CN115850040A - 一种芳烃单酰化和双酰化方法 - Google Patents
一种芳烃单酰化和双酰化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115850040A CN115850040A CN202211550734.8A CN202211550734A CN115850040A CN 115850040 A CN115850040 A CN 115850040A CN 202211550734 A CN202211550734 A CN 202211550734A CN 115850040 A CN115850040 A CN 115850040A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- temperature
- solution
- aromatic hydrocarbon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 76
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000010933 acylation Effects 0.000 title claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 98
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 13
- -1 tert-butyl dimethyl ether Chemical compound 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 abstract description 16
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 14
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 12
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- GSHNZOVUGRZEON-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=CC(O)=C1C=O GSHNZOVUGRZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWCVZAQENIZVMY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-[[2-(2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)pyridin-3-yl]methoxy]benzaldehyde Chemical compound CC(C)N1N=CC=C1C1=NC=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O FWCVZAQENIZVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种芳烃单酰化和双酰化的方法，属于有机合成领域。本发明用于制备
包括如下步骤：在惰性气氛下，将化合物1、溶剂以及正丁基锂混合，制得中间体溶液；控温在第一温度，将N,N‑二甲基甲酰胺加入到中间体溶液中反应，得反应液；对反应液进行后处理，纯化，得化合物2，其中，溶剂为叔丁基甲基醚，第一温度为‑60℃～0℃。本发明能够遏制副反应的发生，增加反应的选择性从而提升反应收率和产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种芳烃单酰化和双酰化方法。
背景技术
在现有技术中，芳基醛或芳基二醛类化合物是一种应用广泛的化合物，能够用来制备多种药物中间体或新材料中间体。
如，论文Discovery of GBT440,an Orally Bioavailable R-State Stabilizerof Sickle Cell Hemoglobin.(ACS Med.Chem.Lett.2017,8,321-326)报道了2-羟基-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛可以作为一种血红蛋白调节剂的合成中间体。
然而，在现有技术中，芳烃单酰化的反应通常需要严格控制碱的用量，如果碱的用量过少，则反应难以顺利进行；如果碱的用量过多，则会产生大量杂质，从而影响收率，并且会给后续的分离提纯带来困难。
进一步地，芳烃双酰化的反应则罕有报道，现有技术中往往需要通过两步或更多步的反应来制备芳基二醛类化合物。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种能够制得低杂质含量的芳烃单酰化方法以及一种能够一步制备芳基二醛类化合物的双酰化方法，此外，还提供了一种可以作为新材料的中间体的芳基二醛类化合物。
本发明提供了一种芳烃的单酰化方法，用于制备
具有这样的特征，反应式如下：
在上式中，PG1和PG2相互独立地选自C1-C10的烷基、C1-C10的酰基、C1-C10的磺酰基、甲氧基甲基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的任意一种，
包括如下步骤：在惰性气氛下，将化合物1、溶剂以及正丁基锂混合，制得中间体溶液；控温在第一温度，将N,N-二甲基甲酰胺加入到中间体溶液中反应，得反应液；对反应液进行后处理，纯化，得化合物2，其中，溶剂至少包括乙二醇二甲醚，第一温度为-60℃～0℃。
在本发明提供的芳烃的单酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，正丁基锂与化合物1的摩尔比为(1.0-2.5)：1。
