cgacggcaaa aagatcactg taacagggac 600
cctgtggaac ggcaacaaaa ttatcgacga gcgcctgatc aaccccgacg gctccctgct 660
gttccgagta accatcaacg gagtgaccgg ctggcggctg tgcgaacgca ttctggcgta 720
acatgggcac ctcagattgt tgttgttaat gggcattcct tcttctggtc agaaacctgt 780
ccactgggca cagaacttat gttgttctct atggagaact aaaagtatga gcgttaggac 840
actattttaa ttatttttaa tttattaata tttaaatatg tgaagctgag ttaatttatg 900
taagtcatat ttatattttt aagaagtacc acttgaaaca ttttatgtat tagttttgaa 960
ataataatgg aaagtggcta tgcagtttga atatcctttg tttcagagcc agatcatttc 1020
ttggaaagtg taggcttacc tcaaataaat ggctaactta tacatatttt taaagaaata 1080
tttatattgt atttatataa tgtataaatg gtttttatac caataaatgg cattttaaaa 1140
aattcagcaa 1150
<210> 82
<211> 975
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 82
gtggcagctc acagctattg tggtgggaaa gggagggtgg ttggtggatg tcacagcttg 60
ggctttatct cccccagcag tggggactcc acagcccctg ggctacataa cagcaagaca 120
gtccggagct gtagcagacc tgattgagcc tttgcagcag ctgagagcat ggcctagggt 180
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catttgcagg ggaagatgat tcctgccaga tttgccgggg tgctgcttgc tctggccctc 300
attttgccag ggaccctttg tgtcttcaca ctcgaagatt tcgttgggga ctggcgacag 360
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cactatggca cactggtaat cgacggggtt acgccgaaca tgatcgacta tttcggacgg 660
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aacggcaaca aaattatcga cgagcgcctg atcaaccccg acggctccct gctgttccga 780
gtaaccatca acggagtgac cggctggcgg ctgtgcgaac gcattctggc gtaaggctgc 840
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<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 5'UTR
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<400> 83
gccctaagcc atcagcaatc cttagtatag gggcacactc atgcattcct gtcaagtcat 60
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gaggtctggg agaaaatagc agatctgcag cagatagggt agaggaaagg gtctagaata 180
tgtacacgca gctgactcag gcaggctcca tgctgaacgg tcacacagag aggaaacaat 240
aaatctcagc tactatgcaa taaatatctc aagttttaac gaagaaaaac atcattgcag 300
tgaaataaaa aattttaaaa ttttagaaca aagctaacaa atggctagtt ttctatgatt 360
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agtgtgctgg cagtaca 497
<210> 84
<211> 45
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> sig_肽
<222> (1)..(45)
<400> 84
atgacagttt tcctttcctt tgctttcctc gctgccattc tgact 45
<210> 85
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 信号
<222> (1)..(15)
<400> 85
Met Thr Val Phe Leu Ser Phe Ala Phe Leu Ala Ala Ile Leu Thr
1 5 10 15
<210> 86
<211> 1452
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1452)
<400> 86
cac ata ggg tgc agc aat cag cgc cga agt cca gaa aac agt ggg aga 48
His Ile Gly Cys Ser Asn Gln Arg Arg Ser Pro Glu Asn Ser Gly Arg
1 5 10 15
aga tat aac cgg att caa cat ggg caa tgt gcc tac act ttc att ctt 96
Arg Tyr Asn Arg Ile Gln His Gly Gln Cys Ala Tyr Thr Phe Ile Leu
20 25 30
cca gaa cac gat ggc aac tgt cgt gag agt acg aca gac cag tac aac 144
Pro Glu His Asp Gly Asn Cys Arg Glu Ser Thr Thr Asp Gln Tyr Asn
35 40 45
aca aac gct ctg cag aga gat gct cca cac gtg gaa ccg gat ttc tct 192
Thr Asn Ala Leu Gln Arg Asp Ala Pro His Val Glu Pro Asp Phe Ser
50 55 60
tcc cag aaa ctt caa cat ctg gaa cat gtg atg gaa aat tat act cag 240
Ser Gln Lys Leu Gln His Leu Glu His Val Met Glu Asn Tyr Thr Gln
65 70 75 80
tgg ctg caa aaa ctt gag aat tac att gtg gaa aac atg aag tcg gag 288
Trp Leu Gln Lys Leu Glu Asn Tyr Ile Val Glu Asn Met Lys Ser Glu
85 90 95
atg gcc cag ata cag cag aat gca gtt cag aac cac acg gct acc atg 336
Met Ala Gln Ile Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn His Thr Ala Thr Met
100 105 110
ctg gag ata gga acc agc ctc ctc tct cag act gca gag cag acc aga 384
Leu Glu Ile Gly Thr Ser Leu Leu Ser Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg
115 120 125
aag ctg aca gat gtt gag acc cag gta cta aat caa act tct cga ctt 432
Lys Leu Thr Asp Val Glu Thr Gln Val Leu Asn Gln Thr Ser Arg Leu
130 135 140
gag ata cag ctg ctg gag aat tca tta tcc acc tac aag cta gag aag 480
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Asn Ser Leu Ser Thr Tyr Lys Leu Glu Lys
145 150 155 160
caa ctt ctt caa cag aca aat gaa atc ttg aag atc cat gaa aaa aac 528
Gln Leu Leu Gln Gln Thr Asn Glu Ile Leu Lys Ile His Glu Lys Asn
165 170 175
agt tta tta gaa cat aaa atc tta gaa atg gaa gga aaa cac aag gaa 576
Ser Leu Leu Glu His Lys Ile Leu Glu Met Glu Gly Lys His Lys Glu
180 185 190
gag ttg gac acc tta aag gaa gag aaa gag aac ctt caa ggc ttg gtt 624
Glu Leu Asp Thr Leu Lys Glu Glu Lys Glu Asn Leu Gln Gly Leu Val
195 200 205
act cgt caa aca tat ata atc cag gag ctg gaa aag caa tta aac aga 672
Thr Arg Gln Thr Tyr Ile Ile Gln Glu Leu Glu Lys Gln Leu Asn Arg
210 215 220
gct acc acc aac aac agt gtc ctt cag aag cag caa ctg gag ctg atg 720
Ala Thr Thr Asn Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln Leu Glu Leu Met
225 230 235 240
gac aca gtc cac aac ctt gtc aat ctt tgc act aaa gaa ggt gtt tta 768
Asp Thr Val His Asn Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu
245 250 255
cta aag gga gga aaa aga gag gaa gag aaa cca ttt aga gac tgt gca 816
Leu Lys Gly Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala
260 265 270
gat gta tat caa gct ggt ttt aat aaa agt gga atc tac act att tat 864
Asp Val Tyr Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr
275 280 285
att aat aat atg cca gaa ccc aaa aag gtg ttt tgc aat atg gat gtc 912
Ile Asn Asn Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val
290 295 300
aat ggg gga ggt tgg act gta ata caa cat cgt gaa gat gga agt cta 960
Asn Gly Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu
305 310 315 320
gat ttc caa aga ggc tgg aag gaa tat aaa atg ggt ttt gga aat ccc 1008
Asp Phe Gln Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro
325 330 335
tcc ggt gaa tat tgg ctg ggg aat gag ttt att ttt gcc att acc agt 1056
Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser
340 345 350
cag agg cag tac atg cta aga att gag tta atg gac tgg gaa ggg aac 1104
Gln Arg Gln Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn
355 360 365
cga gcc tat tca cag tat gac aga ttc cac ata gga aat gaa aag caa 1152
Arg Ala Tyr Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln
370 375 380
aac tat agg ttg tat tta aaa ggt cac act ggg aca gca gga aaa cag 1200
Asn Tyr Arg Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln
385 390 395 400
agc agc ctg atc tta cac ggt gct gat ttc agc act aaa gat gct gat 1248
Ser Ser Leu Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp
405 410 415
aat gac aac tgt atg tgc aaa tgt gcc ctc atg tta aca gga gga tgg 1296
Asn Asp Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp
420 425 430
tgg ttt gat gct tgt ggc ccc tcc aat cta aat gga atg ttc tat act 1344
Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr
435 440 445
gcg gga caa aac cat gga aaa ctg aat ggg ata aag tgg cac tac ttc 1392
Ala Gly Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe
450 455 460
aaa ggg ccc agt tac tcc tta cgt tcc aca act atg atg att cga cct 1440
Lys Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro
465 470 475 480
tta gat ttt tga 1452
Leu Asp Phe
<210> 87
<211> 483
<212> PRT
<213> 智人
<400> 87
His Ile Gly Cys Ser Asn Gln Arg Arg Ser Pro Glu Asn Ser Gly Arg
1 5 10 15
Arg Tyr Asn Arg Ile Gln His Gly Gln Cys Ala Tyr Thr Phe Ile Leu
20 25 30
Pro Glu His Asp Gly Asn Cys Arg Glu Ser Thr Thr Asp Gln Tyr Asn
35 40 45
Thr Asn Ala Leu Gln Arg Asp Ala Pro His Val Glu Pro Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Gln Lys Leu Gln His Leu Glu His Val Met Glu Asn Tyr Thr Gln
65 70 75 80
Trp Leu Gln Lys Leu Glu Asn Tyr Ile Val Glu Asn Met Lys Ser Glu
85 90 95
Met Ala Gln Ile Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn His Thr Ala Thr Met
100 105 110
Leu Glu Ile Gly Thr Ser Leu Leu Ser Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg
115 120 125
Lys Leu Thr Asp Val Glu Thr Gln Val Leu Asn Gln Thr Ser Arg Leu
130 135 140
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Asn Ser Leu Ser Thr Tyr Lys Leu Glu Lys
145 150 155 160
Gln Leu Leu Gln Gln Thr Asn Glu Ile Leu Lys Ile His Glu Lys Asn
165 170 175
Ser Leu Leu Glu His Lys Ile Leu Glu Met Glu Gly Lys His Lys Glu
180 185 190
Glu Leu Asp Thr Leu Lys Glu Glu Lys Glu Asn Leu Gln Gly Leu Val
195 200 205
Thr Arg Gln Thr Tyr Ile Ile Gln Glu Leu Glu Lys Gln Leu Asn Arg
210 215 220
Ala Thr Thr Asn Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln Leu Glu Leu Met
225 230 235 240
Asp Thr Val His Asn Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu
245 250 255
Leu Lys Gly Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala
260 265 270
Asp Val Tyr Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr
275 280 285
Ile Asn Asn Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val
290 295 300
Asn Gly Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu
305 310 315 320
Asp Phe Gln Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro
325 330 335
Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser
340 345 350
Gln Arg Gln Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn
355 360 365
Arg Ala Tyr Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln
370 375 380
Asn Tyr Arg Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln
385 390 395 400
Ser Ser Leu Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp
405 410 415
Asn Asp Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp
420 425 430
Trp Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr
435 440 445
Ala Gly Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe
450 455 460
Lys Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro
465 470 475 480
Leu Asp Phe
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<212> DNA
<213> 智人
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<221> 5'UTR
<222> (1)..(2373)
<400> 88
aagcgcaatg tcagaagcga ttatgaaagc aacaaagaaa tccggagaag ctgccaggtg 60
agaaactgtt tgaaaacttc agaagcaaac aatattgtct cccttccagc aataagtggt 120
agttatgtga agtcaccaag gttcttgacc gtgaatctgg agccgtttga gttcacaaga 180
gtctctactt ggggtgacag tgctcacgtg gctcgactat agaaaactcc actgactgtc 240
gggctttaaa aagggaagaa actgctgagc ttgctgtgct tcaaactact actggacctt 300
attttggaac tatggtagcc agatgataaa tatggttaat ttcatgtaaa acagaaaaaa 360
agagtgaaaa agagaatata catgaagaat agaaacaagc ctgccataat cctttggaaa 420
agatgtatta taccagtgaa aaggtgttat atctatgcaa acctactaac aaattatact 480
gttgcacaat tttgataaaa atttagaaca gcattgtcct ctgagttggt taaatgttaa 540
tggatttcag aagcctaatt ccagtatcat acttactagt tgatttctgc ttacccatct 600
tcaaatgaaa attccatttt tgtaagccat aatgaactgt agtacatgga caataagtgt 660
gtggtagaaa caaactccat tactctgatt tttgatacag ttttcagaaa aagaaatgaa 720
cataatcaag taaggatgta tgtggtgaaa acttaccacc cccatactat ggttttcatt 780
tactctaaaa actgattgaa tgatatataa atatatttat agcctgagta aagttaaaag 840
aatgtaaaat atatcatcaa gttcttaaaa taatatacat gcatttaata tttcctttga 900
tattatacag gaaagcaata ttttggagta tgttaagttg aagtaaaagc aagtactctg 960
gagcagttca ttttacagta tctacttgca tgtgtataca tacatgtaac ttcattattt 1020
taaaaatatt tttagaactc caatactcac cctgttatgt cttgctaatt taaattttgc 1080
taattaactg aaacatgctt accagattca cactgttcca gtgtctataa aagaaacact 1140
ttgaagtcta taaaaaataa aataattata aatatcattg tacatagcat gtttatatct 1200
gcaaaaaacc taatagctaa ttaatctgga atatgcaaca ttgtccttaa ttgatgcaaa 1260
taacacaaat gctcaaagaa atctactata tcccttaatg aaatacatca ttcttcatat 1320
atttctcctt cagtccattc ccttaggcaa tttttaattt ttaaaaatta ttatcagggg 1380
agaaaaattg gcaaaactat tatatgtaag ggaaatatat acaaaaagaa aattaatcat 1440
agtcacctga ctaagaaatt ctgactgcta gttgccataa ataactcaat ggaaatattc 1500
ctatgggata atgtatttta agtgaatttt tggggtgctt gaagttactg cattatttta 1560
tcaagaagtc ttctctgcct gtaagtgtcc aaggttatga cagtaaacag tttttattaa 1620
aacatgagtc actatgggat gagaaaattg aaataaagct actgggcctc ctctcataaa 1680
agagacagtt gttggcaagg tagcaatacc agtttcaaac ttggtgactt gatccactat 1740
gccttaatgg tttcctccat ttgagaaaat aaagctattc acattgttaa gaaaaatact 1800
ttttaaagtt taccatcaag tcttttttat atttatgtgt ctgtattcta cccctttttg 1860
ccttacaagt gatatttgca ggtattatac catttttcta ttcttggtgg cttcttcata 1920
gcaggtaagc ctctccttct aaaaacttct caactgtttt catttaaggg aaagaaaatg 1980
agtattttgt ccttttgtgt tcctacagac actttcttaa accagttttt ggataaagaa 2040
tactatttcc aaactcatat tacaaaaaca aaataaaata ataaaaaaag aaagcatgat 2100
atttactgtt ttgttgtctg ggtttgagaa atgaaatatt gtttccaatt atttataata 2160
aatcagtata aaatgtttta tgattgttat gtgtattatg taatacgtac atgtttatgg 2220
caatttaaca tgtgtattct tttaattgtt tcagaatagg ataattaggt attcgaattt 2280
tgtctttaaa attcatgtgg tttctatgca aagttcttca tatcatcaca acattatttg 2340
atttaaataa aattgaaagt aatatttgtg caa 2373
<210> 89
<211> 120
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 5'UTR
<222> (1)..(120)
<400> 89
agacagaggt ttgtagctgc agctgcaggc aagcctggcc actgttggct gcagcaggac 60
atcccaggca cagcccctag ggctctgagc agacatccct cgccattgac acatcttcag 120
<210> 90
<211> 66
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> sig_肽
<222> (1)..(66)
<400> 90
atgctctccc agctagccat gctgcagggc agcctcctcc ttgtggttgc caccatgtct 60
gtggct 66
<210> 91
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 信号
<222> (1)..(22)
<400> 91
Met Leu Ser Gln Leu Ala Met Leu Gln Gly Ser Leu Leu Leu Val Val
1 5 10 15
Ala Thr Met Ser Val Ala
20
<210> 92
<211> 1446
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(1446)
<400> 92
caa cag aca agg cag gag gcg gat agg ggc tgc gag aca ctt gta gtc 48
Gln Gln Thr Arg Gln Glu Ala Asp Arg Gly Cys Glu Thr Leu Val Val
1 5 10 15
cag cac ggc cac tgt agc tac acc ttc ttg ctg ccc aag tct gag ccc 96
Gln His Gly His Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro Lys Ser Glu Pro
20 25 30
tgc cct ccg ggg cct gag gtc tcc agg gac tcc aac acc ctc cag aga 144
Cys Pro Pro Gly Pro Glu Val Ser Arg Asp Ser Asn Thr Leu Gln Arg
35 40 45
gaa tca ctg gcc aac cca ctg cac ctg ggg aag ttg ccc acc cag cag 192
Glu Ser Leu Ala Asn Pro Leu His Leu Gly Lys Leu Pro Thr Gln Gln
50 55 60
gtg aaa cag ctg gag cag gca ctg cag aac aac acg cag tgg ctg aag 240
Val Lys Gln Leu Glu Gln Ala Leu Gln Asn Asn Thr Gln Trp Leu Lys
65 70 75 80
aag cta gag agg gcc atc aag acg atc ttg agg tcg aag ctg gag cag 288
Lys Leu Glu Arg Ala Ile Lys Thr Ile Leu Arg Ser Lys Leu Glu Gln
85 90 95
gtc cag cag caa atg gcc cag aat cag acg gcc ccc atg cta gag ctg 336
Val Gln Gln Gln Met Ala Gln Asn Gln Thr Ala Pro Met Leu Glu Leu
100 105 110
ggc acc agc ctc ctg aac cag acc act gcc cag atc cgc aag ctg acc 384
Gly Thr Ser Leu Leu Asn Gln Thr Thr Ala Gln Ile Arg Lys Leu Thr
115 120 125
gac atg gag gct cag ctc ctg aac cag aca tca aga atg gat gcc cag 432
Asp Met Glu Ala Gln Leu Leu Asn Gln Thr Ser Arg Met Asp Ala Gln
130 135 140
atg cca gag acc ttt ctg tcc acc aac aag ctg gag aac cag ctg ctg 480
Met Pro Glu Thr Phe Leu Ser Thr Asn Lys Leu Glu Asn Gln Leu Leu
145 150 155 160
cta cag agg cag aag ctc cag cag ctt cag ggc caa aac agc gcg ctc 528
Leu Gln Arg Gln Lys Leu Gln Gln Leu Gln Gly Gln Asn Ser Ala Leu
165 170 175
gag aag cgg ttg cag gcc ctg gag acc aag cag cag gag gag ctg gcc 576
Glu Lys Arg Leu Gln Ala Leu Glu Thr Lys Gln Gln Glu Glu Leu Ala
180 185 190
agc atc ctc agc aag aag gcg aag ctg ctg aac acg ctg agc cgc cag 624
Ser Ile Leu Ser Lys Lys Ala Lys Leu Leu Asn Thr Leu Ser Arg Gln
195 200 205
agc gcc gcc ctc acc aac atc gag cgc ggc ctg cgc ggt gtc agg cac 672
Ser Ala Ala Leu Thr Asn Ile Glu Arg Gly Leu Arg Gly Val Arg His
210 215 220
aac tcc agc ctc ctg cag gac cag cag cac agc ctg cgc cag ctg ctg 720
Asn Ser Ser Leu Leu Gln Asp Gln Gln His Ser Leu Arg Gln Leu Leu
225 230 235 240
gtg ttg ttg cgg cac ctg gtg caa gaa agg gct aac gcc tcg gcc ccg 768
Val Leu Leu Arg His Leu Val Gln Glu Arg Ala Asn Ala Ser Ala Pro
245 250 255
gcc ttc ata atg gca ggt gag cag gtg ttc cag gac tgt gca gag atc 816
Ala Phe Ile Met Ala Gly Glu Gln Val Phe Gln Asp Cys Ala Glu Ile
260 265 270
cag cgc tct ggg gcc agt gcc agt ggt gtc tac acc atc cag gtg tcc 864
Gln Arg Ser Gly Ala Ser Ala Ser Gly Val Tyr Thr Ile Gln Val Ser
275 280 285
aat gca acg aag ccc agg aag gtg ttc tgt gac ctg cag agc agt gga 912
Asn Ala Thr Lys Pro Arg Lys Val Phe Cys Asp Leu Gln Ser Ser Gly
290 295 300
ggc agg tgg acc ctc atc cag cgc cgt gag aat ggc acc gtg aat ttt 960
Gly Arg Trp Thr Leu Ile Gln Arg Arg Glu Asn Gly Thr Val Asn Phe
305 310 315 320
cag cgg aac tgg aag gat tac aaa cag ggc ttc gga gac cca gct ggg 1008
Gln Arg Asn Trp Lys Asp Tyr Lys Gln Gly Phe Gly Asp Pro Ala Gly
325 330 335
gag cac tgg ctg ggc aat gaa gtg gtg cac cag ctc acc aga agg gca 1056
Glu His Trp Leu Gly Asn Glu Val Val His Gln Leu Thr Arg Arg Ala
340 345 350
gcc tac tct ctg cgt gtg gag ctg caa gac tgg gaa ggc cac gag gcc 1104
Ala Tyr Ser Leu Arg Val Glu Leu Gln Asp Trp Glu Gly His Glu Ala
355 360 365
tat gcc cag tac gaa cat ttc cac ctg ggc agt gag aac cag cta tac 1152
Tyr Ala Gln Tyr Glu His Phe His Leu Gly Ser Glu Asn Gln Leu Tyr
370 375 380
agg ctt tct gtg gtc ggg tac agc ggc tca gca ggg cgc cag agc agc 1200
Arg Leu Ser Val Val Gly Tyr Ser Gly Ser Ala Gly Arg Gln Ser Ser
385 390 395 400
ctg gtc ctg cag aac acc agc ttt agc acc ctt gac tca gac aac gac 1248
Leu Val Leu Gln Asn Thr Ser Phe Ser Thr Leu Asp Ser Asp Asn Asp
405 410 415
cac tgt ctc tgc aag tgt gcc caa gtg atg tct gga ggg tgg tgg ttt 1296
His Cys Leu Cys Lys Cys Ala Gln Val Met Ser Gly Gly Trp Trp Phe
420 425 430
gac gcc tgt ggc ctg tca aac ctc aac ggc gtc tac tac cac gct ccc 1344
Asp Ala Cys Gly Leu Ser Asn Leu Asn Gly Val Tyr Tyr His Ala Pro
435 440 445
gac aac aag tac aag atg gac ggc atc cgc tgg cac tac ttc aag ggc 1392
Asp Asn Lys Tyr Lys Met Asp Gly Ile Arg Trp His Tyr Phe Lys Gly
450 455 460
ccc agc tac tca ctg cgt gcc tct cgc atg atg ata cgg cct ttg gac 1440
Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ala Ser Arg Met Met Ile Arg Pro Leu Asp
465 470 475 480
atc taa 1446
Ile
<210> 93
<211> 481
<212> PRT
<213> 智人
<400> 93
Gln Gln Thr Arg Gln Glu Ala Asp Arg Gly Cys Glu Thr Leu Val Val
1 5 10 15
Gln His Gly His Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro Lys Ser Glu Pro
20 25 30
Cys Pro Pro Gly Pro Glu Val Ser Arg Asp Ser Asn Thr Leu Gln Arg
35 40 45
Glu Ser Leu Ala Asn Pro Leu His Leu Gly Lys Leu Pro Thr Gln Gln
50 55 60
Val Lys Gln Leu Glu Gln Ala Leu Gln Asn Asn Thr Gln Trp Leu Lys
65 70 75 80
Lys Leu Glu Arg Ala Ile Lys Thr Ile Leu Arg Ser Lys Leu Glu Gln
85 90 95
Val Gln Gln Gln Met Ala Gln Asn Gln Thr Ala Pro Met Leu Glu Leu
100 105 110
Gly Thr Ser Leu Leu Asn Gln Thr Thr Ala Gln Ile Arg Lys Leu Thr
115 120 125
Asp Met Glu Ala Gln Leu Leu Asn Gln Thr Ser Arg Met Asp Ala Gln
130 135 140
Met Pro Glu Thr Phe Leu Ser Thr Asn Lys Leu Glu Asn Gln Leu Leu
145 150 155 160
Leu Gln Arg Gln Lys Leu Gln Gln Leu Gln Gly Gln Asn Ser Ala Leu
165 170 175
Glu Lys Arg Leu Gln Ala Leu Glu Thr Lys Gln Gln Glu Glu Leu Ala
180 185 190
Ser Ile Leu Ser Lys Lys Ala Lys Leu Leu Asn Thr Leu Ser Arg Gln
195 200 205
Ser Ala Ala Leu Thr Asn Ile Glu Arg Gly Leu Arg Gly Val Arg His
210 215 220
Asn Ser Ser Leu Leu Gln Asp Gln Gln His Ser Leu Arg Gln Leu Leu
225 230 235 240
Val Leu Leu Arg His Leu Val Gln Glu Arg Ala Asn Ala Ser Ala Pro
245 250 255
Ala Phe Ile Met Ala Gly Glu Gln Val Phe Gln Asp Cys Ala Glu Ile
260 265 270
Gln Arg Ser Gly Ala Ser Ala Ser Gly Val Tyr Thr Ile Gln Val Ser
275 280 285
Asn Ala Thr Lys Pro Arg Lys Val Phe Cys Asp Leu Gln Ser Ser Gly
290 295 300
Gly Arg Trp Thr Leu Ile Gln Arg Arg Glu Asn Gly Thr Val Asn Phe
305 310 315 320
Gln Arg Asn Trp Lys Asp Tyr Lys Gln Gly Phe Gly Asp Pro Ala Gly
325 330 335
Glu His Trp Leu Gly Asn Glu Val Val His Gln Leu Thr Arg Arg Ala
340 345 350
Ala Tyr Ser Leu Arg Val Glu Leu Gln Asp Trp Glu Gly His Glu Ala
355 360 365
Tyr Ala Gln Tyr Glu His Phe His Leu Gly Ser Glu Asn Gln Leu Tyr
370 375 380
Arg Leu Ser Val Val Gly Tyr Ser Gly Ser Ala Gly Arg Gln Ser Ser
385 390 395 400
Leu Val Leu Gln Asn Thr Ser Phe Ser Thr Leu Asp Ser Asp Asn Asp
405 410 415
His Cys Leu Cys Lys Cys Ala Gln Val Met Ser Gly Gly Trp Trp Phe
420 425 430
Asp Ala Cys Gly Leu Ser Asn Leu Asn Gly Val Tyr Tyr His Ala Pro
435 440 445
Asp Asn Lys Tyr Lys Met Asp Gly Ile Arg Trp His Tyr Phe Lys Gly
450 455 460
Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ala Ser Arg Met Met Ile Arg Pro Leu Asp
465 470 475 480
Ile
<210> 94
<211> 3061
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 3'UTR
<222> (1)..(3061)
<400> 94
cgagcagctg tgccagaggc tggaccacac aggagaagct cggacttggc actcctggac 60
aacctggacc cagatgcaag acactgtgcc accgccttcc ctgacaccct gggcttcctg 120
agccagccct ccttgaccca gaagtccaga agggtcatct gccccccaac tcccctccgt 180
ctgtgacatg gagggtgttc ggggcccatc cctctgatgt agtcctcgcc cctcttctct 240
ccctccccct tcaggggctc cctgcctgag ggtcacagta ccttgaatgg gctgagaaca 300
gaccaaactt gattcccatg accaatggtg gggttgcagg caggtgggaa tgtatttgca 360
catcggaagc tgcccagatg gcccaggttc tctcccttgg attggcaaga aggccatctc 420
ccattctaag ctcctgttcc aagattttct agtcttgaga tgtccttgaa ctttcttttc 480
aagtctgaag gggctgcatc caccccttag tgggtgggtt aatcattatt tccccttcac 540
acttcaccac ttctaggttc taatgaccct agatctcagg gtctttagac ttcaccactt 600
ctaggcttta ccacttcacc acttctaggc tccaatgttt ggagctcagg gtctttagga 660
gacccaaaag gacatgctcc ttcacctcca gcatgtccta gaggatgtgt cacagggaat 720
aactatggct tgtctctaaa agtacctatg agcaatgaga aaaggaaaca gcaggttaag 780
tcaaagtgaa caggcactct tcactgcagg actgatcaga gcctttaata tggccaagtg 840
