CN115850122A - 一种具有单一手性peg侧链的romp单体分子及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子，具有式I结构；式I，X独立的选自手性聚乙二醇末端基团。本发明首次通过ROMP在聚合物中引入了单一的含手性PEG的侧链；本发明首次通过ROMP在聚合物的每一条链中都引入了带有N3基团的链中止剂，为后续的CLICK反应搭建了平台，可以通过CLICK连接染料、金属离子等小分子，用于追踪聚合物在生物细胞水平的代谢与转运过程；本发明首次通过合成含手性PEG的侧链的刷状聚合物，每一条PEG链末端都带有Trt保护基，可通过对甲苯磺酸对Trt基团进行脱除，从而暴露出大量可参与反应的羟基，为搭载药物构筑了广阔的平台。
Description
技术领域
本发明属于含PEG聚合物合成技术领域，尤其涉及一种具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子及其制备方法和应用，具体为一种利用ROMP制备含单一手性PEG的刷状聚合物的方法及其应用。
背景技术
手性和分子构象是自然生物体中的重要构成部分，生物系统依赖于宏观分子构象之间的立体特异性相互作用，而立体化学和刚性对小分子和生物大分子性质的影响已被深入研究。然而，这些因素是如何影响生物体中的相互作用还没有被广泛关注到。
开环易位聚合(Ring-Opening Metathesis Polymerization，ROMP)的机理与特性自二十世纪以来，也逐渐被科学家们解开了神秘的面纱。该反应被普遍应用于合成嵌段共聚物以及超支化大分子等材料，少部分探究了在细胞生物层面的作用，但并未将其与手性相结合。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子及其制备方法和应用，利用聚合物将小分子的手性进行放大，为探究单一手性在生物体中的相互作用构筑了平台。
本发明提供了一种具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子，具有式I结构：
式I中，X选自手性聚乙二醇末端基团。
优选的，所述X选自下式中的一种或几种：
本发明提供了一种上述技术方案所述的具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子的制备方法，包括：
将中间体、5-降冰片烯-2-甲醇和二月桂酸二丁锡在溶剂中进行反应，得到具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子；
所述中间体的结构式为：
X选自手性聚乙二醇末端基团。
优选的，所述反应的温度选自80～90℃。
本发明提供了一种聚合物，具有式II结构：
式II中，n为0～50；
X选自手性聚乙二醇末端基团。
本发明提供了一种上述技术方案所述的聚合物的制备方法，包括：
在催化剂的作用下，将上述技术方案所述的具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子进行反应，得到聚合物。
优选的，所述催化剂为GRUBBS催化剂。
优选的，所述反应的温度为0～30℃。
优选的，所述反应完成后还包括：
采用淬灭剂进行淬灭反应，于溶剂中进行沉淀，得到聚合物。
本发明提供了一种上述技术方案所述的聚合物在制备示踪剂和/或药物中的应用。
本发明将手性与ROMP相结合，利用聚合物将小分子的手性进行放大，为探究单一手性在生物体中的相互作用构筑了平台。本发明首次通过ROMP在聚合物中引入了单一的含手性PEG的侧链，本发明提供的合成方法稳定、高效，制备的含PEG的刷状聚合物可用于研究手性在生命体循环与代谢中起到的重要作用，对生物体中的相互作用的研究发展具有一定的促进意义；本发明首次通过ROMP在聚合物的每一条链中都引入了带有N3基团的链中止剂，为后续的CLICK反应(点击化学反应)搭建了平台，可以通过CLICK连接染料、金属离子等小分子，用于追踪聚合物在生物细胞水平的代谢与转运过程；本发明首次通过合成含手性PEG的侧链的刷状聚合物，每一条PEG链末端都带有Trt保护基(三苯甲基保护基)，可通过对甲苯磺酸对Trt基团进行脱除，从而暴露出大量可参与反应的羟基，为搭载药物构筑了广阔的平台。
附图说明
图1为本发明实施例中CTA中间体C-2的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例中CTA中间体C-3的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例中CTA的核磁共振氢谱图；
图4为本发明实施例中具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子的合成路线图；
图5为本发明实施例制备的具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子S-PEG-Monomer的核磁共振氢谱；
图6为本发明实施例制备的具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子R-PEG-Monomer的核磁共振氢谱；
图7为本发明实施例制备的具有单一手性PEG侧链的ROMP聚合物分子S-PEG-Polymer的凝胶渗透色谱仪测试结果；
图8为本发明实施例制备的具有单一手性PEG侧链的ROMP聚合物分子R-PEG-Polymer的凝胶渗透色谱仪测试结果；
