CN115867262A - 用于脑递送的合成类脂质材料 - Google Patents

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Abstract

公开了(i)式I的化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的类脂质纳米颗粒，以及它们作为穿越血脑屏障的药物递送媒介物的用途。

Description

用于脑递送的合成类脂质材料
相关申请
本申请要求2020年5月4日提交的美国临时申请号63/019,530的优先权；该申请的内容通过引用以其整体结合至本文。
政府资助
本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号TR002636和EB027170的政府资助下完成的。政府对该发明拥有某些权利。
背景技术
诸如神经退行性病症、脑肿瘤、脑感染和中风等中枢神经系统(CNS)疾病的治疗受到血脑屏障(BBB)的严重制约，因为所述血脑屏障阻碍大多数小分子药物和大分子(例如肽、基因药物和蛋白药物)转移到大脑内。到目前为止，已经做出了广泛的努力来提高大脑递送效率，包括直接CNS施用、破坏BBB和载剂媒介物介导的递送。然而，向CNS直接施用是侵入性的，这可能会引起感染和组织损伤，而且还受到扩散距离和药物在数小时内迅速流出CNS的限制。使用诸如渗透性破坏、生化破坏和超声介导的破坏等技术破坏BBB，可以有效地将药物引入大脑，然而，这些短暂的BBB开放也允许血浆蛋白渗入大脑，导致神经毒性、血管病理和大脑的慢性神经病变。因此，仍然期望安全和有效地将BBB不可渗透的货物(特别是用于基因和核酸疗法的货物)递送至CNS内的方法。
载剂媒介物介导的大脑药物递送被认为是有前景和多功能的大脑递送系统。几十年来，已经开发了各种载剂媒介物，比如病毒载体、外泌体、分子特洛伊木马和各种纳米颗粒制剂，以增强大脑递送。病毒载体对于向大脑递送基因是有效的，但有局限性，比如生产成本和安全问题。外泌体由于其非免疫原性，已被用于向大脑递送小分子、蛋白质和核酸；然而，在分离方法、货物装载程序、体内毒性和药代动力学方面仍然存在许多挑战。分子特洛伊木马法依靠受体特异性单克隆抗体或者肽将基因融合的货物运送到脑中，在穿越BBB递送生物制品方面有前景。然而，生产过程需要专门为每种不同的生物货物量身定做，而且稳定性、安全性和免疫原性是临床开发的挑战。用诸如脂质体、阳离子聚合物、无机纳米颗粒和纳米胶囊等各种纳米颗粒穿越BBB已显示出将各种货物递送至CNS内的前景，但总是需要复杂的修饰以确保生产的颗粒是可渗透BBB的。
神经递质是使得能够进行神经传递的内源性化学物质。值得注意的是，已证明一些神经递质穿越BBB。例如，已显示二甲基色胺和其他色胺衍生物通过穿越内皮细胞质膜的主动运输来穿越BBB。
发明内容
本文公开了用于使用神经递质衍生的合成脂质将货物递送至脑内的简单且有效的方法。该方法非常稳健，且可被用于成功递送不同类别的货物(小分子、核酸和蛋白质等)，所有都使用相同的简单纳米颗粒设计。
在一个方面，公开了下式的化合物：
Y-W-R脂质 (I)，
或其药学上可接受的盐，其中
Y为衍生自神经递质的部分；
W为-NR20-、-O-或-S-；
R脂质独立地为取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C1-20烯基、取代或未取代的C1-20炔基、取代或未取代的C1-20杂烷基、取代或未取代的C1-20杂烯基或者取代或未取代的C1-20杂炔基；和
R20为R脂质、H、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6炔基。
在某些方面，公开了包含本文公开的化合物的类脂质纳米颗粒。
在某些方面，公开了包含本文公开的类脂质纳米颗粒的药物组合物；和药学上可接受的载剂或赋形剂。
附图说明
图1A是配制用于向大脑递送货物的掺杂NT-类脂质的LNP的示意图。
图1B是用于类脂质合成的神经递质的合成路线、脂质命名法和化学结构示意图。
图1C是一次性静脉注射1mg kg-1DiR标记的NT-LNP后1小时解剖大脑的代表性体外荧光图像。以10％的重量比将DiR掺杂至NT-LNP中。小鼠在解剖前用生理盐水灌注。
图2A是PBA-Q76-O16B、NT1-O12B的化学结构，以及掺杂NT1-类脂质AmB制剂的示意图。
图2B是在NT1-O12B中掺杂不同量的PBA-Q76O16B(使用重量比)的AmB制剂的照片。纯净的NT1-O12B/AmB包封物呈现为不透明的悬浮液，而随着PBA-Q76-O16B类脂质的掺杂比例增加，包封物的外观从半透明的溶液变为均匀的透明黄色溶液。
图2C是描绘由DLS测量确定的不同NT-LNP/AmB制剂的流体动力学直径和多分散性指数的图。
图2D是一次性静脉注射1mg kg-1负载DiR的NT1-O12B/PBA-Q76-O16B LNP后1小时，解剖的小鼠大脑的代表性荧光图像。
图2E是描绘静脉注射各种NT1-O12B/PBA-Q76-O16B LNP LNP制剂中的5mg/kg AmB后24小时，用HPLC测量的脑组织中AmB浓度的图(每组n＝4)。小鼠在解剖前用生理盐水灌注。单因素方差分析，Sidak事后多重分析，*p<0.05，**p<0.001或***p<0.0001。图形数据以各点叠加的箱线图表示，其中误差条代表最大和最小值，而箱型线代表中位数。
图3A显示306-O12B-3、NT1-O14B的化学结构，以及用于脑递送的掺杂NT-类脂质Tau-ASO制剂的示意图。
图3B是描绘用或不用ASO/NT-LNP复合物处理的HEK-GFP细胞的GFP沉默效率的图。单独的NT1-O14B LNP不显示沉默的功效，而在306-O12B-3LNP中掺杂NT1-类脂质则导致成功的体外基因沉默。与同组其他所有样品相比*p<0.01。
图3C是描绘用掺杂不同比例的306-O12B-3的NT1-O14B配制的Tau-ASO、生理盐水或扰乱Tau-ASO-LNP经由尾静脉静脉注射到C57BL/6J小鼠(每组n＝6)内的图，并对大脑进行总tau mRNA水平分析。图形数据以各点叠加的箱线图表示，其中误差条代表最大和最小值，而箱型线代表中位数，*p<0.05或**p<0.001。
图3D是描绘NT1-O14B/306-O12B-3＝3:7组的总tau蛋白水平的图，与生理盐水或扰乱Tau-ASO的水平相比较，**p<0.001。单因素方差分析，Sidak事后多重分析。
图4A是使用NT1-O14B和PBA-Q76-O16B用于将GFP-Cre蛋白递送至脑内的混合LNP制剂的示意图。
图4B是用不同LNP制剂中用(-27)GFP-Cre处理的Ai14小鼠的大脑切片的荧光图像。向Ai14小鼠静脉注射与NT1-O14B/PBA-Q76-O16B＝3:7、10:0或0:10的LNP复合的(-27)GFP-Cre。3周后，NT1-O14B/PBA-Q76-O16B＝3:7组显示tdTomato的表达，表明大脑皮层、海马体和小脑中Cre介导的重组。比例尺：100μm。
图5是NT1-LNP的TEM图像和流体动力学尺寸、多分散指数、ζ电位的表格。
图6是总结一次性静脉注射1mg kg-1DiR标记的NT-LNP后1小时，解剖的脑组织的相对荧光强度的图。将DiR以10％重量比掺杂到NT-LNP中。小鼠在解剖前用生理盐水灌注。单因素方差分析，Sidak事后多重分析，*p<0.05或**p<0.01。
图7是一次性静脉注射1mg kg-1DiR标记的LNP或掺杂NT1-O12B的NTLNP(比例为3:7，w/w)1小时后解剖大脑的代表性体外荧光图像，以及76-O16B、EC16-80和113-O16B的化学结构。将DiR以10％重量比掺杂到NT-LNP。小鼠在解剖前用生理盐水灌注。
图8描绘了NT-类脂质和二甲基色胺的化学结构，以及一次性静脉注射1mg kg-1DiR标记的NT-LNP后1小时解剖大脑的代表性体外荧光图像。将DiR以10％重量比掺杂到NT-LNP中。小鼠在解剖前用生理盐水灌注。
图9是描绘静脉注射各种NT1衍生物中的5mg/kg AmB后24小时，用HPLC测量的脑组织中AmB浓度的图。小鼠在解剖前用生理盐水灌注。
图10A是具有不同尾长度(O18B、O16B、O14B、O12B)的NT1类脂质中的AmB制剂的照片。所有四种NT1/AmB包封物都显示为不透明的悬浮液。
图10B是描绘由DLS测量确定的NT-LNP的流体动力学直径和多分散性指数的图。
图11是NT1-O12B/PBA-Q76O16B-3/7-AmB复合物的TEM图像，以及总结AmB/NT-LNP复合物的流体动力学尺寸、多分散指数、ζ电位和DLC的表格。
图12是总结一次性静脉注射1mg kg-1负载DiR的NT1-O12B/PBA-Q76-O16B LNP后1小时解剖脑组织的相对荧光强度的图。LNP中DiR的重量比为10％。**p<0.001。单因素方差分析，Sidak事后多重分析。
图13是通过HPLC在415nm波长下溶解在甲醇中的范围为0.005-0.5ug/mL(低浓度)或0.007-3.0ug/mL(高浓度)的AmB浓度的校准曲线。
图14是用NT1-O12B/PBA-Q76O16-LNP(比例：3/7)-AmB复合物以5mg AmB/kg的单剂量进行静脉处理后24小时通过HPLC的AmB浓度的mAU-时间图。
图15是描绘静脉注射5mg/kg AmB后24小时由HPLC测量的其他器官中AmB浓度的图。
图16是空白和负载ASO的NT1-O14B/306-O12B-3(比例：3/7)纳米颗粒的TEM图像以及流体动力学尺寸、多分散指数、ζ电位的表格。
图17是空白和负载(-27)GFP-Cre的NT1-O14B/PBA-Q76O16B(比例：3/7)纳米颗粒的TEM图像以及流体动力学尺寸、多分散指数、ζ电位的表格。
图18A是描绘1E尾的合成的方案。
图18B是描绘PBA-Q76O16B和PBA-Q80O16B的合成的方案。
图18C是描绘NT1-Neu的合成的方案。
图19A-19N是Ai14小鼠大脑切片的荧光图像。向小鼠注射与Dlin-MC3/NT1-O14BLNP复合的Cre mRNA。在切片1中描述LNP制剂。
图20A-20B是Ai14小鼠大脑切片的荧光图像。向小鼠注射与PBA-Q76O16B/NT1-O14B LNP复合的Cre mRNA。在切片1中描述LNP制剂。