ccttgtgact acccatgaag gggctagagt gggcagcttt ctccaaattt acttatttga 900
aaatgggctc ggtttgtccc agagcatctc acaggactgt agatgctctt ggacaaagct 960
agtgctcccc tggcataagg aggagcccta cgaccccatc cccaccccag ctatactcac 1020
cctttttggc tacaagggcc acagtgacag cctcaaacaa cctctaaaaa caactggaaa 1080
taacctttca gttaaaacag ataccatccc tgaagaaggg tctagaacta ggtccctgtc 1140
tgtgttatag gctcatgtcc tccaaggctc cttcaagtcc caggaagctg atctctacct 1200
gggtggcttc ccttaggact ccctgtaacc tcaactcccc caggctcaat tacagggact 1260
gttaggcagg acatctgtct ccaagtccag atcctctctg cctccaagcc ctaaccccta 1320
gcctccctcc cttccccatc cagcagtgat gctgcctctg tggtggtagg tggggagctg 1380
caggggagga gataaggcct ctgcctgagt ttgggagacc agggccctca tagcttcttt 1440
cagaggatgg agtcagaaag gatccacagc tactctgtca cctgccccca tcactgtgtc 1500
atgctgtctg ccctgttgtc atcagccaac acccaggcat agccaggagc ccacctgccc 1560
taccgccagg atacacctct gtcctcagaa ggttttctcc tggatgagac tgagccaatg 1620
ggaatgggac cccttcatcc ccctggctcg ccccagccct gagtcccact ctcagccgat 1680
ccctgagtaa acccagcaca gactgacttt gatctcattc ctgggaatta gcactcttcc 1740
ccttcaagac tcaaaggaca tggttgctaa tggtggcatt tcaggcatga tgggaaatct 1800
ttaggggcag attgctgccc agagagctca aatcgcctta agcagcattt gcccagcaga 1860
cctttattta gcctctactg tgtgcagtgt ggtgtggtgg gcagggcttt ggagtcggac 1920
aaacctgctc cagctctgac actttggtcc agtggctcag cctctcaagg caccagttat 1980
cttcacatca tcaaagcctc agttttccca tctgtaaaat ggagatgata atattccttc 2040
ctggctgggc tatggcaagg aggaaatgag accatgtatg tcatcttctt aatagagcct 2100
ggcatgaagc aggtgcctaa taaatgtttg tcctcaaaga ggagaatggg gtgaggaagg 2160
cattccccag cacatgccgc cccttctcct gcactcaggt gaggaaaagg cattttattt 2220
ttgtatccac atcatttatt tttctattgt agtttctagg ctgactgcaa gctagagagg 2280
agacagggca aagctgtgag gcccagggac agaactcctc tgggtgggtt gaaggcccaa 2340
gtccctctct actcccattt tataaggggg caggaagctg atttgagtta tcctcagaca 2400
cctgttcttt atgtaatttt attttatttt tttgagacag agtctcactc tgtcacccag 2460
gctggagtgc agtggcatga tctcagatca ctgcaatctc tgcctcctgg ttcaagtgat 2520
tctcctacct cagcctcctg agtaatggga ttacagacgc ctaccaccac gcccggaaaa 2580
cttttgtatt tttagtagaa acgggttttc accatgttgg ccaggctggt ctcaaactcc 2640
tggcctcatg tgatccacct gcctcagcct cccaaagtgc tgggattaca ggcatgagcc 2700
accataccca gcctcagaca cctgttctta aatattcatc cttctttctt accttccttc 2760
ctcttccatg ccaggactca ggtataaggg atagaaattc tagccctaag gaataaattg 2820
actcacataa ctggaaagtc taagggtaaa ggcaagtgag gttagatcca gaggctcaaa 2880
tgatgtcagc tccacctctc agcccctcca tctgccccgt tgacttcatt ctcagccagg 2940
atctttcctc acaagaaggc tctggcagcc ccaggctcat gtcctcccag ctcagcatcc 3000
ctgacccggg gagctccctc gtctccatga ttccagtaaa ggaatgattt tctgcagcca 3060
g 3061
<210> 95
<211> 867
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(867)
<400> 95
ggg atc tta gac cta gcc cca cag atg ctt cga gaa ctc cag gag act 48
Gly Ile Leu Asp Leu Ala Pro Gln Met Leu Arg Glu Leu Gln Glu Thr
1 5 10 15
aat gcg gcg ctg caa gac gtg aga gag ctc ttg cga cag cag gtc aag 96
Asn Ala Ala Leu Gln Asp Val Arg Glu Leu Leu Arg Gln Gln Val Lys
20 25 30
gag atc acc ttc ctg aag aat acg gtg atg gaa tgt gac gct tgc gga 144
Glu Ile Thr Phe Leu Lys Asn Thr Val Met Glu Cys Asp Ala Cys Gly
35 40 45
ggc tcc ctt gtc aat ctt tgc act aaa gaa ggt gtt tta cta aag gga 192
Gly Ser Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu Lys Gly
50 55 60
gga aaa aga gag gaa gag aaa cca ttt aga gac tgt gca gat gta tat 240
Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp Val Tyr
65 70 75 80
caa gct ggt ttt aat aaa agt gga atc tac act att tat att aat aat 288
Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile Asn Asn
85 90 95
atg cca gaa ccc aaa aag gtg ttt tgc aat atg gat gtc aat ggg gga 336
Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn Gly Gly
100 105 110
ggt tgg act gta ata caa cat cgt gaa gat gga agt cta gat ttc caa 384
Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp Phe Gln
115 120 125
aga ggc tgg aag gaa tat aaa atg ggt ttt gga aat ccc tcc ggt gaa 432
Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu
130 135 140
tat tgg ctg ggg aat gag ttt att ttt gcc att acc agt cag agg cag 480
Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln Arg Gln
145 150 155 160
tac atg cta aga att gag tta atg gac tgg gaa ggg aac cga gcc tat 528
Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg Ala Tyr
165 170 175
tca cag tat gac aga ttc cac ata gga aat gaa aag caa aac tat agg 576
Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn Tyr Arg
180 185 190
ttg tat tta aaa ggt cac act ggg aca gca gga aaa cag agc agc ctg 624
Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser Ser Leu
195 200 205
atc tta cac ggt gct gat ttc agc act aaa gat gct gat aat gac aac 672
Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp Asn
210 215 220
tgt atg tgc aaa tgt gcc ctc atg tta aca gga gga tgg tgg ttt gat 720
Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp
225 230 235 240
gct tgt ggc ccc tcc aat cta aat gga atg ttc tat act gcg gga caa 768
Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala Gly Gln
245 250 255
aac cat gga aaa ctg aat ggg ata aag tgg cac tac ttc aaa ggg ccc 816
Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly Pro
260 265 270
agt tac tcc tta cgt tcc aca act atg atg att cga cct tta gat ttt 864
Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu Asp Phe
275 280 285
tga 867
<210> 96
<211> 288
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 96
Gly Ile Leu Asp Leu Ala Pro Gln Met Leu Arg Glu Leu Gln Glu Thr
1 5 10 15
Asn Ala Ala Leu Gln Asp Val Arg Glu Leu Leu Arg Gln Gln Val Lys
20 25 30
Glu Ile Thr Phe Leu Lys Asn Thr Val Met Glu Cys Asp Ala Cys Gly
35 40 45
Gly Ser Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu Lys Gly
50 55 60
Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp Val Tyr
65 70 75 80
Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile Asn Asn
85 90 95
Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn Gly Gly
100 105 110
Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp Phe Gln
115 120 125
Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu
130 135 140
Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln Arg Gln
145 150 155 160
Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg Ala Tyr
165 170 175
Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn Tyr Arg
180 185 190
Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser Ser Leu
195 200 205
Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp Asn
210 215 220
Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp
225 230 235 240
Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala Gly Gln
245 250 255
Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly Pro
260 265 270
Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu Asp Phe
275 280 285
<210> 97
<211> 867
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(867)
<400> 97
ggg atc tta gac ttg ggc ccg cag atg ctt cgg gaa ctg cag gaa acc 48
Gly Ile Leu Asp Leu Gly Pro Gln Met Leu Arg Glu Leu Gln Glu Thr
1 5 10 15
aac gcg gcg ctg cag gac gtg cgg gag ctg ctg cgg cag cag gtc agg 96
Asn Ala Ala Leu Gln Asp Val Arg Glu Leu Leu Arg Gln Gln Val Arg
20 25 30
gag atc acg ttc ctg aaa aac acg gtg atg gag tgt gac gcg tgc gga 144
Glu Ile Thr Phe Leu Lys Asn Thr Val Met Glu Cys Asp Ala Cys Gly
35 40 45
ggc tcc ctt gtc aat ctt tgc act aaa gaa ggt gtt tta cta aag gga 192
Gly Ser Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu Lys Gly
50 55 60
gga aaa aga gag gaa gag aaa cca ttt aga gac tgt gca gat gta tat 240
Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp Val Tyr
65 70 75 80
caa gct ggt ttt aat aaa agt gga atc tac act att tat att aat aat 288
Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile Asn Asn
85 90 95
atg cca gaa ccc aaa aag gtg ttt tgc aat atg gat gtc aat ggg gga 336
Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn Gly Gly
100 105 110
ggt tgg act gta ata caa cat cgt gaa gat gga agt cta gat ttc caa 384
Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp Phe Gln
115 120 125
aga ggc tgg aag gaa tat aaa atg ggt ttt gga aat ccc tcc ggt gaa 432
Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu
130 135 140
tat tgg ctg ggg aat gag ttt att ttt gcc att acc agt cag agg cag 480
Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln Arg Gln
145 150 155 160
tac atg cta aga att gag tta atg gac tgg gaa ggg aac cga gcc tat 528
Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg Ala Tyr
165 170 175
tca cag tat gac aga ttc cac ata gga aat gaa aag caa aac tat agg 576
Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn Tyr Arg
180 185 190
ttg tat tta aaa ggt cac act ggg aca gca gga aaa cag agc agc ctg 624
Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser Ser Leu
195 200 205
atc tta cac ggt gct gat ttc agc act aaa gat gct gat aat gac aac 672
Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp Asn
210 215 220
tgt atg tgc aaa tgt gcc ctc atg tta aca gga gga tgg tgg ttt gat 720
Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp
225 230 235 240
gct tgt ggc ccc tcc aat cta aat gga atg ttc tat act gcg gga caa 768
Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala Gly Gln
245 250 255
aac cat gga aaa ctg aat ggg ata aag tgg cac tac ttc aaa ggg ccc 816
Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly Pro
260 265 270
agt tac tcc tta cgt tcc aca act atg atg att cga cct tta gat ttt 864
Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu Asp Phe
275 280 285
tga 867
<210> 98
<211> 288
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 98
Gly Ile Leu Asp Leu Gly Pro Gln Met Leu Arg Glu Leu Gln Glu Thr
1 5 10 15
Asn Ala Ala Leu Gln Asp Val Arg Glu Leu Leu Arg Gln Gln Val Arg
20 25 30
Glu Ile Thr Phe Leu Lys Asn Thr Val Met Glu Cys Asp Ala Cys Gly
35 40 45
Gly Ser Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu Lys Gly
50 55 60
Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp Val Tyr
65 70 75 80
Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile Asn Asn
85 90 95
Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn Gly Gly
100 105 110
Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp Phe Gln
115 120 125
Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu
130 135 140
Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln Arg Gln
145 150 155 160
Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg Ala Tyr
165 170 175
Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn Tyr Arg
180 185 190
Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser Ser Leu
195 200 205
Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp Asn
210 215 220
Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp
225 230 235 240
Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala Gly Gln
245 250 255
Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly Pro
260 265 270
Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu Asp Phe
275 280 285
<210> 99
<211> 861
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 99
gggatcttag aggaagaccc ggccgcctgc gagtccctgg tgaaattcca agccaaagtg 60
gaggggctgc tgcaggccct gaccaggaaa ctggaagctg tgagtaagcg gctggccatc 120
ctggagaaca cagttgtcgg atcccttgtc aatcttgcca ctaaagaagg tgttttacta 180
aagggaggaa aaagagagga agagaaacca tttagagact gtgcagatgt atatcaagct 240
ggttttaata aaagtggaat ctacactatt tatattaata atatgccaga acccaaaaag 300
gtgttttgca atatggatgt caatggggga ggttggactg taatacaaca tcgtgaagat 360
ggaagtctag atttccaaag aggctggaag gaatataaaa tgggttttgg aaatccctcc 420
ggtgaatatt ggctggggaa tgagtttatt tttgccatta ccagtcagag gcagtacatg 480
ctaagaattg agttaatgga ctgggaaggg aaccgagcct attcacagta tgacagattc 540
cacataggaa atgaaaagca aaactatagg ttgtatttaa aaggtcacac tgggacagca 600
ggaaaacaga gcagcctgat cttacacggt gctgatttca gcactaaaga tgctgataat 660
gacaactgta tgtgcaaatg tgccctcatg ttaacaggag gatggtggtt tgatgcttgt 720
ggcccctcca atctaaatgg aatgttctat actgcgggac aaaaccatgg aaaactgaat 780
gggataaagt ggcactactt caaagggccc agttactcct tacgttccac aactatgatg 840
attcgacctt tagatttttg a 861
<210> 100
<211> 870
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 100
gggatcttag acctagcccc acagatgctt cgagaactcc aggagactaa tgcggcgctg 60
caagacgtga gagagctctt gcgacagcag gtcaaggaga tcaccttcct gaagaatacg 120
gtgatggaat gtgacgcttg cggaggctcc ttactgacta tgatgtccac atcaaactca 180
gctaaggacc ccactgttgc taaagaagaa caaatcagct tcagagactg tgctgaagta 240
ttcaaatcag gacacaccac gaatggcatc tacacgttaa cattccctaa ttctacagaa 300
gagatcaagg cctactgtga catggaagct ggaggaggcg ggtggacaat tattcagcga 360
cgtgaggatg gcagcgttga ttttcagagg acttggaaag aatataaagt gggatttggt 420
aacccttcag gagaatattg gctgggaaat gagtttgttt cgcaactgac taatcagcaa 480
cgctatgtgc ttaaaataca ccttaaagac tgggaaggga atgaggctta ctcattgtat 540
gaacatttct atctctcaag tgaagaactc aattatagga ttcaccttaa aggacttaca 600
gggacagccg gcaaaataag cagcatcagc caaccaggaa atgattttag cacaaaggat 660
ggagacaacg acaaatgtat ttgcaaatgt tcacaaatgc taacaggagg ctggtggttt 720
gatgcatgtg gtccttccaa cttgaacgga atgtactatc cacagaggca gaacacaaat 780
aagttcaacg gcattaaatg gtactactgg aaaggctcag gctattcgct caaggccaca 840
accatgatga tccgaccagc agatttctaa 870
<210> 101
<211> 3375
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(3375)
<400> 101
atg gac tct tta gcc agc tta gtt ctc tgt gga gtc agc ttg ctc ctt 48
Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
tct gga act gtg gaa ggt gcc atg gac ttg atc ttg atc aat tcc cta 96
Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu
20 25 30
cct ctt gta tct gat gct gaa aca tct ctc acc tgc att gcc tct ggg 144
Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly
35 40 45
tgg cgc ccc cat gag ccc atc acc ata gga agg gac ttt gaa gcc tta 192
Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu
50 55 60
atg aac cag cac cag gat ccg ctg gaa gtt act caa gat gtg acc aga 240
Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg
65 70 75 80
gaa tgg gct aaa aaa gtt gtt tgg aag aga gaa aag gct agt aag atc 288
Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile
85 90 95
aat ggt gct tat ttc tgt gaa ggg cga gtt cga gga gag gca atc agg 336
Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg
100 105 110
ata cga acc atg aag atg cgt caa caa gct tcc ttc cta cca gct act 384
Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr
115 120 125
tta act atg act gtg gac aag gga gat aac gtg aac ata tct ttc aaa 432
Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys
130 135 140
aag gta ttg att aaa gaa gaa gat gca gtg att tac aaa aat ggt tcc 480
Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser
145 150 155 160
ttc atc cat tca gtg ccc cgg cat gaa gta cct gat att cta gaa gta 528
Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val
165 170 175
cac ctg cct cat gct cag ccc cag gat gct gga gtg tac tcg gcc agg 576
His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg
180 185 190
tat ata gga gga aac ctc ttc acc tcg gcc ttc acc agg ctg ata gtc 624
Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val
195 200 205
cgg aga tgt gaa gcc cag aag tgg gga cct gaa tgc aac cat ctc tgt 672
Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys
210 215 220
act gct tgt atg aac aat ggt gtc tgc cat gaa gat act gga gaa tgc 720
Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys
225 230 235 240
att tgc cct cct ggg ttt atg gga agg acg tgt gag aag gct tgt gaa 768
Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu
245 250 255
ctg cac acg ttt ggc aga act tgt aaa gaa agg tgc agt gga caa gag 816
Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu
260 265 270
gga tgc aag tct tat gtg ttc tgt ctc cct gac ccc tat ggg tgt tcc 864
Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser
275 280 285
tgt gcc aca ggc tgg aag ggt ctg cag tgc aat gaa gca tgc cac cct 912
Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro
290 295 300
ggt ttt tac ggg cca gat tgt aag ctt agg tgc agc tgc aac aat ggg 960
Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly
305 310 315 320
gag atg tgt gat cgc ttc caa gga tgt ctc tgc tct cca gga tgg cag 1008
Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln
325 330 335
ggg ctc cag tgt gag aga gaa ggc ata ccg agg atg acc cca aag ata 1056
Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile
340 345 350
gtg gat ttg cca gat cat ata gaa gta aac agt ggt aaa ttt aat ccc 1104
Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro
355 360 365
att tgc aaa gct tct ggc tgg ccg cta cct act aat gaa gaa atg acc 1152
Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr
370 375 380
ctg gtg aag ccg gat ggg aca gtg ctc cat cca aaa gac ttt aac cat 1200
Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His
385 390 395 400
acg gat cat ttc tca gta gcc ata ttc acc atc cac cgg atc ctc ccc 1248
Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro
405 410 415
cct gac tca gga gtt tgg gtc tgc agt gtg aac aca gtg gct ggg atg 1296
Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met
420 425 430
gtg gaa aag ccc ttc aac att tct gtt aaa gtt ctt cca aag ccc ctg 1344
Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu
435 440 445
aat gcc cca aac gtg att gac act gga cat aac ttt gct gtc atc aac 1392
Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn
450 455 460
atc agc tct gag cct tac ttt ggg gat gga cca atc aaa tcc aag aag 1440
Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys
465 470 475 480
ctt cta tac aaa ccc gtt aat cac tat gag gct tgg caa cat att caa 1488
Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln
485 490 495
gtg aca aat gag att gtt aca ctc aac tat ttg gaa cct cgg aca gaa 1536
Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu
500 505 510
tat gaa ctc tgt gtg caa ctg gtc cgt cgt gga gag ggt ggg gaa ggg 1584
Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly
515 520 525
cat cct gga cct gtg aga cgc ttc aca aca gct tct atc gga ctc cct 1632
His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro
530 535 540
cct cca aga ggt cta aat ctc ctg cct aaa agt cag acc act cta aat 1680
Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn
545 550 555 560
ttg acc tgg caa cca ata ttt cca agc tcg gaa gat gac ttt tat gtt 1728
Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val
565 570 575
gaa gtg gag aga agg tct gtg caa aaa agt gat cag cag aat att aaa 1776
Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys
580 585 590
gtt cca ggc aac ttg act tcg gtg cta ctt aac aac tta cat ccc agg 1824
Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg
595 600 605
gag cag tac gtg gtc cga gct aga gtc aac acc aag gcc cag ggg gaa 1872
Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu
610 615 620
tgg agt gaa gat ctc act gct tgg acc ctt agt gac att ctt cct cct 1920
Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro
625 630 635 640
caa cca gaa aac atc aag att tcc aac att aca cac tcc tca gct gtg 1968
Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val
645 650 655
att tct tgg aca ata ttg gat ggc tat tct att tct tct att act atc 2016
Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile
660 665 670
cgt tac aag gtt caa ggc aag aat gaa gac cag cac gtt gat gtg aag 2064
Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys
675 680 685
ata aag aat gcc acc atc act cag tat cag ctc aag ggc cta gag cct 2112
Ile Lys Asn Ala Thr Ile Thr Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro
690 695 700
gaa aca gca tac cag gtg gac att ttt gca gag aac aac ata ggg tca 2160
Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser
705 710 715 720
agc aac cca gcc ttt tct cat gaa ctg gtg acc ctc cca gaa tct caa 2208
Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln
725 730 735
gca cca gcg gac ctc gga ggg ggg aag atg ctg ctt ata gcc atc ctt 2256
Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Met Leu Leu Ile Ala Ile Leu
740 745 750
ggc tct gct gga atg acc tgc ctg act gtg ctg ttg gcc ttt ctg atc 2304
Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile
755 760 765
ata ttg caa ttg aag agg gca aat gtg caa agg aga atg gcc caa gcc 2352
Ile Leu Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala
770 775 780
ttc caa aac gtg agg gaa gaa cca gct gtg cag ttc aac tca ggg act 2400
Phe Gln Asn Val Arg Glu Glu Pro Ala Val Gln Phe Asn Ser Gly Thr
785 790 795 800
ctg gcc cta aac agg aag gtc aaa aac aac cca gat cct aca att tat 2448
Leu Ala Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr
805 810 815
cca gtg ctt gac tgg aat gac atc aaa ttt caa gat gtg att ggg gag 2496
Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu
820 825 830
ggc aat ttt ggc caa gtt ctt aag gcg cgc atc aag aag gat ggg tta 2544
Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu
835 840 845
cgg atg gat gct gcc atc aaa aga atg aaa gaa tat gcc tcc aaa gat 2592
Arg Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp
850 855 860
gat cac agg gac ttt gca gga gaa ctg gaa gtt ctt tgt aaa ctt gga 2640
Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly
865 870 875 880
cac cat cca aac atc atc aat ctc tta gga gca tgt gaa cat cga ggc 2688
His His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly
885 890 895
tac ttg tac ctg gcc att gag tac gcg ccc cat gga aac ctt ctg gac 2736
Tyr Leu Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp
900 905 910
ttc ctt cgc aag agc cgt gtg ctg gag acg gac cca gca ttt gcc att 2784