图9为本发明实施例制备的具有单一手性PEG侧链的ROMP聚合物分子的细胞摄取结果。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种具有单一手性PEG(聚乙二醇)侧链的ROMP(开环易位聚合)单体分子，具有式I结构：
式I中，X选自手性聚乙二醇末端基团。
在本发明中，所述X优选选自下式中的一种或几种：
本发明提供了一种上述技术方案所述的具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子的制备方法，包括：
将中间体，5-降冰片烯-2-甲醇和DBTL(二月桂酸二丁锡)在溶剂中进行反应，得到具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子；将此中间体记为中间体S-7。
在本发明中，所述中间体S-7的结构式为：
X选自手性聚乙二醇末端基团，具体选择基团与上述技术方案所述一致。
在本发明中，所述中间体S-7的制备方法优选包括：
将中间体S-6溶解于溶剂中，与三乙胺、叠氮磷酸二苯酯进行反应，得到中间体S-7。
在本发明中，所述中间体S-6的结构式为：
X选自手性聚乙二醇末端基团，具体选择基团与上述技术方案所述一致。
在本发明中，所述中间体S-6的制备方法优选包括：
将中间体S-5溶解于溶剂中，进行回流与NaOH反应，得到中间体S-6。
在本发明中，所述中间体S-5的结构式为：
X选自手性聚乙二醇末端基团，具体选择基团与上述技术方案所述一致。
在本发明中，所述中间体S-5的制备方法优选包括：
将中间体S-4、四丁基溴化铵和K2CO3溶解于溶剂中，加热至回流，得到中间体S-5。
在本发明中，所述中间体S-4的结构式为：
X选自手性聚乙二醇末端基团，具体选择基团与上述技术方案所述一致。
在本发明中，所述中间体S-4的制备方法优选包括：
将中间体S-3溶于溶剂中与NaOH溶液和THF溶液进行反应，得到中间体S-4。
在本发明中，所述中间体S-3的结构式为：
X选自手性聚乙二醇末端基团，具体选择基团与上述技术方案所述一致。
在本发明中，所述中间体S-3的制备方法优选包括：
将中间体S-2和BH3进行反应，得到中间体S-3。
在本发明中，所述中间体S-2的结构式为：
X选自手性聚乙二醇末端基团，具体选择基团与上述技术方案所述一致。
在本发明中，所述中间体S-2的制备方法优选包括：
将NaH溶解于溶剂中，与3-氯-2-氯甲基丙烯、手性小分子S-1进行加热回流，得到中间体S-2。
在本发明中，将NaH溶解于溶剂中的溶剂记为第九溶剂，所述第九溶剂优选为THF，更优选为无水THF。
在本发明中，所述手性小分子S-1的结构式为：
OH-X；
X选自手性聚乙二醇末端基团，具体选择基团与上述技术方案所述一致。
在本发明中，所述手性小分子S-1的制备方法可以参考CN113999144A专利中类似的方法。
在本发明中，所述NaH、第九溶剂、3-氯-2-氯甲基丙烯和手性小分子S-1的用量比例优选为(1～4)g：(10～50)mL：(0.5～2)g：(0.5～3)g，更优选为(2～3)g：(20～40)mL：(1～1.5)g：(1～2.5)g，最优选为2.5g：30mL：(1.2～1.3)g：(1.5～2)g。
在本发明中，优选将3-氯-2-氯甲基丙烯分子缓慢加入体系，滴加完毕，冰浴8～12min，更优选为10min，再将手性小分子S-1缓慢滴加，加热至回流。
在本发明中，所述加热回流后优选还包括：
将得到的回流产物过滤、浓缩、柱层析，得到中间体S-2。
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩。
在本发明中，优选将所述中间体S-2进行除水后再进行反应，所述除水优选为与甲苯共沸除水。
在本发明中，所述中间体S-2和BH3的用量比例优选为(0.1～0.5)g：(1～2)g，更优选为(0.2～0.4)g：(1.3～1.7)g，最优选为0.3g：1.5g。
在本发明中，将与BH3进行反应的记为第九反应；所述第九反应过程中优选在冰浴条件下加入BH3；所述第九反应的温度优选为-5～5℃，更优选为0℃；所述第九反应的时间优选为4～8h，更优选为5～7h，最优选为6h；所述第九反应优选在搅拌的条件下进行。
在本发明中，所述第九反应完成后优选还包括：
将得到的反应产物过滤、浓缩，得到中间体S-3。
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩。
在本发明中，所述S-3溶于溶剂中的溶剂记为第八溶剂，所述第八溶剂优选为THF；所述NaOH溶液中的溶剂优选为水，所述NaOH和水的用量比例优选为(10～20)g：(10～20)mL，更优选为(13～17)g：(13～17)mL，最优选为15g：15mL；所述TsCl溶液中的溶剂优选为THF；所述TsCl和THF的用量比例优选为(1～4)g：(20～50)mL，更优选为(2～3)g：(30～40)mL，最优选为2.5g：35mL。
在本发明中，所述中间体S-3、第八溶剂、NaOH溶液和TsCl溶液的用量比例优选为(1～3)g：(50～80)mL：(10～20)mL：(10～20)mL，更优选为(1.5～2.5)g：(60～70)mL：(13～15)mL：(13～15)mL，最优选为2g：65mL：14mL：14mL。
在本发明中，将与NaOH溶液和THF溶液进行的反应记为第八反应；所述第八反应过程中优选将原料S-3溶于第八溶剂冰浴，将NaOH溶于适量水，冰浴8～12min后加入体系，更优选为10min；将TsCl溶于THF，缓慢滴入体系，滴加完毕进行第八反应；所述第八反应的温度优选为-5～5℃，更优选为0℃；所述第八反应的时间优选为8～24h，更优选为10～20h，最优选为15h。