图21A-21B是Ai14小鼠大脑切片的荧光图像。向小鼠注射与Dlin-MC3/NT1-O14BLNP复合的Cre mRNA。在切片1中描述LNP制剂。
具体实施方式
在一个方面，公开了式I的化合物：
Y-W-R脂质 (I)，
或其药学上可接受的盐，其中：
Y为衍生自神经递质的部分；
W为-NR20-、-O-或-S-；
R脂质独立地为取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C1-20烯基、取代或未取代的C1-20炔基、取代或未取代的C1-20杂烷基、取代或未取代的C1-20杂烯基或者取代或未取代的C1-20杂炔基；和R20为R脂质、H、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6炔基。
在某些实施方案中，Y选自：
Figure BDA0004035421780000061
在某些优选的实施方案中，Y为
Figure BDA0004035421780000062
在某些实施方案中，W为-NR20-或-S-。在某些实施方案中，W为-NR20-。在某些实施方案中，W为-S-。
在某些实施方案中，W为-NR20-，而R20为R脂质。
在某些实施方案中，W为-NR20-，而R20为R脂质，且Y为
Figure BDA0004035421780000063
在某些实施方案中，R脂质的结构为：
Figure BDA0004035421780000071
其中：
R1和R2的每个实例独立地为-H、-OH、-NHR30或-SH；
R3和R4两者均为-H；或者R3和R4一起形成氧代(＝O)基团；
Z为-CH2-、-O-、-NR30-或-S-；
X和Y独立地为-CH2-、-NR30-、-O-、-S-或-Se-；
m为选自1-3的整数；
n为选自1-14的整数；
p为0或1；
q为选自1-10的整数；
t为0或1；和
R30为-H、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6炔基。
在某些实施方案中，R1和R2的每个实例独立地为-H和-OH。在某些实施方案中，R1和R2为-H。在某些实施方案中，R1为-H；而R2为-OH。
在某些实施方案中，R3和R4为-H。在某些实施方案中，R3和R4一起形成氧代(＝O)基团。
在某些实施方案中，Z为-CH2-、-O-或-NR30-。在某些实施方案中，Z为-CH2-。在某些实施方案中，Z为-O-。在某些实施方案中，Z为-NR30-。
在某些实施方案中，R1和R2为-H，R3和R4一起形成氧代(＝O)基团，且Z为O。
在某些实施方案中，R1为-H，R2为-OH，R3和R4为-H，而Z为-CH2-。
在某些实施方案中，X和Y独立地为-CH2-或-O-。在某些实施方案中，X和Y独立地为-CH2-或-O-，其中X和Y不相同。在某些实施方案中，X和Y独立地为-CH2-或-S-。在某些实施方案中，X和Y两者均为-CH2-。在某些实施方案中，X和Y两者均为-S-。
在某些实施方案中，m为1或2。在某些实施方案中，m为1。在某些实施方案中，m为2。
在某些实施方案中，n为选自4-12的整数。在某些实施方案中，n为选自6-10的整数。
在某些实施方案中，p为0。在某些实施方案中，p为1。
在某些实施方案中，q为选自2-8的整数。在某些实施方案中，q为选自4-8的整数。
在某些实施方案中，t为0。在某些实施方案中，t为1。
在某些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0004035421780000081
/>
Figure BDA0004035421780000091
/>
Figure BDA0004035421780000101
或其药学上可接受的盐。
在某些方面，公开了包含本文公开的化合物的类脂质纳米颗粒。
在某些实施方案中，本文公开的纳米颗粒进一步包含蛋白质。
在某些实施方案中，蛋白质为GFP-Cre。
在某些实施方案中，本文公开的纳米颗粒进一步包含核酸。
在某些实施方案中，核酸为Tau-ASO。
在某些实施方案中，本文公开的纳米颗粒进一步包含小分子。
在某些实施方案中，小分子为抗真菌剂或化疗剂。
在某些实施方案中，小分子选自硼替佐米、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼、达克替尼、盐酸柔红霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、盐酸伊立替康、硫酸长春新碱、甲氨蝶呤、紫杉醇、硫酸长春新碱、表阿霉素、多西他赛、环磷酰胺、卡铂、来那度胺、依鲁替尼、醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、培美曲塞、帕博西尼、尼洛替尼、依维莫司、芦可替尼、表阿霉素、吡柔比星、伊达比星、戊柔比星、氨柔比星、博来霉素、腐草霉素、放线菌素D、普卡霉素、链脲佐菌素(streptozotecin)、喷司他丁、丝裂霉烷类(mitosanes)丝裂霉素C、烯二炔类刺孢霉素、糖苷类蝴蝶霉素、大环内酯类埃博霉素(epotihilone)、伊沙匹隆、喷司他丁、salinosporamide A、长春花碱、长春新碱、依托泊苷、替尼泊甙、长春瑞滨、多西他赛、喜树碱、和美新、隐翅虫素、蒂壳酰胺(theopederin)、大麻素(annamide)、曲贝替定、aplidine和海鞘素743(ET743)。
在某些实施方案中，小分子为两性霉素B或阿霉素。
在某些实施方案中，类脂质纳米颗粒的粒径为约25nm至约1000nm。在某些实施方案中，类脂质纳米颗粒的粒径为约50nm至约500nm。
在某些方面，公开了包含本文公开的类脂质纳米颗粒的药物组合物；和药学上可接受的载体或赋形剂。
定义
除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。通常，本文描述的与化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白质和核酸化学关联使用的术语和技术为本领域众所周知和常用的那些。
除非另有说明，否则通常根据本领域众所周知的常规方法和如贯穿本说明书引述和讨论的各种一般和更具体的参考文献所描述的那样执行本公开的方法和技术。参见，例如“Principles of Neural Science”,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000)；Motulsky,“Intuitive Biostatistics”,Oxford University Press,Inc.(1995)；Lodish等人，“Molecular Cell Biology，第4版”，W.H.Freeman&Co.,New York(2000)；Griffiths等人，“Introduction to Genetic Analysis，第7版”，W.H.Freeman&Co.,N.Y.(1999)；和Gilbert等人，“Developmental Biology，第6版”，Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。
除非在本文中另外定义，否则根据本领域中的常规用法使用本文中使用的化学术语，如“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”,Parker S.,Ed.,McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)所示例的。
如本文所用的，术语“任选的”或“任选地”意指，随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被取代的烷基”表示烷基可被取代以及所述烷基未被取代的情况。
应当理解，可由本领域普通技术人员来选择本发明的化合物上的取代基和取代模式以得到化学稳定的化合物，其可以通过本领域已知的技术以及下面阐述的那些方法从容易得到的起始材料容易地合成。如果取代基本身被多于一个基团取代，应当理解，这多个基团可以在同一个碳上或在不同碳上，只要得到稳定的结构即可。
如本文所用的，术语“任选地被取代的”是指用指定取代基的基团替代给定结构中的1-6个氢基团，所述取代基包括但不限于：羟基、羟基烷基、烷氧基、卤素、烷基、硝基、甲硅烷基、酰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环基、氨基、氨基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或-CH2-OP(O)(O-烷基)2。优选地，“任选地被取代的”是指用上面提及的取代基替代给定结构中的1-4个氢基团。更优选地，用上面提及的取代基替代1-3个氢基团。应当理解，取代基可以进一步被取代。
冠词比如“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”可以意指一个/种或多于一个/种，除非指示相反情形或以其它方式从上下文显而易见。如果组成员中的一个、多于一个或全部存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关，那么在组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或描述被认为是得到满足的，除非指示相反情形或以其它方式从上下文显而易见。本发明包括这样的实施方案，其中组的恰好一个成员存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关。本发明包括这样的实施方案，其中超过一个组成员或全部组成员都存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关。
如本文所用的，术语“烷基”是指饱和的脂族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基基团或C1-C10支链烷基基团。优选地，“烷基”基团是指C1-C6直链烷基基团或C1-C6支链烷基基团。最优选地，“烷基”基团是指C1-C4直链烷基基团或C1-C4支链烷基基团。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”基团可以任选地被取代。
