CN115845147A - 一种人工血管材料及利用其制备的无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人工血管材料，它以聚己内酯‑聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子或聚己内酯‑聚环氧乙烷嵌段高分子为主要原料，成型后形成10‑100nm纳米尺寸的相分离微区。本发明所述人工血管材料可从动力学上赋予材料表面在生理条件下良好的抗蛋白黏附性能，同时具有表面快速内皮化的能力，确保人工血管远期通畅率；该人工血管的材料安全无毒，无免疫原性，具有良好力学性能和顺应性，多次穿刺无漏血；将其应用于制备无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管可有效解决传统涂层式人工血管因涂层材料不稳定而造成的血管凝血堵塞等问题，突破了人工血管行业瓶颈；且涉及的制备方法较简单、方便可控，适合推广应用。
Description
技术领域
本发明属于人工血管技术领域，涉及一种人工血管材料以及利用其制备无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管。
背景技术
人工血管广泛应用于冠状动脉疾病、静脉疾病、血管损伤、动静脉瘘、肾脏疾病、心血管疾病等领域，随着患者数量逐年增加，人工血管市场需求不断增加。目前已上市的人工血管主要以尼龙、涤纶、膨体聚四氟乙烯等合成材料为主，主要用于大血管(直径>6mm)置换术。但这类材料合成的血管体内抗凝血性能不好，不能用于制备临床需求巨大的小口径(直径≤4mm)人工血管。小口径血管管内血流量小、表面积小，所以植入体内后容易引起急性血栓堵塞。迄今为止，还没有小口径(直径≤4mm)人工血管上市。
小口径人工血管的研发是心血管植入器械领域最具挑战的方向之一，也是制约我国在世界医疗器械领域内具备核心竞争力的关键难题之一。目前已有技术将抗凝分子和细胞黏附因子通过化学方法修饰到人工血管表面，促进小口径人工血管的快速内皮化，防止血栓形成。但这种涂层式人工血管在复杂环境中往往不稳定，不适合术前消杀，且制备工艺过程复杂，不适合大规模生产。也有技术通过预先植入内皮细胞来修饰血管材料表面，但这种体外扩增和种植细胞涂层的方法往往需要花费大量时间，过程中血管表面极易被微生物污染，临床应用大大受限。因此，进一步发展无涂层式且能在体内内皮化的一体化抗凝小口径人工血管对人类生命健康具有重要意义和价值。
发明内容
本发明的目的是针对现有材料和技术的短板，提供一种人工血管材料，它具有纳米尺寸的相分离微区结构，能从动力学上赋予材料表面在生理条件下良好的抗蛋白黏附性能，同时具有表面快速内皮化的能力，确保人工血管远期通畅率；该人工血管的材料安全无毒，无免疫原性，具有良好力学性能和顺应性，多次穿刺无漏血；将其应用于制备无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管可有效解决传统涂层式人工血管因涂层材料不稳定而造成的血管凝血堵塞等问题，突破了人工血管行业瓶颈；且涉及的制备方法较简单、方便可控，适合推广应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种人工血管材料，它以聚己内酯-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子或聚己内酯-聚环氧乙烷嵌段高分子为主要原料，成型后具有10-100nm纳米尺寸的相分离微区。
上述方案中，所述聚己内酯-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子为聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子，其中包含的聚己内酯嵌段的相对分子量为5000-45000，聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段的相对分子量为30000-50000；
上述方案中，所述聚己内酯-聚环氧乙烷嵌段高分子为聚己内酯-b-聚环氧乙烷嵌段高分子，其中包含的聚己内酯嵌段的相对分子量为5000-45000，聚环氧乙烷嵌段的相对分子量为2000-10000；
上述方案中，所述成型手段可选用静电纺丝等。
上述一种人工血管材料的制备方法，包括以下步骤：
1)将聚己内酯-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子或聚己内酯-聚环氧乙烷嵌段高分子溶于溶剂中，搅拌溶解，加入内皮生长因子，搅拌均匀，得均相纺丝液；
2)采用静电纺丝设备，对所得均相纺丝液进行静电纺丝。
上述方案中，所述均相纺丝液中嵌段高分子的浓度为0.1-1.0g/ml。
上述方案中，所述溶剂为六氟异丙醇。