在本发明中，所述第八反应完成后优选包括：
将得到的反应产物进行过滤、浓缩，得到中间体S-4。
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩。
在本发明中，将所述溶解于溶剂中的溶剂记为第七溶剂，所述第七溶剂优选为乙腈，更优选为无水乙腈。
在本发明中，所述中间体S-4、TBAB、K2CO3和第七溶剂的用量比例优选为(1～3)g：(0.1～1)g：(1～5)g：(50～200)mL，更优选为(1.5～2.5)g：(0.5～1.5)g：(2～4)g：(100～150)mL，最优选为2g：1g：3g：(120～130)mL。
在本发明中，所述加热回流后优选还包括：
将得到的回流产物过滤、浓缩、柱层析，得到中间体S-5。
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩。
在本发明中，将中间体S-5溶解于溶剂中的溶剂记为第六溶剂，所述第六溶剂优选为甲醇。
在本发明中，所述中间体S-5和NaOH的用量比例优选为(1～5)g：(5～10)g，更优选为(2～4)g：(6～9)g，最优选为3g：(7～8)g。
在本发明中，所述回流的温度优选为80～90℃，更优选为85℃。
在本发明中，将与NaOH的反应记为第七反应；所述第七反应过程中优选开始回流时加入NaOH；所述第七反应的时间的温度优选为80～90℃，更优选为85℃；所述第七反应的时间优选为5～10h，更优选为6～8h。
在本发明中，所述第七反应完成后优选还包括：
将得到的反应产物进行过滤、浓缩，得到中间体S-6。
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩。
在本发明中，将所述中间体S-6溶解于溶剂中的溶剂记为第五溶剂，所述第五溶剂优选为THF。
在本发明中，所述中间体S-6、第五溶剂、TEA和DPPA的用量比例优选为(1～5)g：(10～30)mL：(2～9)g：(1～5)mL，更优选为(2～4)g：(15～25)mL：(3～8)g：(2～4)mL，最优选为3g：20mL：(4～7)g：3mL。
在本发明中，将与TEA、DPPA进行的反应记为第六反应，所述第六反应过中优选在冰浴条件下加入TEA，缓慢滴加DPPA；所述第六反应优选在室温下进行；所述第六反应的时间优选为2～6h，更优选为3～5h。
在本发明中，所述第六反应完成后优选还包括：
将得到的反应产物进行过滤、浓缩、柱层析，得到中间体S-7。
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩。
在本发明中，优选将中间体S-7，5-降冰片烯-2-甲醇和DBTL进行除水再进行反应，所述除水的方法优选为共沸除水，更优选采用甲苯共沸除水；所述除水优选在烧瓶中进行。
在本发明中，将中间体S-7，5-降冰片烯-2-甲醇和DBTL在溶剂中进行反应的溶剂记为第四溶剂，进行的反应记为第五反应，所述第四按溶剂优选为甲苯。
在本发明中，所述中间体S-7，5-降冰片烯-2-甲醇、DBTL和第四溶剂的用量比例优选为(1～5)g:(1～5)g:(0.1～1)g:(100～200)mL，更优选为(2～4)g:(2～4)g:(0.3～0.8)g:(130～170)mL，最优选为3g:3g:(0.4～0.7)g:150mL。
在本发明中，所述第五反应的温度优选为80～90℃，更优选为85℃；所述第五反应的时间优选为5～16h，更优选为8～12h，最优选为10h。
在本发明中，所述第五反应完成后优选还包括：
将得到的反应产物进行过滤、浓缩、柱层析和重结晶，得到具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子。
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩。
本发明提供了一种聚合物，具有式II结构：
式II中，n为0～50；
X选自手性聚乙二醇末端基团。
在本发明中，所述n优选为5～40，更优选为10～30，最优选为20。
在本发明中，式II中的X基团的选择范围与上述技术方案所述一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述聚合物由包括上述技术方案所述的具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子的物料制备得到。
本发明提供了一种上述技术方案所述的聚合物的制备方法，包括：
在催化剂的作用下，将具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子进行反应，得到聚合物。
在本发明中，所述催化剂优选为GRUBBS催化剂(格拉布催化剂)，更优选为GRUBBS第三代催化剂；所述GRUBBS催化剂的结构式为：
本发明对所述催化剂的来源没有特殊的限制，可由市场购买获得。
在本发明中，所述催化剂优选为催化剂溶液；所述催化剂溶液中的溶剂优选为DCM(二氯甲烷)；所述催化剂和溶剂的用量比例优选为(50～100)mg：1mL，更优选为(60～90)mg：1mL，最优选为(70～80)mg：1mL。
在本发明中，所述具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子与上述技术方案所述一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述催化剂和具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子的用量比例优选为(0.01～0.1)mol:(1～100)mol，更优选为(0.03～0.08)mol：(5～80)mol，更优选为(0.04～0.06)mol：(10～60)mol，最优选为0.05mol：(20～40)mol。