Phe Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile
915 920 925
gcc aat agc acc gcg tcc aca ctg tcc tcc cag cag ctc ctt cac ttc 2832
Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe
930 935 940
gct gcc gac gtg gcc cgg ggc atg gac tac ttg agc caa aaa cag ttt 2880
Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe
945 950 955 960
atc cac agg gat ctg gct gcc aga aac att tta gtt ggt gaa aac tat 2928
Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr
965 970 975
gtg gca aaa ata gca gat ttt gga ttg tcc cga ggt caa gag gtg tat 2976
Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr
980 985 990
gtg aaa aag aca atg gga agg ctc cca gtg cgc tgg atg gcc atc gag 3024
Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu
995 1000 1005
tca ctg aat tac agt gtg tac aca acc aac agt gat gta tgg tcc 3069
Ser Leu Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Asn Ser Asp Val Trp Ser
1010 1015 1020
tat ggt gtg tta cta tgg gag att gtt agc tta gga ggc aca ccc 3114
Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro
1025 1030 1035
tac tgc ggg atg act tgt gca gaa ctc tac gag aag ctg ccc cag 3159
Tyr Cys Gly Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln
1040 1045 1050
ggc tac aga ctg gag aag ccc ctg aac tgt gat gat gag gtg tat 3204
Gly Tyr Arg Leu Glu Lys Pro Leu Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr
1055 1060 1065
gat cta atg aga caa tgc tgg cgg gag aag cct tat gag agg cca 3249
Asp Leu Met Arg Gln Cys Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro
1070 1075 1080
tca ttt gcc cag ata ttg gtg tcc tta aac aga atg tta gag gag 3294
Ser Phe Ala Gln Ile Leu Val Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu
1085 1090 1095
cga aag acc tac gtg aat acc acg ctt tat gag aag ttt act tat 3339
Arg Lys Thr Tyr Val Asn Thr Thr Leu Tyr Glu Lys Phe Thr Tyr
1100 1105 1110
gca gga att gac tgt tct gct gaa gaa gcg gcc tag 3375
Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu Ala Ala
1115 1120
<210> 102
<211> 1124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 102
Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu
20 25 30
Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly
35 40 45
Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu
50 55 60
Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg
65 70 75 80
Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile
85 90 95
Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg
100 105 110
Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr
115 120 125
Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys
130 135 140
Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser
145 150 155 160
Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val
165 170 175
His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg
180 185 190
Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val
195 200 205
Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys
210 215 220
Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys
225 230 235 240
Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu
245 250 255
Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu
260 265 270
Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser
275 280 285
Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro
290 295 300
Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly
305 310 315 320
Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln
325 330 335
Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile
340 345 350
Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro
355 360 365
Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr
370 375 380
Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His
385 390 395 400
Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro
405 410 415
Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met
420 425 430
Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu
435 440 445
Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn
450 455 460
Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys
465 470 475 480
Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln
485 490 495
Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu
500 505 510
Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly
515 520 525
His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro
530 535 540
Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn
545 550 555 560
Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val
565 570 575
Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys
580 585 590
Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg
595 600 605
Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu
610 615 620
Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro
625 630 635 640
Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val
645 650 655
Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile
660 665 670
Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys
675 680 685
Ile Lys Asn Ala Thr Ile Thr Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro
690 695 700
Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser
705 710 715 720
Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln
725 730 735
Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Met Leu Leu Ile Ala Ile Leu
740 745 750
Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile
755 760 765
Ile Leu Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala
770 775 780
Phe Gln Asn Val Arg Glu Glu Pro Ala Val Gln Phe Asn Ser Gly Thr
785 790 795 800
Leu Ala Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr
805 810 815
Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu
820 825 830
Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu
835 840 845
Arg Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp
850 855 860
Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly
865 870 875 880
His His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly
885 890 895
Tyr Leu Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp
900 905 910
Phe Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile
915 920 925
Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe
930 935 940
Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe
945 950 955 960
Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr
965 970 975
Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr
980 985 990
Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu
995 1000 1005
Ser Leu Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Asn Ser Asp Val Trp Ser
1010 1015 1020
Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro
1025 1030 1035
Tyr Cys Gly Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln
1040 1045 1050
Gly Tyr Arg Leu Glu Lys Pro Leu Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr
1055 1060 1065
Asp Leu Met Arg Gln Cys Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro
1070 1075 1080
Ser Phe Ala Gln Ile Leu Val Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu
1085 1090 1095
Arg Lys Thr Tyr Val Asn Thr Thr Leu Tyr Glu Lys Phe Thr Tyr
1100 1105 1110
Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu Ala Ala
1115 1120
<210> 103
<211> 3375
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(3375)
<400> 103
atg gac tct tta gcc agc tta gtt ctc tgt gga gtc agc ttg ctc ctt 48
Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
tct gga act gtg gaa ggt gcc atg gac ttg atc ttg atc aat tcc cta 96
Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu
20 25 30
cct ctt gta tct gat gct gaa aca tct ctc acc tgc att gcc tct ggg 144
Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly
35 40 45
tgg cgc ccc cat gag ccc atc acc ata gga agg gac ttt gaa gcc tta 192
Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu
50 55 60
atg aac cag cac cag gat ccg ctg gaa gtt act caa gat gtg acc aga 240
Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg
65 70 75 80
gaa tgg gct aaa aaa gtt gtt tgg aag aga gaa aag gct agt aag atc 288
Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile
85 90 95
aat ggt gct tat ttc tgt gaa ggg cga gtt cga gga gag gca atc agg 336
Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg
100 105 110
ata cga acc atg aag atg cgt caa caa gct tcc ttc cta cca gct act 384
Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr
115 120 125
tta act atg act gtg gac aag gga gat aac gtg aac ata tct ttc aaa 432
Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys
130 135 140
aag gta ttg att aaa gaa gaa gat gca gtg att tac aaa aat ggt tcc 480
Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser
145 150 155 160
ttc atc cat tca gtg ccc cgg cat gaa gta cct gat att cta gaa gta 528
Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val
165 170 175
cac ctg cct cat gct cag ccc cag gat gct gga gtg tac tcg gcc agg 576
His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg
180 185 190
tat ata gga gga aac ctc ttc acc tcg gcc ttc acc agg ctg ata gtc 624
Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val
195 200 205
cgg aga tgt gaa gcc cag aag tgg gga cct gaa tgc aac cat ctc tgt 672
Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys
210 215 220
act gct tgt atg aac aat ggt gtc tgc cat gaa gat act gga gaa tgc 720
Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys
225 230 235 240
att tgc cct cct ggg ttt atg gga agg acg tgt gag aag gct tgt gaa 768
Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu
245 250 255
ctg cac acg ttt ggc aga act tgt aaa gaa agg tgc agt gga caa gag 816
Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu
260 265 270
gga tgc aag tct tat gtg ttc tgt ctc cct gac ccc tat ggg tgt tcc 864
Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser
275 280 285
tgt gcc aca ggc tgg aag ggt ctg cag tgc aat gaa gca tgc cac cct 912
Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro
290 295 300
ggt ttt tac ggg cca gat tgt aag ctt agg tgc agc tgc aac aat ggg 960
Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly
305 310 315 320
gag atg tgt gat cgc ttc caa gga tgt ctc tgc tct cca gga tgg cag 1008
Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln
325 330 335
ggg ctc cag tgt gag aga gaa ggc ata ccg agg atg acc cca aag ata 1056
Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile
340 345 350
gtg gat ttg cca gat cat ata gaa gta aac agt ggt aaa ttt aat ccc 1104
Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro
355 360 365
att tgc aaa gct tct ggc tgg ccg cta cct act aat gaa gaa atg acc 1152
Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr
370 375 380
ctg gtg aag ccg gat ggg aca gtg ctc cat cca aaa gac ttt aac cat 1200
Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His
385 390 395 400
acg gat cat ttc tca gta gcc ata ttc acc atc cac cgg atc ctc ccc 1248
Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro
405 410 415
cct gac tca gga gtt tgg gtc tgc agt gtg aac aca gtg gct ggg atg 1296
Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met
420 425 430
gtg gaa aag ccc ttc aac att tct gtt aaa gtt ctt cca aag ccc ctg 1344
Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu
435 440 445
aat gcc cca aac gtg att gac act gga cat aac ttt gct gtc atc aac 1392
Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn
450 455 460
atc agc tct gag cct tac ttt ggg gat gga cca atc aaa tcc aag aag 1440
Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys
465 470 475 480
ctt cta tac aaa ccc gtt aat cac tat gag gct tgg caa cat att caa 1488
Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln
485 490 495
gtg aca aat gag att gtt aca ctc aac tat ttg gaa cct cgg aca gaa 1536
Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu
500 505 510
tat gaa ctc tgt gtg caa ctg gtc cgt cgt gga gag ggt ggg gaa ggg 1584
Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly
515 520 525
cat cct gga cct gtg aga cgc ttc aca aca gct tct atc gga ctc cct 1632
His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro
530 535 540
cct cca aga ggt cta aat ctc ctg cct aaa agt cag acc act cta aat 1680
Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn
545 550 555 560
ttg acc tgg caa cca ata ttt cca agc tcg gaa gat gac ttt tat gtt 1728
Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val
565 570 575
gaa gtg gag aga agg tct gtg caa aaa agt gat cag cag aat att aaa 1776
Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys
580 585 590
gtt cca ggc aac ttg act tcg gtg cta ctt aac aac tta cat ccc agg 1824
Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg
595 600 605
gag cag tac gtg gtc cga gct aga gtc aac acc aag gcc cag ggg gaa 1872
Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu
610 615 620
tgg agt gaa gat ctc act gct tgg acc ctt agt gac att ctt cct cct 1920
Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro
625 630 635 640
caa cca gaa aac atc aag att tcc aac att aca cac tcc tca gct gtg 1968
Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val
645 650 655
att tct tgg aca ata ttg gat ggc tat tct att tct tct att act atc 2016
Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile
660 665 670
cgt tac aag gtt caa ggc aag aat gaa gac cag cac gtt gat gtg aag 2064
Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys
675 680 685
ata aag aat gcc acc atc act cag tat cag ctc aag ggc cta gag cct 2112
Ile Lys Asn Ala Thr Ile Thr Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro
690 695 700
gaa aca gca tac cag gtg gac att ttt gca gag aac aac ata ggg tca 2160
Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser
705 710 715 720
agc aac cca gcc ttt tct cat gaa ctg gtg acc ctc cca gaa tct caa 2208
Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln
725 730 735
gca cca gcg gac ctc gga ggg ggg aag atg ctg ctt ata gcc atc ctt 2256
Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Met Leu Leu Ile Ala Ile Leu
740 745 750
ggc tct gct gga atg acc tgc ctg act gtg ctg ttg gcc ttt ctg atc 2304
Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile
755 760 765
ata ttg caa ttg aag agg gca aat gtg caa agg aga atg gcc caa gcc 2352
Ile Leu Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala
770 775 780
ttc caa aac gtg agg gaa gaa cca gct gtg cag ttc aac tca ggg act 2400
Phe Gln Asn Val Arg Glu Glu Pro Ala Val Gln Phe Asn Ser Gly Thr
785 790 795 800
ctg gcc cta aac agg aag gtc aaa aac aac cca gat cct aca att tat 2448
Leu Ala Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr
805 810 815
cca gtg ctt gac tgg aat gac atc aaa ttt caa gat gtg att ggg gag 2496
Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu
820 825 830
ggc aat ttt ggc caa gtt ctt aag gcg cgc atc aag aag gat ggg tta 2544
Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu
835 840 845
tgg atg gat gct gcc atc aaa aga atg aaa gaa tat gcc tcc aaa gat 2592
Trp Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp
850 855 860
gat cac agg gac ttt gca gga gaa ctg gaa gtt ctt tgt aaa ctt gga 2640
Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly
865 870 875 880
cac cat cca aac atc atc aat ctc tta gga gca tgt gaa cat cga ggc 2688
His His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly
885 890 895
tac ttg tac ctg gcc att gag tac gcg ccc cat gga aac ctt ctg gac 2736
Tyr Leu Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp
900 905 910
ttc ctt cgc aag agc cgt gtg ctg gag acg gac cca gca ttt gcc att 2784
Phe Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile
915 920 925
gcc aat agc acc gcg tcc aca ctg tcc tcc cag cag ctc ctt cac ttc 2832
Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe
930 935 940
gct gcc gac gtg gcc cgg ggc atg gac tac ttg agc caa aaa cag ttt 2880
Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe
945 950 955 960
atc cac agg gat ctg gct gcc aga aac att tta gtt ggt gaa aac tat 2928
Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr
965 970 975
gtg gca aaa ata gca gat ttt gga ttg tcc cga ggt caa gag gtg tat 2976
Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr
980 985 990
gtg aaa aag aca atg gga agg ctc cca gtg cgc tgg atg gcc atc gag 3024
Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu
995 1000 1005
tca ctg aat tac agt gtg tac aca acc aac agt gat gta tgg tcc 3069
Ser Leu Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Asn Ser Asp Val Trp Ser
1010 1015 1020
tat ggt gtg tta cta tgg gag att gtt agc tta gga ggc aca ccc 3114
Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro
1025 1030 1035
tac tgc ggg atg act tgt gca gaa ctc tac gag aag ctg ccc cag 3159
Tyr Cys Gly Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln
1040 1045 1050
ggc tac aga ctg gag aag ccc ctg aac tgt gat gat gag gtg tat 3204
Gly Tyr Arg Leu Glu Lys Pro Leu Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr
1055 1060 1065
gat cta atg aga caa tgc tgg cgg gag aag cct tat gag agg cca 3249
Asp Leu Met Arg Gln Cys Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro
1070 1075 1080
tca ttt gcc cag ata ttg gtg tcc tta aac aga atg tta gag gag 3294
Ser Phe Ala Gln Ile Leu Val Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu
1085 1090 1095
cga aag acc tac gtg aat acc acg ctt tat gag aag ttt act tat 3339
Arg Lys Thr Tyr Val Asn Thr Thr Leu Tyr Glu Lys Phe Thr Tyr
1100 1105 1110
gca gga att gac tgt tct gct gaa gaa gcg gcc tag 3375
Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu Ala Ala
1115 1120
<210> 104
<211> 1124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 104
Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu
20 25 30
Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly
35 40 45
Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu
50 55 60
Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg
65 70 75 80
Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile
85 90 95
Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg
100 105 110
Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr
115 120 125
Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys
130 135 140
Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser
145 150 155 160
Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val
165 170 175
His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg
180 185 190
Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val
195 200 205
Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys
210 215 220
Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys
225 230 235 240
Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu
245 250 255
Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu
260 265 270
Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser
275 280 285
Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro
290 295 300
Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly
305 310 315 320
Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln
325 330 335
Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile
340 345 350
Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro
355 360 365
Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr
370 375 380
Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His
385 390 395 400
Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro
405 410 415
Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met
420 425 430
Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu
435 440 445
Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn
450 455 460
Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys
465 470 475 480
Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln
485 490 495
Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu
500 505 510
Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly
515 520 525
His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro
530 535 540
Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn
545 550 555 560
Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val
565 570 575
Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys
580 585 590
Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg
595 600 605
Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu
610 615 620
Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro
625 630 635 640
Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val
645 650 655
Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile
660 665 670
Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys
675 680 685
Ile Lys Asn Ala Thr Ile Thr Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro
690 695 700
Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser
705 710 715 720
Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln
725 730 735
Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Met Leu Leu Ile Ala Ile Leu
740 745 750
Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile
755 760 765
Ile Leu Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala
770 775 780
Phe Gln Asn Val Arg Glu Glu Pro Ala Val Gln Phe Asn Ser Gly Thr
785 790 795 800
Leu Ala Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr
805 810 815
Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu
820 825 830
Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu
835 840 845
Trp Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp
850 855 860
Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly
865 870 875 880
His His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly
885 890 895