在本发明提供的芳烃的单酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，N,N-二甲基甲酰胺与化合物1的摩尔比为(2-5)：1。
在本发明提供的芳烃的单酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，控温在第一温度，将N,N-二甲基甲酰胺加入到中间体溶液中反应的反应时间为0.5h以上，优选为0.5h-5h。
在本发明提供的芳烃的单酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，溶剂为乙二醇二甲醚与四氢呋喃的混合溶剂，优选地，溶剂为乙二醇二甲醚与四氢呋喃体积比为(3-11)：1的混合溶剂，更优选地，溶剂为乙二醇二甲醚与四氢呋喃体积比为(4-6)：1的混合溶剂。
在本发明提供的芳烃的单酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，后处理包括如下步骤：
向反应液中加入醋酸水溶液，萃取，取有机相。
在本发明提供的芳烃的单酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，纯化的方法包括蒸馏、精馏、重结晶、柱层析或薄板层析中的任意一种或多种的组合。
在本发明提供的芳烃的单酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，重结晶的方法为向粗产品中加入重结晶液，降温至-10℃～-0℃，保温0.5h-5h，重结晶液为正庚烷和二氯甲烷的混合溶液，优选地，重结晶液为正庚烷与二氯甲烷体积比(5-10)：1的混合液。
在本发明提供的芳烃的单酰化方法中，还可以具有这样的特征：包括如下步骤：
在惰性气氛下，将化合物1和溶剂加入到反应容器中，降温至-80℃～0℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液，并保温1h-10h，控温在-60℃～-10℃，加入N,N-二甲基甲酰胺，保温反应0.5h-6h，得反应液；
向反应液中加入醋酸水溶液淬灭反应，取有机相，饱和食盐水洗涤，取有机相，浓缩，得浓缩液；
向浓缩液中加入正庚烷/二氯甲烷，重结晶，得化合物2。
本发明还提供了一种芳烃的双酰化方法，用于制备
具有这样的特征，反应式如下：
在上式中，PG1和PG2相互独立地选自C1-C10的烷基、C1-C10的酰基、C1-C10的磺酰基、甲氧基甲基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的任意一种，
包括如下步骤：在惰性气氛下，将化合物1、溶剂以及正丁基锂混合，制得中间体溶液；控温在第二温度，将N,N-二甲基甲酰胺加入到中间体溶液中反应，反应n小时，得反应液；对反应液进行后处理，纯化，得化合物2，其中，溶剂为四氢呋喃，n≥2，第二温度为-15℃～30℃。
在本发明提供的芳烃的双酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，正丁基锂与化合物1的摩尔比为(1.6-5)：1
在本发明提供的芳烃的双酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，N,N-二甲基甲酰胺与化合物1的摩尔比为(3-6)：1。
在本发明提供的芳烃的双酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，纯化的方法包括蒸馏、精馏、重结晶、柱层析或薄板层析中的任意一种或多种的组合。
在本发明提供的芳烃的双酰化方法中，还可以具有这样的特征：其中，包括如下步骤：
在惰性气氛下，将化合物1和溶剂加入到反应容器中，降温至-80℃～0℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液，并保温1h-10h，控温在-15℃～-30℃，加入N,N-二甲基甲酰胺，保温反应2h-6h，得反应液；
向反应液中加入醋酸水溶液淬灭反应，取有机相，饱和食盐水洗涤，取有机相，浓缩，得浓缩液，使用柱层析纯化，得化合物3。
本发明还提供了一种芳基二醛类化合物，具有这样的特征，结构式如下：
其中，PG1和PG2相互独立地选自甲氧基甲基或叔丁氧羰基。
在本发明提供的芳基二醛类化合物中，还可以具有这样的特征：其中，化合物的结构式为：
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的芳烃的单酰化方法，因为使用的反应溶剂中含有乙二醇二甲醚，并控制第一温度为-60℃～0℃，所以，本发明能够遏制副反应的发生，增加反应的选择性从而提升反应收率和产品纯度。
根据本发明所涉及的芳烃的双酰化方法，因为选用四氢呋喃为反应溶剂，反应时间大于2h且第二温度为-15℃～30℃，所以，本发明意外地以较高反应收率制得了一种芳基二醛类化合物。
根据本发明所涉及的芳基二醛类化合物，因为可以在进一步衍生化之后得到一种可以作为新材料中间体的四羟基化合物，所以，本发明涉及的芳基二醛类化合物可以作为一种材料的中间体，可以为制备上述四羟基化合物开辟一条新的反应路径。
附图说明
图1是本发明的实施例7中化合物3a的氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例中，除另有说明外，各化合物均为市售产品。
在下述实施例中，MOM为甲氧基甲基，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，n-BuLi为正丁基锂。
<实施例1>
化合物2a的制备
本实施例提供了一种化合物2a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