在本发明中，将上述与具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子进行的反应记为第一反应；所述第一反应优选在手套箱中进行；所述第一反应的温度优选为0～30℃，更优选为5～20℃，最优选为10～15℃；所述第一反应的时间优选为10～60min，更优选为20～50min，最优选为30～40min。
在本发明中，所述第一反应过程中优选还包括：加入溶剂；所述溶剂优选为DCM；所述催化剂和溶剂的用量比例优选为(8～12)mg：1mL，更优选为(9～11)mg：1mL，最优选为10mg：1mL。
在本发明中，所述第一反应结束后优选还包括：
采用淬灭剂进行猝灭反应，于溶剂中沉淀，得到聚合物。
在本发明中，所淬灭剂的结构式为：
在本发明中，所述淬灭剂的制备方法优选包括：
将C-3原料溶于溶剂中和NaN3进行反应，得到淬灭剂CTA。
在本发明中，所述C-3原料的结构式为：
在本发明中，所述C-3原料的制备方法优选包括：
将C-2原料溶于溶剂中，与TEA(三乙胺)、TsCl(4-甲苯磺酰氯)反应，得到C-3原料。
在本发明中，所述C-2原料的结构式为：
在本发明中，所述C-2原料的制备方法优选包括：
将C-1原料、顺式1,4-二氯-2-丁烯和K2CO3溶于溶剂中，与四丁基碘化铵进行反应，得到C-2原料。
在本发明中，所述C-1原料的结构式为：
本发明对所述C-1原料的来源没有特殊的限制，可由市场购买获得。
在本发明中，将和K2CO3溶于溶剂中的溶剂记为第三溶剂，所述第三溶剂优选为DMF，更优选为无水DMF。
在本发明中，所述C-1原料、顺式1,4-二氯-2-丁烯、K2CO3、第三溶剂、四丁基碘化铵的用量比例优选为(1～5)g:(0.1～1)g:(1～10)g:(10～200)mL:(0.1～1)g，更优选为(2～4)g:(0.3～0.8)g:(3～8)g:(20～150)mL:(0.3～0.8)g，最优选为3g:(0.4～0.7)g:(4～7)g:(50～100)mL:(0.4～0.5)g。
在本发明中，将与四丁基碘化铵进行的反应记为第四反应，所述第四反应过程中优选将四丁基碘化铵加入到反应体系中；所述第四反应的温度优选为30～50℃，更优选为35～45℃，最优选为40℃；所述第四反应的时间优选为10～60min，更优选为20～50min，最优选为30～40min。
在本发明中，所述第四反应完成后优选还包括：
将得到的反应产物进行萃取、洗涤、干燥、重结晶，得到C-2原料。
在本发明中，所述萃取优选采用乙醚和水萃取，取有机相进行洗涤；所述洗涤优选采用饱和食盐水进行洗涤，所述洗涤的次数优选为2～4次，更优选为3次；所述干燥优选采用无水硫酸钠进行干燥；所述重结晶的温度优选为-10～-30℃，更优选为-15～-25℃，最优选为-20℃，得到白色固体。
在本发明中，将C-2原料溶于的溶剂记为第二溶剂，所述第二溶剂优选为THF(四氢呋喃)，更优选为无水THF。
在本发明中，所述TsCl优选为TsCl溶液，所述TsCl溶液中的溶剂优选为THF，更优选为无水THF；所述TsCl和溶剂的用量比例优选为(1～10)g:(10～200)mL，更优选为(2～8)g：(20～150)mL，更优选为(3～6)g：(50～100)mL，最优选为(4～5)g：(60～80)mL。
在本发明中，所述C-2原料、第二溶剂、TEA和TsCl的用量比例优选为(1～10)g:(10～200)mL:(1～10)g:(1～10)g，更优选为(2～8)g:(20～150)mL:(2～8)g:(2～8)g，最优选为(3～6)g:(50～100)mL:(3～6)g:(3～6)g。
在本发明中，将与TEA、TsCl的反应记为第三反应，所述第三反应过程中优选在冰浴条件下加入TEA，将TsCl溶液滴加到反应体系中；所述第三反应优选在冰浴的条件下进行；所述第三反应的温度优选为0～30℃，更优选为5～25℃，更优选为10～20℃，最优选为15℃；所述第三反应的时间优选为12～48h，更优选为24～36h。
在本发明中，所述第三反应完成后优选还包括：
将得到的反应产物进行过滤、浓缩，得到C-3原料。
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩。
在本发明中，所述C-3原料溶于溶剂中的溶剂记为第一溶剂，所述第一溶剂优选为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，更优选为无水DMF。
在本发明中，所述C-3原料、第一溶剂和NaN3的用量比例优选为(1～5)g:(10～20)mL:(0.5～15)g，更优选为(2～4)g:(13～17)mL:(1～10)g，最优选为1g:15mL:(3～6)g。
在本发明中，将和NaN3进行的反应记为第二反应，所述第二反应的温度优选为80～100℃，更优选为85～95℃，最优选为90℃；所述第二反应的时间优选为8～24h，更优选为16h。
在本发明中，所述第二反应完成后优选还包括：
将得到的反应产物进行过滤、浓缩，得到猝灭剂CTA。
在本发明中，所述浓缩优选为减压浓缩。
在本发明中，所述于溶剂中沉淀的溶剂优选为甲醇，优选沉淀出灰白色固体产物，则为聚合物S-PEG-Polymer或R-PEG-Polymer。
本发明提供了一种基于ROMP手性放大策略的PEG单体及其刷状聚合物的合成。
在本发明中，S构型单体的合成方法优选包括以下步骤：