Tyr Leu Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp
900 905 910
Phe Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile
915 920 925
Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe
930 935 940
Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe
945 950 955 960
Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr
965 970 975
Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr
980 985 990
Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu
995 1000 1005
Ser Leu Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Asn Ser Asp Val Trp Ser
1010 1015 1020
Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro
1025 1030 1035
Tyr Cys Gly Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln
1040 1045 1050
Gly Tyr Arg Leu Glu Lys Pro Leu Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr
1055 1060 1065
Asp Leu Met Arg Gln Cys Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro
1070 1075 1080
Ser Phe Ala Gln Ile Leu Val Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu
1085 1090 1095
Arg Lys Thr Tyr Val Asn Thr Thr Leu Tyr Glu Lys Phe Thr Tyr
1100 1105 1110
Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu Ala Ala
1115 1120
<210> 105
<211> 814
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 105
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaact ccttctccac aagcgccttc ggtccagttg ccttctccct 120
gggcctgctc ctggtgttgc ctgctgcctt ccctgcccca gtcttcacac tcgaagattt 180
cgttggggac tggcgacaga cagccggcta caacctggac caagtccttg aacagggagg 240
tgtgtccagt ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa ggattgtcct 300
gagcggtgaa aatgggctga agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg aaggtctgag 360
cggcgaccaa atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg tggatgatca 420
tcactttaag gtgatcctgc actatggcac actggtaatc gacggggtta cgccgaacat 480
gatcgactat ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca aaaagatcac 540
tgtaacaggg accctgtgga acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga tcaaccccga 600
cggctccctg ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc tgtgcgaacg 660
cattctggcg taaggctgct gcagctgcat gggtgcctgc tgctgcctgc cttggcctga 720
tggccaggcc agagtgctgc cagtcctctg catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc 780
acaataaagg ctgagctctt atcttgcaaa aggc 814
<210> 106
<211> 984
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 106
ataaaagccc aggggcaagc ggtccggata acggctagcc tgaggagctg ctgcgacagt 60
ccactacctt tttcgagagt gactcccgtt gtcccaaggc ttcccagagc gaacctgtgc 120
ggctgcaggc accggcgcgt cgagtttccg gcgtccggaa ggaccgagct cttctcgcga 180
atccagtgtt ccgtttccag cccccaatct cagagcggag ccgacagaga gcagggaacc 240
ggcatgaact ccttctccac aagcgccttc ggtccagttg ccttctccct gggcctgctc 300
ctggtgttgc ctgctgcctt ccctgcccca gtcttcacac tcgaagattt cgttggggac 360
tggcgacaga cagccggcta caacctggac caagtccttg aacagggagg tgtgtccagt 420
ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact ccgatccaaa ggattgtcct gagcggtgaa 480
aatgggctga agatcgacat ccatgtcatc atcccgtatg aaggtctgag cggcgaccaa 540
atgggccaga tcgaaaaaat ttttaaggtg gtgtaccctg tggatgatca tcactttaag 600
gtgatcctgc actatggcac actggtaatc gacggggtta cgccgaacat gatcgactat 660
ttcggacggc cgtatgaagg catcgccgtg ttcgacggca aaaagatcac tgtaacaggg 720
accctgtgga acggcaacaa aattatcgac gagcgcctga tcaaccccga cggctccctg 780
ctgttccgag taaccatcaa cggagtgacc ggctggcggc tgtgcgaacg cattctggcg 840
taaggctgct gcagctgcat gggtgcctgc tgctgcctgc cttggcctga tggccaggcc 900
agagtgctgc cagtcctctg catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc acaataaagg 960
ctgagctctt atcttgcaaa aggc 984
<210> 107
<211> 1735
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 107
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctcacatagg gtgcagcaat cagcgccgaa gtccagaaaa 180
cagtgggaga agatataacc ggattcaaca tgggcaatgt gcctacactt tcattcttcc 240
agaacacgat ggcaactgtc gtgagagtac gacagaccag tacaacacaa acgctctgca 300
gagagatgct ccacacgtgg aaccggattt ctcttcccag aaacttcaac atctggaaca 360
tgtgatggaa aattatactc agtggctgca aaaacttgag aattacattg tggaaaacat 420
gaagtcggag atggcccaga tacagcagaa tgcagttcag aaccacacgg ctaccatgct 480
ggagatagga accagcctcc tctctcagac tgcagagcag accagaaagc tgacagatgt 540
tgagacccag gtactaaatc aaacttctcg acttgagata cagctgctgg agaattcatt 600
atccacctac aagctagaga agcaacttct tcaacagaca aatgaaatct tgaagatcca 660
tgaaaaaaac agtttattag aacataaaat cttagaaatg gaaggaaaac acaaggaaga 720
gttggacacc ttaaaggaag agaaagagaa ccttcaaggc ttggttactc gtcaaacata 780
tataatccag gagctggaaa agcaattaaa cagagctacc accaacaaca gtgtccttca 840
gaagcagcaa ctggagctga tggacacagt ccacaacctt gtcaatcttt gcactaaaga 900
aggtgtttta ctaaagggag gaaaaagaga ggaagagaaa ccatttagag actgtgcaga 960
tgtatatcaa gctggtttta ataaaagtgg aatctacact atttatatta ataatatgcc 1020
agaacccaaa aaggtgtttt gcaatatgga tgtcaatggg ggaggttgga ctgtaataca 1080
acatcgtgaa gatggaagtc tagatttcca aagaggctgg aaggaatata aaatgggttt 1140
tggaaatccc tccggtgaat attggctggg gaatgagttt atttttgcca ttaccagtca 1200
gaggcagtac atgctaagaa ttgagttaat ggactgggaa gggaaccgag cctattcaca 1260
gtatgacaga ttccacatag gaaatgaaaa gcaaaactat aggttgtatt taaaaggtca 1320
cactgggaca gcaggaaaac agagcagcct gatcttacac ggtgctgatt tcagcactaa 1380
agatgctgat aatgacaact gtatgtgcaa atgtgccctc atgttaacag gaggatggtg 1440
gtttgatgct tgtggcccct ccaatctaaa tggaatgttc tatactgcgg gacaaaacca 1500
tggaaaactg aatgggataa agtggcacta cttcaaaggg cccagttact ccttacgttc 1560
cacaactatg atgattcgac ctttagattt ttgaggctgc tgcagctgca tgggtgcctg 1620
ctgctgcctg ccttggcctg atggccaggc cagagtgctg ccagtcctct gcatgttctg 1680
ctcttgtgcc cttctgagcc cacaataaag gctgagctct tatcttgcaa aaggc 1735
<210> 108
<211> 1150
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 108
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctgggatctt agacttgggc ccgcagatgc ttcgggaact 180
gcaggaaacc aacgcggcgc tgcaggacgt gcgggagctg ctgcggcagc aggtcaggga 240
gatcacgttc ctgaaaaaca cggtgatgga gtgtgacgcg tgcggaggct cccttgtcaa 300
tctttgcact aaagaaggtg ttttactaaa gggaggaaaa agagaggaag agaaaccatt 360
tagagactgt gcagatgtat atcaagctgg ttttaataaa agtggaatct acactattta 420
tattaataat atgccagaac ccaaaaaggt gttttgcaat atggatgtca atgggggagg 480
ttggactgta atacaacatc gtgaagatgg aagtctagat ttccaaagag gctggaagga 540
atataaaatg ggttttggaa atccctccgg tgaatattgg ctggggaatg agtttatttt 600
tgccattacc agtcagaggc agtacatgct aagaattgag ttaatggact gggaagggaa 660
ccgagcctat tcacagtatg acagattcca cataggaaat gaaaagcaaa actataggtt 720
gtatttaaaa ggtcacactg ggacagcagg aaaacagagc agcctgatct tacacggtgc 780
tgatttcagc actaaagatg ctgataatga caactgtatg tgcaaatgtg ccctcatgtt 840
aacaggagga tggtggtttg atgcttgtgg cccctccaat ctaaatggaa tgttctatac 900
tgcgggacaa aaccatggaa aactgaatgg gataaagtgg cactacttca aagggcccag 960
ttactcctta cgttccacaa ctatgatgat tcgaccttta gatttttgag gctgctgcag 1020
ctgcatgggt gcctgctgct gcctgccttg gcctgatggc caggccagag tgctgccagt 1080
cctctgcatg ttctgctctt gtgcccttct gagcccacaa taaaggctga gctcttatct 1140
tgcaaaaggc 1150
<210> 109
<211> 817
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 109
catatcttca ttcttcactc tttccccccc cccccttatc ctcctatcta atcctctcat 60
ctctctcctc ctcttcctcc aacaacaact aacaatgaaa gtctctgccg cccttctgtg 120
cctgctgctc atagcagcca ccttcattcc ccaagggctc gctgtcttca cactcgaaga 180
tttcgttggg gactggcgac agacagccgg ctacaacctg gaccaagtcc ttgaacaggg 240
aggtgtgtcc agtttgtttc agaatctcgg ggtgtccgta actccgatcc aaaggattgt 300
cctgagcggt gaaaatgggc tgaagatcga catccatgtc atcatcccgt atgaaggtct 360
gagcggcgac caaatgggcc agatcgaaaa aatttttaag gtggtgtacc ctgtggatga 420
tcatcacttt aaggtgatcc tgcactatgg cacactggta atcgacgggg ttacgccgaa 480
catgatcgac tatttcggac ggccgtatga aggcatcgcc gtgttcgacg gcaaaaagat 540
cactgtaaca gggaccctgt ggaacggcaa caaaattatc gacgagcgcc tgatcaaccc 600
cgacggctcc ctgctgttcc gagtaaccat caacggagtg accggctggc ggctgtgcga 660
acgcattctg gcgtaaggct gctgcagctg catgggtgcc tgctgctgcc tgccttggcc 720
tgatggccag gccagagtgc tgccagtcct ctgcatgttc tgctcttgtg cccttctgag 780
cccacaataa aggctgagct cttatcttgc aaaaggc 817
<210> 110
<211> 978
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 110
gtggcagctc acagctattg tggtgggaaa gggagggtgg ttggtggatg tcacagcttg 60
ggctttatct cccccagcag tggggactcc acagcccctg ggctacataa cagcaagaca 120
gtccggagct gtagcagacc tgattgagcc tttgcagcag ctgagagcat ggcctagggt 180
gggcggcacc attgtccagc agctgagttt cccagggacc ttggagatag ccgcagccct 240
catttgcagg ggaagatgaa agtctctgcc gcccttctgt gcctgctgct catagcagcc 300
accttcattc cccaagggct cgctgtcttc acactcgaag atttcgttgg ggactggcga 360
cagacagccg gctacaacct ggaccaagtc cttgaacagg gaggtgtgtc cagtttgttt 420
cagaatctcg gggtgtccgt aactccgatc caaaggattg tcctgagcgg tgaaaatggg 480
ctgaagatcg acatccatgt catcatcccg tatgaaggtc tgagcggcga ccaaatgggc 540
cagatcgaaa aaatttttaa ggtggtgtac cctgtggatg atcatcactt taaggtgatc 600
ctgcactatg gcacactggt aatcgacggg gttacgccga acatgatcga ctatttcgga 660
cggccgtatg aaggcatcgc cgtgttcgac ggcaaaaaga tcactgtaac agggaccctg 720
tggaacggca acaaaattat cgacgagcgc ctgatcaacc ccgacggctc cctgctgttc 780
cgagtaacca tcaacggagt gaccggctgg cggctgtgcg aacgcattct ggcgtaaggc 840
tgctgcagct gcatgggtgc ctgctgctgc ctgccttggc ctgatggcca ggccagagtg 900
ctgccagtcc tctgcatgtt ctgctcttgt gcccttctga gcccacaata aaggctgagc 960
tcttatcttg caaaaggc 978
<210> 111
<211> 975
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 111
gtggcagctc acagctattg tggtgggaaa gggagggtgg ttggtggatg tcacagcttg 60
ggctttatct cccccagcag tggggactcc acagcccctg ggctacataa cagcaagaca 120
gtccggagct gtagcagacc tgattgagcc tttgcagcag ctgagagcat ggcctagggt 180
gggcggcacc attgtccagc agctgagttt cccagggacc ttggagatag ccgcagccct 240
catttgcagg ggaagatgat tcctgccaga tttgccgggg tgctgcttgc tctggccctc 300
attttgccag ggaccctttg tgtcttcaca ctcgaagatt tcgttgggga ctggcgacag 360
acagccggct acaacctgga ccaagtcctt gaacagggag gtgtgtccag tttgtttcag 420
aatctcgggg tgtccgtaac tccgatccaa aggattgtcc tgagcggtga aaatgggctg 480
aagatcgaca tccatgtcat catcccgtat gaaggtctga gcggcgacca aatgggccag 540
atcgaaaaaa tttttaaggt ggtgtaccct gtggatgatc atcactttaa ggtgatcctg 600
cactatggca cactggtaat cgacggggtt acgccgaaca tgatcgacta tttcggacgg 660
ccgtatgaag gcatcgccgt gttcgacggc aaaaagatca ctgtaacagg gaccctgtgg 720
aacggcaaca aaattatcga cgagcgcctg atcaaccccg acggctccct gctgttccga 780
gtaaccatca acggagtgac cggctggcgg ctgtgcgaac gcattctggc gtaaggctgc 840
tgcagctgca tgggtgcctg ctgctgcctg ccttggcctg atggccaggc cagagtgctg 900
ccagtcctct gcatgttctg ctcttgtgcc cttctgagcc cacaataaag gctgagctct 960
tatcttgcaa aaggc 975
<210> 112
<211> 778
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 112
gggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag accccggcgc cgccaccatg 60
aaagtctctg ccgcccttct gtgcctgctg ctcatagcag ccaccttcat tccccaaggg 120
ctcgctgtct tcacactcga agatttcgtt ggggactggc gacagacagc cggctacaac 180
ctggaccaag tccttgaaca gggaggtgtg tccagtttgt ttcagaatct cggggtgtcc 240
gtaactccga tccaaaggat tgtcctgagc ggtgaaaatg ggctgaagat cgacatccat 300
gtcatcatcc cgtatgaagg tctgagcggc gaccaaatgg gccagatcga aaaaattttt 360
aaggtggtgt accctgtgga tgatcatcac tttaaggtga tcctgcacta tggcacactg 420
gtaatcgacg gggttacgcc gaacatgatc gactatttcg gacggccgta tgaaggcatc 480
gccgtgttcg acggcaaaaa gatcactgta acagggaccc tgtggaacgg caacaaaatt 540
atcgacgagc gcctgatcaa ccccgacggc tccctgctgt tccgagtaac catcaacgga 600
gtgaccggct ggcggctgtg cgaacgcatt ctggcgtaat aataggctgg agcctcggtg 660
gcctagcttc ttgccccttg ggcctccccc cagcccctcc tccccttcct gcacccgtac 720
cccctccata aagtaggaaa cactacagtg gtctttgaat aaagtctgag tgggcggc 778
<210> 113
<211> 796
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 113
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgccgcc accatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctgtcttcac actcgaagat ttcgttgggg actggcgaca 180
gacagccggc tacaacctgg accaagtcct tgaacaggga ggtgtgtcca gtttgtttca 240
gaatctcggg gtgtccgtaa ctccgatcca aaggattgtc ctgagcggtg aaaatgggct 300
gaagatcgac atccatgtca tcatcccgta tgaaggtctg agcggcgacc aaatgggcca 360
gatcgaaaaa atttttaagg tggtgtaccc tgtggatgat catcacttta aggtgatcct 420
gcactatggc acactggtaa tcgacggggt tacgccgaac atgatcgact atttcggacg 480
gccgtatgaa ggcatcgccg tgttcgacgg caaaaagatc actgtaacag ggaccctgtg 540
gaacggcaac aaaattatcg acgagcgcct gatcaacccc gacggctccc tgctgttccg 600
agtaaccatc aacggagtga ccggctggcg gctgtgcgaa cgcattctgg cgtaaggctg 660
ctgcagctgc atgggtgcct gctgctgcct gccttggcct gatggccagg ccagagtgct 720
gccagtcctc tgcatgttct gctcttgtgc ccttctgagc ccacaataaa ggctgagctc 780
ttatcttgca aaaggc 796
<210> 114
<211> 1144
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 114
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctgggatctt agaggaagac ccggccgcct gcgagtccct 180
ggtgaaattc caagccaaag tggaggggct gctgcaggcc ctgaccagga aactggaagc 240
tgtgagtaag cggctggcca tcctggagaa cacagttgtc ggctcccttg tcaatcttgc 300
cactaaagaa ggtgttttac taaagggagg aaaaagagag gaagagaaac catttagaga 360
ctgtgcagat gtatatcaag ctggttttaa taaaagtgga atctacacta tttatattaa 420
taatatgcca gaacccaaaa aggtgttttg caatatggat gtcaatgggg gaggttggac 480
tgtaatacaa catcgtgaag atggaagtct agatttccaa agaggctgga aggaatataa 540
aatgggtttt ggaaatccct ccggtgaata ttggctgggg aatgagttta tttttgccat 600
taccagtcag aggcagtaca tgctaagaat tgagttaatg gactgggaag ggaaccgagc 660
ctattcacag tatgacagat tccacatagg aaatgaaaag caaaactata ggttgtattt 720
aaaaggtcac actgggacag caggaaaaca gagcagcctg atcttacacg gtgctgattt 780
cagcactaaa gatgctgata atgacaactg tatgtgcaaa tgtgccctca tgttaacagg 840
aggatggtgg tttgatgctt gtggcccctc caatctaaat ggaatgttct atactgcggg 900
acaaaaccat ggaaaactga atgggataaa gtggcactac ttcaaagggc ccagttactc 960
cttacgttcc acaactatga tgattcgacc tttagatttt tgaggctgct gcagctgcat 1020
gggtgcctgc tgctgcctgc cttggcctga tggccaggcc agagtgctgc cagtcctctg 1080
catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc acaataaagg ctgagctctt atcttgcaaa 1140
aggc 1144
<210> 115
<211> 3589
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 115
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatggact ctttagccag cttagttctc tgtggagtca gcttgctcct 120
ttctggaact gtggaaggtg ccatggactt gatcttgatc aattccctac ctcttgtatc 180
tgatgctgaa acatctctca cctgcattgc ctctgggtgg cgcccccatg agcccatcac 240
cataggaagg gactttgaag ccttaatgaa ccagcaccag gacccgctgg aagttactca 300
agatgtgacc agagaatggg ctaaaaaagt tgtttggaag agagaaaagg ctagtaagat 360
caatggtgct tatttctgtg aagggcgagt tcgaggagag gcaatcagga tacgaaccat 420
gaagatgcgt caacaagctt ccttcctacc agctacttta actatgactg tggacaaggg 480
agataacgtg aacatatctt tcaaaaaggt attgattaaa gaagaagatg cagtgattta 540
caaaaatggt tccttcatcc attcagtgcc ccggcatgaa gtacctgata ttctagaagt 600
acacctgcct catgctcagc cccaggatgc tggagtgtac tcggccaggt atataggagg 660
aaacctcttc acctcggcct tcaccaggct gatagtccgg agatgtgaag cccagaagtg 720
gggacctgaa tgcaaccatc tctgtactgc ttgtatgaac aatggtgtct gccatgaaga 780
tactggagaa tgcatttgcc ctcctgggtt tatgggaagg acgtgtgaga aggcttgtga 840
actgcacacg tttggcagaa cttgtaaaga aaggtgcagt ggacaagagg gatgcaagtc 900
ttatgtgttc tgtctccctg acccctatgg gtgttcctgt gccacaggct ggaagggtct 960
gcagtgcaat gaagcatgcc accctggttt ttacgggcca gattgtaagc ttaggtgcag 1020
ctgcaacaat ggggagatgt gtgatcgctt ccaaggatgt ctctgctctc caggatggca 1080
ggggctccag tgtgagagag aaggcatacc gaggatgacc ccaaagatag tggatttgcc 1140
agatcatata gaagtaaaca gtggtaaatt taatcccatt tgcaaagctt ctggctggcc 1200
gctacctact aatgaagaaa tgaccctggt gaagccggat gggacagtgc tccatccaaa 1260
agactttaac catacggatc atttctcagt agccatattc accatccaca gaatcctccc 1320
ccctgactca ggagtttggg tctgcagtgt gaacacagtg gctgggatgg tggaaaagcc 1380
cttcaacatt tctgttaaag ttcttccaaa gcccctgaat gccccaaacg tgattgacac 1440
tggacataac tttgctgtca tcaacatcag ctctgagcct tactttgggg atggaccaat 1500
caaatccaag aagcttctat acaaacccgt taatcactat gaggcttggc aacatattca 1560
agtgacaaat gagattgtta cactcaacta tttggaacct cggacagaat atgaactctg 1620
tgtgcaactg gtccgtcgtg gagagggtgg ggaagggcat cctggacctg tgagacgctt 1680
cacaacagct tctatcggac tccctcctcc aagaggtcta aatctcctgc ctaaaagtca 1740
gaccactcta aatttgacct ggcaaccaat atttccaagc tcggaagatg acttttatgt 1800
tgaagtggag agaaggtctg tgcaaaaaag tgatcagcag aatattaaag ttccaggcaa 1860
cttgacttcg gtgctactta acaacttaca tcccagggag cagtacgtgg tccgagctag 1920
agtcaacacc aaggcccagg gggaatggag tgaagatctc actgcttgga cccttagtga 1980
cattcttcct cctcaaccag aaaacatcaa gatttccaac attacacact cctcagctgt 2040
gatttcttgg acaatattgg atggctattc tatttcttct attactatcc gttacaaggt 2100
tcaaggcaag aatgaagacc agcacgttga tgtgaagata aagaatgcca ccatcactca 2160
gtatcagctc aagggcctag agcctgaaac agcataccag gtggacattt ttgcagagaa 2220
caacataggg tcaagcaacc cagccttttc tcatgaactg gtgaccctcc cagaatctca 2280
agcaccagcg gacctcggag gggggaagat gctgcttata gccatccttg gctctgctgg 2340
aatgacctgc ctgactgtgc tgttggcctt tctgatcata ttgcaattga agagggcaaa 2400
tgtgcaaagg agaatggccc aagccttcca aaacgtgagg gaagaaccag ctgtgcagtt 2460
caactcaggg actctggccc taaacaggaa ggtcaaaaac aacccagatc ctacaattta 2520
tccagtgctt gactggaatg acatcaaatt tcaagatgtg attggggagg gcaattttgg 2580
ccaagttctt aaggcgcgca tcaagaagga tgggttacgg atggatgctg ccatcaaaag 2640
aatgaaagaa tatgcctcca aagatgatca cagggacttt gcaggagaac tggaagttct 2700
ttgtaaactt ggacaccatc caaacatcat caatctctta ggagcatgtg aacatcgagg 2760
ctacttgtac ctggccattg agtacgcgcc ccatggaaac cttctggact tccttcgcaa 2820
gagccgtgtg ctggagacgg acccagcatt tgccattgcc aatagcaccg cgtccacact 2880
gtcctcccag cagctccttc acttcgctgc cgacgtggcc cggggcatgg actacttgag 2940
ccaaaaacag tttatccaca gggatctggc tgccagaaac attttagttg gtgaaaacta 3000
tgtggcaaaa atagcagatt ttggattgtc ccgaggtcaa gaggtgtatg tgaaaaagac 3060
aatgggaagg ctcccagtgc gctggatggc catcgagtca ctgaattaca gtgtgtacac 3120
aaccaacagt gatgtatggt cctatggtgt gttactatgg gagattgtta gcttaggagg 3180
cacaccctac tgcgggatga cttgtgcaga actctacgag aagctgcccc agggctacag 3240
actggagaag cccctgaact gtgatgatga ggtgtatgat ctaatgagac aatgctggcg 3300
ggagaagcct tatgagaggc catcatttgc ccagatattg gtgtccttaa acagaatgtt 3360
agaggagcga aagacctacg tgaataccac gctttatgag aagtttactt atgcaggaat 3420
tgactgttct gctgaagaag cggcctaggg ctgctgcagc tgcatgggtg cctgctgctg 3480
cctgccttgg cctgatggcc aggccagagt gctgccagtc ctctgcatgt tctgctcttg 3540
tgcccttctg agcccacaat aaaggctgag ctcttatctt gcaaaaggc 3589
<210> 116
<211> 3589
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 116
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatggact ctttagccag cttagttctc tgtggagtca gcttgctcct 120
ttctggaact gtggaaggtg ccatggactt gatcttgatc aattccctac ctcttgtatc 180
tgatgctgaa acatctctca cctgcattgc ctctgggtgg cgcccccatg agcccatcac 240
cataggaagg gactttgaag ccttaatgaa ccagcaccag gacccgctgg aagttactca 300
agatgtgacc agagaatggg ctaaaaaagt tgtttggaag agagaaaagg ctagtaagat 360
caatggtgct tatttctgtg aagggcgagt tcgaggagag gcaatcagga tacgaaccat 420
gaagatgcgt caacaagctt ccttcctacc agctacttta actatgactg tggacaaggg 480
agataacgtg aacatatctt tcaaaaaggt attgattaaa gaagaagatg cagtgattta 540
caaaaatggt tccttcatcc attcagtgcc ccggcatgaa gtacctgata ttctagaagt 600
acacctgcct catgctcagc cccaggatgc tggagtgtac tcggccaggt atataggagg 660
aaacctcttc acctcggcct tcaccaggct gatagtccgg agatgtgaag cccagaagtg 720
gggacctgaa tgcaaccatc tctgtactgc ttgtatgaac aatggtgtct gccatgaaga 780
tactggagaa tgcatttgcc ctcctgggtt tatgggaagg acgtgtgaga aggcttgtga 840
actgcacacg tttggcagaa cttgtaaaga aaggtgcagt ggacaagagg gatgcaagtc 900
ttatgtgttc tgtctccctg acccctatgg gtgttcctgt gccacaggct ggaagggtct 960
gcagtgcaat gaagcatgcc accctggttt ttacgggcca gattgtaagc ttaggtgcag 1020
ctgcaacaat ggggagatgt gtgatcgctt ccaaggatgt ctctgctctc caggatggca 1080
ggggctccag tgtgagagag aaggcatacc gaggatgacc ccaaagatag tggatttgcc 1140
agatcatata gaagtaaaca gtggtaaatt taatcccatt tgcaaagctt ctggctggcc 1200
gctacctact aatgaagaaa tgaccctggt gaagccggat gggacagtgc tccatccaaa 1260
agactttaac catacggatc atttctcagt agccatattc accatccaca gaatcctccc 1320
ccctgactca ggagtttggg tctgcagtgt gaacacagtg gctgggatgg tggaaaagcc 1380
cttcaacatt tctgttaaag ttcttccaaa gcccctgaat gccccaaacg tgattgacac 1440
tggacataac tttgctgtca tcaacatcag ctctgagcct tactttgggg atggaccaat 1500
caaatccaag aagcttctat acaaacccgt taatcactat gaggcttggc aacatattca 1560
agtgacaaat gagattgtta cactcaacta tttggaacct cggacagaat atgaactctg 1620
tgtgcaactg gtccgtcgtg gagagggtgg ggaagggcat cctggacctg tgagacgctt 1680
cacaacagct tctatcggac tccctcctcc aagaggtcta aatctcctgc ctaaaagtca 1740
gaccactcta aatttgacct ggcaaccaat atttccaagc tcggaagatg acttttatgt 1800
tgaagtggag agaaggtctg tgcaaaaaag tgatcagcag aatattaaag ttccaggcaa 1860
cttgacttcg gtgctactta acaacttaca tcccagggag cagtacgtgg tccgagctag 1920
agtcaacacc aaggcccagg gggaatggag tgaagatctc actgcttgga cccttagtga 1980
cattcttcct cctcaaccag aaaacatcaa gatttccaac attacacact cctcagctgt 2040
gatttcttgg acaatattgg atggctattc tatttcttct attactatcc gttacaaggt 2100
tcaaggcaag aatgaagacc agcacgttga tgtgaagata aagaatgcca ccatcactca 2160
gtatcagctc aagggcctag agcctgaaac agcataccag gtggacattt ttgcagagaa 2220
caacataggg tcaagcaacc cagccttttc tcatgaactg gtgaccctcc cagaatctca 2280
agcaccagcg gacctcggag gggggaagat gctgcttata gccatccttg gctctgctgg 2340
aatgacctgc ctgactgtgc tgttggcctt tctgatcata ttgcaattga agagggcaaa 2400
tgtgcaaagg agaatggccc aagccttcca aaacgtgagg gaagaaccag ctgtgcagtt 2460
caactcaggg actctggccc taaacaggaa ggtcaaaaac aacccagatc ctacaattta 2520
tccagtgctt gactggaatg acatcaaatt tcaagatgtg attggggagg gcaattttgg 2580