在氮气气氛下，将50g化合物1a(252.2mmol，1.0eq)、250mL乙二醇二甲醚和50mL四氢呋喃加入到反应容器中，降温至-10℃，滴加121mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(302.5mmol，1.2eq)，并在-10℃下保温5h，并继续控温在-10℃下，滴加27.67g N,N-二甲基甲酰胺(378.5mmol，1.5eq)，保温反应3h，得反应液，反应液送HPLC检测，化合物2a含量95.2％，化合物1a含量0.4％；
向反应液中加入85g 20wt％醋酸水溶液淬灭反应，静置分离，取有机相，饱和食盐水洗涤(200mL×2)，取有机相，浓缩，得浓缩液；
向浓缩液中加入400mL正庚烷和45mL二氯甲烷，降温至-5℃保温搅拌2h进行重结晶，过滤，干燥，得51.4g化合物2a，收率90.1％，纯度99.9％，最大单杂0.08％。
<实施例2>
滴加正丁基锂时的温度的筛选
本申请在实施例1的基础上，对滴加正丁基锂时的温度进行了筛选，具体反应步骤如下：
在氮气气氛下，将50g化合物1a(252.2mmol，1.0eq)、250mL乙二醇二甲醚和50mL四氢呋喃加入到反应容器中，降温至第三温度，滴加121mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(302.5mmol，1.2eq)，并在第三温度下保温5h，并继续控温在-10℃下，滴加27.67g N,N-二甲基甲酰胺(378.5mmol，1.5eq)，保温反应3h，得反应液，反应液送HPLC检测。
筛选结果如表1所示。
表1滴加正丁基锂时的温度的筛选
由表1可知，第三温度的改变对反应影响不大，均能以较高收率获得化合物2a，且均能较好的控制反应液中的杂质含量，能够为后续进一步提纯带来良好的条件。
<实施例3>
正丁基锂用量的筛选
本实施例在实施例1的基础上，对正丁基锂的用量进行了筛选，在筛选的过程中，除正丁基锂的用量不同外，其余各反应条件均与实施例1相同。
筛选结果如表2所示。
表2正丁基锂用量的筛选
由表2可知，正丁基锂的用量对化合物2a的收率影响也不大。
<实施例4>
第一温度的筛选
本申请在实施例1的基础上，对滴加DMF时的温度(即第一温度)进行了筛选，具体反应步骤如下：
在氮气气氛下，将50g化合物1a(252.2mmol，1.0eq)、250mL乙二醇二甲醚和50mL四氢呋喃加入到反应容器中，降温至-10℃，滴加121mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(302.5mmol，1.2eq)，并在-10℃下保温5h，并控温在第一温度下，滴加27.67g N,N-二甲基甲酰胺(378.5mmol，1.5eq)，保温反应3h，得反应液，反应液送HPLC检测。
筛选结果如表3所示。
表3第一温度的筛选
由表3可知，第一温度对反应有着较大的影响，尤其地，当第一温度低于-15℃时，有大量的化合物1a未能发生反应，而当第一温度提升至-15℃以上时，则可以获得较为理想的产品转化率。
<实施例5>
化合物2a的制备
本实施例提供了一种化合物2a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
在氮气气氛下，将50g化合物1a(252.2mmol，1.0eq)和300mL四氢呋喃加入到反应容器中，降温至-10℃，滴加121mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(302.5mmol，1.2eq)，并在-10℃下保温5h，并继续控温在-10℃下，滴加27.67g N,N-二甲基甲酰胺(378.5mmol，1.5eq)，保温反应3h，得反应液，反应液送HPLC检测，化合物2a含量87.4％，化合物1a含量0.6％；
向反应液中加入85g 20wt％醋酸水溶液淬灭反应，静置分离，取有机相，饱和食盐水洗涤(200mL×2)，取有机相，浓缩，得浓缩液；
向浓缩液中加入400mL正庚烷和45mL二氯甲烷，降温至-5℃保温搅拌2h进行重结晶，过滤，干燥，得48.4g化合物2a，收率84.8％，纯度99.2％，最大单杂0.66％。
<实施例6>
反应溶剂的筛选
本实施例在实施例1以及实施例5的基础上对反应溶剂进行了筛选，具体反应步骤如下：
在氮气气氛下，将50g化合物1a(252.2mmol，1.0eq)、300mL反应溶剂加入到反应容器中，降温至-10℃，滴加121mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(302.5mmol，1.2eq)，并在-10℃下保温5h，并继续控温在-10℃下，滴加27.67g N,N-二甲基甲酰胺(378.5mmol，1.5eq)，保温反应3h，得反应液，反应液送HPLC检测。
筛选结果如表4所示。
表4反应溶剂的筛选
由上表可知，当反应溶剂中乙二醇二甲醚含量较高时，反应速度较慢，但是反应体系中含有的杂质也较少，当反应溶剂为乙二醇二甲醚/四氢呋喃体积比为3:1～5:1的混合溶剂时，反应既能实现较快的反应速度，反应产生杂质也较少。
<实施例7>
第一温度的筛选
本申请在实施例5的基础上，对滴加DMF时的温度(即第一温度)进行了筛选，具体反应步骤如下：
在氮气气氛下，将50g化合物1a(252.2mmol，1.0eq)和300mL四氢呋喃加入到反应容器中，降温至-10℃，滴加121mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(302.5mmol，1.2eq)，并在-10℃下保温5h，并继续控温在第一温度下，滴加27.67g N,N-二甲基甲酰胺(378.5mmol，1.5eq)，保温反应3h，得反应液，反应液送HPLC检测。
筛选结果如表5所示。
表5第一温度的筛选