术语“酰基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)-表示的基团，优选烷基C(O)-。
术语“酰氨基”是本领域公认的，并且是指被酰基取代的氨基，并且可以例如由式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)O-表示的基团，优选烷基C(O)O-。
术语“烷氧基”是指具有附着至其的氧的烷基。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，且可以由通式烷基-O-烷基表示。
术语“烷基”是指饱和的脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少个碳原子(例如对于直链而言C1-30，对于支链而言C3-30)，且更优选20或更少。
此外，如贯穿本说明书、实施例和权利要求书使用的，术语“烷基”预期包括未取代的和取代的烷基两者，其中后者是指具有替代在烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分，包括卤代烷基基团，比如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。
当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学部分结合使用时，术语“Cx-y”或“Cx-Cy”意在包括在链中含有x至y个碳的基团。C0烷基在该基团位于末端位置的情况下指示氢，如果在内部则指示键。例如，C1-6烷基在链中含有1-6个碳原子。
如本文所用的，术语“烷氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
如本文所用的，术语“烷硫基”是指被烷基取代的巯基，且可以由通式烷基S-表示。
如本文所用的，术语“酰胺”是指基团
Figure BDA0004035421780000141
其中R9和R10各自独立地表示氢或烃基，或者R9和R10与它们所附着的N原子一起构成在环结构中具有4-8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，且是指未取代的和取代的胺两者及其盐，例如可以由以下表示的部分：
Figure BDA0004035421780000142
其中R9、R10和R10’各自独立地代表氢或烃基，或者R9和R10与它们所附着的N原子一起构成在环结构中具有4-8个原子的杂环。
如本文所用的，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
如本文所用的，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
如本文所用的，术语“芳基”包括其中环的每个原子都为碳的取代或未取代的单环芳族基团。优选地，环为5-7元环，更优选地为6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环共有的，其中至少一个环为芳族的，例如其他环可为环烷基类、环烯基类、环炔基类、芳基类、杂芳基类和/或杂环基类。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”为领域公认的，并且是指以下基团：
Figure BDA0004035421780000151
其中R9和R10独立地代表氢或烃基。
如本文所用的，术语“碳环基烷基(carbocyclylalkyl)”是指被碳环基团取代的烷基。
术语“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。碳环包括其中在两个环之间共享一、二或三或更多个原子的双环分子。术语“稠合碳环”是指其中每个环与另一个环共享两个相邻原子的双环碳环。稠合碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。在示例性实施方案中，芳族环(例如苯基)可稠合于饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。在化合价允许的情况下，饱和、不饱和和芳族双环的任何组合均包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括萘烷、萘、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在任何一个或多个能够带有氢原子的位置处被取代。
如本文所用的，术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。
术语“碳酸酯”为领域公认的，并且是指基团-OCO2-。
如本文所用的，术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
如本文所用的，术语“酯”是指基团-C(O)OR9，其中R9代表烃基。
如本文所用的，术语“醚”是指通过氧连接于另一个烃基的烃基。因此，烃基的醚取代基可为烃基-O-。醚可为对称或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用的，术语“卤代”和“卤素”意指卤素，并且包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用的，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选为5-7元环，更优选为5-6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选一或两个杂原子。术语“杂芳基”和“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环共有的，其中至少一个环为杂芳族的，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、
Figure BDA0004035421780000161
唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用的，术语“杂原子”意指除碳或氢以外任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧和硫。
如本文所用的，术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳族环结构，优选为3-10元环，更优选为3-7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选一或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个相邻环共有的，其中至少一个环为杂环，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用的，术语“烃基”是指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键合的基团，并且一般具有至少一个碳-氢键和主要为碳的骨架，但可任选地包括杂原子。因此，出于本申请的目的，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基以及甚至三氟甲基都被认为是烃基，但诸如乙酰基(在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(通过氧而不是碳连接)等取代基则不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基及其组合。
如本文所用的，术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。
当连同诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学部分一起使用时，术语“低级”意指包括其中在取代基中存在10个或更少个原子、优选6个或更少个原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有10个或更少、优选6个或更少个碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们单独还是与其他取代基组合出现，比如在叙述羟基烷基和芳烷基中(在这种情况下，例如在计数烷基取代基中的碳原子时，芳基内的原子不计数在内)。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指其中两个或更多个原子为两个相邻环共有的两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，例如所述环为“稠环”。多环的每个环可为取代或未被取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3-10个原子，优选5-7个。
术语“硫酸酯/盐”为领域公认的，并且是指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺胺”为领域公认的，并且是指由以下通式表示的基团：
Figure BDA0004035421780000171
其中R9和R10独立地代表氢或烃基。
术语“亚砜”为领域公认的，并且是指基团-S(O)-。
术语“磺酸酯/盐”为领域公认的，并且是指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”为领域公认的，并且是指基团-S(O)2-。
术语“取代的”是指具有替换骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被...取代”包括隐含条件，即此种取代符合被取代原子和取代基的允许化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如其不会自发地比如通过重排、环化、消除等经历转化。如本文所用的，术语“取代的”考虑包括有机化合物所有允许的取代基。在一个广泛方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可为一个或多个以及相同的或不同的。出于本发明的目的，诸如氮等杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述的有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(比如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或者芳族或杂芳族部分。本领域的技术人员应当理解，如果适当的话，烃链上被取代的部分本身可被取代。