上述方案中，所述溶解搅拌步骤采用的温度为40-80℃，时间为12-24h。
上述方案中，所述内皮生长因子选用二聚体糖蛋白内皮生长因子VEGF、精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸RGD等功能性多肽等中的一种。
上述方案中，所述嵌段高分子与内皮生长因子的质量比为(10-5):1。
优选的，所述静电纺丝步骤采用的电压为15-25kV，接受距离为10-20cm，进样速率为0.3-1.5mL/h。
将上述方案所述人工血管材料应用于制备无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管，具体步骤包括：
1)将上述嵌段高分子溶于溶剂中，搅拌溶解，加入内皮生长因子，得均相纺丝液；
2)采用静电纺丝设备，根据设计的人工血管结构，对所得均相纺丝液进行静电纺丝，即得所述无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管。
上述方案中，所得无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管的壁厚为20-100μm，单根纺丝的直径为50-500nm，内径为1-4mm。
本发明提供的无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管材料，由两亲性聚己内酯类嵌段高分子在成型过程中实现微相分离，形成10-100nm纳米尺寸的亲、疏水性相分离微区，该微区观结构可从动力学上抑制蛋白吸附，赋予血管材料在生理条件下良好的抗蛋白黏附性能；此外，微观相分离结构中的内皮生长因子赋予材料表面快速内皮化的能力，确保人工血管远期通畅率。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)本发明所述人工血管材料在生理条件下，能从动力学上赋予血管材料良好的抗蛋白黏附性能；同时表面能诱导内皮化，确保人工血管远期通畅率；
2)本发明所述小口径人工血管具有无涂层式一体化结构，可有效解决传统涂层式人工血管因涂层材料不稳定而造成的血管凝血堵塞等问题；其结构稳定，适合术前消毒灭菌；
3)本发明提供的小口径人工血管材料安全无毒，无免疫原性；同时具有良好顺应性，多次穿刺无漏血；
4)本发明所述小口径人工血管材料涉及的制备方法工艺简单，成本低，应用效果可控，适合工业化生产，在人工血管领域具有很好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1所得无涂层式一体化抗凝血小口径(直径＝1、2、3、4mm)人工血管的外观照片；
图2为构成本发明实施例1所得小口径(直径＝1mm)人工血管的单根纺丝的原子力显微镜表征结果图，左图为高度图，右图为相图；
图3为本发明实施例1所得小口径(直径＝1mm)人工血管与成年大鼠(400-450g)左侧颈动脉的端端吻合照片；
图4为采用本发明实施例1所得人工血管进行血管吻合手术6个月后大鼠左侧颈动脉的活体Micro CT扫描成像图；
图5为构成本发明实施例2所得小口径(直径＝1mm)人工血管的单根纺丝的原子力显微镜表征结果图，左图为高度图，右图为相图。
图6为构成本发明对比例1所得小口径(直径＝1mm)人工血管的单根纺丝的原子力显微镜表征结果图，左图为高度图，右图为相图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中，采用的聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子通过活性聚合得到，具体步骤包括：
1)将聚己内酯(5.0g，相对分子量为10000)溶于50mL二氯甲烷，在氮气保护下搅拌1h使其完全溶解，注入三乙胺3.0mL，搅拌使其混合均匀，在冰浴条件下逐步滴加2-溴异丁酰溴(3.0mL)反应4h，再置于室温继续反应24h结束，于过量甲醇中沉淀，水洗，真空干燥，得到溴代聚己内酯；
2)将溴代聚己内酯(2.0g)溶于50mL二氯甲烷，在氮气保护下依次加入三乙胺3.0mL、乙基黄原酸钾(0.18g)，于45℃下反应24h，于过量乙醚中沉淀，得聚己内酯引发剂；
3)将所得聚己内酯引发剂(0.40g)溶于无水1，4-二氧六环(10mL)，加入偶氮二异丁腈(0.06g)，经冷冻解冻脱气后，在氮气保护下加入甲基丙烯酸羟乙酯单体(0.2-5.0g)，于60℃下反应24h，于过量乙醚中沉淀，得聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子，通过调控甲基丙烯酸羟乙酯单体的质量，获得具有不同相对分子量条件聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段的聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子。