(1)称NaH于干燥烧瓶中，取无水THF溶解，再将3-氯-2-氯甲基丙烯分子缓慢加入体系，滴加完毕，冰浴10min，再将手性小分子S-1缓慢滴加，加热至回流，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体S-2。
(2)将原料S-2甲苯共沸除水，在冰浴条件下加入BH3，0℃条件下搅拌，后经过滤、减压浓缩得到中间体S-3。
(3)将原料S-3溶于THF，冰浴，将NaOH溶于适量水，冰浴10min后加入体系，将TsCl溶于THF，缓慢滴入体系，滴加完毕，保持0℃反应，后经过滤、减压浓缩得到中间体S-4。
(4)于烧瓶中加入中间体S-4、TBAB和K2CO3，用无水乙腈溶解原料，加热至回流，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体S-5。
(5)取中间体S-5使用甲醇溶解，85℃条件下回流，待开始回流时加入NaOH，后经过滤、减压浓缩得到中间体S-6。
(6)将中间体S-6完全溶解于THF中，冰浴条件下加入TEA，缓慢滴加DPPA，室温下反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体S-7。
(7)将中间体S-7，5-降冰片烯-2-甲醇和DBTL放于烧瓶中，甲苯共沸除水，后以甲苯为溶剂，在85℃条件下反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析以及重结晶得到最终目标单体S-PEG-Monomer。
在本发明中，R构型单体的合成方法优选包括以下步骤：
(1)称NaH于干燥烧瓶中，取无水THF溶解，再将3-氯-2-氯甲基丙烯分子缓慢加入体系，滴加完毕，冰浴10min，再将手性小分子R-1缓慢滴加，加热至回流，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体R-2。
(2)将原料R-2甲苯共沸除水，在冰浴条件下加入BH3，0℃条件下搅拌，后经过滤、减压浓缩得到中间体R-3。
(3)将原料R-3溶于THF，冰浴，将NaOH溶于适量水，冰浴10min后加入体系，将TsCl溶于THF，缓慢滴入体系，滴加完毕，保持0℃反应，后经过滤、减压浓缩得到中间体R-4。
(4)于烧瓶中加入中间体R-4、TBAB和K2CO3，用无水乙腈溶解原料，加热至回流，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体R-5。
(5)取中间体R-5使用甲醇溶解，85℃条件下回流，待开始回流时加入NaOH，后经过滤、减压浓缩得到中间体R-6。
(6)将中间体R-6完全溶解于THF中，冰浴条件下加入TEA，缓慢滴加DPPA，室温下反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体R-7。
(7)将中间体R-7，5-降冰片烯-2-甲醇和DBTL放于烧瓶中，甲苯共沸除水，后以甲苯为溶剂，在85℃条件下反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析以及重结晶得到最终目标单体R-PEG-Monomer。
在本发明中，淬灭剂CTA的合成方法优选包括以下步骤：
(1)将原料C-1、顺式1,4-二氯-2-丁烯和K2CO3溶于无水DMF，再将四丁基碘化铵加入体系中，在40℃条件下反应，反应结束，用乙醚和水萃取，取有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，后置于-20℃条件下重结晶，得到白色固体C-2。
(2)将C-2原料溶于无水THF，在冰浴条件下加入TEA，将TsCl溶于无水THF，缓慢滴加至体系；滴加完毕，冰浴条件下反应，后经过滤、减压浓缩得到中间体C-3。
(3)将C-3原料溶于无水DMF，向体系内加入NaN3，升温至90℃反应，后经过滤、减压浓缩得到最终产物CTA。,
在本发明中，聚合物S-PEG-Polymer的制备方法优选包括：
在手套箱中，将GRUBBS第三代催化剂溶于DCM中后加入一定比例的S-PEG-Monomer单体，开始反应，然后用CTA淬灭反应，继续搅拌，于甲醇中沉淀出灰白色固体产物，则为聚合物S-PEG-Polymer。
在本发明中，聚合物R-PEG-Polymer的制备方法优选包括：
在手套箱中，将10mg GRUBBS第三代催化剂溶于1mL DCM中，将催化剂溶液和1mLDCM混合后加入一定比例的R-PEG-Monomer单体，开始反应，然后用CTA淬灭反应，继续搅拌，于甲醇中沉淀出灰白色固体产物，则为聚合物R-PEG-Polymer。
本发明提供了一种上述技术方案所述的聚合物在制备示踪剂和/或药物中的应用。
本发明首次通过ROMP在聚合物中引入了单一的含手性PEG的侧链，本发明提供的合成方法稳定、高效，制备的含PEG的刷状聚合物可用于研究手性在生命体循环与代谢中起到的重要作用，对生物体中的相互作用的研究发展具有一定的促进意义；本发明首次通过ROMP在聚合物的每一条链中都引入了带有N3基团的链中止剂，为后续的CLICK反应搭建了平台，可以通过CLICK连接染料、金属离子等小分子，用于追踪聚合物在生物细胞水平的代谢与转运过程；本发明首次通过合成含手性PEG的侧链的刷状聚合物，每一条PEG链末端都带有Trt保护基，可通过对甲苯磺酸对Trt基团进行脱除，从而暴露出大量可参与反应的羟基，为搭载药物构筑了广阔的平台。
本发明以下实施例中手性小分子S-1的结构式为：
本发明以下实施例中手性小分子R-1的结构式为：
手性小分子S-1的制备方法具体为：
1)将L-(-)-乳酸乙酯(化合物1，11.8g，100mmol，1equiv.)和催化剂吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS，2.5g，10mmol，0.1equiv.)加入烧瓶中，取100mL二氯甲烷溶解，冰浴20min；用50mL二氯甲烷稀释二氢吡喃(10.1g，120mmol，1.2equiv.)，在冰浴下缓慢滴加，反应过夜；反应结束后，加入二氯甲烷，分别用水和饱和氯化钠溶液萃取两次，无水硫酸钠干燥；减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得到19.2g化合物2。
2)在烧瓶中加入氢化锂铝(LiAlH4，3.8g,100mmol，2equiv.)，在冰浴条件下加入40mL四氢吡喃(THF)，搅拌20min；在冰浴条件下，缓慢滴加化合物2(10.1g，50mmol，1equiv.)，滴加完后继续反应1.5h；在冰浴条件下，分别加入10mL水，10mL饱和NaOH水溶液淬灭反应，再加入50mL水，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相用无水硫酸钠干燥；减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得到7.4g化合物3。
3)在烧瓶中加入氢化钠(NaH，2.4g，60mmol，1.5equiv)，在氮气保护气氛和冰浴条件下加入40mL四氢吡喃(THF)，搅拌10min；在冰浴条件下，缓慢滴加化合物3(6.4g，40mmol，1equiv.)，完毕后搅拌10min，然后缓慢滴加对甲苯磺酸2-(2-三苯甲基乙氧基)乙酯(13.2g，48mmol，1.2equiv)，然后继续在冰浴条件下搅拌10min，结束后撤去冰浴，加热至回流，反应12h；加水淬灭反应，减压旋转蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发，得到化合物4，直接进行下一步反应。
4)将上一步得到化合物4的原料溶解在30mL甲醇中，加入五水合硫酸铜(CuSO4·H2O)，调节至pH 2～3，反应6h，加入饱和NaHCO3溶液调节pH至弱碱性淬灭反应，用300mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得到手性小分子S-1。
手性小分子R-1的制备方法具体为：
1)将R-(-)-乳酸乙酯(化合物1，11.8g，100mmol，1equiv.)和催化剂吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS，2.5g，10mmol，0.1equiv.)加入烧瓶中，取100mL二氯甲烷溶解，冰浴20min；用50mL二氯甲烷稀释二氢吡喃(10.1g，120mmol，1.2equiv.)，在冰浴下缓慢滴加，反应过夜；反应结束后，加入二氯甲烷，分别用水和饱和氯化钠溶液萃取两次，无水硫酸钠干燥；减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得到19.2g化合物2。
2)在烧瓶中加入氢化锂铝(LiAlH4，3.8g,100mmol，2equiv.)，在冰浴条件下加入40mL四氢吡喃(THF)，搅拌20min；在冰浴条件下，缓慢滴加化合物2(10.1g，50mmol，1equiv.)，滴加完后继续反应1.5h；在冰浴条件下，分别加入10mL水，10mL饱和NaOH水溶液淬灭反应，再加入50mL水，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相用无水硫酸钠干燥；减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得到7.4g化合物3。
3)在烧瓶中加入氢化钠(NaH，2.4g，60mmol，1.5equiv)，在氮气保护气氛和冰浴条件下加入40mL四氢吡喃(THF)，搅拌10min；在冰浴条件下，缓慢滴加化合物3(6.4g，40mmol，1equiv.)，完毕后搅拌10min，然后缓慢滴加对甲苯磺酸2-(2-三苯甲基乙氧基)乙酯(13.2g，48mmol，1.2equiv)，然后继续在冰浴条件下搅拌10min，结束后撤去冰浴，加热至回流，反应12h；加水淬灭反应，减压旋转蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发，得到化合物4，直接进行下一步反应。
4)将上一步得到化合物4的原料溶解在30mL甲醇中，加入五水合硫酸铜(CuSO4·H2O)，调节至pH 2～3，反应6h，加入饱和NaHCO3溶液调节pH至弱碱性淬灭反应，用300mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得到手性小分子R-1。
本发明以下实施例中所用的催化剂GRUBBS为安耐吉化学，CAS号900169-53-1的产品。
实施例1
按照图4所示的合成路线，单体分子S-PEG-Monomer的制备方法为：
(1)称0.8g NaH于干燥烧瓶中，取50mL无水THF溶解，再将1.2g 3-氯-2-氯甲基丙烯分子缓慢加入体系，滴加完毕，冰浴10min，再将10g手性小分子S-1缓慢滴加，加热至回流，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体S-2。
(2)将7.3g中间体S-2甲苯共沸除水，在冰浴条件下加入10mL BH3，0℃条件下搅拌，后经过滤、减压浓缩得到中间体S-3。
(3)将6g中间体S-3溶于50mL THF，冰浴，将2g NaOH溶于适量水，冰浴10min后加入体系，将6g TsCl溶于10mL THF，缓慢滴入体系，滴加完毕，保持0℃反应，后经过滤、减压浓缩得到中间体S-4。
(4)于烧瓶中加入5g中间体S-4、1g TBAB和5g K2CO3，用100mL无水乙腈溶解原料，加热至回流，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体S-5。
(5)取4g中间体S-5使用100mL甲醇溶解，85℃条件下回流，待开始回流时加入8gNaOH，后经过滤、减压浓缩得到中间体S-6。
(6)将3.5g中间体S-6完全溶解于50mL THF中，冰浴条件下加入20mL TEA，缓慢滴加5g DPPA，室温下反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体S-7。
(7)将4g中间体S-7，1.2g 5-降冰片烯-2-甲醇和0.1g DBTL放于烧瓶中，甲苯共沸除水，后以100mL甲苯为溶剂，在85℃条件下反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析以及重结晶得到最终目标单体S-PEG-Monomer。
图5为单体分子S-PEG-Monomer的核磁共振氢谱图，可以看出，单体分子的结构式为目标产物结构。
实施例2
按照图4所示的合成路线，单体分子R-PEG-Monomer的制备方法为：
(1)称0.8g NaH于干燥烧瓶中，取50mL无水THF溶解，再将1.2g 3-氯-2-氯甲基丙烯分子缓慢加入体系，滴加完毕，冰浴10min，再将10g手性小分子R-1缓慢滴加，加热至回流，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体R-2。
(2)将7.3g中间体R-2甲苯共沸除水，在冰浴条件下加入10mL BH3，0℃条件下搅拌，后经过滤、减压浓缩得到中间体R-3。
(3)将6g中间体R-3溶于THF，冰浴，将2g NaOH溶于适量水，冰浴10min后加入体系，将6g TsCl溶于10mL THF，缓慢滴入体系，滴加完毕，保持0℃反应，后经过滤、减压浓缩得到中间体R-4。
(4)于烧瓶中加入5g中间体R-4、1g TBAB和5g K2CO3，用100mL无水乙腈溶解原料，加热至回流，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体R-5。
(5)取4g中间体R-5使用100mL甲醇溶解，85℃条件下回流，待开始回流时加入8gNaOH，后经过滤、减压浓缩得到中间体R-6。
(6)将3.5g中间体R-6完全溶解于50mL THF中，冰浴条件下加入20mL TEA，缓慢滴加5g DPPA，室温下反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到中间体R-7。
(7)将4g中间体R-7，1.2g 5-降冰片烯-2-甲醇和0.1g DBTL放于烧瓶中，甲苯共沸除水，后以100mL甲苯为溶剂，在85℃条件下反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析以及重结晶得到最终目标单体R-PEG-Monomer。
图6为单体分子R-PEG-Monomer的核磁共振氢谱图，可以看出，单体分子的结构式为目标产物结构。
实施例3
淬灭剂CTA的制备方法为：
(1)将5g原料C-1、1g顺式1,4-二氯-2-丁烯和8g K2CO3溶于无水100mL DMF，再将1g四丁基碘化铵加入体系中，在40℃条件下反应，反应结束，用乙醚和水萃取，取有机相，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，后置于-20℃条件下重结晶，得到白色固体C-2。
(2)将3g C-2原料溶于无水THF，在冰浴条件下加入20mL TEA，将8g TsCl溶于100mL无水THF，缓慢滴加至体系；滴加完毕，冰浴条件下反应，后经过滤、减压浓缩得到中间体C-3。
(3)将2g C-3原料溶于50mL无水DMF，向体系内加入0.6g NaN3，升温至90℃反应，后经过滤、减压浓缩得到最终产物CTA。
图1为CTA中间体C-2的核磁共振氢谱图，可以看出，其结构为目标产物结构；图2为CTA中间体C-3的核磁共振氢谱图，可以看出，其结构为目标产物结构；图3为CTA核磁共振氢谱图，可以看出，其结构为目标产物结构：
应用例1
在手套箱中，将10mg GRUBBS第三代催化剂溶于1mL DCM中，将催化剂溶液和1mLDCM混合，然后加入100mg的S-PEG-Monomer单体(实施例1制备)，搅拌15分钟，然后用加入10mg CTA(实施例3制备)，在20℃条件下继续搅拌30分钟，反应结束，在甲醇中沉淀出灰白色固体产物，为聚合物S1。
图7为应用例1制备的聚合物S1的凝胶渗透色谱图，聚合物结构如下：
应用例2
在手套箱中，将10mg GRUBBS第三代催化剂溶于1mL DCM中，将催化剂溶液和1mLDCM混合，然后加入100mg的R-PEG-Monomer单体(实施例2制备)，搅拌15分钟，然后用加入10mg CTA(实施例3制备)，在20℃条件下继续搅拌30分钟，反应结束，在甲醇中沉淀出灰白色固体产物，为聚合物R1。
图8为应用例2制备的聚合物R1的凝胶渗透色谱图，聚合物的结构如下：
性能检测
测试用对甲苯磺酸脱去三苯甲基保护基，并用吲哚菁绿标记的R1与S1聚合物组装体的细胞摄取，采用共聚焦显微镜观察R1与S1聚合物组装体的细胞内吞情况；