由表5以及实施例5中的记载可知，当使用四氢呋喃为反应溶剂时，即使在低温的反应条件下，虽然反应原料能够被大量转化，但是同时也会产生大量未知杂质(在反应液中杂质含量均大于10％)从而在整体上影响反应收率，也在一定程度上增加了后续提纯的难度。
<实施例8>
化合物3a的制备
本实施例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
在氮气气氛下，将50g化合物1a(252.2mmol，1.0eq)和300mL四氢呋喃加入到反应容器中，降温至-10℃，滴加250mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(625mmol，2.48eq)，并在-10℃下保温5h，升温至20℃，滴加55.3g N,N-二甲基甲酰胺(756.5mmol，3.0eq)，20℃下保温反应3h，得反应液，反应液送HPLC检测，化合物3a含量62.6％；
向反应液中加入85g 20wt％醋酸水溶液淬灭反应，静置分离，取有机相，饱和食盐水洗涤(200mL×2)，取有机相，浓缩，得浓缩液，柱层析，得35.5g化合物3a，收率55.4％，纯度95.0％。
化合物3a氢谱如图1所示。
<实施例9>
化合物3a的制备
本实施例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
在氮气气氛下，将50g化合物1a(252.2mmol，1.0eq)和300mL四氢呋喃加入到反应容器中，降温至-10℃，滴加250mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(625mmol，2.48eq)，并在-10℃下保温5h，继续保温在-10℃，滴加55.3g N,N-二甲基甲酰胺(756.5mmol，3.0eq)，-10℃下保温反应0.5h取样送HPLC检测，未能观察到化合物3a，继续保温反应2.5h，得反应液，反应液送HPLC检测，化合物3a含量58.8％。
<实施例10>
化合物3a的制备
本实施例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
在氮气气氛下，将50g化合物1a(252.2mmol，1.0eq)、250mL乙二醇二甲醚和50mL四氢呋喃加入到反应容器中，降温至-10℃，滴加250mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(625mmol，2.48eq)，并在-10℃下保温5h，继续保温在-10℃，滴加55.3g N,N-二甲基甲酰胺(756.5mmol，3.0eq)，-10℃下保温反应3h，得反应液，反应液送HPLC检测，化合物3a含量3.4％，化合物2a含量85.5％。
<实施例11>
化合物3a的制备
本实施例提供了一种化合物3a的制备方法，反应式如下：
包括如下步骤：
在氮气气氛下，将50g化合物1a(252.2mmol，1.0eq)、250mL乙二醇二甲醚和50mL四氢呋喃加入到反应容器中，降温至-10℃，滴加250mL 2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液(625mmol，2.48eq)，并在-10℃下保温5h，升温至20℃，滴加55.3g N,N-二甲基甲酰胺(756.5mmol，3.0eq)，20℃下保温反应3h，得反应液，反应液送HPLC检测，化合物3a含量8.5％，化合物2a含量79.4％。
<实施例12>
化合物3a的应用
本实施例提供了一种化合物3a制备新材料中间体的应用，反应式如下：
包括如下步骤：
取1g化合物3a(3.93mmol，1.0eq)溶解在35mL甲醇中，加入0.327g NaBH4(8.65mmol，2.2eq)，室温下搅拌反应2h，减压浓缩，加入50mL 1mol/L的盐酸甲醇溶液，室温下搅拌1h，加压浓缩，柱层析，得0.6g化合物4，收率89.8％。
根据美国专利US5539141的报道，化合物4可以与硼酸/磷酸组合制备一类新型阻燃剂。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的芳烃的单酰化方法，因为使用乙二醇二甲醚与四氢呋喃的混合溶剂为反应溶剂，并控制第一温度为-60℃～0℃，所以，本发明能够即使在更高的强碱使用量下甚至在更高的反应温度下也能够遏制副反应的发生，大幅度增加反应的选择性从而提升反应收率和产品纯度。
进一步地，上述实施例提供的芳烃单酰化方法由于采用了乙二醇二甲醚与四氢呋喃作为反应溶剂，从而使得反应可以在更高的反应温度/更高的碱用量/更长的反应时间下进行，因此更能适应于大规模的工业化生产。
进一步地，上述实施例使用了醋酸淬灭反应，并使用了正庚烷/二氯甲烷作为重结晶剂，所以能够得到高纯度的化合物1a的晶体。
根据上述实施例所涉及的芳烃的双酰化方法，因为选用四氢呋喃为反应溶剂，反应时间大于2h且第二温度为-15℃～30℃，所以，能够意外地以较高反应收率制得了一种芳基二醛类化合物。
根据上述实施例所涉及的芳基二醛类化合物，因为可以在进一步衍生化之后得到一种可以作为新材料中间体的四羟基化合物，所以，上述实施例提供的芳基二醛类化合物可以作为一种材料的中间体，可以为制备四羟基化合物开辟一条新的反应路径。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种芳烃的单酰化方法，用于制备
其特征在于，反应式如下：
在上式中，PG1和PG2相互独立地选自C1-C10的烷基、C1-C10的酰基、C1-C10的磺酰基、甲氧基甲基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的任意一种，
包括如下步骤：
在惰性气氛下，将化合物1、溶剂以及正丁基锂混合，制得中间体溶液；
控温在第一温度，将N,N-二甲基甲酰胺加入到所述中间体溶液中反应，得反应液；
对所述反应液进行后处理，纯化，得化合物2，