所述聚己内酯高分子由SigmaAldrich公司提供。
所述聚己内酯-b-聚环氧乙烷嵌段高分子由SigmaAldrich公司提供，聚己内酯嵌段的分子量为5000-45000，聚环氧乙烷嵌段的分子量为2000-10000。
实施例1
一种人工血管材料及利用其制备的无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管，其制备方法包括如下步骤：
1)根据上述聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子的合成过程，控制甲基丙烯酸羟乙酯单体的添加量为4.5g，其他步骤及物质量均不变，获得聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子，其中，聚己内酯嵌段的相对分子量为10000，聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段的相对分子量分别为41000；
2)将5g聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯溶于六氟异丙醇(5mL)中，搅拌(50℃，12h)得到均匀溶液，加入二聚体糖蛋白内皮生长因子VEGF(0.6g)，搅拌12h，混合均匀，得到纺丝液；然后将其置于注射器内，在电压为18kV，接受距离为15cm，进样速率为0.5mL/h的条件下进行静电纺丝，得到厚度为～50μm，内径分别为1、2、3、4mm无涂层式一体化小口径人工血管(图1)，构成该人工血管的单根纺丝的直径为～100nm(图2左图)。
将本实施例所得人工血管分别进行抗蛋白黏附性能、原子力显微镜分析、动物实验等性能测试，结果如下：
全内反射荧光显微镜观察结果表明：人源纤维蛋白原、血清蛋白、免疫球蛋白G等蛋白在本发明所得单根纺丝表面均表现出快速扩散运动行为，无原地震动行为或静止不动行为，说明所得人工血管材料表面具备良好的抗蛋白黏附性能。
原子力显微镜相图(图2右图)结果显示，本实施例所得人工血管材料中(表面和内部)具有10-100nm纳米尺寸的亲、疏水性相分离微区结构，有利于从动力学上抑制与蛋白的相互作用，具有生理条件下良好的抗蛋白黏附性能。
取成年大鼠(400-450g)，经显微外科手术，通过端端吻合，将其左侧颈动脉(～1cm)置换成上述所得小口径(直径＝1mm)人工血管(图3)，一段时间后进行小动物活体Micro CT扫描成像(图4)。动物实验结果表明，该小口径人工血管顺应性良好，多次穿刺无漏血，经术前75％酒精消毒灭菌，结构形貌完好无损，在动物体内6个月内保持通畅，为该小口径人工血管的临床应用打下良好基础。
实施例2
一种人工血管材料及利用其制备的无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管，其制备方法包括如下步骤：
将5g聚己内酯-b-聚环氧乙烷嵌段高分子溶于六氟异丙醇(5mL)中，其中聚己内酯嵌段的相对分子量为5000，聚环氧乙烷嵌段的相对分子量为5000，搅拌得到均匀溶液(50℃，12h)，加入二聚体糖蛋白内皮生长因子VEGF(0.6g)，搅拌12h，混合均匀，得到纺丝液，置于注射器内，在电压为18kV，接受距离为15cm，进样速率为0.5mL/h的条件下进行静电纺丝，得到厚度为～50μm，内径为1mm小口径人工血管。
经测试，本实施例所得人工血管材料中也可观察到10-100nm纳米尺寸的亲、疏水性相分离微区结构(见图5)。
全内反射荧光显微镜观察结果表明：人源纤维蛋白原、血清蛋白、免疫球蛋白G等蛋白在本实施例所得单根纺丝表面均表现出快速扩散运动行为，进一步说明所得人工血管材料表面具备良好的抗蛋白黏附性能。
取成年大鼠(400-450g)，经显微外科手术，通过端端吻合，将其左侧颈动脉(～1cm)置换成上述所得小口径(直径＝1mm)人工血管，25天后进行B超观察，人工血管内显示有血流通过，说明保持通畅，为该小口径人工血管的临床应用打下良好基础。
对比例1
一种人工血管材料及利用其制备的无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管，其制备方法包括如下步骤：
将5g聚己内酯高分子(相对分子量为10000)溶于六氟异丙醇(5mL)中，搅拌得到均匀溶液(50℃，12h)，加入二聚体糖蛋白内皮生长因子VEGF(0.6g)，搅拌12h，混合均匀，得到纺丝液，置于注射器内，在电压为18kV，接受距离为15cm，进样速率为0.5mL/h的条件下进行静电纺丝，得到厚度为～50μm，内径为1mm无涂层式一体化小口径人工血管。
本对比例所得材料的单根纤维形貌结果见图6，可以看出，所得纺丝纤维不具备本发明强调的纳米尺寸的相分离微区。