如本文所用的，术语“硫代烷基”是指被巯基取代的烷基。
如本文所用的，术语“硫代酯”是指基团-C(O)SR9或-SC(O)R9
其中R9代表烃基。
如本文所用的，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫替换。
术语“脲”为领域公认的，并且可由以下通式表示：
Figure BDA0004035421780000181
其中R9和R10独立地代表氢或烃基。
如本文所用的，术语“调节”包括抑制或阻抑功能或活性(比如细胞增殖)以及增强功能或活性。
短语“药学上可接受的”为领域公认的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、赋形剂、佐剂、聚合物和其他材料和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。
“盐”在本文中用于指酸加成盐或碱加成盐。
可用于本公开的方法和组合物中的许多化合物在其结构中具有至少一个立体异构源中心。该立体异构源中心可以R或S构型存在，所述R和S符号的使用与Pure Appl.Chem.(1976),45,11-30中描述的规则一致。本公开考虑化合物、其盐、前药或混合物(包括立体异构体的所有可能混合物)的所有立体异构形式，比如对映体和非对映异构形式。参见例如WO01/062726。
此外，某些含有烯基的化合物可作为Z(同侧)或E(异侧)异构体存在。在每种情况下，本公开都包括混合物和单独的单个异构体两者。
一些化合物也可以互变异构形式存在。此类形式，尽管在本文所述的式中未明确指明，但预期被包括在本公开的范围内。
“药学上可接受的”意指被联邦或州政府的监管机构或除美国以外国家的相应机构批准或可批准的，或在美国药典或其他普遍公认的药典中列出用于动物，并且更特别地用于人类的。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的并且具有母体化合物的所期望的药理活性的盐。特别地，这种盐为非毒性的，可为无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地讲，此类盐包括：(1)酸加成盐，用无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或用有机酸比如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)替换，或用有机碱比如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等进行配位时形成的盐。仅作为示例，盐进一步包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物含有碱性官能性时，包括非毒性有机或无机酸的盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。此类阳离子由钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等示例(参见例如Berge等人，J.Pharm.Sci.66(1):1-79(一月77))。
“药学上可接受的媒介物”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。
“药学上可接受的代谢可裂解基团”是指在体内裂解以产生本文所示结构式的母体分子的基团。代谢可裂解基团的实例包括-COR、-COOR、-CONRR和-CH2OR基团，其中R在每种情况下独立地选自烷基、三烷基甲硅烷基、碳环芳基或被烷基、卤素、羟基或烷氧基中的一种或多种取代的碳环芳基。代表性代谢可裂解基团的具体实例包括乙酰基、甲氧基羰基、苯甲酰基、甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基。
“前药”是指具有可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药用活性的本发明化合物的化合物，包括本发明化合物的衍生物。此类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明化合物的其他衍生物在其酸和酸衍生物形式两者中均具有活性，但在酸敏感形式中通常提供在哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前药包括本领域专业人员众所周知的酸衍生物，比如通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或者酸酐，或者混合酸酐。衍生自悬挂于本发明化合物上的酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐为特定前药。在某些情况下，期望制备双酯型前药，比如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别是本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯。
“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂或水(也称为“水合物”)缔合的化合物形式。这种物理缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可例如以结晶形式制备并且可被溶剂化或水合。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，比如水合物，并且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物两者。在某些情况下，溶剂合物将能够进行分离，例如当一个或多个溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物两者。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
考虑对其进行施用的“受试者”包括但不限于人类(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如年轻人、中年人或老年人))和/或非人类动物(例如哺乳动物，比如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗)。在某些实施方案中，受试者为人类。在某些实施方案中，受试者为非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
“有效量”意指当向受试者施用以治疗或预防疾病时足以实现此类治疗或预防的化合物的量。“有效量”可根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗受试者的年龄、体重等而变化。“治疗有效量”是指用于治疗性治疗的有效量。“预防有效量”是指预防性治疗的有效量。
“预防(preventing)”或“预防(prevention)”或“预防性治疗”是指降低获得或发展疾病或病症的风险(即在疾病发作之前导致尚未暴露于致病剂或易患该疾病的受试者不发展该疾病的至少一种临床症状)。
术语“防止(prophylaxis)”与“预防(prevention)”相关，并且是指以预防而非治疗或治愈疾病为目的的措施或程序。预防措施的非限制性实例可包括施用疫苗；向由于例如固定而处于血栓形成风险下的住院患者施用低分子量肝素以及在访问疟疾流行或感染疟疾风险高的地理区域之前施用抗疟药，比如氯喹。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”或“治疗性治疗”是指改善疾病或病症(即阻止疾病或减少其至少一种临床症状的表现、程度或严重性)。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善受试者可能无法辨别的至少一个身体参数。在仍然另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在身体上(例如可辨别症状的稳定)、在生理上(例如身体参数的稳定)或在两者上调节疾病或病症。在进一步的实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涉及减缓疾病的进展。
如本文所用的，术语“同位素变体”是指在构成此种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可含有一种或多种非放射性同位素，比如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解，在其中进行此种同位素取代的化合物中，以下原子(如果存在的话)可以变化，使得例如任何氢可为“2H/D，任何碳可为13C，或者任何氮可为15N，并且此类原子的存在和位置可在本领域技术范围内确定。同样，本发明可包括制备具有放射性同位素的同位素变体，例如，在其中所得化合物可被用于药物和/或底物组织分布研究的情况下。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)鉴于其易于掺入和便于检测而特别可用于该目的。进一步地，可制备被诸如11C、18F、15O和13N等正电子发射同位素取代的化合物，并且该化合物可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占位。本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均预期被包括在本发明的范围内。