将R1聚合物(应用例1制备)溶解在10mL甲醇中，加入对甲苯磺酸，调节至pH 2～3，反应24h，加入饱和NaHCO3溶液调节pH至弱碱性淬灭反应，用10mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压旋转蒸发有机溶剂，得到脱去三苯甲基保护基的R1聚合物。将S1聚合物(应用例2制备)溶解在10mL甲醇中，加入对甲苯磺酸，调节至pH 2～3，反应24h，加入饱和NaHCO3溶液调节pH至弱碱性淬灭反应，用10mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压旋转蒸发有机溶剂，得到脱去三苯甲基保护基的S1聚合物。
将2mg脱去三苯甲基保护基的R1聚合物和0.1mg哚菁绿染料溶于1mL二甲亚砜中，后闪沉至9mL水中，在纯水中透析24h，得到R1聚合物组装体。将2mg脱去三苯甲基保护基的S1聚合物和0.1mg哚菁绿染料溶于1mL二甲亚砜中，后闪沉至9mL水中，在纯水中透析24h，得到S1聚合物组装体。
共聚焦四分皿上种5*105个4T1细胞培养24h至对数生长期，(1)在将4T1细胞分别与20μg/mL的R1，S1(ICG标记)组装体，在完全培养基中分别培养2，4，8，16，24小时。(2)培养结束后用PBS，洗涤三次，吸去未进入细胞的组装体，然后分别使用DAPI与lysotrack green染色，使用DAPI染色细胞核，lysotrack green染色溶酶体。(3)染色后将其置于共聚焦显微镜待测，调节DAPI的荧光通道为(Ex：405nm；Em：430-450)；lysotrack green的荧光通道为(Ex：488nm；Em：520-550)；组装体通过Ex：633nm；Em：670-800的通道观测。
细胞摄取结果如图9所示，其中红色为组装体荧光；绿色为溶酶体的荧光；黄色则为组装体与溶酶体的重叠；可以看到在细胞内吞上R1的组装体在2～24h逐渐进入细胞中，且在16个小时可以到达顶峰，其大部分的荧光可以共定位在溶酶体上；细胞对R1具有更好的吸收转运能力。
本发明将手性与ROMP相结合，利用聚合物将小分子的手性进行放大，为探究单一手性在生物体中的相互作用构筑了平台。本发明首次通过ROMP在聚合物中引入了单一的含手性PEG的侧链，本发明提供的合成方法稳定、高效，制备的含PEG的刷状聚合物可用于研究手性在生命体循环与代谢中起到的重要作用，对生物体中的相互作用的研究发展具有一定的促进意义；本发明首次通过ROMP在聚合物的每一条链中都引入了带有N3基团的链中止剂，为后续的CLICK反应搭建了平台，可以通过CLICK连接染料、金属离子等小分子，用于追踪聚合物在生物细胞水平的代谢与转运过程；本发明首次通过合成含手性PEG的侧链的刷状聚合物，每一条PEG链末端都带有Trt保护基，可通过对甲苯磺酸对Trt基团进行脱除，从而暴露出大量可参与反应的羟基，为搭载药物构筑了广阔的平台。
虽然已参考本发明的特定实施例描述并说明本发明，但是这些描述和说明并不限制本发明。所属领域的技术人员可清晰地理解，在不脱离如由所附权利要求书定义的本发明的真实精神和范围的情况下，可进行各种改变，以使特定情形、材料、物质组成、物质、方法或过程适宜于本申请的目标、精神和范围。所有此类修改都意图在此所附权利要求书的范围内。虽然已参考按特定次序执行的特定操作描述本文中所公开的方法，但应理解，可在不脱离本发明的教示的情况下组合、细分或重新排序这些操作以形成等效方法。因此，除非本文中特别指示，否则操作的次序和分组并非本申请的限制。
Claims (10)
1.一种具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子，具有式I结构：
式I中，X选自手性聚乙二醇末端基团。
2.根据权利要求1所述的具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子，其特征在于，所述X选自下式中的一种或几种：
3.一种权利要求1所述的具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子的制备方法，包括：
将中间体、5-降冰片烯-2-甲醇和二月桂酸二丁锡在溶剂中进行反应，得到具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子；
所述中间体的结构式为：
X选自手性聚乙二醇末端基团。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述反应的温度选自80～90℃。
5.一种聚合物，具有式II结构：
式II中，n为0～50；
X选自手性聚乙二醇末端基团。
6.一种权利要求5所述的聚合物的制备方法，包括：
在催化剂的作用下，将权利要求1所述的具有单一手性PEG侧链的ROMP单体分子进行反应，得到聚合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述催化剂为GRUBBS催化剂。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为0～30℃。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应完成后还包括：
采用淬灭剂进行淬灭反应，于溶剂中进行沉淀，得到聚合物。
10.一种权利要求5所述的聚合物在制备示踪剂和/或药物中的应用。
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