全内反射荧光显微镜观察结果表明：部分人源纤维蛋白原、血清蛋白、免疫球蛋白G等蛋白会在对比例所得单根纺丝表面均表现出原地震动行为，说明所得人工血管材料表面诱导了部分蛋白黏附。
取成年大鼠(400-450g)，经显微外科手术，通过端端吻合，将其左侧颈动脉(～1cm)置换成上述所得小口径(直径＝1mm)人工血管，15天后进行小动物活体B超扫描成像。动物实验结果表明，本对比例所得小口径人工血管虽然顺应性良好，多次穿刺无漏血，但在动物体内不能保持完全通畅。
对比例2
一种人工血管材料及利用其制备的无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管，其制备方法包括如下步骤：
1)根据上述聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子的合成过程，控制甲基丙烯酸羟乙酯单体的添加量为1.2g，其他步骤及物质量均不变，获得聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子，其中，聚己内酯嵌段的相对分子量为10000g/mol，聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段的相对分子量为11000g/mol；
2)将5g聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子溶于六氟异丙醇(5mL)中，搅拌得到均匀溶液(50℃，12h)，加入二聚体糖蛋白内皮生长因子VEGF(0.6g)，搅拌12h，混合均匀，得到纺丝液；然后将其置于注射器内，在电压为18kV，接受距离为15cm，进样速率为0.5mL/h的条件下进行静电纺丝，得到厚度为～50μm，内径为1mm无涂层式一体化小口径人工血管。
全内反射荧光显微镜观察结果表明：人源纤维蛋白原、血清蛋白、免疫球蛋白G等蛋白在单根纺丝表面均表现出静止不动行为，说明所得人工血管材料表面诱导了蛋白黏附。
取成年大鼠(400-450g)，经显微外科手术，通过端端吻合，将其左侧颈动脉(～1cm)置换成本对比例所得小口径(直径＝1mm)人工血管，25天后进行小动物活体B超扫描成像。动物实验结果表明，该小口径人工血管处未见血液流动影像，人工血管不能保持通畅。
对比例3
一种人工血管材料及利用其制备的无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管，其制备方法包括如下步骤：
1)根据上述聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子的合成过程，控制甲基丙烯酸羟乙酯单体的添加量为0.4g，其他步骤及物质量均不变，获得聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子，其中，聚己内酯嵌段的相对分子量为10000，聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段的相对分子量分别为6300；
2)将5g聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子溶于六氟异丙醇(5mL)中，搅拌得到均匀溶液(50℃，12h)，加入二聚体糖蛋白内皮生长因子VEGF(0.6g)，搅拌12h，混合均匀，得到纺丝液；然后将其置于注射器内，在电压为18kV，接受距离为15cm，进样速率为0.5mL/h的条件下进行静电纺丝，得到厚度为～50μm，内径为1mm无涂层式一体化小口径人工血管。
全内反射荧光显微镜观察结果表明：部分人源纤维蛋白原、血清蛋白、免疫球蛋白G等蛋白在单根纺丝表面均表现出静止不动行为，说明所得人工血管材料表面诱导蛋白黏附。
取成年大鼠(400-450g)，经显微外科手术，通过端端吻合，将其左侧颈动脉(～1cm)置换成上述所得小口径(直径＝1mm)人工血管，15天后进行小动物活体B超扫描成像。动物实验结果表明，该小口径人工血管虽然顺应性良好，多次穿刺无漏血，但在动物体内不能保持完全通畅。
对比例4
一种人工血管材料及利用其制备的无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管，其制备方法包括如下步骤：
1)将5g聚己内酯-b-聚环氧乙烷嵌段高分子溶于六氟异丙醇(5mL)中，其中聚己内酯嵌段的相对分子量为32000，聚环氧乙烷嵌段的相对分子量为5000，搅拌得到均匀溶液(50℃，12h)，加入二聚体糖蛋白内皮生长因子VEGF(0.6g)，搅拌12h，混合均匀，得到纺丝液，置于注射器内，在电压为18kV，接受距离为15cm，进样速率为0.5mL/h的条件下进行静电纺丝，得到厚度为～50μm，内径为1mm小口径人工血管。
全内反射荧光显微镜观察结果表明：人源纤维蛋白原、血清蛋白、免疫球蛋白G等蛋白可粘附在本发明所得单根纺丝表面，进一步说明所得人工血管材料表面不具备抗蛋白黏附性能。
取成年大鼠(400-450g)，经显微外科手术，通过端端吻合，将其左侧颈动脉(～1cm)置换成本对比例所得小口径(直径＝1mm)人工血管，25天后进行B超观察，人工血管内无血流通过。
上述实施例仅是为了清楚地说明所做的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或者变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举，因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种人工血管材料，其特征在于，它以聚己内酯-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子或聚己内酯-聚环氧乙烷嵌段高分子为主要原料，成型后具有10-100nm纳米尺寸的相分离微区。
2.根据权利要求1所述的人工血管材料，其特征在于，所述聚己内酯-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子为聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子，其中包含的聚己内酯嵌段的相对分子量为5000-45000，聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段的相对分子量为20000-50000。
3.根据权利要求1所述的人工血管材料，其特征在于，所述聚己内酯-聚环氧乙烷嵌段高分子为聚己内酯-b-聚环氧乙烷嵌段高分子，其中包含的聚己内酯嵌段的相对分子量为5000-10000，聚环氧乙烷嵌段的相对分子量为5000-10000。
4.根据权利要求1所述的人工血管材料，其特征在于，原料还包含内皮生长因子。
5.根据权利要求1所述的人工血管材料，其特征在于，所述成型手段为静电纺丝。
6.权利要求1～5任一项所述人工血管材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸羟乙酯嵌段高分子或聚己内酯-b-聚环氧乙烷嵌段高分子溶于溶剂中，搅拌溶解，加入内皮生长因子，搅拌均匀，得均相纺丝液；
2)采用静电纺丝设备，对所得均相纺丝液进行静电纺丝。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述均相纺丝液中嵌段高分子的浓度为0.1-1.0g/ml；嵌段高分子与内皮生长因子的质量比为(10-5):1。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述内皮生长因子为二聚体糖蛋白内皮生长因子VEGF、精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸RGD中的一种。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述静电纺丝步骤采用的电压为15-25kV，接受距离为10-20cm，进样速率为0.3-1.5mL/h。
10.利用权利要求1～5任一项所述人工血管材料或权利要求6～9任一项所述制备方法所得人工血管材料制备的无涂层式一体化抗凝血小口径人工血管，其特征在于，其内径为1-4mm。
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| CN107865979A (zh) * | 2017-09-06 | 2018-04-03 | 北京航空航天大学 | 一种基于微流控技术和静电纺丝技术的三维纳米纤维支架及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
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| WANG. HX, 等: "Comb-shaped polymer grafted with REDV peptide, PEG and PEI as targeting gene carrier for selective transfection of human endothelial cells", JOURNAL OF MATEJOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY BRIALS CHEMISTRY B, vol. 5, no. 7, pages 1408 - 1422 * |
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