还应当理解，具有相同分子式但其原子的性质或键合顺序或者其原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此为不可重叠镜像的那些被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心，例如其与4个不同的基团键合时，一对对映体是可能的。对映体可由其不对称中心的绝对构型进行表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则或者通过其中分子旋转偏振光平面的方式进行描述，并被指定为右旋或左旋(即分别作为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可作为单个对映体或作为其混合物存在。含有等比例对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指以下化合物，其为特定化合物结构的可互换形式，并且在氢原子和电子的位移方面有所不同。因此，通过其电子和原子(通常为H)的运动，两种结构可处于平衡状态。例如，烯醇和酮为互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理会快速相互转化。互变异构的另一个实例为苯基硝基甲烷的酸(aci-)和硝基形式，它们同样通过用酸或碱处理而形成。互变异构形式可能与实现目标化合物的最佳化学反应性和生物活性相关。
如本文所用的，纯对映体化合物基本上不含该化合物的其他对映体或立体异构体(即对映体过量)。换言之，化合物的“S”形式基本上不含化合物的“R”形式，并且因此为“R”形式的对映体过量。术语“对映体纯的”或“纯对映体”表示化合物包含按重量计大于95％、按重量计大于96％、按重量计大于97％、按重量计大于98％、按重量计大于98.5％、按重量计大于99％、按重量计大于99.2％、按重量计大于99.5％、按重量计大于99.6％、按重量计大于99.7％、按重量计大于99.8％或按重量计大于99.9％的对映体。在某些实施方案中，重量基于化合物的所有对映体或立体异构体的总重量。
如本文所用的，并且除非另外指明，术语“对映体纯的R-化合物”是指按重量计至少约95％的R-化合物和按重量计至多约5％的S-化合物，按重量计至少约99％的R-化合物和按重量计至多约1％的S-化合物，或者按重量计至少约99.9％的R-化合物和按重量计至多约0.1％的S-化合物。在某些实施方案中，重量基于化合物的总重量。
如本文所用的，并且除非另外指明，术语“对映体纯的S-化合物”或“S-化合物”是指按重量计至少约95％的S-化合物和按重量计至多约5％的R-化合物，按重量计至少约99％的S-化合物和按重量计至多约1％的R-化合物，或者按重量计至少约99.9％的S-化合物和按重量计至多约0.1％的R-化合物。在某些实施方案中，重量基于化合物的总重量。
在本文提供的组合物中，对映体纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药可与其他活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映体纯的R-化合物的药用组合物可包含例如约90％的赋形剂和约10％的对映体纯的R-化合物。在某些实施方案中，按化合物的总重量计，此种组合物中对映异构纯的R-化合物可例如包含按重量计至少约95％的R-化合物和按重量计至多约5％的S-化合物。例如，包含对映体纯的S-化合物的药用组合物可包含例如约90％的赋形剂和约10％的对映体纯的S-化合物。在某些实施方案中，按化合物的总重量计，此种组合物中对映体纯的S-化合物可例如包含按重量计至少约95％的S-化合物和按重量计至多约5％的R-化合物。在某些实施方案中，活性成分可与很少或没有赋形剂或载剂一起配制。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，这种化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名预期包括其单个对映体和混合物(外消旋的或其他的)两者。测定立体化学和分离立体异构体的方法为本领域众所周知的。
有机合成领域的普通技术人员将认识到，稳定的、化学上可行的杂环(无论其是芳族还是非芳族)中的最大杂原子数由环的大小、不饱和度和杂原子的化合价确定。一般而言，杂环可具有1-4个杂原子，只要杂芳族环在化学上可行且稳定。
实施例
为了更充分地理解本文所述的发明，阐述以下实施例。提供在本申请中描述的实施例以说明本文提供的化合物、组合物、材料、装置和方法，并且该实施例不应以任何方式被解释为限制其范围。
材料和方法
通用的：
所有用于脂质合成的化学物质均购自Sigma-Aldrich，并直接按收到时那般使用。所有ASO和DNA片段均购自Integrated DNA Technologies(IDT)。ASO按IDT提供的那般使用，当注明时，我们使用该公司提供的ASO产品来包含化学修饰以提高稳定性。将HeLa-DsRed和GFP-HEK细胞保持在补充有10％胎牛血清(FBS，Sigma-Aldrich)和1％青霉素-链霉素(Gibco)的Dulbecco改良eagle培养基(DMEM，Sigma-Aldrich)中。GFP-HEK细胞的荧光强度由流式细胞仪(BD FACS Calibur，BD Science，CA)进行分析。(-27)GFP-Cre(addgene#89253)蛋白从BL21大肠杆菌中进行表达和提取，并通过Ni-NTA柱(Qiagen)进一步进行纯化。纳米颗粒的尺寸和ζ电位在ZetaPALS粒径分析仪上进行记录。TEM图像由FEI TechnaiSpirit透射电子显微镜进行拍摄。
脂质合成
所有用于脂质合成的头胺都可以从Sigma-Aldrich商购获得。所有的阳离子类脂质(NT1-O12B～O18B、NT2-O12B～O18B、NT3-O12B～O18B、NT1-EC16、NT1-C18、NT1-1E、NT2-EC16、NT2-1E、NT3-EC16、NT3-1E、306-O12B-3、76-O16B)均根据我们先前的报告合成。粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化。如图18A所示合成1E尾。如图18B所示合成苯硼酸季铵化类脂质。如图18C所示合成NT1-Neu。使用1H NMR和电喷雾离子化(ESI)MS来确认脂质结构。
DiR标记的NT-LNP在小鼠脑中的生物分布
NT类脂质和DiR以10:1的重量比一起溶解在100％的乙醇中。然后将100μL溶液滴加到300μL乙酸钠缓冲液(25mM，pH 5.2)中，并短暂涡旋。最后，我们通过针对diH2O透析(MWCO 35kDa，ThermoFisher)12小时来除去制剂中的乙醇。然后将DiR标记的LNP静脉注射到BALB/C小鼠(雌性，6周龄)中。1小时后，小鼠被麻醉并用生理盐水灌注。之后，收集小鼠的大脑。使用Spectrum CT生物光子成像仪(PerkinElmer,Boston,MA)使荧光信号分布可视化。
AmB/NT-类脂质纳米颗粒制剂的制备
根据我们先前的报告制备AmB包封物。简而言之，将1mg每种类脂质(固体)与1mgAmB在300μL二甲亚砜(DMSO)中混合。将混合物超声30分钟，并然后涡旋10分钟直至完全溶解。将溶液滴加到含有600μL醋酸钠缓冲液(pH 5.0)的玻璃瓶中，以700rpm持续均质化。使用透析管(MWCO 35kDa)对溶液进一步针对蒸馏水过夜透析，以除去DMSO和未包封的AmB。
AmB/NT-类脂质纳米颗粒制剂的表征
所有包封物的粒径和多分散指数(PDI)均使用动态光散射(DLS)进行测量。在ZetaPALS粒径分析仪上记录ζ电位。根据我们先前的报告计算AmB的DLC。TEM图像由FEITechnai Spirit透射电子显微镜拍摄。
数据分析
使用单因素方差分析(ANOVA)，随后为对多于两个组进行Turkey-Kramer多重比较检验，来实施数据分析。使用Prism(v.8,GraphPad Software,La Jolla,CA)，使用学生t检验对两个组进行比较。P<0.05的值被认为是显著的。
NT-类脂质合成和NT-LNP的BBB渗透性研究
神经递质色胺、苯乙胺和苯乙醇胺被选作合成类脂质的结构基础。在玻璃瓶中于70℃下持续48小时，通过神经递质的伯胺和含丙烯酸酯的疏水性尾部之间的迈克尔加成来合成NT类脂质(图1B)，使用与我们先前发表的组合脂质库合成策略相似的方法。结果为NT-类脂质的组合库，每一个都含有特定的神经递质作为头基，和特定的生物可还原的疏水结构作为尾基。该NT-类脂质被命名为“NTn-O[x]B”(n＝1、2、3)，其中NT1是色胺、NT2是苯乙胺、NT3是苯乙醇胺，而O[x]B代表生物可还原的疏水尾部，其中[x]表示图1B所示丙烯酸酯的疏水尾部的碳原子数。例如，NT1-O12B表示含有色胺头基和含有12个碳原子的疏水尾基的类脂质。所有的NT类脂质都使用快速色谱法进行纯化，并由ESI-MS表征(图5)。所得NT-类脂质是两亲性的，且因此当在水溶液中进行制备时能够自组装成胶束或脂质体。NT-类脂质的动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)表明，这些结构确实自组装成球形类脂质体结构(图6)。
表1.合成的NT衍生脂质的MS值
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使用荧光染料(DiR)作为模型货物，进一步研究这些NT-类脂质在全身静脉递送时是否可以穿越BBB。疏水性的小分子(比如DiR)可以分配至胶束和脂质体的疏水性区域中，并已经常被用于追踪这些结构的生物分布。为了配制负载DiR的NT-类脂质，将NT-类脂质和DiR以10/1(w/w)的比例混合在乙醇中，将混合物滴加到醋酸钠缓冲液(25mM，pH 5.2)中，并然后通过透析除去乙醇。经由尾部静脉注射，将负载DiR的NT-类脂质纳米颗粒溶液注入小鼠中。1小时后，杀死动物，并用生理盐水灌注。取出头骨，且使用IVIS成像设备(PerkinElmer)在750纳米的激发波长下对大脑进行成像。
如图1C所示，在用DiR/NT1-类脂质纳米颗粒处理的小鼠脑中观察到强烈的DiR荧光信号，相比之下用DiR/NT2-类脂质和DiR/NT3-类脂质处理的小鼠大脑中荧光信号则非常弱。还观察到，脂族尾链的长度显著影响观察到的荧光强度，含有较短脂族尾链长度的NT1-类脂质导致更大的荧光强度(图7)。这些NT1衍生的类脂质之间的诸如流体动力学尺寸、多分散指数、ζ电位和形态等物理性质没有显著差异(图6)。
据假设，将NT1类脂质(比如NT1-O12B)掺杂至其他BBB不可渗透的脂质制剂中导致所得脂质制剂穿越BBB。先前发表的合成脂质76-O16B、EC16-80和113-O16B被用于测试这种向大脑递送DiR的能力。发现这些脂质都不能通过其本身有效地将DiR递送至小鼠脑内，然而，在这些脂质中掺杂NT1-O12B后，可以在小鼠脑中观察到强烈的DiR信号(图8)。
NT1的化学结构以神经递质二甲基色胺为基础，所述神经递质二甲基色胺已被报道通过主动运输穿越内皮细胞质膜来穿越BBB。21据假设，我们的结果也由主动运输驱动，且NT1脂质化学结构的变化会调节其穿越BBB的能力。我们特别地假设，脂化后的色胺(NT1)中的α-胺的可电离性是衍生物穿越BBB的重要因素。为验证该假设，合成了一系列具有不同接头的NT1衍生物，如图9所示。从用除NT1-neu外的所有NT1衍生物处理的小鼠大脑都观察到DiR信号。在NT1-neu中，色胺中的α-胺通过酰胺键连接，不可电离，而其他NT1衍生物中的α-胺全都是可电离的。此外，从用NT2和NT3衍生的具有任何接头的类脂质处理的小鼠大脑中没有观察到强烈的DiR信号。
小分子AmB向小鼠大脑中的递送
如上所示，NT1衍生的类脂质被鉴定为能够将疏水性染料(DiR)递送至脑内，无论在单独使用时还是在被掺杂至其他LNP时。使用这些NT1衍生的类脂质检查将治疗相关的疏水性药物分子递送至脑内。两性霉素B(AmB)被选为模型药物。AmB是一种经典的多烯类抗真菌药物，且是治疗严重系统性真菌感染的金标准。然而，由于它的BBB不可渗透性，它不能在临床上被用于治疗大脑真菌感染。最近，将AmB配制在合成类脂质纳米颗粒中，并使用传统的合成脂质纳米颗粒对AmB制剂进行了全面的PK和生物分布研究，但在该研究中，我们的脂质纳米颗粒全都无法渗透BBB将AmB递送至小鼠大脑内27。
用类似于DiR包封的程序将AmB包封在纯NT1类脂质中(即NT1-O12B、NT1-O14B、NT1-O16B和NT1-O18B)。经由尾静脉向小鼠体内注射负载AmB的NT1-类脂质的纳米颗粒，剂量为每只小鼠5mg/kg AmB。24小时后，处死动物并收获大脑，用生理盐水灌注并均质化。脑组织中的AmB浓度用HPLC量化(详细方法在SI)。如图10所示，所有四组的脑组织中AmB的浓度约为150ng/g组织。值得注意的是，在我们先前的报告中，在用传统的合成类脂质进行全身递送后，AmB在大脑中检测不到，这表明NT1类脂质制剂增强了AmB向小鼠脑中的递送。
然而，在NT-类脂质制剂中配制的AmB表现为不透明溶液(图11A)，表明溶液中的颗粒尺寸大。DLS结果(图11B、图12)显示，纳米颗粒的直径范围为750-800nm。据推测，使NT1-类脂质纳米颗粒变小可能有助于改善大脑的递送效率。在先前的报告中，发现与非季铵化脂质相比，季铵化类脂质提供了具有较小粒径的稳定的AmB制剂。27因此，据假设，在季铵化类脂质中掺杂NT1-类脂质可能导致较小的纳米颗粒尺寸，同时保持或改善穿透BBB的能力。
在此合成了新的苯基硼酸季铵化类脂质PBA-Q76-O16B(图2A)用于Amb包封。选择NT1-O12B作为增强脑递送的掺杂剂，因为它在所有NT类脂质中显示最高的DiR荧光强度(图1C)。将AmB配制在NT1-O12B和PBA-Q76-O16B的混合物中，两种类脂质以不同重量比(7:3、5:5、3:7、1:9和纯PBA-Q76-O16B)混合。如图2B所示，随着制剂中PBA-Q76-O16B类脂质百分比的增加，AmB包封物逐渐变成均匀的透明黄色溶液。流体力学尺寸也从800nm减小到100nm(图2C、图12)。使用DiR作为货物，我们观察到当与所有其它脂质比率相比时，以3:7(w/w)比率含有NT1-O12B和PBA-Q76-O16B的类脂质在小鼠脑中提供最强的荧光信号(图2D)。处于3:7比例的荧光信号强度是用在纯NT1-O12B中配制的DiR处理的大脑的4.5倍高(图13)。进一步研究使用混合脂质的AmB递送，并对其在静脉注射5mg/kg AmB/小鼠后24小时测定小鼠脑组织中的AmB浓度。如图2E所示，随着PBA-Q76-O16B的掺杂比率从0％(即纯NT1-O12B)增加至70％(即3：7比率)，在脑中检测到的AmB的量增加，并且达到约300ng/g的最高浓度，这为纯NT1-O12B的约2倍高。当掺杂比进一步增加到90％(即1：9)时，AmB浓度略低，但仍高于用在纯NT1-O12B中配制的AmB处理的浓度。因此，AmB递送的结果与DiR递送的结果紧密匹配(图2D和2E)。有趣的是，在不掺杂NT1-类脂质的情况下，静脉注射纯PBA-Q76-O16B/Amb后在大脑中几乎检测不到Amb。这些结果表明NT1类脂质在促进脑递送中的关键作用，以及寻找最佳掺杂比率的重要性。
将核酸Tau-ASO递送至小鼠大脑内用于基因敲减
通过向稳定表达绿色荧光蛋白(GFP)的HEK细胞递送靶向ASO的GFP mRNA(图3B)，评估了混合类脂质制剂用于体外递送ASO的效率。单独的NT1-O14B没有显示出GFP沉默作用(图3B中的10:0比例)，表明单独的这种类脂质对细胞内递送ASO是无效的。然而，当使用含有NT1-O14B和306-O12B-3混合物的LNP递送ASO时，观察到GFP沉默。当306-O12B-3的掺杂比例大于50％(即5:5的重量比或更有利于306-O12B-3)时，观察到GFP-HEK细胞中的GFP沉默，沉默效率随着306-O12B-3掺杂比例的增加而增加。由Lipofetamine 2000(LPF 2K)递送的扰乱ASO没有显示GFP沉默，表明GFP沉默确实是ASO序列特异性的。
然后探究了混合类脂质制剂(NT1-O14B和306-O12B-3)能否将ASO递送到大脑并在体内介导基因敲减。选择Tau作为治疗靶标，并设计了靶向tau mRNA的ASO，因为ASO介导的tau减少在使用脑室内(ICV)泵局部注射Tau-ASO后治疗阿尔茨海默病(AD)方面已显示出有前景的结果31,32。
Tau-ASO的序列是根据公开的文献选择的31，且由IDT合成。提供的Tau-ASO含有化学修饰，在每个核酸之间有硫代磷酸基团，且在核糖的5'和3'端部的5个核苷酸中有2'-O-甲氧基乙基，以提高效果。为了配制用于静脉注射的ASO，ASO与配制的LNP溶液以1/15的重量比(ASO与总脂质)进行混合。每只小鼠接受5次1mg/kg的ASO注射，每次注射间隔3天。小鼠在最后一次注射后四天被处死，进行灌注，且收获脑组织并将其均质化以提取总RNA。通过定量PCR分析总tau mRNA水平。如图3C所示，当使用纯NT1-O14B或纯306-O12B-3递送ASO时，没有检测到脑组织中tau mRNA减少。对于混合类脂质制剂，只有w/w比为5:5和3:7的NT1-O14B和306-O12-3显示大脑中tau mRNA减少。这两种制剂分别导致约25％和约50％的mRNA减少。在处于其他比例(即7:3和1:9)的混合类脂质制剂中没有观察到tau mRNA沉默。
为了证实ASO的递送导致tau的功能性敲减，我们还用ELISA检查了ASO处理小鼠的tau蛋白水平(图3D)。与未处理组相比，用在NT1-O14B/306-O12B-3(3:7w/w)中配制的Tau-ASO处理的小鼠显示总tau蛋白水平大幅下降。此外，使用与功能性ASO完全相同的方法，以最佳表现比例(处于3:7w/w的NT1-O14B/306-O12B-3)递送扰乱Tau-ASO。如所示，没有检测到tau mRNA沉默效应，也没有检测到tau蛋白的减少，表明tau敲减是特异性地由于序列特异性ASO沉默。
递送GFP-Cre融合蛋白用于Ai14小鼠大脑中的基因重组选择GFP融合的Cre重组酶作为研究的模型蛋白，使用Ai14模型小鼠品系(图4A)。Ai14小鼠品系含有flox-stop-floxtdTomato构建体。Cre蛋白成功地进入Ai14小鼠的细胞内递送导致基因重组并开启tdTomato的表达，其可以直接被可视化为红色的荧光信号而不需要额外的染色。在此使用(-27)GFP-Cre蛋白。选择掺杂PBA-Q76-O16B的NT1-O14B LNP，因为这些纳米颗粒可以成功地递送(-27)GFP-Cre。基于从AmB和ASO的递送观察到的结果，NT1-O14B和PBA-Q76-O16B的重量比被固定于3:7。使用对于ASO递送的制剂所描述的方法来制备脂质制剂。简而言之，(-27)GFP-Cre蛋白与LNP以1/4的重量比进行混合，并在静脉注射前将溶液在室温下孵育15分钟。小鼠被注射了四次，每次注射的剂量为50μg蛋白。最后一次注射后5天，处死小鼠并收集脑组织，将其固定并脱水。然后将组织冷冻切片成15μm的片，并用DAPI复染用于荧光成像。如图4B所示，在大脑的多个区域观察到强烈的tdTomato信号，所述区域包括大脑皮层、海马体和小脑。相比之下，对于注射使用纯NT1-O14B(10:0)或纯PBA-Q76-O16B(0:10)的LNP制剂的小鼠，脑中没有观察到tdTomato的表达。
递送GFP-Cre融合蛋白的不同制剂用于Ai14小鼠大脑中的基因重组将NT1-O14B掺杂至各种类脂质纳米颗粒制剂中，包括306-O12B、PBA-Q76O16B、Dlin-MC3，以研究通过静脉注射将Cre mRNA递送到Ai14小鼠脑中的掺杂的LNP制剂。NT1-O14B和其他可离子化脂质(例如306-O12B、PBA-Q76O16B、Dlin-MC3)的重量比为3:7。为了配制稳定的LNP，还包括其他辅助脂质，包括(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000))、胆固醇和DOPE。将编码Cre重组酶的mRNA加载至LNP中，并注入Ai14小鼠。在特定的时间点处死小鼠并收集脑组织，将其固定并脱水。然后将组织冷冻切片成15μm的切片，并用DAPI复染用于荧光成像。在大脑的多个区域观察到tdTomato信号，表明用此类LNP制剂通过全身注射成功地将Cre mRNA递送至脑细胞内。图19A-19N、图20A-20B和图21A-21B中显示了Ai14小鼠大脑切片的荧光图像。与掺杂于PBA-O76O16B或Dlin-MC3LNP中相比，掺杂NT1-O14B的306-O12B显示出最高的大脑递送。
引述的参考文献
1.Pardridge,W.M.Blood–brain barrier delivery.Drug Discov.Today 12,54-61(2007).
2.Barchet,T.M.&Amiji,M.M.Challenges and opportunities in CNS deliveryof therapeutics for neurodegenerative diseases.Expert Opin.Drug Del.6,211-225(2009).
3.Collins,P.Y.et al.Grand challenges in global mental health.Nature475,27-30(2011).
4.Obermeier,B.,Daneman,R.&Ransohoff,R.M.Development,maintenance anddisruption of the blood-brain barrier.Nat.Med.19,1584-1596(2013).
5.Khorkova,O.&Wahlestedt,C.Oligonucleotide therapies for disorders ofthe nervous system.Nat.Biotechnol.35,249-263(2017).
6.Patel,M.M.&Patel,B.M.Crossing the blood–brain barrier:recentadvances in drug delivery to the brain.CNS Drugs 31,109-133(2017).
7.Dong,X.Current strategies for brain drug delivery.Theranostics 8,1481-1493(2018).
8.Fung,L.K.,Shin,M.,Tyler,B.,Brem,H.&Saltzman,W.M.Chemotherapeuticdrugs released from polymers:distribution of 1,3-bis(2-chloroethyl)-l-nitrosourea in the rat brain.Pharm.Res.13,671-682(1996).
9.Rubenstein,J.L.et al.Phase I study of intraventricularadministration of rituximab in patients with recurrent CNS and intraocularlymphoma.J.Clin.Oncol.25,1350-1356(2007).
10.Lu,C.-T.et al.Current approaches to enhance CNS delivery of drugsacross the brain barriers.Int.J.Nanomedicine 9,2241-2257(2014).
11.Villringer,K.et al.DCE-MRI blood–brain barrier assessment in acuteischemic stroke.Neurology 88,433-440(2017).
12.Fu,H.&McCarty,D.M.Crossing the blood–brain-barrier with viralvectors.Curr.Opin.Virol.21,87-92(2016).
13.Ha,D.,Yang,N.&Nadithe,V.Exosomes as therapeutic drug carriers anddelivery vehicles across biological membranes:current perspectives and futurechallenges.Acta Pharm.Sin.B 6,287-296(2016).
14.Pardridge,W.M.Drug and gene targeting to the brain with molecularTrojan horses.Nat.Rev.Drug Discov.1,131-139(2002).
15.Zhou,Y.,Peng,Z.,Seven,E.S.&Leblanc,R.M.Crossing the blood-brainbarrier with nanoparticles.J.Control.Release 270,290-303(2018).
16.Mingozzi,F.&High,K.A.Immune responses to AAV vectors:overcomingbarriers to successful gene therapy.Blood 122,23-36(2013).
17.Pardridge,W.M.Delivery of biologics across the blood–brain barrierwith molecular Trojan horse technology.BioDrugs 31,503-519(2017).
18.Blanco,E.,Shen,H.&Ferrari,M.Principles of nanoparticle design forovercoming biological barriers to drug delivery.Nat.Biotechnol.33,941-951(2015).
19.Wen,J.et al.Sustained delivery and molecular targeting of atherapeutic monoclonal antibody to metastases in the central nervous systemof mice.Nat.Biomed.Eng.3,706-716(2019).
20.Snowman,A.M.&Snyder,S.H.Cetirizine:actions on neurotransmitterreceptors.J.Allergy Clin.Immunol.86,1025-1028(1990).
21.Carbonaro,T.M.&Gatch,M.B.Neuropharmacology of N,N-dimethyltryptamine.Brain Res.Bull.126,74-88(2016).
22.Wang,M.et al.Efficient delivery of genome-editing proteins usingbioreducible lipid nanoparticles.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.113,2868-2873(2016).
23.Chang,J.et al.Integrating Combinatorial Lipid Nanoparticle andChemically Modified Protein for Intracellular Delivery and GenomeEditing.Acc.Chem.Res.52,665-675(2018).
24.Wang,M.,Alberti,K.,Sun,S.,Arellano,C.L.&Xu,Q.Combinatoriallydesigned lipid-like nanoparticles for intracellular delivery of cytotoxicprotein for cancer therapy.Angew.Chem.Int.Ed.53,2893-2898(2014).
25.Ostrosky-Zeichner,L.,Marr,K.A.,Rex,J.H.&Cohen,S.H.Amphotericin B:time for a new"gold standard".Clin.Infect.Dis.37,415-425(2003).
26.Xu,N.et al.Efficacy of intravenous amphotericin B-polybutylcyanoacrylate nanoparticles against cryptococcal meningitis inmice.Int.J.Nanomedicine 6,905-913(2011).
27.Liu,F.et al.In vitro and in vivo study of an Amphotericin Bformulation with quaternized bioreducible lipidoids.ACS Biomater.Sci.Eng.6,1064-1073(2020).28.Rinaldi,C.&Wood,M.J.Antisense oligonucleotides:the nextfrontier for treatment of neurological disorders.Nat.Rev.Neurol.14,9-21(2018).
29.Talbot,K.&Wood,M.J.Wrangling RNA:Antisense oligonucleotides forneurological disorders.Sci.Transl.Med.11,eaay2069(2019).
30.Yang,L.et al.Efficient delivery of antisense oligonucleotidesusing bioreducible lipid nanoparticles in vitro and in vivo.Mol.Ther.NucleicAcids(2020).
https://doi.org/10.1016/j.omtn.2020.01.018
31.DeVos,S.L.et al.Antisense reduction of tau in adult mice protectsagainst seizures.J.Neurosci.33,12887-12897(2013).