ccaagttctt aaggcgcgca tcaagaagga tgggttatgg atggatgctg ccatcaaaag 2640
aatgaaagaa tatgcctcca aagatgatca cagggacttt gcaggagaac tggaagttct 2700
ttgtaaactt ggacaccatc caaacatcat caatctctta ggagcatgtg aacatcgagg 2760
ctacttgtac ctggccattg agtacgcgcc ccatggaaac cttctggact tccttcgcaa 2820
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ccaaaaacag tttatccaca gggatctggc tgccagaaac attttagttg gtgaaaacta 3000
tgtggcaaaa atagcagatt ttggattgtc ccgaggtcaa gaggtgtatg tgaaaaagac 3060
aatgggaagg ctcccagtgc gctggatggc catcgagtca ctgaattaca gtgtgtacac 3120
aaccaacagt gatgtatggt cctatggtgt gttactatgg gagattgtta gcttaggagg 3180
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actggagaag cccctgaact gtgatgatga ggtgtatgat ctaatgagac aatgctggcg 3300
ggagaagcct tatgagaggc catcatttgc ccagatattg gtgtccttaa acagaatgtt 3360
agaggagcga aagacctacg tgaataccac gctttatgag aagtttactt atgcaggaat 3420
tgactgttct gctgaagaag cggcctaggg ctgctgcagc tgcatgggtg cctgctgctg 3480
cctgccttgg cctgatggcc aggccagagt gctgccagtc ctctgcatgt tctgctcttg 3540
tgcccttctg agcccacaat aaaggctgag ctcttatctt gcaaaaggc 3589
<210> 117
<211> 3207
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(3207)
<400> 117
atg cct cca cga cca tca tca ggt gaa ctg tgg ggc atc cac ttg atg 48
Met Pro Pro Arg Pro Ser Ser Gly Glu Leu Trp Gly Ile His Leu Met
1 5 10 15
ccc cca aga atc cta gta gaa tgt tta cta cca aat gga atg ata gtg 96
Pro Pro Arg Ile Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro Asn Gly Met Ile Val
20 25 30
act tta gaa tgc ctc cgt gag gct aca tta ata acc ata aag cat gaa 144
Thr Leu Glu Cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu Ile Thr Ile Lys His Glu
35 40 45
cta ttt aaa gaa gca aga aaa tac ccc ctc cat caa ctt ctt caa gat 192
Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr Pro Leu His Gln Leu Leu Gln Asp
50 55 60
gaa tct tct tac att ttc gta agt gtt act caa gaa gca gaa agg gaa 240
Glu Ser Ser Tyr Ile Phe Val Ser Val Thr Gln Glu Ala Glu Arg Glu
65 70 75 80
gaa ttt ttt gat gaa aca aga cga ctt tgt gac ctt cgg ctt ttt caa 288
Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp Leu Arg Leu Phe Gln
85 90 95
ccc ttt tta aaa gta att gaa cca gta ggc aac cgt gaa gaa aag atc 336
Pro Phe Leu Lys Val Ile Glu Pro Val Gly Asn Arg Glu Glu Lys Ile
100 105 110
ctc aat cga gaa att ggt ttt gct atc ggc atg cca gtg tgt gaa ttt 384
Leu Asn Arg Glu Ile Gly Phe Ala Ile Gly Met Pro Val Cys Glu Phe
115 120 125
gat atg gtt aaa gat cca gaa gta cag gac ttc cga aga aat att ctg 432
Asp Met Val Lys Asp Pro Glu Val Gln Asp Phe Arg Arg Asn Ile Leu
130 135 140
aac gtt tgt aaa gaa gct gtg gat ctt agg gac ctc aat tca cct cat 480
Asn Val Cys Lys Glu Ala Val Asp Leu Arg Asp Leu Asn Ser Pro His
145 150 155 160
agt aga gca atg tat gtc tat cct cca aat gta gaa tct tca cca gaa 528
Ser Arg Ala Met Tyr Val Tyr Pro Pro Asn Val Glu Ser Ser Pro Glu
165 170 175
ttg cca aag cac ata tat aat aaa tta gat aaa ggg caa ata ata gtg 576
Leu Pro Lys His Ile Tyr Asn Lys Leu Asp Lys Gly Gln Ile Ile Val
180 185 190
gtg atc tgg gta ata gtt tct cca aat aat gac aag cag aag tat act 624
Val Ile Trp Val Ile Val Ser Pro Asn Asn Asp Lys Gln Lys Tyr Thr
195 200 205
ctg aaa atc aac cat gac tgt gta cca gaa caa gta att gct gaa gca 672
Leu Lys Ile Asn His Asp Cys Val Pro Glu Gln Val Ile Ala Glu Ala
210 215 220
atc agg aaa aaa act cga agt atg ttg cta tcc tct gaa caa cta aaa 720
Ile Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu Ser Ser Glu Gln Leu Lys
225 230 235 240
ctc tgt gtt tta gaa tat cag ggc aag tat att tta aaa gtg tgt gga 768
Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gln Gly Lys Tyr Ile Leu Lys Val Cys Gly
245 250 255
tgt gat gaa tac ttc cta gaa aaa tat cct ctg agt cag tat aag tat 816
Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu Lys Tyr Pro Leu Ser Gln Tyr Lys Tyr
260 265 270
ata aga agc tgt ata atg ctt ggg agg atg ccc aat ttg atg ttg atg 864
Ile Arg Ser Cys Ile Met Leu Gly Arg Met Pro Asn Leu Met Leu Met
275 280 285
gct aaa gaa agc ctt tat tct caa ctg cca atg gac tgt ttt aca atg 912
Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gln Leu Pro Met Asp Cys Phe Thr Met
290 295 300
cca tct tat tcc aga cgc att tcc aca gct aca cca tat atg aat gga 960
Pro Ser Tyr Ser Arg Arg Ile Ser Thr Ala Thr Pro Tyr Met Asn Gly
305 310 315 320
gaa aca tct aca aaa tcc ctt tgg gtt ata aat agt gca ctc aga ata 1008
Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val Ile Asn Ser Ala Leu Arg Ile
325 330 335
aaa att ctt tgt gca acc tac gtg aat gta aat att cga gac att gat 1056
Lys Ile Leu Cys Ala Thr Tyr Val Asn Val Asn Ile Arg Asp Ile Asp
340 345 350
aag atc tat gtt cga aca ggt atc tac cat gga gga gaa ccc tta tgt 1104
Lys Ile Tyr Val Arg Thr Gly Ile Tyr His Gly Gly Glu Pro Leu Cys
355 360 365
gac aat gtg aac act caa aga gta cct tgt tcc aat ccc agg tgg aat 1152
Asp Asn Val Asn Thr Gln Arg Val Pro Cys Ser Asn Pro Arg Trp Asn
370 375 380
gaa tgg ctg aat tat gat ata tac att cct gat ctt cct cgt gct gct 1200
Glu Trp Leu Asn Tyr Asp Ile Tyr Ile Pro Asp Leu Pro Arg Ala Ala
385 390 395 400
cga ctt tgc ctt tcc att tgc tct gtt aaa ggc cga aag ggt gct aaa 1248
Arg Leu Cys Leu Ser Ile Cys Ser Val Lys Gly Arg Lys Gly Ala Lys
405 410 415
gag gaa cac tgt cca ttg gca tgg gga aat ata aac ttg ttt gat tac 1296
Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn Ile Asn Leu Phe Asp Tyr
420 425 430
aca gac act cta gta tct gga aaa atg gct ttg aat ctt tgg cca gta 1344
Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu Asn Leu Trp Pro Val
435 440 445
cct cat gga tta gaa gat ttg ctg aac cct att ggt gtt act gga tca 1392
Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro Ile Gly Val Thr Gly Ser
450 455 460
aat cca aat aaa gaa act cca tgc tta gag ttg gag ttt gac tgg ttc 1440
Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu Glu Phe Asp Trp Phe
465 470 475 480
agc agt gtg gta aag ttc cca gat atg tca gtg att gaa gag cat gcc 1488
Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val Ile Glu Glu His Ala
485 490 495
aat tgg tct gta tcc cga gaa gca gga ttt agc tat tcc cac gca gga 1536
Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His Ala Gly
500 505 510
ctg agt aac aga cta gct aga gac aat gaa tta agg gaa aat gac aaa 1584
Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn Asp Lys
515 520 525
gaa cag ctc aaa gca att tct aca cga gat cct ctc tct gaa atc act 1632
Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr
530 535 540
gag cag gag aaa gat ttt cta tgg agt cac aga cac tat tgt gta act 1680
Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys Val Thr
545 550 555 560
atc ccc gaa att cta ccc aaa ttg ctt ctg tct gtt aaa tgg aat tct 1728
Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp Asn Ser
565 570 575
aga gat gaa gta gcc cag atg tat tgc ttg gta aaa gat tgg cct cca 1776
Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp Pro Pro
580 585 590
atc aaa cct gaa cag gct atg gaa ctt ctg gac tgt aat tac cca gat 1824
Ile Lys Pro Glu Gln Ala Met Glu Leu Leu Asp Cys Asn Tyr Pro Asp
595 600 605
cct atg gtt cga ggt ttt gct gtt cgg tgc ttg gaa aaa tat tta aca 1872
Pro Met Val Arg Gly Phe Ala Val Arg Cys Leu Glu Lys Tyr Leu Thr
610 615 620
gat gac aaa ctt tct cag tat tta att cag cta gta cag gtc cta aaa 1920
Asp Asp Lys Leu Ser Gln Tyr Leu Ile Gln Leu Val Gln Val Leu Lys
625 630 635 640
tat gaa caa tat ttg gat aac ttg ctt gtg aga ttt tta ctg aag aaa 1968
Tyr Glu Gln Tyr Leu Asp Asn Leu Leu Val Arg Phe Leu Leu Lys Lys
645 650 655
gca ttg act aat caa agg att ggg cac ttt ttc ttt tgg cat tta aaa 2016
Ala Leu Thr Asn Gln Arg Ile Gly His Phe Phe Phe Trp His Leu Lys
660 665 670
tct gag atg cac aat aaa aca gtt agc cag agg ttt ggc ctg ctt ttg 2064
Ser Glu Met His Asn Lys Thr Val Ser Gln Arg Phe Gly Leu Leu Leu
675 680 685
gag tcc tat tgt cgt gca tgt ggg atg tat ttg aag cac ctg aat agg 2112
Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu Lys His Leu Asn Arg
690 695 700
caa gtc gag gca atg gaa aag ctc att aac tta act gac att ctc aaa 2160
Gln Val Glu Ala Met Glu Lys Leu Ile Asn Leu Thr Asp Ile Leu Lys
705 710 715 720
cag gag aag aag gat gaa aca caa aag gta cag atg aag ttt tta gtt 2208
Gln Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gln Lys Val Gln Met Lys Phe Leu Val
725 730 735
gag caa atg agg cga cca gat ttc atg gat gct cta cag ggc ttt ctg 2256
Glu Gln Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala Leu Gln Gly Phe Leu
740 745 750
tct cct cta aac cct gct cat caa cta gga aac ctc agg ctt gaa gag 2304
Ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gln Leu Gly Asn Leu Arg Leu Glu Glu
755 760 765
tgt cga att atg tcc tct gca aaa agg cca ctg tgg ttg aat tgg gag 2352
Cys Arg Ile Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu Trp Leu Asn Trp Glu
770 775 780
aac cca gac atc atg tca gag tta ctg ttt cag aac aat gag atc atc 2400
Asn Pro Asp Ile Met Ser Glu Leu Leu Phe Gln Asn Asn Glu Ile Ile
785 790 795 800
ttt aaa aat ggg gat gat tta cgg caa gat atg cta aca ctt caa att 2448
Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Ile
805 810 815
att cgt att atg gaa aat atc tgg caa aat caa ggt ctt gat ctt cga 2496
Ile Arg Ile Met Glu Asn Ile Trp Gln Asn Gln Gly Leu Asp Leu Arg
820 825 830
atg tta cct tat ggt tgt ctg tca atc ggt gac tgt gtg gga ctt att 2544
Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser Ile Gly Asp Cys Val Gly Leu Ile
835 840 845
gag gtg gtg cga aat tct cac act att atg caa att cag tgc aaa ggc 2592
Glu Val Val Arg Asn Ser His Thr Ile Met Gln Ile Gln Cys Lys Gly
850 855 860
ggc ttg aaa ggt gca ctg cag ttc aac agc cac aca cta cat cag tgg 2640
Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gln Phe Asn Ser His Thr Leu His Gln Trp
865 870 875 880
ctc aaa gac aag aac aaa gga gaa ata tat gat gca gcc att gac ctg 2688
Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu Ile Tyr Asp Ala Ala Ile Asp Leu
885 890 895
ttt aca cgt tca tgt gct gga tac tgt gta gct acc ttc att ttg gga 2736
Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Phe Ile Leu Gly
900 905 910
att gga gat cgt cac aat agt aac atc atg gtg aaa gac gat gga caa 2784
Ile Gly Asp Arg His Asn Ser Asn Ile Met Val Lys Asp Asp Gly Gln
915 920 925
ctg ttt cat ata gat ttt gga cac ttt ttg gat cac aag aag aaa aaa 2832
Leu Phe His Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Asp His Lys Lys Lys Lys
930 935 940
ttt ggt tat aaa cga gaa cgt gtg cca ttt gtt ttg aca cag gat ttc 2880
Phe Gly Tyr Lys Arg Glu Arg Val Pro Phe Val Leu Thr Gln Asp Phe
945 950 955 960
tta ata gtg att agt aaa gga gcc caa gaa tgc aca aag aca aga gaa 2928
Leu Ile Val Ile Ser Lys Gly Ala Gln Glu Cys Thr Lys Thr Arg Glu
965 970 975
ttt gag agg ttt cag gag atg tgt tac aag gct tat cta gct att cga 2976
Phe Glu Arg Phe Gln Glu Met Cys Tyr Lys Ala Tyr Leu Ala Ile Arg
980 985 990
cag cat gcc aat ctc ttc ata aat ctt ttc tca atg atg ctt ggc tct 3024
Gln His Ala Asn Leu Phe Ile Asn Leu Phe Ser Met Met Leu Gly Ser
995 1000 1005
gga atg cca gaa cta caa tct ttt gat gac att gca tac att cga 3069
Gly Met Pro Glu Leu Gln Ser Phe Asp Asp Ile Ala Tyr Ile Arg
1010 1015 1020
aag acc cta gcc tta gat aaa act gag caa gag gct ttg gag tat 3114
Lys Thr Leu Ala Leu Asp Lys Thr Glu Gln Glu Ala Leu Glu Tyr
1025 1030 1035
ttc atg aaa caa atg aat gat gca cat cat ggt ggc tgg aca aca 3159
Phe Met Lys Gln Met Asn Asp Ala His His Gly Gly Trp Thr Thr
1040 1045 1050
aaa atg gat tgg atc ttc cac aca att aaa cag cat gca ttg aac 3204
Lys Met Asp Trp Ile Phe His Thr Ile Lys Gln His Ala Leu Asn
1055 1060 1065
tga 3207
<210> 118
<211> 1068
<212> PRT
<213> 智人
<400> 118
Met Pro Pro Arg Pro Ser Ser Gly Glu Leu Trp Gly Ile His Leu Met
1 5 10 15
Pro Pro Arg Ile Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro Asn Gly Met Ile Val
20 25 30
Thr Leu Glu Cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu Ile Thr Ile Lys His Glu
35 40 45
Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr Pro Leu His Gln Leu Leu Gln Asp
50 55 60
Glu Ser Ser Tyr Ile Phe Val Ser Val Thr Gln Glu Ala Glu Arg Glu
65 70 75 80
Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp Leu Arg Leu Phe Gln
85 90 95
Pro Phe Leu Lys Val Ile Glu Pro Val Gly Asn Arg Glu Glu Lys Ile
100 105 110
Leu Asn Arg Glu Ile Gly Phe Ala Ile Gly Met Pro Val Cys Glu Phe
115 120 125
Asp Met Val Lys Asp Pro Glu Val Gln Asp Phe Arg Arg Asn Ile Leu
130 135 140
Asn Val Cys Lys Glu Ala Val Asp Leu Arg Asp Leu Asn Ser Pro His
145 150 155 160
Ser Arg Ala Met Tyr Val Tyr Pro Pro Asn Val Glu Ser Ser Pro Glu
165 170 175
Leu Pro Lys His Ile Tyr Asn Lys Leu Asp Lys Gly Gln Ile Ile Val
180 185 190
Val Ile Trp Val Ile Val Ser Pro Asn Asn Asp Lys Gln Lys Tyr Thr
195 200 205
Leu Lys Ile Asn His Asp Cys Val Pro Glu Gln Val Ile Ala Glu Ala
210 215 220
Ile Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu Ser Ser Glu Gln Leu Lys
225 230 235 240
Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gln Gly Lys Tyr Ile Leu Lys Val Cys Gly
245 250 255
Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu Lys Tyr Pro Leu Ser Gln Tyr Lys Tyr
260 265 270
Ile Arg Ser Cys Ile Met Leu Gly Arg Met Pro Asn Leu Met Leu Met
275 280 285
Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gln Leu Pro Met Asp Cys Phe Thr Met
290 295 300
Pro Ser Tyr Ser Arg Arg Ile Ser Thr Ala Thr Pro Tyr Met Asn Gly
305 310 315 320
Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val Ile Asn Ser Ala Leu Arg Ile
325 330 335
Lys Ile Leu Cys Ala Thr Tyr Val Asn Val Asn Ile Arg Asp Ile Asp
340 345 350
Lys Ile Tyr Val Arg Thr Gly Ile Tyr His Gly Gly Glu Pro Leu Cys
355 360 365
Asp Asn Val Asn Thr Gln Arg Val Pro Cys Ser Asn Pro Arg Trp Asn
370 375 380
Glu Trp Leu Asn Tyr Asp Ile Tyr Ile Pro Asp Leu Pro Arg Ala Ala
385 390 395 400
Arg Leu Cys Leu Ser Ile Cys Ser Val Lys Gly Arg Lys Gly Ala Lys
405 410 415
Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn Ile Asn Leu Phe Asp Tyr
420 425 430
Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu Asn Leu Trp Pro Val
435 440 445
Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro Ile Gly Val Thr Gly Ser
450 455 460
Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu Glu Phe Asp Trp Phe
465 470 475 480
Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val Ile Glu Glu His Ala
485 490 495
Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His Ala Gly
500 505 510
Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn Asp Lys
515 520 525
Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr
530 535 540
Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys Val Thr
545 550 555 560
Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp Asn Ser
565 570 575
Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp Pro Pro
580 585 590
Ile Lys Pro Glu Gln Ala Met Glu Leu Leu Asp Cys Asn Tyr Pro Asp
595 600 605
Pro Met Val Arg Gly Phe Ala Val Arg Cys Leu Glu Lys Tyr Leu Thr
610 615 620
Asp Asp Lys Leu Ser Gln Tyr Leu Ile Gln Leu Val Gln Val Leu Lys
625 630 635 640
Tyr Glu Gln Tyr Leu Asp Asn Leu Leu Val Arg Phe Leu Leu Lys Lys
645 650 655
Ala Leu Thr Asn Gln Arg Ile Gly His Phe Phe Phe Trp His Leu Lys
660 665 670
Ser Glu Met His Asn Lys Thr Val Ser Gln Arg Phe Gly Leu Leu Leu
675 680 685
Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu Lys His Leu Asn Arg
690 695 700
Gln Val Glu Ala Met Glu Lys Leu Ile Asn Leu Thr Asp Ile Leu Lys
705 710 715 720
Gln Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gln Lys Val Gln Met Lys Phe Leu Val
725 730 735
Glu Gln Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala Leu Gln Gly Phe Leu
740 745 750
Ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gln Leu Gly Asn Leu Arg Leu Glu Glu
755 760 765
Cys Arg Ile Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu Trp Leu Asn Trp Glu
770 775 780
Asn Pro Asp Ile Met Ser Glu Leu Leu Phe Gln Asn Asn Glu Ile Ile
785 790 795 800
Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Ile
805 810 815
Ile Arg Ile Met Glu Asn Ile Trp Gln Asn Gln Gly Leu Asp Leu Arg
820 825 830
Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser Ile Gly Asp Cys Val Gly Leu Ile
835 840 845
Glu Val Val Arg Asn Ser His Thr Ile Met Gln Ile Gln Cys Lys Gly
850 855 860
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Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu Ile Tyr Asp Ala Ala Ile Asp Leu
885 890 895
Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Phe Ile Leu Gly
900 905 910
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915 920 925
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Lys Met Asp Trp Ile Phe His Thr Ile Lys Gln His Ala Leu Asn
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 119
gtcttcacac tcgaagattt cgttggggac tggcgacaga cagccggcta caacctggac 60
caagtccttg aacagggagg tgtgtccagt ttgtttcaga atctcggggt gtccgtaact 120
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<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 120
gggaaataag agagaaaaga agagtaagaa gaaatataag accccggcgc cgccacc 57
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 121
taataggctg gagcctcggt ggcctagctt cttgcccctt gggcctcccc ccagcccctc 60
ctccccttcc tgcacccgta ccccctccat aaagtaggaa acactacagt ggtctttgaa 120
taaagtctga gtgggcggc 139
<210> 122
<211> 139
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 122
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120
ttgcacaaat attactttc 139
<210> 123
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 123
taatacgact cactataggg aaataagaga gaaaagaa 38
<210> 124
<211> 139
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 124
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60
tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 120
gccgcccact cagacttta 139
<210> 125
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 125
taatacgact cactataggg tggcagctca cagctatt 38
<210> 126
<211> 4683
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> Tie-2,野生型
<400> 126
ctctgcccct acagcagcag caaaagcagc agcagaagca acagcaacag ataagtgttt 60
tgatgaattg cgagatggat agggcttgag tgcccccagc cctgctgata ccaaatgcct 120
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tccctgtgct cagacagaaa tgagactgtt acagcctgct tctgtgctgt tccttcttgc 240
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gtgaacatat ctttcaaaaa ggtattgatt aaagaagaag atgcagtgat ttacaaaaat 840
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acgtttggca gaacttgtaa agaaaggtgc agtggacaag agggatgcaa gtcttatgtg 1200
ttctgtctcc ctgaccccta tgggtgttcc tgtgccacag gctggaaggg tctgcagtgc 1260
aatgaagcat gccaccctgg tttttacggg ccagattgta agcttaggtg cagctgcaac 1320
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actaatgaag aaatgaccct ggtgaagccg gatgggacag tgctccatcc aaaagacttt 1560
aaccatacgg atcatttctc agtagccata ttcaccatcc accggatcct cccccctgac 1620
tcaggagttt gggtctgcag tgtgaacaca gtggctggga tggtggaaaa gcccttcaac 1680
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aactttgctg tcatcaacat cagctctgag ccttactttg gggatggacc aatcaaatcc 1800
aagaagcttc tatacaaacc cgttaatcac tatgaggctt ggcaacatat tcaagtgaca 1860
aatgagattg ttacactcaa ctatttggaa cctcggacag aatatgaact ctgtgtgcaa 1920
ctggtccgtc gtggagaggg tggggaaggg catcctggac ctgtgagacg cttcacaaca 1980
gcttctatcg gactccctcc tccaagaggt ctaaatctcc tgcctaaaag tcagaccact 2040
ctaaatttga cctggcaacc aatatttcca agctcggaag atgactttta tgttgaagtg 2100
gagagaaggt ctgtgcaaaa aagtgatcag cagaatatta aagttccagg caacttgact 2160
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cctcctcaac cagaaaacat caagatttcc aacattacac actcctcagc tgtgatttct 2340
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aggagaatgg cccaagcctt ccaaaacgtg agggaagaac cagctgtgca gttcaactca 2760
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ccttatgaga ggccatcatt tgcccagata ttggtgtcct taaacagaat gttagaggag 3660
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cagaaagcct gggtgacatt tgggagacat gtgacattta tatattgaat taatatccct 4560
acatgtattg cacattgtaa aaagttttag ttttgatgag ttgtgagttt accttgtata 4620
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tca 4683
<210> 127
<211> 1124
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Tie-2,野生型
<400> 127
Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu
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Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val
165 170 175
His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg
180 185 190
Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val
195 200 205
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Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys
225 230 235 240
Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu
245 250 255
Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu
260 265 270
Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser
275 280 285
Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro
290 295 300
Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly
305 310 315 320
Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln
325 330 335
Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Gln Arg Met Thr Pro Lys Ile
340 345 350
Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro
355 360 365
Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr
370 375 380
Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His
385 390 395 400
Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro
405 410 415
Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met
420 425 430
Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu
435 440 445
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450 455 460
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Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn
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565 570 575
Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys
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595 600 605
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740 745 750
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755 760 765
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Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu Ala Ala
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<210> 128
<211> 3589
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN62
<400> 128
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatggact ctttagccag cttagttctc tgtggagtca gcttgctcct 120
ttctggaact gtggaaggtg ccatggactt gatcttgatc aattccctac ctcttgtatc 180
tgatgctgaa acatctctca cctgcattgc ctctgggtgg cgcccccatg agcccatcac 240
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tgactgttct gctgaagaag cggcctaggg ctgctgcagc tgcatgggtg cctgctgctg 3480
cctgccttgg cctgatggcc aggccagagt gctgccagtc ctctgcatgt tctgctcttg 3540
tgcccttctg agcccacaat aaaggctgag ctcttatctt gcaaaaggc 3589
<210> 132
<211> 9259
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(9259)
<223> PIK3CA,野生型
<400> 132
agttccggtg ccgccgctgc ggccgctgag gtgtcgggct gctgctgccg cggccgctgg 60
gactggggct ggggccgccg gcgaggcagg gctcgggccc ggccgggcag ctccggagcg 120
gcgggggaga ggggccggga ggcgggggcc gtgccgcccg ctctcctctc cctcggcgcc 180
gccgccgccg cccgcggggc tgggacccga tgcggttaga gccgcggagc ctggaagagc 240
cccgagcgtt tctgctttgg gacaaccata catctaattc cttaaagtag ttttatatgt 300
aaaacttgca aagaatcaga acaatgcctc cacgaccatc atcaggtgaa ctgtggggca 360
tccacttgat gcccccaaga atcctagtag aatgtttact accaaatgga atgatagtga 420
ctttagaatg cctccgtgag gctacattaa taaccataaa gcatgaacta tttaaagaag 480
caagaaaata ccccctccat caacttcttc aagatgaatc ttcttacatt ttcgtaagtg 540
ttactcaaga agcagaaagg gaagaatttt ttgatgaaac aagacgactt tgtgaccttc 600
ggctttttca acccttttta aaagtaattg aaccagtagg caaccgtgaa gaaaagatcc 660
tcaatcgaga aattggtttt gctatcggca tgccagtgtg tgaatttgat atggttaaag 720
atccagaagt acaggacttc cgaagaaata ttctgaacgt ttgtaaagaa gctgtggatc 780
ttagggacct caattcacct catagtagag caatgtatgt ctatcctcca aatgtagaat 840
cttcaccaga attgccaaag cacatatata ataaattaga taaagggcaa ataatagtgg 900
tgatctgggt aatagtttct ccaaataatg acaagcagaa gtatactctg aaaatcaacc 960
atgactgtgt accagaacaa gtaattgctg aagcaatcag gaaaaaaact cgaagtatgt 1020
tgctatcctc tgaacaacta aaactctgtg ttttagaata tcagggcaag tatattttaa 1080
aagtgtgtgg atgtgatgaa tacttcctag aaaaatatcc tctgagtcag tataagtata 1140
taagaagctg tataatgctt gggaggatgc ccaatttgat gttgatggct aaagaaagcc 1200
tttattctca actgccaatg gactgtttta caatgccatc ttattccaga cgcatttcca 1260
cagctacacc atatatgaat ggagaaacat ctacaaaatc cctttgggtt ataaatagtg 1320
cactcagaat aaaaattctt tgtgcaacct acgtgaatgt aaatattcga gacattgata 1380
agatctatgt tcgaacaggt atctaccatg gaggagaacc cttatgtgac aatgtgaaca 1440
ctcaaagagt accttgttcc aatcccaggt ggaatgaatg gctgaattat gatatataca 1500
ttcctgatct tcctcgtgct gctcgacttt gcctttccat ttgctctgtt aaaggccgaa 1560
agggtgctaa agaggaacac tgtccattgg catggggaaa tataaacttg tttgattaca 1620
cagacactct agtatctgga aaaatggctt tgaatctttg gccagtacct catggattag 1680
aagatttgct gaaccctatt ggtgttactg gatcaaatcc aaataaagaa actccatgct 1740
tagagttgga gtttgactgg ttcagcagtg tggtaaagtt cccagatatg tcagtgattg 1800
aagagcatgc caattggtct gtatcccgag aagcaggatt tagctattcc cacgcaggac 1860
tgagtaacag actagctaga gacaatgaat taagggaaaa tgacaaagaa cagctcaaag 1920
caatttctac acgagatcct ctctctgaaa tcactgagca ggagaaagat tttctatgga 1980
gtcacagaca ctattgtgta actatccccg aaattctacc caaattgctt ctgtctgtta 2040
aatggaattc tagagatgaa gtagcccaga tgtattgctt ggtaaaagat tggcctccaa 2100
tcaaacctga acaggctatg gaacttctgg actgtaatta cccagatcct atggttcgag 2160
gttttgctgt tcggtgcttg gaaaaatatt taacagatga caaactttct cagtatttaa 2220
ttcagctagt acaggtccta aaatatgaac aatatttgga taacttgctt gtgagatttt 2280
tactgaagaa agcattgact aatcaaagga ttgggcactt tttcttttgg catttaaaat 2340
ctgagatgca caataaaaca gttagccaga ggtttggcct gcttttggag tcctattgtc 2400
gtgcatgtgg gatgtatttg aagcacctga ataggcaagt cgaggcaatg gaaaagctca 2460
ttaacttaac tgacattctc aaacaggaga agaaggatga aacacaaaag gtacagatga 2520
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cacttcaaat tattcgtatt atggaaaata tctggcaaaa tcaaggtctt gatcttcgaa 2820
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ccattgacct gtttacacgt tcatgtgctg gatactgtgt agctaccttc attttgggaa 3060
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agacaagaga atttgagagg tttcaggaga tgtgttacaa ggcttatcta gctattcgac 3300
agcatgccaa tctcttcata aatcttttct caatgatgct tggctctgga atgccagaac 3360
tacaatcttt tgatgacatt gcatacattc gaaagaccct agccttagat aaaactgagc 3420
aagaggcttt ggagtatttc atgaaacaaa tgaatgatgc acatcatggt ggctggacaa 3480
caaaaatgga ttggatcttc cacacaatta aacagcatgc attgaactga aaagataact 3540
gagaaaatga aagctcactc tggattccac actgcactgt taataactct cagcaggcaa 3600
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gaaataaaat actatataat ttaaataatg taaacgcaaa cagggtttga tagcacttaa 3720
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aatccccaaa atatatagaa atgatggaga aggaaaaagt gatggttttt tttgtcttgc 3900
aaatgttcta tgttttgaaa tgtggacaca acaaaggctg ttattgcatt aggtgtaagt 3960
aaactggagt ttatgttaaa ttacattgat tggaaaagaa tgaaaatttc ttatttttcc 4020
attgctgttc aatttatagt ttgaagtggg tttttgactg cttgtttaat gaagaaaaat 4080
gcttggggtg gaagggactc ttgagatttc accagagact ttttcttttt aataaatcaa 4140
accttttgat gatttgaggt tttatctgca gttttggaag cagtcacaaa tgagacctgt 4200
tataaggtgg tatttttttt tttcttctgg acagtattta aaggatctta ttcttatttc 4260
ccagggaaat tctgggctcc cacaaagtaa aaaaaaaaaa aaatcataga aaaagaatga 4320
gcaggaatag ttcttattcc agaattgtac agtattcacc ttaagttgat tttttttctc 4380
cttctgcaat tgaactgaat acatttttca tgcatgtttt ccagaaaata gaagtattaa 4440
tgttattaaa aagattattt tttttattaa aggctattta tattatagaa actatcatta 4500
atatatattc tttatttaca tgatctgtcc catagtcatg cattgttttg caccccaaat 4560
tttttattgt tcatagcagc atggtcagct ttcttcttga tctatagatg aggctcaggc 4620
actatcccat ttataccaat aaccagtgta taactactta aggaaaacat aaaaacttca 4680
tcttctttcc ttttatttct tatgtgaatc tcccgtcttc cattctcttt tataattgag 4740
aatgtctcaa tcatatgaaa ttagttacca gaattaacac aatttagact atcttcctga 4800
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gaaaccatga actttttacc tttttaaact atttatccat atctccaaag tagaacatta 4920
aaccatttta agatatgtct cattcccaag tagtcagagc tcactctcca actttattaa 4980
atactatttg agcacaggac acattcttaa acattttgaa aaacattaac ccaagatgta 5040
gaggctactg ctagtcgtca ttctagaatc tgatatttta ctctgtattt gaaatgaatg 5100
attaatgtcc taggaaatta gctttagcag atgtccaggt gccacatcaa aaaagtgcaa 5160
taattattga cagtttttta gattaggcat attattggaa aacaacttta taaagagtga 5220
acattgtata ctctagtaaa acagcatcac tttaaaaata ttcatttatg aaatctgtta 5280
cctatagttg aagtcttgag tagtgaacaa gggactctaa taccaatact cttaatatct 5340
ggctatttta gatcccttaa agggcataat tattggaaat ttaggtattt cactaaagca 5400
tgtatataat attgccaaca agaaaagtaa atttgaagat taagggaact tacttctgca 5460
aactgtcttg cgatagttaa gcagaattta aactctgttt taagcaggaa accagaaaga 5520
ttattttgca gttgtagaag atttcataac ttattaaaac ttattaacat tttgtgttgt 5580
ttagatatag gcagttgata catactaaca tcccagcctt ttcaatatca gggttaaatt 5640
ataggaaaac tcagtaaaat ggtacaaatc tgaaagtttg atggtagaaa ctgaagattt 5700
aacagagaac tgtgttttac ccgagtgcca aaaatgctgt gagcctcctt gcacaaaatt 5760
tataccactt ttgcattttt atctatcagt ccagatagtt gtctcccctc cttctcccag 5820
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tcaaaagtta ctacaaccaa attaattcta ttagaagaaa tgtagacaaa ttctataaag 5940
actatagatt gtgacctaag aaagaaatga ggcaaagaac caaacattga attaaatgct 6000
acatgggtga ctaagatctg tttcaagtca gtgataatat agccacttct gggtacttca 6060
gtatcagaga tcagttctcg tggtttagac agttcctatc tatagctgac tatccttgtc 6120
cttgaatatg gtgtaactga ctattggctc tacagtttta ttgggccact taagaaatat 6180
ttccttgaat aattattttg agaaaaagtc taaaagtaat aaaaataatt ttaaacacac 6240
tgtagtaaga aatgactgtt ggaaaattat gctttcactt tctaccatat tctcagctat 6300
acaaaaccat ttattttgaa gatttttaga ctactgttaa tttgaaatct gttactctta 6360
ttgtggaatt tgttttttta aaaaagatgt ttctaattgg atttttaaaa gaagaatgga 6420
atttggttgc tattttacaa tagaacctaa gctttttgtg gttcttagtg tcctatgtaa 6480
aacttagtgt caaagtaatc aactttgaga ttttcccttc tattctgctt tatattaaaa 6540
gcccattaga aaatgggaac ctggtgaata tataatgaat tgtaaaatat tttaatgtgt 6600
aactttttca actgtgaaac tgacttgatt ttttgatgaa aacagctgct gataaagtat 6660
tttgtgtaaa gtgtagttct tattaatcag gaaaatgatg acttgattag actgtatatg 6720
ccctcttgga ttttatttta aatggattgg tgactttcac ataggtaaaa cacagtccat 6780
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ttcctctttt ttctatgtct gcacaaactg cagacctggg ctggacccac atactcaaga 7080
gtccacctta agaaattatt ttgatgtcca agacatcact aaaatattta agtttaaaga 7140
taatatgtgg tgttaataga ttgtggtgct tttactattt aaagacaact ttcatacttc 7200
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aatgaattac attctttata tccatcctgc tcatttgggg catgtcttta agagaaggct 7320
gaaagttgtg agagtatatt gtataccgta agagaatcaa ctcttcatca tggatgggat 7380
tgtgaaggct gaactataaa attcagcatt gacagcatcc tcaattaata attcttggtg 7440
acagaataat acagctgggc tgttttttaa aatataaaca ataccatttt taattattac 7500
attaaaaatt gtaaatatat ctatgtgcca tggcctggga agcctgcttt cttttttcat 7560
aaaaattatt tttactgtat gaaaagatca tggggtttag ctcaaaatat ctgtggtcct 7620
gataaaattg gattggtaac tctacctcag aaggaaaatg ggaaaaaaaa atagatgagt 7680
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tcagagttgg catgccttgt ttttaatgat atggaagacc ttaagaaaaa aacttggctg 7800
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tttcaaaaat gttttgagtt tcaaatgaag ttaatggttt cagtgtgatt cagtcctcag 8760
acctaattgg gttgaataaa atctaaaaga atataccctt ttggagcata acattttaat 8820
accttgggga atgtggcact accaaaagaa gactactaac acgtcagatg ttcacctgga 8880
agctttatca agaaattcga accacccttt tggccccatt aattgtagca agtttatttc 8940
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gaaactgtca atgtctgctt ttctttaact ctgcagtctg taacatcacg ctgtttatta 9240
aaaaaaaaaa gaaaaatta 9259
<210> 133
<211> 1068
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> PIK3CA,野生型
<400> 133
Met Pro Pro Arg Pro Ser Ser Gly Glu Leu Trp Gly Ile His Leu Met
1 5 10 15
Pro Pro Arg Ile Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro Asn Gly Met Ile Val
20 25 30
Thr Leu Glu Cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu Ile Thr Ile Lys His Glu
35 40 45
Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr Pro Leu His Gln Leu Leu Gln Asp
50 55 60
Glu Ser Ser Tyr Ile Phe Val Ser Val Thr Gln Glu Ala Glu Arg Glu
65 70 75 80
Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp Leu Arg Leu Phe Gln
85 90 95
Pro Phe Leu Lys Val Ile Glu Pro Val Gly Asn Arg Glu Glu Lys Ile
100 105 110
Leu Asn Arg Glu Ile Gly Phe Ala Ile Gly Met Pro Val Cys Glu Phe
115 120 125
Asp Met Val Lys Asp Pro Glu Val Gln Asp Phe Arg Arg Asn Ile Leu
130 135 140
Asn Val Cys Lys Glu Ala Val Asp Leu Arg Asp Leu Asn Ser Pro His
145 150 155 160
Ser Arg Ala Met Tyr Val Tyr Pro Pro Asn Val Glu Ser Ser Pro Glu
165 170 175
Leu Pro Lys His Ile Tyr Asn Lys Leu Asp Lys Gly Gln Ile Ile Val
180 185 190
Val Ile Trp Val Ile Val Ser Pro Asn Asn Asp Lys Gln Lys Tyr Thr
195 200 205
Leu Lys Ile Asn His Asp Cys Val Pro Glu Gln Val Ile Ala Glu Ala
210 215 220
Ile Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu Ser Ser Glu Gln Leu Lys
225 230 235 240
Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gln Gly Lys Tyr Ile Leu Lys Val Cys Gly
245 250 255
Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu Lys Tyr Pro Leu Ser Gln Tyr Lys Tyr
260 265 270
Ile Arg Ser Cys Ile Met Leu Gly Arg Met Pro Asn Leu Met Leu Met
275 280 285
Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gln Leu Pro Met Asp Cys Phe Thr Met
290 295 300
Pro Ser Tyr Ser Arg Arg Ile Ser Thr Ala Thr Pro Tyr Met Asn Gly
305 310 315 320
Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val Ile Asn Ser Ala Leu Arg Ile
325 330 335
Lys Ile Leu Cys Ala Thr Tyr Val Asn Val Asn Ile Arg Asp Ile Asp
340 345 350
Lys Ile Tyr Val Arg Thr Gly Ile Tyr His Gly Gly Glu Pro Leu Cys
355 360 365
Asp Asn Val Asn Thr Gln Arg Val Pro Cys Ser Asn Pro Arg Trp Asn
370 375 380
Glu Trp Leu Asn Tyr Asp Ile Tyr Ile Pro Asp Leu Pro Arg Ala Ala
385 390 395 400
Arg Leu Cys Leu Ser Ile Cys Ser Val Lys Gly Arg Lys Gly Ala Lys
405 410 415
Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn Ile Asn Leu Phe Asp Tyr
420 425 430
Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu Asn Leu Trp Pro Val
435 440 445
Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro Ile Gly Val Thr Gly Ser
450 455 460
Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu Glu Phe Asp Trp Phe
465 470 475 480
Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val Ile Glu Glu His Ala
485 490 495
Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His Ala Gly
500 505 510
Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn Asp Lys
515 520 525
Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr
530 535 540
Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys Val Thr
545 550 555 560
Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp Asn Ser
565 570 575
Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp Pro Pro
580 585 590
Ile Lys Pro Glu Gln Ala Met Glu Leu Leu Asp Cys Asn Tyr Pro Asp
595 600 605
Pro Met Val Arg Gly Phe Ala Val Arg Cys Leu Glu Lys Tyr Leu Thr
610 615 620
Asp Asp Lys Leu Ser Gln Tyr Leu Ile Gln Leu Val Gln Val Leu Lys
625 630 635 640
Tyr Glu Gln Tyr Leu Asp Asn Leu Leu Val Arg Phe Leu Leu Lys Lys
645 650 655
Ala Leu Thr Asn Gln Arg Ile Gly His Phe Phe Phe Trp His Leu Lys
660 665 670
Ser Glu Met His Asn Lys Thr Val Ser Gln Arg Phe Gly Leu Leu Leu
675 680 685
Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu Lys His Leu Asn Arg
690 695 700
Gln Val Glu Ala Met Glu Lys Leu Ile Asn Leu Thr Asp Ile Leu Lys
705 710 715 720
Gln Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gln Lys Val Gln Met Lys Phe Leu Val
725 730 735
Glu Gln Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala Leu Gln Gly Phe Leu
740 745 750
Ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gln Leu Gly Asn Leu Arg Leu Glu Glu
755 760 765
Cys Arg Ile Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu Trp Leu Asn Trp Glu
770 775 780
Asn Pro Asp Ile Met Ser Glu Leu Leu Phe Gln Asn Asn Glu Ile Ile
785 790 795 800
Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Ile
805 810 815
Ile Arg Ile Met Glu Asn Ile Trp Gln Asn Gln Gly Leu Asp Leu Arg
820 825 830
Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser Ile Gly Asp Cys Val Gly Leu Ile
835 840 845
Glu Val Val Arg Asn Ser His Thr Ile Met Gln Ile Gln Cys Lys Gly
850 855 860
Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gln Phe Asn Ser His Thr Leu His Gln Trp
865 870 875 880
Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu Ile Tyr Asp Ala Ala Ile Asp Leu
885 890 895
Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Phe Ile Leu Gly
900 905 910
Ile Gly Asp Arg His Asn Ser Asn Ile Met Val Lys Asp Asp Gly Gln
915 920 925
Leu Phe His Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Asp His Lys Lys Lys Lys
930 935 940
Phe Gly Tyr Lys Arg Glu Arg Val Pro Phe Val Leu Thr Gln Asp Phe
945 950 955 960
Leu Ile Val Ile Ser Lys Gly Ala Gln Glu Cys Thr Lys Thr Arg Glu
965 970 975
Phe Glu Arg Phe Gln Glu Met Cys Tyr Lys Ala Tyr Leu Ala Ile Arg
980 985 990
Gln His Ala Asn Leu Phe Ile Asn Leu Phe Ser Met Met Leu Gly Ser
995 1000 1005
Gly Met Pro Glu Leu Gln Ser Phe Asp Asp Ile Ala Tyr Ile Arg
1010 1015 1020
Lys Thr Leu Ala Leu Asp Lys Thr Glu Gln Glu Ala Leu Glu Tyr
1025 1030 1035
Phe Met Lys Gln Met Asn Asp Ala His His Gly Gly Trp Thr Thr
1040 1045 1050
Lys Met Asp Trp Ile Phe His Thr Ile Lys Gln His Ala Leu Asn
1055 1060 1065
<210> 134
<211> 3421
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN67
<400> 134
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgcctc cacgaccatc atcaggtgaa ctgtggggca tccacttgat 120
gcccccaaga atcctagtag aatgtttact accaaatgga atgatagtga ctttagaatg 180
cctccgtgag gctacattaa taaccataaa gcatgaacta tttaaagaag caagaaaata 240
ccccctccat caacttcttc aagatgaatc ttcttacatt ttcgtaagtg ttactcaaga 300
agcagaaagg gaagaatttt ttgatgaaac aagacgactt tgtgaccttc ggctttttca 360
acccttttta aaagtaattg aaccagtagg caaccgtgaa gaaaagatcc tcaatcgaga 420
aattggtttt gctatcggca tgccagtgtg tgaatttgat atggttaaag atccagaagt 480
acaggacttc cgaagaaata ttctgaacgt ttgtaaagaa gctgtggatc ttagggacct 540
caattcacct catagtagag caatgtatgt ctatcctcca aatgtagaat cttcaccaga 600
attgccaaag cacatatata ataaattaga taaagggcaa ataatagtgg tgatctgggt 660
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<220>
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<220>
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<210> 136
<211> 3421
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN69
<400> 136
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<211> 480
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Akt1,野生型
<400> 138
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370 375 380
Lys Lys Asp Pro Lys Gln Arg Leu Gly Gly Gly Ser Glu Asp Ala Lys
385 390 395 400
Glu Ile Met Gln His Arg Phe Phe Ala Gly Ile Val Trp Gln His Val
405 410 415
Tyr Glu Lys Lys Leu Ser Pro Pro Phe Lys Pro Gln Val Thr Ser Glu
420 425 430
Thr Asp Thr Arg Tyr Phe Asp Glu Glu Phe Thr Ala Gln Met Ile Thr
435 440 445
Ile Thr Pro Pro Asp Gln Asp Asp Ser Met Glu Cys Val Asp Ser Glu
450 455 460
Arg Arg Pro His Phe Pro Gln Phe Ser Tyr Ser Ala Ser Gly Thr Ala
465 470 475 480
<210> 139
<211> 8721
<212> DNA
<213> 智人
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<223> mTor,野生型
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<212> PRT
<213> 智人
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<221> MISC_FEATURE
<223> mTor,野生型
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Met Leu Gly Thr Gly Pro Ala Ala Ala Thr Thr Ala Ala Thr Thr Ser
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Ala Glu Lys Gly Phe Asp Glu Thr Leu Ala Lys Glu Lys Gly Met Asn
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Ala Phe Arg Pro Ser Ala Phe Thr Asp Thr Gln Tyr Leu Gln Asp Thr
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Tyr Lys Glu Leu Glu Phe Gln Lys Gly Pro Thr Pro Ala Ile Leu
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Glu Ser Leu Ile Ser Ile Asn Asn Lys Leu Gln Gln Pro Glu Ala
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<212> PRT
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<220>
<221> MISC_FEATURE
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Leu Lys Glu Tyr Asn Leu Val
355
<210> 143
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<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> GNAQ,野生型
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taatggctgc tacccagaac ctttttatag gttgttctta atttttttgt tgttgttgtt 2580
caagcttttc ctttcttttt tttcttggtg tttgggccac gattttaaaa tgacttttat 2640
tatgggtatg tgttgccaaa gctggctttt tgtcaaataa aatgaatacg aacttaaaaa 2700
ataaaagctg gtatcttaaa atgtaagaga gtaagactgt gaagcctaaa atgactggct 2760
gagaatgaac cagaaatgcc atttgccaaa cagttgtaac tagaaatttg attctcacgg 2820
tccattcttt tctttgtcct taagatgaca ttgttagtgt tcacgtccca tgttcagtgt 2880
ccaaaccggc aatgtaaaaa gtatcctgtg tggtttaaca ggaaatctgt ttatgtctct 2940
ttatttgaaa ccagttttac tctcagtggt tctttaagtt caatgaagtc tgccaggaac 3000
attggttggt agtattattc cgacaccttt aatttccaaa atctgaagtt cctgctagtt 3060
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acaacaaagg gggagggaga aaaatcacgg cctgttaaat gagtaccaaa gccgcccaac 3480
agtaatgaga tgttctcatc cttgattctc ccagcctcaa acaacacagc ttactttttt 3540
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attacaaatg ctctaatcat tgtacataca tctctcttga tattgcagca tccatactgg 3660
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<213> 智人
<220>
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<400> 144
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Glu Ser Asp Asn Glu Asn Arg Met Glu Glu Ser Lys Ala Leu Phe Arg
245 250 255
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260 265 270
Leu Asn Lys Lys Asp Leu Leu Glu Glu Lys Ile Met Tyr Ser His Leu
275 280 285
Val Asp Tyr Phe Pro Glu Tyr Asp Gly Pro Gln Arg Asp Ala Gln Ala
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<210> 145
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<212> DNA
<213> 智人
<220>
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<223> KRAS,野生型
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<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> KRAS,野生型
<400> 146
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Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
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Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
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<212> DNA
<213> 智人
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<221> misc_feature