其中，所述溶剂至少包括乙二醇二甲醚，
所述第一温度为-60℃～0℃。
2.根据权利要求1所述的芳烃的单酰化方法，其特征在于：
其中，所述正丁基锂与所述化合物1的摩尔比为(1.0-2.5)：1。
3.根据权利要求1所述的芳烃的单酰化方法，其特征在于：
其中，所述后处理包括如下步骤：
向所述反应液中加入醋酸水溶液，萃取，取有机相。
4.根据权利要求1所述的芳烃的单酰化方法，其特征在于：
其中，所述溶剂为叔丁醇二甲醚与四氢呋喃的混合溶液。
5.一种芳烃的双酰化方法，用于制备
其特征在于，反应式如下：
在上式中，PG1和PG2相互独立地选自C1-C10的烷基、C1-C10的酰基、C1-C10的磺酰基、甲氧基甲基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的任意一种，
包括如下步骤：
在惰性气氛下，将化合物1、溶剂以及正丁基锂混合，制得中间体溶液；
控温在第二温度，将N,N-二甲基甲酰胺加入到所述中间体溶液中反应，反应n小时，得反应液；
对所述反应液进行后处理，纯化，得化合物2，
其中，所述溶剂为四氢呋喃，
n≥2，
所述第二温度为-15℃～30℃。
6.根据权利要求5所述的芳烃的双酰化方法，其特征在于，
其中，所述正丁基锂与所述化合物1的摩尔比为(1.6-5)：1。
7.根据权利要求1所述的芳烃的双酰化方法，其特征在于，
其中，所述N,N-二甲基甲酰胺与所述化合物1的摩尔比为(3-6)：1。
8.根据权利要求1所述的芳烃的双酰化方法，其特征在于，
其中，所述后处理包括如下步骤：
向所述反应液中加入醋酸水溶液，萃取，取有机相。
9.根据权利要求1所述的芳烃的双酰化方法，其特征在于，
其中，所述纯化的方法包括蒸馏、精馏、重结晶、柱层析或薄板层析中的任意一种或多种的组合。
10.一种芳基二醛类化合物，其特征在于，结构式如下：
其中，PG1和PG2相互独立地选自甲氧基甲基或叔丁氧羰基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211550734.8A CN115850040B (zh) | 2022-12-05 | 2022-12-05 | 一种芳烃单酰化和双酰化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211550734.8A CN115850040B (zh) | 2022-12-05 | 2022-12-05 | 一种芳烃单酰化和双酰化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115850040A true CN115850040A (zh) | 2023-03-28 |
| CN115850040B CN115850040B (zh) | 2024-05-28 |
Family
ID=85670002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211550734.8A Active CN115850040B (zh) | 2022-12-05 | 2022-12-05 | 一种芳烃单酰化和双酰化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115850040B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110128422A (zh) * | 2019-01-04 | 2019-08-16 | 金凯(辽宁)化工有限公司 | 5-甲氧基-7-氮杂吲哚的合成方法 |
| CN110386864A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-10-29 | 天津凯莱英制药有限公司 | 2，4，6-三氟苯甲醛的连续合成方法 |
| CN110734397A (zh) * | 2019-12-02 | 2020-01-31 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种4-（二氟甲基）-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法 |
| CN111269253A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-06-12 | 温州医科大学 | 一种查尔酮Sanjuanolide衍生物及其在制备抗去势前列腺癌药物中的应用 |
| CN112321400A (zh) * | 2020-09-08 | 2021-02-05 | 乐威医药（江苏）股份有限公司 | 一种采用负离子稳定剂提高2，5-二氟苯甲醛收率的合成方法 |
| KR20210037807A (ko) * | 2019-09-27 | 2021-04-07 | 중앙대학교 산학협력단 | 다이메틸칼콘 유도체 및 이의 제조방법 |
-
2022
- 2022-12-05 CN CN202211550734.8A patent/CN115850040B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110128422A (zh) * | 2019-01-04 | 2019-08-16 | 金凯(辽宁)化工有限公司 | 5-甲氧基-7-氮杂吲哚的合成方法 |
| CN110386864A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-10-29 | 天津凯莱英制药有限公司 | 2，4，6-三氟苯甲醛的连续合成方法 |
| KR20210037807A (ko) * | 2019-09-27 | 2021-04-07 | 중앙대학교 산학협력단 | 다이메틸칼콘 유도체 및 이의 제조방법 |