32.DeVos,S.L.et al.Tau reduction prevents neuronal loss and reversespathological tau deposition and seeding in mice withtauopathy.Sci.Transl.Med.9,eaag0481(2017)。
通过引用结合
本文提到的所有美国和PCT专利出版物以及美国专利均特此通过引用以其整体结合，如同每个单独的专利出版物或专利被具体和单独地指出通过引用结合一样。如有冲突，则以本申请书(包括本文的任何定义)为准。
其他实施方案
本领域的技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验来确定许多对于本文所述的具体实施方案的等价物。本文所述的本实施方案的范围并不预期局限于上述发明内容，而是如所附权利要求书所阐述的。本领域的普通技术人员将会明白，在不背离本发明的精神或范围的情况下，可以对本说明书进行各种变化和修改，如所附权利要求书中所定义的。

Claims (49)

1.式I的化合物：
Y-W-R脂质 (I)，
或其药学上可接受的盐，其中：
Y为衍生自神经递质的部分；
W为-NR20-、-O-或-S-；
R脂质独立地为取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C1-20烯基、取代或未取代的C1-20炔基、取代或未取代的C1-20杂烷基、取代或未取代的C1-20杂烯基，或者取代或未取代的C1-20杂炔基；和
R20为R脂质、H、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6炔基。
2.权利要求1所述的化合物，其中Y选自：
Figure FDA0004035421770000011
3.权利要求2所述的化合物，其中Y为
Figure FDA0004035421770000021
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中W为-NR20-或-S-。
5.权利要求4所述的化合物，其中W为-NR20-。
6.权利要求4所述的化合物，其中W为-S-。
7.权利要求1所述的化合物，其中W为-NR20-，而R20为R脂质。
8.权利要求1所述的化合物，其中Y为
Figure FDA0004035421770000022
W为-NR20-，和
R20为R脂质。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R脂质具有以下结构：
Figure FDA0004035421770000023
其中：
R1和R2的每个实例独立地为-H、-OH、-NHR30或-SH；
R3和R4两者均为-H；或者R3和R4一起形成氧代(＝O)基团；
Z为-CH2-、-O-、-NR30-或-S-；
X和Y独立地为-CH2-、-NR30-、-O-、-S-或-Se-；
m为选自1-3的整数；
n为选自1-14的整数；
p为0或1；
q为选自1-10的整数；
t为0或1；和
R30为-H、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6炔基。
10.权利要求9所述的化合物，其中R1和R2的每个实例独立地为-H和-OH。
11.权利要求10所述的化合物，其中R1和R2为-H。
12.权利要求10所述的化合物，其中R1为-H；而R2为-OH。
13.权利要求9-12中任一项所述的化合物，其中R3和R4为-H。
14.权利要求9-12中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成氧代(＝O)基团。
15.权利要求9-14中任一项所述的化合物，其中Z为-CH2-、-O-或-NR30-。
16.权利要求15所述的化合物，其中Z为-CH2-。
17.权利要求15所述的化合物，其中Z为-O-。
18.权利要求15所述的化合物，其中Z为-NR30-。
19.权利要求9所述的化合物，其中R1和R2为-H，R3和R4一起形成氧代(＝O)基团，且Z为O。
20.权利要求9所述的化合物，其中R1为-H，R2为-OH，R3和R4为-H，且Z为-CH2-。
21.权利要求9-20中任一项所述的化合物，其中X和Y独立地为-CH2-或-O-。
22.权利要求21所述的化合物，其中X和Y独立地为-CH2-或-O-，其中X和Y不相同。
23.权利要求9-20中任一项所述的化合物，其中X和Y独立地为-CH2-或-S-。
24.权利要求23所述的化合物，其中X和Y两者均为-CH2-。
25.权利要求23所述的化合物，其中X和Y两者均为-S-。
26.权利要求9-25中任一项所述的化合物，其中m为1或2。
27.权利要求26所述的化合物，其中m为1。
28.权利要求26所述的化合物，其中m为2。
29.权利要求9-28中任一项所述的化合物，其中n为选自4-12的整数。
30.权利要求29所述的化合物，其中n为选自6-10的整数。
31.权利要求9-30中任一项所述的化合物，其中p为0。
32.权利要求9-30中任一项所述的化合物，其中p为1。
33.权利要求9-32中任一项所述的化合物，其中q为选自2-8的整数。
34.权利要求33所述的化合物，其中q为选自4-8的整数。
35.权利要求9-34中任一项所述的化合物，其中t为0。
36.权利要求9-34中任一项所述的化合物，其中t为1。
37.权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0004035421770000041
/>
Figure FDA0004035421770000051
/>
Figure FDA0004035421770000061
或其药学上可接受的盐。
38.类脂质纳米颗粒，其包含权利要求1-37中任一项所述的化合物。
39.权利要求38所述的类脂质纳米颗粒，其进一步包含蛋白。
40.权利要求39所述的类脂质纳米颗粒，其中所述蛋白为GFP-Cre。
41.权利要求38-40中任一项所述的类脂质纳米颗粒，其进一步包含核酸。
42.权利要求41所述的类脂质纳米颗粒，其中所述核酸为Tau-ASO。
43.权利要求38-42中任一项所述的类脂质纳米颗粒，其进一步包含小分子。
44.权利要求43所述的类脂质纳米颗粒，其中所述小分子为抗真菌剂或化疗剂。
45.权利要求43所述的类脂质纳米颗粒，其中所述小分子选自硼替佐米、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼、达克替尼、盐酸柔红霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、盐酸伊立替康、硫酸长春新碱、甲氨蝶呤、紫杉醇、硫酸长春新碱、表阿霉素、多西他赛、环磷酰胺、卡铂、来那度胺、依鲁替尼、醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、培美曲塞、帕博西尼、尼洛替尼、依维莫司、芦可替尼、表阿霉素、吡柔比星、伊达比星、戊柔比星、氨柔比星、博来霉素、腐草霉素、放线菌素D、普卡霉素、链脲佐菌素、喷司他丁、丝裂霉烷类丝裂霉素C、烯二炔类刺孢霉素、糖苷类蝴蝶霉素、大环内酯类埃博霉素、伊沙匹隆、喷司他丁、salinosporamide A、长春花碱、长春新碱、依托泊苷、替尼泊甙、长春瑞滨、多西他赛、喜树碱、和美新、隐翅虫素、蒂壳酰胺、大麻素、曲贝替定、aplidine和海鞘素743(ET743)。
46.权利要求43所述的类脂质纳米颗粒，其中所述小分子为两性霉素B或阿霉素。
47.权利要求38-46中任一项所述的类脂质纳米颗粒，其中所述类脂质纳米颗粒的粒径为约25nm至约1000nm。
48.权利要求47所述的类脂质纳米颗粒，其中所述类脂质纳米颗粒的粒径为约50nm至约500nm。
49.药物组合物，其包含权利要求38-48中任一项所述的类脂质纳米颗粒；和药学上可接受的载体或赋形剂。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022015377A2 (pt) 2020-02-04 2022-09-27 Mindset Pharma Inc Derivados de psilocina como agentes psicodélicos serotonérgicos para o tratamento de distúrbios do snc
CA3177508A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Qiaobing Xu Synthetic lipid-like materials for brain delivery
CN115232128B (zh) * 2022-08-15 2024-03-29 中国科学技术大学 一种咪唑并吡啶基脂质化合物及其制备方法与应用
CN116063245A (zh) * 2022-12-05 2023-05-05 南开大学 一种中心可降解的mRNA脂质体纳米粒子及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3197274A (en) * 1962-03-05 1965-07-27 Gen Mills Inc Liquid-liquid recovery of metal values using hydroxyamine extractants
WO2001083471A1 (fr) * 2000-05-02 2001-11-08 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nouveaux derives indoliques presentant des activites inhibitrices de chymase et leur procede de preparation
JP2006206723A (ja) * 2005-01-27 2006-08-10 Adeka Corp 潤滑油組成物
EP2882706A1 (en) * 2012-08-13 2015-06-17 Massachusetts Institute of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
US20160346208A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 University Of South Carolina Dual responsive brain targeted nanoparticles and their applications
BR112020015796A2 (pt) * 2018-02-01 2021-02-09 Trustees Of Tufts College nanocomplexos semelhantes a lipídios e usos dos mesmos
WO2021022121A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Trustees Of Tufts College Nitrilotriacetic acid-containing lipidoid nanoparticles
CA3177508A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Qiaobing Xu Synthetic lipid-like materials for brain delivery

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