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gcactccagc ctgggtgaca agagagactt gtctccaaaa aaaaagttac acctaggtgt 3180
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tggttttttt aaaggttaca tgttcaagag tgaaaataag atgttctgtc tgaaggctac 3420
catgccggat ctgtaaatga acctgttaaa tgctgtattt gctccaacgg cttactatag 3480
aatgttactt aatacaatat catacttatt acaattttta ctataggagt gtaataggta 3540
aaattaatct ctattttagt gggcccatgt ttagtctttc accatccttt aaactgctgt 3600
gaattttttt gtcatgactt gaaagcaagg atagagaaac actttagaga tatgtggggt 3660
ttttttacca ttccagagct tgtgagcata atcatatttg ctttatattt atagtcatga 3720
actcctaagt tggcagctac aaccaagaac caaaaaatgg tgcgttctgc ttcttgtaat 3780
tcatctctgc taataaatta taagaagcaa ggaaaattag ggaaaatatt ttatttggat 3840
ggtttctata aacaagggac tataattctt gtacattatt tttcatcttt gctgtttctt 3900
tgagcagtct aatgtgccac acaattatct aaggtatttg ttttctataa gaattgtttt 3960
aaaagtattc ttgttaccag agtagttgta ttatatttca aaacgtaaga tgatttttaa 4020
aagcctgagt actgacctaa gatggaattg tatgaactct gctctggagg gaggggagga 4080
tgtccgtgga agttgtaaga cttttatttt tttgtgccat caaatatagg taaaaataat 4140
tgtgcaattc tgctgtttaa acaggaacta ttggcctcct tggccctaaa tggaagggcc 4200
gatattttaa gttgattatt ttattgtaaa ttaatccaac ctagttcttt ttaatttggt 4260
tgaatgtttt ttcttgttaa atgatgttta aaaaataaaa actggaagtt cttggcttag 4320
tcataa 4326
<210> 148
<211> 189
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> NRAS,野生型
<400> 148
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Ser Lys Ser Phe Ala Asp Ile Asn Leu Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Thr Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala His Glu Leu Ala Lys Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Met Lys Lys Leu Asn Ser Ser Asp Asp
165 170 175
Gly Thr Gln Gly Cys Met Gly Leu Pro Cys Val Val Met
180 185
<210> 149
<211> 2393
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> IDH1,野生型
<400> 149
gggctgagga ggcggggcct gggaggggac aaagccggga agaggaaaag ctcggaccta 60
ccctgtggtc ccgggtttct gcagagtcta cttcagaagc ggaggcactg ggagtccggt 120
ttgggattgc caggctgtgg ttgtgagtct gagcttgtga gcggctgtgg cgccccaact 180
cttcgccagc atatcatccc ggcaggcgat aaactacatt cagttgagtc tgcaagactg 240
ggaggaactg gggtgataag aaatctattc actgtcaagg tttattgaag tcaaaatgtc 300
caaaaaaatc agtggcggtt ctgtggtaga gatgcaagga gatgaaatga cacgaatcat 360
ttgggaattg attaaagaga aactcatttt tccctacgtg gaattggatc tacatagcta 420
tgatttaggc atagagaatc gtgatgccac caacgaccaa gtcaccaagg atgctgcaga 480
agctataaag aagcataatg ttggcgtcaa atgtgccact atcactcctg atgagaagag 540
ggttgaggag ttcaagttga aacaaatgtg gaaatcacca aatggcacca tacgaaatat 600
tctgggtggc acggtcttca gagaagccat tatctgcaaa aatatccccc ggcttgtgag 660
tggatgggta aaacctatca tcataggtcg tcatgcttat ggggatcaat acagagcaac 720
tgattttgtt gttcctgggc ctggaaaagt agagataacc tacacaccaa gtgacggaac 780
ccaaaaggtg acatacctgg tacataactt tgaagaaggt ggtggtgttg ccatggggat 840
gtataatcaa gataagtcaa ttgaagattt tgcacacagt tccttccaaa tggctctgtc 900
taagggttgg cctttgtatc tgagcaccaa aaacactatt ctgaagaaat atgatgggcg 960
ttttaaagac atctttcagg agatatatga caagcagtac aagtcccagt ttgaagctca 1020
aaagatctgg tatgagcata ggctcatcga cgacatggtg gcccaagcta tgaaatcaga 1080
gggaggcttc atctgggcct gtaaaaacta tgatggtgac gtgcagtcgg actctgtggc 1140
ccaagggtat ggctctctcg gcatgatgac cagcgtgctg gtttgtccag atggcaagac 1200
agtagaagca gaggctgccc acgggactgt aacccgtcac taccgcatgt accagaaagg 1260
acaggagacg tccaccaatc ccattgcttc catttttgcc tggaccagag ggttagccca 1320
cagagcaaag cttgataaca ataaagagct tgccttcttt gcaaatgctt tggaagaagt 1380
ctctattgag acaattgagg ctggcttcat gaccaaggac ttggctgctt gcattaaagg 1440
tttacccaat gtgcaacgtt ctgactactt gaatacattt gagttcatgg ataaacttgg 1500
agaaaacttg aagatcaaac tagctcaggc caaactttaa gttcatacct gagctaagaa 1560
ggataattgt cttttggtaa ctaggtctac aggtttacat ttttctgtgt tacactcaag 1620
gataaaggca aaatcaattt tgtaatttgt ttagaagcca gagtttatct tttctataag 1680
tttacagcct ttttcttata tatacagtta ttgccacctt tgtgaacatg gcaagggact 1740
tttttacaat ttttatttta ttttctagta ccagcctagg aattcggtta gtactcattt 1800
gtattcactg tcactttttc tcatgttcta attataaatg accaaaatca agattgctca 1860
aaagggtaaa tgatagccac agtattgctc cctaaaatat gcataaagta gaaattcact 1920
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agactaaata ctgtttaggc cgcaggagag tttggaatcc ggaataaata ctacctggag 2160
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gcctgtttta tttcttttat ataaatgtga tttctcagaa attgatatta aacactatct 2340
tatcttctcc tgaactgttg attttaatta aaattaagtg ctaattacca tta 2393
<210> 150
<211> 414
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> IDH1,野生型
<400> 150
Met Ser Lys Lys Ile Ser Gly Gly Ser Val Val Glu Met Gln Gly Asp
1 5 10 15
Glu Met Thr Arg Ile Ile Trp Glu Leu Ile Lys Glu Lys Leu Ile Phe
20 25 30
Pro Tyr Val Glu Leu Asp Leu His Ser Tyr Asp Leu Gly Ile Glu Asn
35 40 45
Arg Asp Ala Thr Asn Asp Gln Val Thr Lys Asp Ala Ala Glu Ala Ile
50 55 60
Lys Lys His Asn Val Gly Val Lys Cys Ala Thr Ile Thr Pro Asp Glu
65 70 75 80
Lys Arg Val Glu Glu Phe Lys Leu Lys Gln Met Trp Lys Ser Pro Asn
85 90 95
Gly Thr Ile Arg Asn Ile Leu Gly Gly Thr Val Phe Arg Glu Ala Ile
100 105 110
Ile Cys Lys Asn Ile Pro Arg Leu Val Ser Gly Trp Val Lys Pro Ile
115 120 125
Ile Ile Gly Arg His Ala Tyr Gly Asp Gln Tyr Arg Ala Thr Asp Phe
130 135 140
Val Val Pro Gly Pro Gly Lys Val Glu Ile Thr Tyr Thr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Gly Thr Gln Lys Val Thr Tyr Leu Val His Asn Phe Glu Glu Gly Gly
165 170 175
Gly Val Ala Met Gly Met Tyr Asn Gln Asp Lys Ser Ile Glu Asp Phe
180 185 190
Ala His Ser Ser Phe Gln Met Ala Leu Ser Lys Gly Trp Pro Leu Tyr
195 200 205
Leu Ser Thr Lys Asn Thr Ile Leu Lys Lys Tyr Asp Gly Arg Phe Lys
210 215 220
Asp Ile Phe Gln Glu Ile Tyr Asp Lys Gln Tyr Lys Ser Gln Phe Glu
225 230 235 240
Ala Gln Lys Ile Trp Tyr Glu His Arg Leu Ile Asp Asp Met Val Ala
245 250 255
Gln Ala Met Lys Ser Glu Gly Gly Phe Ile Trp Ala Cys Lys Asn Tyr
260 265 270
Asp Gly Asp Val Gln Ser Asp Ser Val Ala Gln Gly Tyr Gly Ser Leu
275 280 285
Gly Met Met Thr Ser Val Leu Val Cys Pro Asp Gly Lys Thr Val Glu
290 295 300
Ala Glu Ala Ala His Gly Thr Val Thr Arg His Tyr Arg Met Tyr Gln
305 310 315 320
Lys Gly Gln Glu Thr Ser Thr Asn Pro Ile Ala Ser Ile Phe Ala Trp
325 330 335
Thr Arg Gly Leu Ala His Arg Ala Lys Leu Asp Asn Asn Lys Glu Leu
340 345 350
Ala Phe Phe Ala Asn Ala Leu Glu Glu Val Ser Ile Glu Thr Ile Glu
355 360 365
Ala Gly Phe Met Thr Lys Asp Leu Ala Ala Cys Ile Lys Gly Leu Pro
370 375 380
Asn Val Gln Arg Ser Asp Tyr Leu Asn Thr Phe Glu Phe Met Asp Lys
385 390 395 400
Leu Gly Glu Asn Leu Lys Ile Lys Leu Ala Gln Ala Lys Leu
405 410
<210> 151
<211> 3745
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - PAN 70
<400> 151
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
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acatttatat gaagaatata cccgcacatc ccaggaaatc caaatgaaaa ggacagctat 180
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tatgcataat tatgataagt tgaagtctcg aatcagtgaa attattgaca gtagaagaag 360
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actatttaaa gaagcaagaa aataccccct ccatcaactt cttcaagatg aatcttctta 600
cattttcgta agtgttactc aagaagcaga aagggaagaa ttttttgatg aaacaagacg 660
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tgaagaaaag atcctcaatc gagaaattgg ttttgctatc ggcatgccag tgtgtgaatt 780
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tccaaatgta gaatcttcac cagaattgcc aaagcacata tataataaat tagataaagg 960
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agaaactcca tgcttagagt tggagtttga ctggttcagc agtgtggtaa agttcccaga 1860
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agattggcct ccaatcaaac ctgaacaggc tatggaactt ctggactgta attacccaga 2220
tcctatggtt cgaggttttg ctgttcggtg cttggaaaaa tatttaacag atgacaaact 2280
ttctcagtat ttaattcagc tagtacaggt cctaaaatat gaacaatatt tggataactt 2340
gcttgtgaga tttttactga agaaagcatt gactaatcaa aggattgggc actttttctt 2400
ttggcattta aaatctgaga tgcacaataa aacagttagc cagaggtttg gcctgctttt 2460
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aatggaaaag ctcattaact taactgacat tctcaaacag gagaagaagg atgaaacaca 2580
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gtgtcgaatt atgtcctctg caaaaaggcc actgtggttg aattgggaga acccagacat 2760
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gcaagatatg ctaacacttc aaattattcg tattatggaa aatatctggc aaaatcaagg 2880
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ccaagaatgc acaaagacaa gagaatttga gaggtttcag gagatgtgtt acaaggctta 3360
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cagagtgctg ccagtcctct gcatgttctg ctcttgtgcc cttctgagcc cacaataaag 3720
gctgagctct tatcttgcaa aaggc 3745
<210> 152
<211> 1333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - PAN77
<400> 152
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
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gagggaagaa ccagctgtgc agttcaactc agggactctg gccctaaaca ggaaggtcaa 240
aaacaaccca gatcctacaa tttatccagt gcttgactgg aatgacatca aatttcaaga 300
tgtgattggg gagggcaatt ttggccaagt tcttaaggcg cgcatcaaga aggatgggtt 360
atggatggat gctgccatca aaagaatgaa agaatatgcc tccaaagatg atcacaggga 420
ctttgcagga gaactggaag ttctttgtaa acttggacac catccaaaca tcatcaatct 480
cttaggagca tgtgaacatc gaggctactt gtacctggcc attgagtacg cgccccatgg 540
aaaccttctg gacttcttcc gcaagagccg tgtgctggag acggacccag catttgccat 600
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ggcccggggc atggactact tgagccaaaa acagtttatc cacagggatc tggctgccag 720
aaacatttta gttggtgaaa actatgtggc aaaaatagca gattttggat tgtcccgagg 780
tcaagaggtg tatgtgaaaa agacaatggg aaggctccca gtgcgctgga tggccatcga 840
gtcactgaat tacagtgtgt acacaaccaa cagtgatgta tggtcctatg gtgtgttact 900
atgggagatt gttagcttag gaggcacacc ctactgcggg atgacttgtg cagaactcta 960
cgagaagctg ccccagggct acagactgga gaagcccctg aactgtgatg atgaggtgta 1020
tgatctaatg agacaatgct ggcgggagaa gccttatgag aggccatcat ttgcccagat 1080
attggtgtcc ttaaacagaa tgttagagga gcgaaagacc tacgtgaata ccacgcttta 1140
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cagctgcatg ggtgcctgct gctgcctgcc ttggcctgat ggccaggcca gagtgctgcc 1260
agtcctctgc atgttctgct cttgtgccct tctgagccca caataaaggc tgagctctta 1320
tcttgcaaaa ggc 1333
<210> 153
<211> 1579
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - PAN78
<400> 153
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
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tcaagatgtg attggggagg gcaattttgg ccaagttctt aaggcgcgca tcaagaagga 600
tgggttatgg atggatgctg ccatcaaaag aatgaaagaa tatgcctcca aagatgatca 660
cagggacttt gcaggagaac tggaagttct ttgtaaactt ggacaccatc caaacatcat 720
caatctctta ggagcatgtg aacatcgagg ctacttgtac ctggccattg agtacgcgcc 780
ccatggaaac cttctggact tcttccgcaa gagccgtgtg ctggagacgg acccagcatt 840
tgccattgcc aatagcaccg cgtccacact gtcctcccag cagctccttc acttcgctgc 900
cgacgtggcc cggggcatgg actacttgag ccaaaaacag tttatccaca gggatctggc 960
tgccagaaac attttagttg gtgaaaacta tgtggcaaaa atagcagatt ttggattgtc 1020
ccgaggtcaa gaggtgtatg tgaaaaagac aatgggaagg ctcccagtgc gctggatggc 1080
catcgagtca ctgaattaca gtgtgtacac aaccaacagt gatgtatggt cctatggtgt 1140
gttactatgg gagattgtta gcttaggagg cacaccctac tgcgggatga cttgtgcaga 1200
actctacgag aagctgcccc agggctacag actggagaag cccctgaact gtgatgatga 1260
ggtgtatgat ctaatgagac aatgctggcg ggagaagcct tatgagaggc catcatttgc 1320
ccagatattg gtgtccttaa acagaatgtt agaggagcga aagacctacg tgaataccac 1380
gctttatgag aagtttactt atgcaggaat tgactgttct gctgaagaag cggcctaggg 1440
ctgctgcagc tgcatgggtg cctgctgctg cctgccttgg cctgatggcc aggccagagt 1500
gctgccagtc ctctgcatgt tctgctcttg tgcccttctg agcccacaat aaaggctgag 1560
ctcttatctt gcaaaaggc 1579
<210> 154
<211> 1333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - PAN 82
<400> 154
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgggga gcagcaagag caagcccaag gaccccagcc agcgcggggg 120
acatttgcaa ttgaagaggg caaatgtgca aaggagaatg gcccaagcct tccaaaacgt 180
gagggaagaa ccagctgtgc agttcaactc agggactctg gccctaaaca ggaaggtcaa 240
aaacaaccca gatcctacaa tttatccagt gcttgactgg aatgacatca aatttcaaga 300
tgtgattggg gagggcaatt ttggccaagt tcttaaggcg cgcatcaaga aggatgggtt 360
acggatggat gctgccatca aaagaatgaa agaatatgcc tccaaagatg atcacaggga 420
ctttgcagga gaactggaag ttctttgtaa acttggacac catccaaaca tcatcaatct 480
cttaggagca tgtgaacatc gaggctactt gtacctggcc attgagtacg cgccccatgg 540
aaaccttctg gacttccttc gcaagagccg tgtgctggag acggacccag catttgccat 600
tgccaatagc accgcgtcca cactgtcctc ccagcagctc cttcacttcg ctgccgacgt 660
ggcccggggc atggactact tgagccaaaa acagtttatc cacagggatc tggctgccag 720
aaacatttta gttggtgaaa actatgtggc aaaaatagca gattttggat tgtcccgagg 780
tcaagaggtg tatgtgaaaa agacaatggg aaggctccca gtgcgctgga tggccatcga 840
gtcactgaat tacagtgtgt acacaaccaa cagtgatgta tggtcctatg gtgtgttact 900
atgggagatt gttagcttag gaggcacacc ctactgcggg atgacttgtg cagaactcta 960
cgagaagctg ccccagggct acagactgga gaagcccctg aactgtgatg atgaggtgta 1020
tgatctaatg agacaatgct ggcgggagaa gccttatgag aggccatcat ttgcccagat 1080
attggtgtcc ttaaacagaa tgttagagga gcgaaagacc tacgtgaata ccacgcttta 1140
tgagaagttt acttatgcag gaattgactg ttctgctgaa gaagcggcct agggctgctg 1200
cagctgcatg ggtgcctgct gctgcctgcc ttggcctgat ggccaggcca gagtgctgcc 1260
agtcctctgc atgttctgct cttgtgccct tctgagccca caataaaggc tgagctctta 1320
tcttgcaaaa ggc 1333
<210> 155
<211> 1333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - PAN 83
<400> 155
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgggga gcagcaagag caagcccaag gaccccagcc agcgcggggg 120
acatttgcaa ttgaagaggg caaatgtgca aaggagaatg gcccaagcct tccaaaacgt 180
gagggaagaa ccagctgtgc agttcaactc agggactctg gccctaaaca ggaaggtcaa 240
aaacaaccca gatcctacaa tttatccagt gcttgactgg aatgacatca aatttcaaga 300
tgtgattggg gagggcaatt ttggccaagt tcttaaggcg cgcatcaaga aggatgggtt 360
acggatggat gctgccatca aaagaatgaa agaatatgcc tccaaagatg atcacaggga 420
ctttgcagga gaactggaag ttctttgtaa acttggacac catccaaaca tcatcaatct 480
cttaggagca tgtgaacatc gaggcttctt gtacctggcc attgagtacg cgccccatgg 540
aaaccttctg gacttccttc tgaagagccg tgtgctggag acggacccag catttgccat 600
tgccaatagc accgcgtcca cactgtcctc ccagcagctc cttcacttcg ctgccgacgt 660
ggcccggggc atggactact tgagccaaaa acagtttatc cacagggatc tggctgccag 720
aaacatttta gttggtgaaa actatgtggc aaaaatagca gattttggat tgtcccgagg 780
tcaagaggtg tatgtgaaaa agacaatggg aaggctccca gtgcgctgga tggccatcga 840
gtcactgaat tacagtgtgt acacaaccaa cagtgatgta tggtcctatg gtgtgttact 900
atgggagatt gttagcttag gaggcacacc ctactgcggg atgacttgtg cagaactcta 960
cgagaagctg ccccagggct acagactgga gaagcccctg aactgtgatg atgaggtgta 1020
tgatctaatg agacaatgct ggcgggagaa gccttatgag aggccatcat ttgcccagat 1080
attggtgtcc ttaaacagaa tgttagagga gcgaaagacc tacgtgaata acccccttta 1140
tgagaagttt acttatgcag gaattgactg ttctgctgaa gaagcggcct agggctgctg 1200
cagctgcatg ggtgcctgct gctgcctgcc ttggcctgat ggccaggcca gagtgctgcc 1260
agtcctctgc atgttctgct cttgtgccct tctgagccca caataaaggc tgagctctta 1320
tcttgcaaaa ggc 1333
<210> 156
<211> 1579
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - PAN 84
<400> 156
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctgacctggg cccccagatg ctgagggagc tgcaggagac 180
caacgccgcc ctgcaggacg tgagggagct gctgaggcag caggtgaggg agatcacctt 240
cctgaagaac accgtgatgg agtgcgacgc ctgcggcggc ggcatcagcg gcggcggcgg 300
cggcatcata gccatccttg gctctgctgg aatgacctgc ctgactgtgc tgttggcctt 360
tctgatcata ttgcaattga agagggcaaa tgtgcaaagg agaatggccc aagccttcca 420
aaacgtgagg gaagaaccag ctgtgcagtt caactcaggg actctggccc taaacaggaa 480
ggtcaaaaac aacccagatc ctacaattta tccagtgctt gactggaatg acatcaaatt 540
tcaagatgtg attggggagg gcaattttgg ccaagttctt aaggcgcgca tcaagaagga 600
tgggttacgg atggatgctg ccatcaaaag aatgaaagaa tatgcctcca aagatgatca 660
cagggacttt gcaggagaac tggaagttct ttgtaaactt ggacaccatc caaacatcat 720
caatctctta ggagcatgtg aacatcgagg ctacttgtac ctggccattg agtacgcgcc 780
ccatggaaac cttctggact tccttcgcaa gagccgtgtg ctggagacgg acccagcatt 840
tgccattgcc aatagcaccg cgtccacact gtcctcccag cagctccttc acttcgctgc 900
cgacgtggcc cggggcatgg actacttgag ccaaaaacag tttatccaca gggatctggc 960
tgccagaaac attttagttg gtgaaaacta tgtggcaaaa atagcagatt ttggattgtc 1020
ccgaggtcaa gaggtgtatg tgaaaaagac aatgggaagg ctcccagtgc gctggatggc 1080
catcgagtca ctgaattaca gtgtgtacac aaccaacagt gatgtatggt cctatggtgt 1140
gttactatgg gagattgtta gcttaggagg cacaccctac tgcgggatga cttgtgcaga 1200
actctacgag aagctgcccc agggctacag actggagaag cccctgaact gtgatgatga 1260
ggtgtatgat ctaatgagac aatgctggcg ggagaagcct tatgagaggc catcatttgc 1320
ccagatattg gtgtccttaa acagaatgtt agaggagcga aagacctacg tgaataccac 1380
gctttatgag aagtttactt atgcaggaat tgactgttct gctgaagaag cggcctaggg 1440
ctgctgcagc tgcatgggtg cctgctgctg cctgccttgg cctgatggcc aggccagagt 1500
gctgccagtc ctctgcatgt tctgctcttg tgcccttctg agcccacaat aaaggctgag 1560
ctcttatctt gcaaaaggc 1579
<210> 157
<211> 1579
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - PAN 85
<400> 157
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctgacctggg cccccagatg ctgagggagc tgcaggagac 180
caacgccgcc ctgcaggacg tgagggagct gctgaggcag caggtgaggg agatcacctt 240
cctgaagaac accgtgatgg agtgcgacgc ctgcggcggc ggcatcagcg gcggcggcgg 300
cggcatcata gccatccttg gctctgctgg aatgacctgc ctgactgtgc tgttggcctt 360
tctgatcata ttgcaattga agagggcaaa tgtgcaaagg agaatggccc aagccttcca 420
aaacgtgagg gaagaaccag ctgtgcagtt caactcaggg actctggccc taaacaggaa 480
ggtcaaaaac aacccagatc ctacaattta tccagtgctt gactggaatg acatcaaatt 540
tcaagatgtg attggggagg gcaattttgg ccaagttctt aaggcgcgca tcaagaagga 600
tgggttacgg atggatgctg ccatcaaaag aatgaaagaa tatgcctcca aagatgatca 660
cagggacttt gcaggagaac tggaagttct ttgtaaactt ggacaccatc caaacatcat 720
caatctctta ggagcatgtg aacatcgagg cttcttgtac ctggccattg agtacgcgcc 780
ccatggaaac cttctggact tccttctgaa gagccgtgtg ctggagacgg acccagcatt 840
tgccattgcc aatagcaccg cgtccacact gtcctcccag cagctccttc acttcgctgc 900
cgacgtggcc cggggcatgg actacttgag ccaaaaacag tttatccaca gggatctggc 960
tgccagaaac attttagttg gtgaaaacta tgtggcaaaa atagcagatt ttggattgtc 1020
ccgaggtcaa gaggtgtatg tgaaaaagac aatgggaagg ctcccagtgc gctggatggc 1080
catcgagtca ctgaattaca gtgtgtacac aaccaacagt gatgtatggt cctatggtgt 1140
gttactatgg gagattgtta gcttaggagg cacaccctac tgcgggatga cttgtgcaga 1200
actctacgag aagctgcccc agggctacag actggagaag cccctgaact gtgatgatga 1260
ggtgtatgat ctaatgagac aatgctggcg ggagaagcct tatgagaggc catcatttgc 1320
ccagatattg gtgtccttaa acagaatgtt agaggagcga aagacctacg tgaataaccc 1380
cctttatgag aagtttactt atgcaggaat tgactgttct gctgaagaag cggcctaggg 1440
ctgctgcagc tgcatgggtg cctgctgctg cctgccttgg cctgatggcc aggccagagt 1500
gctgccagtc ctctgcatgt tctgctcttg tgcccttctg agcccacaat aaaggctgag 1560
ctcttatctt gcaaaaggc 1579
<210> 158
<211> 1414
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - PAN 86
<400> 158
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctatagccat ccttggctct gctggaatga cctgcctgac 180
tgtgctgttg gcctttctga tcatattgca attgaagagg gcaaatgtgc aaaggagaat 240
ggcccaagcc ttccaaaacg tgagggaaga accagctgtg cagttcaact cagggactct 300
ggccctaaac aggaaggtca aaaacaaccc agatcctaca atttatccag tgcttgactg 360
gaatgacatc aaatttcaag atgtgattgg ggagggcaat tttggccaag ttcttaaggc 420
gcgcatcaag aaggatgggt tatggatgga tgctgccatc aaaagaatga aagaatatgc 480
ctccaaagat gatcacaggg actttgcagg agaactggaa gttctttgta aacttggaca 540
ccatccaaac atcatcaatc tcttaggagc atgtgaacat cgaggctact tgtacctggc 600
cattgagtac gcgccccatg gaaaccttct ggacttcttc cgcaagagcc gtgtgctgga 660
gacggaccca gcatttgcca ttgccaatag caccgcgtcc acactgtcct cccagcagct 720
ccttcacttc gctgccgacg tggcccgggg catggactac ttgagccaaa aacagtttat 780
ccacagggat ctggctgcca gaaacatttt agttggtgaa aactatgtgg caaaaatagc 840
agattttgga ttgtcccgag gtcaagaggt gtatgtgaaa aagacaatgg gaaggctccc 900
agtgcgctgg atggccatcg agtcactgaa ttacagtgtg tacacaacca acagtgatgt 960
atggtcctat ggtgtgttac tatgggagat tgttagctta ggaggcacac cctactgcgg 1020
gatgacttgt gcagaactct acgagaagct gccccagggc tacagactgg agaagcccct 1080
gaactgtgat gatgaggtgt atgatctaat gagacaatgc tggcgggaga agccttatga 1140
gaggccatca tttgcccaga tattggtgtc cttaaacaga atgttagagg agcgaaagac 1200
ctacgtgaat accacgcttt atgagaagtt tacttatgca ggaattgact gttctgctga 1260
agaagcggcc tagggctgct gcagctgcat gggtgcctgc tgctgcctgc cttggcctga 1320
tggccaggcc agagtgctgc cagtcctctg catgttctgc tcttgtgccc ttctgagccc 1380
acaataaagg ctgagctctt atcttgcaaa aggc 1414
<210> 159
<211> 1333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - PAN 87
<400> 159
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgggga gcagcaagag caagcccaag gaccccagcc agcgcggggg 120
acatttgcaa ttgaagaggg caaatgtgca aaggagaatg gcccaagcct tccaaaacgt 180
gagggaagaa ccagctgtgc agttcaactc agggactctg gccctaaaca ggaaggtcaa 240
aaacaaccca gatcctacaa tttatccagt gcttgactgg aatgacatca aatttcaaga 300
tgtgattggg gagggcaatt ttggccaagt tcttaaggcg cgcatcaaga aggatgggtt 360
acggatggat gctgccatca aaagaatgaa agaatatgcc tccaaagatg atcacaggga 420
ctttgcagga gaactggaag ttctttgtaa acttggacac catccaaaca tcatcaatct 480
cttaggagca tgtgaacatc gaggctactt gtacctggcc attgagtacg cgccccatgg 540
aaaccttctg gacttccttc gcaagagccg tgtgctggag acggacccag catttgccat 600
tgccaatagc accgcgtcca cactgtcctc ccagcagctc cttcacttcg ctgccgacgt 660
ggcccggggc atggactact tgagccaaaa acagtttatc cacagggatc tggctgccag 720
aaacatttta gttggtgaaa actatgtggc aaaaatagca gattttggat tgtcccgagg 780
tcaagaggtg tatgtgaaaa agacaatggg aaggctccca gtgcgctgga tggccatcga 840
gtcactgaat tacagtgtgt acacaaccaa cagtgatgta tggtcctatg gtgtgttact 900
atgggagatt gttagcttag gaggcacacc ctactgcggg atgacttgtg cagaactcta 960
cgagaagctg ccccagggct acagactgga gaagcccctg aactgtgatg atgaggtgta 1020
tgatctaatg agacaatgct ggcgggagaa gccttatgag aggccatcat ttgcccagat 1080
attggtgtcc ttaaacagaa tgttagagga gcgaaagacc tacgtgaata acccccttta 1140
tgagaagttt acttatgcag gaattgactg ttctgctgaa gaagcggcct agggctgctg 1200
cagctgcatg ggtgcctgct gctgcctgcc ttggcctgat ggccaggcca gagtgctgcc 1260
agtcctctgc atgttctgct cttgtgccct tctgagccca caataaaggc tgagctctta 1320
tcttgcaaaa ggc 1333
<210> 160
<211> 1579
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - PAN 88
<400> 160
gaggaaccga gaggctgaga ctaacccaga aacatccaat tctcaaactg aagctcgcac 60
tctcgcctcc agcatgaaag tctctgccgc ccttctgtgc ctgctgctca tagcagccac 120
cttcattccc caagggctcg ctgacctggg cccccagatg ctgagggagc tgcaggagac 180
caacgccgcc ctgcaggacg tgagggagct gctgaggcag caggtgaggg agatcacctt 240
cctgaagaac accgtgatgg agtgcgacgc ctgcggcggc ggcatcagcg gcggcggcgg 300
cggcatcata gccatccttg gctctgctgg aatgacctgc ctgactgtgc tgttggcctt 360
tctgatcata ttgcaattga agagggcaaa tgtgcaaagg agaatggccc aagccttcca 420
aaacgtgagg gaagaaccag ctgtgcagtt caactcaggg actctggccc taaacaggaa 480
ggtcaaaaac aacccagatc ctacaattta tccagtgctt gactggaatg acatcaaatt 540
tcaagatgtg attggggagg gcaattttgg ccaagttctt aaggcgcgca tcaagaagga 600
tgggttacgg atggatgctg ccatcaaaag aatgaaagaa tatgcctcca aagatgatca 660
cagggacttt gcaggagaac tggaagttct ttgtaaactt ggacaccatc caaacatcat 720
caatctctta ggagcatgtg aacatcgagg ctacttgtac ctggccattg agtacgcgcc 780
ccatggaaac cttctggact tccttcgcaa gagccgtgtg ctggagacgg acccagcatt 840
tgccattgcc aatagcaccg cgtccacact gtcctcccag cagctccttc acttcgctgc 900
cgacgtggcc cggggcatgg actacttgag ccaaaaacag tttatccaca gggatctggc 960
tgccagaaac attttagttg gtgaaaacta tgtggcaaaa atagcagatt ttggattgtc 1020
ccgaggtcaa gaggtgtatg tgaaaaagac aatgggaagg ctcccagtgc gctggatggc 1080
catcgagtca ctgaattaca gtgtgtacac aaccaacagt gatgtatggt cctatggtgt 1140
gttactatgg gagattgtta gcttaggagg cacaccctac tgcgggatga cttgtgcaga 1200
actctacgag aagctgcccc agggctacag actggagaag cccctgaact gtgatgatga 1260
ggtgtatgat ctaatgagac aatgctggcg ggagaagcct tatgagaggc catcatttgc 1320
ccagatattg gtgtccttaa acagaatgtt agaggagcga aagacctacg tgaataaccc 1380
cctttatgag aagtttactt atgcaggaat tgactgttct gctgaagaag cggcctaggg 1440
ctgctgcagc tgcatgggtg cctgctgctg cctgccttgg cctgatggcc aggccagagt 1500
gctgccagtc ctctgcatgt tctgctcttg tgcccttctg agcccacaat aaaggctgag 1560
ctcttatctt gcaaaaggc 1579
<210> 161
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 161
atggggagca gcaagagcaa gcccaaggac cccagccagc gc 42
<210> 162
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 162
gggggacat 9
<210> 163
<211> 1119
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN77中的效应分子
<400> 163
atggggagca gcaagagcaa gcccaaggac cccagccagc gcgggggaca tttgcaattg 60
aagagggcaa atgtgcaaag gagaatggcc caagccttcc aaaacgtgag ggaagaacca 120
gctgtgcagt tcaactcagg gactctggcc ctaaacagga aggtcaaaaa caacccagat 180
cctacaattt atccagtgct tgactggaat gacatcaaat ttcaagatgt gattggggag 240
ggcaattttg gccaagttct taaggcgcgc atcaagaagg atgggttatg gatggatgct 300
gccatcaaaa gaatgaaaga atatgcctcc aaagatgatc acagggactt tgcaggagaa 360
ctggaagttc tttgtaaact tggacaccat ccaaacatca tcaatctctt aggagcatgt 420
gaacatcgag gctacttgta cctggccatt gagtacgcgc cccatggaaa ccttctggac 480
ttcttccgca agagccgtgt gctggagacg gacccagcat ttgccattgc caatagcacc 540
gcgtccacac tgtcctccca gcagctcctt cacttcgctg ccgacgtggc ccggggcatg 600
gactacttga gccaaaaaca gtttatccac agggatctgg ctgccagaaa cattttagtt 660
ggtgaaaact atgtggcaaa aatagcagat tttggattgt cccgaggtca agaggtgtat 720
gtgaaaaaga caatgggaag gctcccagtg cgctggatgg ccatcgagtc actgaattac 780
agtgtgtaca caaccaacag tgatgtatgg tcctatggtg tgttactatg ggagattgtt 840
agcttaggag gcacacccta ctgcgggatg acttgtgcag aactctacga gaagctgccc 900
cagggctaca gactggagaa gcccctgaac tgtgatgatg aggtgtatga tctaatgaga 960
caatgctggc gggagaagcc ttatgagagg ccatcatttg cccagatatt ggtgtcctta 1020
aacagaatgt tagaggagcg aaagacctac gtgaatacca cgctttatga gaagtttact 1080
tatgcaggaa ttgactgttc tgctgaagaa gcggcctag 1119
<210> 164
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 164
ggcggcatca gcggcggcgg cggcggcatc 30
<210> 165
<211> 1365
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN78的效应分子
<400> 165
atgaaagtct ctgccgccct tctgtgcctg ctgctcatag cagccacctt cattccccaa 60
gggctcgctg acctgggccc ccagatgctg agggagctgc aggagaccaa cgccgccctg 120
caggacgtga gggagctgct gaggcagcag gtgagggaga tcaccttcct gaagaacacc 180
gtgatggagt gcgacgcctg cggcggcggc atcagcggcg gcggcggcgg catcatagcc 240
atccttggct ctgctggaat gacctgcctg actgtgctgt tggcctttct gatcatattg 300
caattgaaga gggcaaatgt gcaaaggaga atggcccaag ccttccaaaa cgtgagggaa 360
gaaccagctg tgcagttcaa ctcagggact ctggccctaa acaggaaggt caaaaacaac 420
ccagatccta caatttatcc agtgcttgac tggaatgaca tcaaatttca agatgtgatt 480
ggggagggca attttggcca agttcttaag gcgcgcatca agaaggatgg gttatggatg 540
gatgctgcca tcaaaagaat gaaagaatat gcctccaaag atgatcacag ggactttgca 600
ggagaactgg aagttctttg taaacttgga caccatccaa acatcatcaa tctcttagga 660
gcatgtgaac atcgaggcta cttgtacctg gccattgagt acgcgcccca tggaaacctt 720
ctggacttct tccgcaagag ccgtgtgctg gagacggacc cagcatttgc cattgccaat 780
agcaccgcgt ccacactgtc ctcccagcag ctccttcact tcgctgccga cgtggcccgg 840
ggcatggact acttgagcca aaaacagttt atccacaggg atctggctgc cagaaacatt 900
ttagttggtg aaaactatgt ggcaaaaata gcagattttg gattgtcccg aggtcaagag 960
gtgtatgtga aaaagacaat gggaaggctc ccagtgcgct ggatggccat cgagtcactg 1020
aattacagtg tgtacacaac caacagtgat gtatggtcct atggtgtgtt actatgggag 1080
attgttagct taggaggcac accctactgc gggatgactt gtgcagaact ctacgagaag 1140
ctgccccagg gctacagact ggagaagccc ctgaactgtg atgatgaggt gtatgatcta 1200
atgagacaat gctggcggga gaagccttat gagaggccat catttgccca gatattggtg 1260
tccttaaaca gaatgttaga ggagcgaaag acctacgtga ataccacgct ttatgagaag 1320
tttacttatg caggaattga ctgttctgct gaagaagcgg cctag 1365
<210> 166
<211> 1119
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN82的效应分子
<400> 166
atggggagca gcaagagcaa gcccaaggac cccagccagc gcgggggaca tttgcaattg 60
aagagggcaa atgtgcaaag gagaatggcc caagccttcc aaaacgtgag ggaagaacca 120
gctgtgcagt tcaactcagg gactctggcc ctaaacagga aggtcaaaaa caacccagat 180
cctacaattt atccagtgct tgactggaat gacatcaaat ttcaagatgt gattggggag 240
ggcaattttg gccaagttct taaggcgcgc atcaagaagg atgggttacg gatggatgct 300
gccatcaaaa gaatgaaaga atatgcctcc aaagatgatc acagggactt tgcaggagaa 360
ctggaagttc tttgtaaact tggacaccat ccaaacatca tcaatctctt aggagcatgt 420
gaacatcgag gctacttgta cctggccatt gagtacgcgc cccatggaaa ccttctggac 480
ttccttcgca agagccgtgt gctggagacg gacccagcat ttgccattgc caatagcacc 540
gcgtccacac tgtcctccca gcagctcctt cacttcgctg ccgacgtggc ccggggcatg 600
gactacttga gccaaaaaca gtttatccac agggatctgg ctgccagaaa cattttagtt 660
ggtgaaaact atgtggcaaa aatagcagat tttggattgt cccgaggtca agaggtgtat 720
gtgaaaaaga caatgggaag gctcccagtg cgctggatgg ccatcgagtc actgaattac 780
agtgtgtaca caaccaacag tgatgtatgg tcctatggtg tgttactatg ggagattgtt 840
agcttaggag gcacacccta ctgcgggatg acttgtgcag aactctacga gaagctgccc 900
cagggctaca gactggagaa gcccctgaac tgtgatgatg aggtgtatga tctaatgaga 960
caatgctggc gggagaagcc ttatgagagg ccatcatttg cccagatatt ggtgtcctta 1020
aacagaatgt tagaggagcg aaagacctac gtgaatacca cgctttatga gaagtttact 1080
tatgcaggaa ttgactgttc tgctgaagaa gcggcctag 1119
<210> 167
<211> 1119
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN83的效应分子
<400> 167
atggggagca gcaagagcaa gcccaaggac cccagccagc gcgggggaca tttgcaattg 60
aagagggcaa atgtgcaaag gagaatggcc caagccttcc aaaacgtgag ggaagaacca 120
gctgtgcagt tcaactcagg gactctggcc ctaaacagga aggtcaaaaa caacccagat 180
cctacaattt atccagtgct tgactggaat gacatcaaat ttcaagatgt gattggggag 240
ggcaattttg gccaagttct taaggcgcgc atcaagaagg atgggttacg gatggatgct 300
gccatcaaaa gaatgaaaga atatgcctcc aaagatgatc acagggactt tgcaggagaa 360
ctggaagttc tttgtaaact tggacaccat ccaaacatca tcaatctctt aggagcatgt 420
gaacatcgag gcttcttgta cctggccatt gagtacgcgc cccatggaaa ccttctggac 480
ttccttctga agagccgtgt gctggagacg gacccagcat ttgccattgc caatagcacc 540
gcgtccacac tgtcctccca gcagctcctt cacttcgctg ccgacgtggc ccggggcatg 600
gactacttga gccaaaaaca gtttatccac agggatctgg ctgccagaaa cattttagtt 660
ggtgaaaact atgtggcaaa aatagcagat tttggattgt cccgaggtca agaggtgtat 720
gtgaaaaaga caatgggaag gctcccagtg cgctggatgg ccatcgagtc actgaattac 780
agtgtgtaca caaccaacag tgatgtatgg tcctatggtg tgttactatg ggagattgtt 840
agcttaggag gcacacccta ctgcgggatg acttgtgcag aactctacga gaagctgccc 900
cagggctaca gactggagaa gcccctgaac tgtgatgatg aggtgtatga tctaatgaga 960
caatgctggc gggagaagcc ttatgagagg ccatcatttg cccagatatt ggtgtcctta 1020
aacagaatgt tagaggagcg aaagacctac gtgaataacc ccctttatga gaagtttact 1080
tatgcaggaa ttgactgttc tgctgaagaa gcggcctag 1119
<210> 168
<211> 1365
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN84的效应分子
<400> 168
atgaaagtct ctgccgccct tctgtgcctg ctgctcatag cagccacctt cattccccaa 60
gggctcgctg acctgggccc ccagatgctg agggagctgc aggagaccaa cgccgccctg 120
caggacgtga gggagctgct gaggcagcag gtgagggaga tcaccttcct gaagaacacc 180
gtgatggagt gcgacgcctg cggcggcggc atcagcggcg gcggcggcgg catcatagcc 240
atccttggct ctgctggaat gacctgcctg actgtgctgt tggcctttct gatcatattg 300
caattgaaga gggcaaatgt gcaaaggaga atggcccaag ccttccaaaa cgtgagggaa 360
gaaccagctg tgcagttcaa ctcagggact ctggccctaa acaggaaggt caaaaacaac 420
ccagatccta caatttatcc agtgcttgac tggaatgaca tcaaatttca agatgtgatt 480
ggggagggca attttggcca agttcttaag gcgcgcatca agaaggatgg gttacggatg 540
gatgctgcca tcaaaagaat gaaagaatat gcctccaaag atgatcacag ggactttgca 600
ggagaactgg aagttctttg taaacttgga caccatccaa acatcatcaa tctcttagga 660
gcatgtgaac atcgaggcta cttgtacctg gccattgagt acgcgcccca tggaaacctt 720
ctggacttcc ttcgcaagag ccgtgtgctg gagacggacc cagcatttgc cattgccaat 780
agcaccgcgt ccacactgtc ctcccagcag ctccttcact tcgctgccga cgtggcccgg 840
ggcatggact acttgagcca aaaacagttt atccacaggg atctggctgc cagaaacatt 900
ttagttggtg aaaactatgt ggcaaaaata gcagattttg gattgtcccg aggtcaagag 960
gtgtatgtga aaaagacaat gggaaggctc ccagtgcgct ggatggccat cgagtcactg 1020
aattacagtg tgtacacaac caacagtgat gtatggtcct atggtgtgtt actatgggag 1080
attgttagct taggaggcac accctactgc gggatgactt gtgcagaact ctacgagaag 1140
ctgccccagg gctacagact ggagaagccc ctgaactgtg atgatgaggt gtatgatcta 1200
atgagacaat gctggcggga gaagccttat gagaggccat catttgccca gatattggtg 1260
tccttaaaca gaatgttaga ggagcgaaag acctacgtga ataccacgct ttatgagaag 1320
tttacttatg caggaattga ctgttctgct gaagaagcgg cctag 1365
<210> 169
<211> 1365
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN85的效应分子
<400> 169
atgaaagtct ctgccgccct tctgtgcctg ctgctcatag cagccacctt cattccccaa 60
gggctcgctg acctgggccc ccagatgctg agggagctgc aggagaccaa cgccgccctg 120
caggacgtga gggagctgct gaggcagcag gtgagggaga tcaccttcct gaagaacacc 180
gtgatggagt gcgacgcctg cggcggcggc atcagcggcg gcggcggcgg catcatagcc 240
atccttggct ctgctggaat gacctgcctg actgtgctgt tggcctttct gatcatattg 300
caattgaaga gggcaaatgt gcaaaggaga atggcccaag ccttccaaaa cgtgagggaa 360
gaaccagctg tgcagttcaa ctcagggact ctggccctaa acaggaaggt caaaaacaac 420
ccagatccta caatttatcc agtgcttgac tggaatgaca tcaaatttca agatgtgatt 480
ggggagggca attttggcca agttcttaag gcgcgcatca agaaggatgg gttacggatg 540
gatgctgcca tcaaaagaat gaaagaatat gcctccaaag atgatcacag ggactttgca 600
ggagaactgg aagttctttg taaacttgga caccatccaa acatcatcaa tctcttagga 660
gcatgtgaac atcgaggctt cttgtacctg gccattgagt acgcgcccca tggaaacctt 720
ctggacttcc ttctgaagag ccgtgtgctg gagacggacc cagcatttgc cattgccaat 780
agcaccgcgt ccacactgtc ctcccagcag ctccttcact tcgctgccga cgtggcccgg 840
ggcatggact acttgagcca aaaacagttt atccacaggg atctggctgc cagaaacatt 900
ttagttggtg aaaactatgt ggcaaaaata gcagattttg gattgtcccg aggtcaagag 960
gtgtatgtga aaaagacaat gggaaggctc ccagtgcgct ggatggccat cgagtcactg 1020
aattacagtg tgtacacaac caacagtgat gtatggtcct atggtgtgtt actatgggag 1080
attgttagct taggaggcac accctactgc gggatgactt gtgcagaact ctacgagaag 1140
ctgccccagg gctacagact ggagaagccc ctgaactgtg atgatgaggt gtatgatcta 1200
atgagacaat gctggcggga gaagccttat gagaggccat catttgccca gatattggtg 1260
tccttaaaca gaatgttaga ggagcgaaag acctacgtga ataaccccct ttatgagaag 1320
tttacttatg caggaattga ctgttctgct gaagaagcgg cctag 1365
<210> 170
<211> 1200
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN86的效应分子
<400> 170
atgaaagtct ctgccgccct tctgtgcctg ctgctcatag cagccacctt cattccccaa 60
gggctcgcta tagccatcct tggctctgct ggaatgacct gcctgactgt gctgttggcc 120
tttctgatca tattgcaatt gaagagggca aatgtgcaaa ggagaatggc ccaagccttc 180
caaaacgtga gggaagaacc agctgtgcag ttcaactcag ggactctggc cctaaacagg 240
aaggtcaaaa acaacccaga tcctacaatt tatccagtgc ttgactggaa tgacatcaaa 300
tttcaagatg tgattgggga gggcaatttt ggccaagttc ttaaggcgcg catcaagaag 360
gatgggttat ggatggatgc tgccatcaaa agaatgaaag aatatgcctc caaagatgat 420
cacagggact ttgcaggaga actggaagtt ctttgtaaac ttggacacca tccaaacatc 480
atcaatctct taggagcatg tgaacatcga ggctacttgt acctggccat tgagtacgcg 540
ccccatggaa accttctgga cttcttccgc aagagccgtg tgctggagac ggacccagca 600
tttgccattg ccaatagcac cgcgtccaca ctgtcctccc agcagctcct tcacttcgct 660
gccgacgtgg cccggggcat ggactacttg agccaaaaac agtttatcca cagggatctg 720
gctgccagaa acattttagt tggtgaaaac tatgtggcaa aaatagcaga ttttggattg 780
tcccgaggtc aagaggtgta tgtgaaaaag acaatgggaa ggctcccagt gcgctggatg 840
gccatcgagt cactgaatta cagtgtgtac acaaccaaca gtgatgtatg gtcctatggt 900
gtgttactat gggagattgt tagcttagga ggcacaccct actgcgggat gacttgtgca 960
gaactctacg agaagctgcc ccagggctac agactggaga agcccctgaa ctgtgatgat 1020
gaggtgtatg atctaatgag acaatgctgg cgggagaagc cttatgagag gccatcattt 1080
gcccagatat tggtgtcctt aaacagaatg ttagaggagc gaaagaccta cgtgaatacc 1140
acgctttatg agaagtttac ttatgcagga attgactgtt ctgctgaaga agcggcctag 1200
<210> 171
<211> 1119
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN87的效应分子
<400> 171
atggggagca gcaagagcaa gcccaaggac cccagccagc gcgggggaca tttgcaattg 60
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cctacaattt atccagtgct tgactggaat gacatcaaat ttcaagatgt gattggggag 240
ggcaattttg gccaagttct taaggcgcgc atcaagaagg atgggttacg gatggatgct 300
gccatcaaaa gaatgaaaga atatgcctcc aaagatgatc acagggactt tgcaggagaa 360
ctggaagttc tttgtaaact tggacaccat ccaaacatca tcaatctctt aggagcatgt 420
gaacatcgag gctacttgta cctggccatt gagtacgcgc cccatggaaa ccttctggac 480
ttccttcgca agagccgtgt gctggagacg gacccagcat ttgccattgc caatagcacc 540
gcgtccacac tgtcctccca gcagctcctt cacttcgctg ccgacgtggc ccggggcatg 600
gactacttga gccaaaaaca gtttatccac agggatctgg ctgccagaaa cattttagtt 660
ggtgaaaact atgtggcaaa aatagcagat tttggattgt cccgaggtca agaggtgtat 720
gtgaaaaaga caatgggaag gctcccagtg cgctggatgg ccatcgagtc actgaattac 780
agtgtgtaca caaccaacag tgatgtatgg tcctatggtg tgttactatg ggagattgtt 840
agcttaggag gcacacccta ctgcgggatg acttgtgcag aactctacga gaagctgccc 900
cagggctaca gactggagaa gcccctgaac tgtgatgatg aggtgtatga tctaatgaga 960
caatgctggc gggagaagcc ttatgagagg ccatcatttg cccagatatt ggtgtcctta 1020
aacagaatgt tagaggagcg aaagacctac gtgaataacc ccctttatga gaagtttact 1080
tatgcaggaa ttgactgttc tgctgaagaa gcggcctag 1119
<210> 172
<211> 1365
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> misc_feature
<223> PAN88的效应分子
<400> 172
atgaaagtct ctgccgccct tctgtgcctg ctgctcatag cagccacctt cattccccaa 60
gggctcgctg acctgggccc ccagatgctg agggagctgc aggagaccaa cgccgccctg 120
caggacgtga gggagctgct gaggcagcag gtgagggaga tcaccttcct gaagaacacc 180
gtgatggagt gcgacgcctg cggcggcggc atcagcggcg gcggcggcgg catcatagcc 240
atccttggct ctgctggaat gacctgcctg actgtgctgt tggcctttct gatcatattg 300
caattgaaga gggcaaatgt gcaaaggaga atggcccaag ccttccaaaa cgtgagggaa 360
gaaccagctg tgcagttcaa ctcagggact ctggccctaa acaggaaggt caaaaacaac 420
ccagatccta caatttatcc agtgcttgac tggaatgaca tcaaatttca agatgtgatt 480
ggggagggca attttggcca agttcttaag gcgcgcatca agaaggatgg gttacggatg 540
gatgctgcca tcaaaagaat gaaagaatat gcctccaaag atgatcacag ggactttgca 600
ggagaactgg aagttctttg taaacttgga caccatccaa acatcatcaa tctcttagga 660
gcatgtgaac atcgaggcta cttgtacctg gccattgagt acgcgcccca tggaaacctt 720
ctggacttcc ttcgcaagag ccgtgtgctg gagacggacc cagcatttgc cattgccaat 780
agcaccgcgt ccacactgtc ctcccagcag ctccttcact tcgctgccga cgtggcccgg 840
ggcatggact acttgagcca aaaacagttt atccacaggg atctggctgc cagaaacatt 900
ttagttggtg aaaactatgt ggcaaaaata gcagattttg gattgtcccg aggtcaagag 960
gtgtatgtga aaaagacaat gggaaggctc ccagtgcgct ggatggccat cgagtcactg 1020
aattacagtg tgtacacaac caacagtgat gtatggtcct atggtgtgtt actatgggag 1080
attgttagct taggaggcac accctactgc gggatgactt gtgcagaact ctacgagaag 1140
ctgccccagg gctacagact ggagaagccc ctgaactgtg atgatgaggt gtatgatcta 1200
atgagacaat gctggcggga gaagccttat gagaggccat catttgccca gatattggtg 1260
tccttaaaca gaatgttaga ggagcgaaag acctacgtga ataaccccct ttatgagaag 1320
tttacttatg caggaattga ctgttctgct gaagaagcgg cctag 1365

Claims (20)

1.重组核酸构建体，其在5’-＞3’方向上包含
-5’UTR，
-编码效应分子的编码区，和
-3’UTR，
其中5’UTR选自：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码GADD34的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码EDN1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70m5的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码E-选择素的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ICAM-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL-6的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码vWF的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物；
其中3’UTR选自：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码GADD34的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码EDN1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码IL-6的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
其中效应分子有效恢复细胞的细胞功能或在细胞中或细胞上有效发挥治疗作用，
其中效应分子是突变效应分子，其中所述突变效应分子是功能获得突变效应分子和/或超等位基因突变效应分子，
其中重组构建体的5’UTR和3’UTR是不同来源的，和
其中重组核酸构建体不同于编码效应分子的野生型mRNA。
2.权利要求1所述的重组核酸构建体，其中所述突变效应分子是突变Tie-2，优选所述突变Tie-2选自Tie-2 L914F、Tie-2 R849E L914F、Tie-2 Y897F R915L和Tie-2 T1105NT1106P。
3.权利要求1所述的重组核酸构建体，其中所述突变效应分子是突变PIK3，优选所述突变PIK3CA选自PIK3CA E542K、PIK2CA E545K和PIK3CA H1047R。
4.权利要求1所述的重组核酸构建体，其中所述突变效应分子是突变P110，优选突变P110是催化亚基p110α的工程化肉豆蔻酰化形式。
5.权利要求1至4中任一项所述的重组核酸构建体，其中：
a)5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
b)5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
c)5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
d)5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和其中3’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
6.权利要求1至5中任一项所述的重组核酸构建体，其中：
a)3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
b)3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
c)3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
d)3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和5’UTR选自包含以下内容的组：编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
7.权利要求1至6中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述构建体是选自包含以下内容的组的构建体：
一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码MCP-1的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码ANG-2的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码RPL12s.c.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码HSP70的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码HSP70的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
一种构建体，其中5’UTR是编码H3.3.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码H3.3.的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和
一种构建体，其中5’UTR是编码半乳凝素-9的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码半乳凝素-9的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，
优选地，构建体是：
一种构建体，其中5’UTR是编码MCP-1的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，或
一种构建体，其中5’UTR是编码RPL12s.c.的基因的5’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和3’UTR是编码vWF的基因的3’UTR或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
8.权利要求1至7中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述构建体包含多聚A尾部，优选在重组核酸构建体的3’末端。
9.权利要求1至8中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述构建体包含帽结构，优选在重组核酸构建体的5’末端。
10.权利要求1至9中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述构建体包含IRES(内部核糖体进入位点)序列，优选在重组核酸构建体的5’末端。
11.权利要求1至10中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述构建体包含编码信号肽的核酸序列，优选地，所述信号肽与编码信号肽的核酸序列在读框内，并且排列在5’UTR和编码效应分子的编码区之间。
12.权利要求11所述的重组核酸构建体，其中所述编码信号肽的核苷酸序列选自包含以下内容的组：编码MCP-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码IL-6的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，编码Ang-2的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物，和编码Ang-1的信号肽的核苷酸序列或其具有至少85％的核苷酸同一性的衍生物。
13.权利要求1至12中任一项所述的重组核酸构建体，其中其细胞功能得到恢复的细胞和/或在其中或在其上发挥治疗作用的细胞是内皮细胞，优选血管内皮细胞，更优选血管内皮细胞是微血管内皮细胞。
14.权利要求1至13中任一项所述的重组核酸构建体，其中所述细胞功能是能够通过具有内皮细胞的抗渗透作用、抗血管渗漏作用、内皮细胞的抗凋亡作用或内皮细胞的抗炎作用或抗应激反应作用的效应分子恢复的功能，优选地，所述作用与Tie-2信号传导途径、VEGF-受体途径、NOTCH信号传导途径、PI3-激酶途径、eNOS信号传导途径、去乙酰化酶依赖性代谢和能量稳态途径、氧化应激途径、剪切应激反应途径、ET-1信号转导途径、NO介导的信号转导途径和机械化学转导途径相关或关联。
15.载体，其包含权利要求1至14中任一项所述的核酸构建体。
16.细胞，其包含权利要求1至14中任一项所述的核酸构建体和/或权利要求15所述的载体。
17.递送媒介物，其包含权利要求1至14中任一项所述的核酸构建体，其中所述递送媒介物是阳离子脂质递送颗粒，优选地，所述颗粒是纳米颗粒，更优选地，所述纳米颗粒的平均尺寸为约30nm至约200nm，优选约30nm至约140nm，更优选约30nm至约60nm。
18.药物组合物，其包含权利要求1至14中任一项所述的核酸构建体、权利要求15所述的载体、权利要求16所述的细胞和/或权利要求17所述的递送媒介物，以及药学上可接受的稀释剂。
19.权利要求1至14中任一项所述的重组核酸构建体，其用于治疗和/或预防疾病的方法中。
20.权利要求1至14中任一项所述的重组核酸构建体，其用于恢复细胞的细胞功能的方法中。
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