| CN111269253A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-06-12 | 温州医科大学 | 一种查尔酮Sanjuanolide衍生物及其在制备抗去势前列腺癌药物中的应用 |
| CN110734397A (zh) * | 2019-12-02 | 2020-01-31 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种4-（二氟甲基）-2-羟基吡啶-5-磺酰氯的合成方法 |
| CN112321400A (zh) * | 2020-09-08 | 2021-02-05 | 乐威医药（江苏）股份有限公司 | 一种采用负离子稳定剂提高2，5-二氟苯甲醛收率的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KATRITZKY, ALAN R.等: "Preparation of 2, 6-dialkoxybenzaldehydes", ARKIVOC, vol. 2, no. 23, pages 4 - 5 * |
| KUHNERT, NIKOLAI等: "The synthesis of trianglimines: On the scope and limitations of the [3 + 3] cyclocondensation reaction between (1R, 2R)-diaminocyclohexane and aromatic dicarboxaldehydes", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 1, no. 7, pages 1159 * |
| SAUER, MARC等: "N-Salicylideneanilines: Tautomers for Formation of Hydrogen-Bonded Capsules, Clefts, and Chains", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 71, no. 2, pages 779 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115850040B (zh) | 2024-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112142574B (zh) | 一种9,9-二[4-(2-羟基乙氧基)苯基]芴的合成方法 | |
| US10787408B1 (en) | Method for producing 9,9-bis(3-phenyl-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)fluorene | |
| CN115974663B (zh) | 三氟甲基酮类化合物的制备方法及其应用 | |
| CN115850040A (zh) | 一种芳烃单酰化和双酰化方法 | |
| CN112079748A (zh) | 一种利用vilsmeier试剂制备二环己基碳二亚胺的方法 | |
| CN111269149B (zh) | 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺 | |
| CN112645813B (zh) | 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法 | |
| CN111072450B (zh) | 一种烯丙醇类衍生物的合成方法 | |
| CN110734354B (zh) | 一种由醇类化合物制备联芳烃类化合物的方法 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN113461538A (zh) | 一种2-氯-3-溴苯胺的制备方法 | |
| CN105777507A (zh) | 一种合成甲氧基丙酮的方法 | |
| CN114907212B (zh) | 一种维生素a中间体的制备方法 | |
| CN114989115B (zh) | α-(硝基甲基)-2-呋喃甲醇的改进合成方法和保持该方法中催化剂活性的方法 | |
| CN112876427B (zh) | 一种安赛蜜的制备方法 | |
| JP7572556B2 (ja) | 優れた溶解度を有する触媒を用いた異種の線状カーボネートを製造する方法 | |
| CN115636742B (zh) | 一种重结晶的方法 | |
| CN113698341B (zh) | 一种吡啶的纯化方法 | |
| CN115894182B (zh) | 一种高效合成1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯的方法 | |
| CN115784836A (zh) | 一种高选择性的制备反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的方法 | |
| CN117486696A (zh) | 一种芳基醛和芳基二醛类化合物的合成方法 | |
| CN117924122A (zh) | 一种甲基磺酸的制备方法 | |
| CN117327021A (zh) | 一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法 | |
| CN1247565C (zh) | L－(s)－丙叉甘油醛溶液的生产方法 | |
| CN117342963A (zh) | 一种1,4-二羰基化合物、及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |