CN115843259A - 用于递送抗病毒剂和避孕药的药物递送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于长效递送抗病毒和避孕药物的新型植入式药物递送系统。这些组合物可用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和预防怀孕。

Description

用于递送抗病毒剂和避孕药的药物递送系统
发明背景
90年代中期高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的发展改变了人类免疫缺陷病毒(HIV)I型感染的临床治疗。HAART方案已经证明是一种高效疗法，其显著降低HIV感染患者的HIV病毒载量，由此减缓疾病的演变并降低HIV相关的发病率和死亡率。然而，HAART的治疗成功与患者对方案的依从性直接相关。如果没有在血液中维持抗逆转录病毒药物组合的适当水平，将发生病毒突变，导致治疗耐药性和对相同治疗类别的分子的交叉耐药性，由此使治疗的长期有效性岌岌可危。各种临床研究已经显示，相对较小的依从性下降也会引起治疗效果下降。Musiime的研究发现，依从性大于95％的患者中的81％表现出病毒抑制，而依从性为80-90％的患者只有50％是成功的。参见Musiime，S.等人，Adherence to HighlyActive Antiretroviral Treatment in HIV-Infected Rwandan Women.PLOS one 2011，6，(11)，1-6。值得注意的是，依从性小于70％的患者只有6％表现出病毒标志物的改善。因此，低依从性是HIV-1感染治疗中治疗失败的主要原因。
尽管如此，对HAART方案的依从率仍然远非最佳。HAART的各种特性使得依从性特别困难。治疗方案是复杂的，需要每天服用多种药物，通常在一天的不同时间，并且许多药物对食物摄入有严格要求。许多HAART药物还具有令人不适的副作用，包括恶心、腹泻、头痛和周围神经病变。社会和心理因素也会负面影响依从性。据患者报告，健忘、生活方式因素(包括害怕被认定为HIV阳性)和在终身治疗期间的治疗疲劳都促成依从性下降。
新的HIV治疗干预旨在通过降低治疗的复杂性、给药频率和/或药物的副作用来改善依从性。允许较低频率给药(大约一个月或更久)的长效可注射(LAI)药物制剂是解决依从性挑战的越来越有吸引力的选择。但是，大多数已批准和试验中的抗逆转录病毒剂不是非常适合重新配制为长效可注射产品。这在很大程度上是由于次优的物理化学性质限制了它们配制为常规药物混悬剂，以及抗病毒效力不足，以致每月剂量要求高。即使对于卡博特韦(cabotegravir)或利匹韦林(作为长效可注射制剂研究的两种药物)，也需要大注射体积和多次注射来实现支持每月给药的药代动力学特性。参见例如Spreen，W.R.等人，Long-acting injectable antiretrovirals for HIV treatment and prevention.CurrentOpinion in Hiv and Aids 2013，8，(6)，565-571；Rajoli，R.K.R.等人，PhysiologicallyBased Pharmacokinetic Modelling to Inform Development of Intramuscular Long-Acting Nanoformulations for HIV.Clinical Pharmacokinetics 2015，54，(6)，639-650；Baert，L.等人，Development of a long-acting injectable formulation withnanoparticles of rilpivirine(TMC278)for HIV treatment.European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics 2009，72，(3)，502-508；Van′t Klooster，G.等人，Pharmacokinetics and Disposition of Rilpivirine(TMC278)Nanosuspension as aLong-Acting Injectable Antiretroviral Formulation.Antimicrobial Agents andChemotherapy 2010，54，(5)，2042-2050。因此，能够以实用注射体积和有限注射次数递送具有多样化物理化学性质的分子的延时药代动力学特征的新型配制方法是非常理想的。
避孕植入物，如
Figure BDA0004036882180000021
是预防怀孕的长效可逆节育形式。但是，避孕植入物不治疗或预防性传播疾病，如HIV。将可逆节育与HIV感染的治疗或预防相结合的植入物将是非常理想的。
发明概述
本发明涉及用于长效递送抗病毒和避孕药物的新型植入式药物递送系统。这些组合物可用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和预防怀孕。
附图简述
图1是使用本文所述的设备和方法生成的islatravir的无水物结晶形式的粉末X射线衍射(“PXRD”)图。该图绘出相对于以度表示的衍射角2θ(2Θ)的如通过每秒计数定义的峰强度。
发明详述
本发明涉及用于长效递送抗病毒和避孕药物的新型植入式药物递送系统。该新型植入式药物递送系统包含聚合物、抗病毒剂和避孕药。这些植入式药物递送系统可用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和用于避孕。本发明进一步涉及用本文所述的新型植入式药物递送系统治疗和预防HIV感染和预防怀孕的方法。
本发明的新型植入式递送系统包含生物相容性非蚀解性聚合物以生成含有分散或溶解的药物的整体基质。调节聚合物基质的化学性质以实现一定范围的药物释放特性，从而为延长给药持续时间提供机会。在本发明的一个实施方案中，该新型植入式递送系统与具有广谱物理化学性质的分子相容，包括不适合配制为固体药物混悬剂的那些高水溶性分子或无定形相。
具体地，本发明涉及新型植入式药物递送系统，其包含：
(a)芯，其包含生物相容性非蚀解性聚合物和(i)islatravir无水物，其以10重量％至50重量％存在于芯中，和(ii)依托孕烯，其以25重量％至50重量％存在于芯中，和
(b)包含聚合物的生物相容性非蚀解性扩散屏障，其中所述扩散屏障具有50μm至300μm的厚度，
其中所述植入式药物递送系统是皮下植入的，并且(i)islatravir以导致islatravir的血浆浓度为0.02ng/mL至300.0ng/mL的速率在体内持续释放，和(ii)依托孕烯以导致依托孕烯的血浆浓度为0.15ng/mL至1.2ng/mL的速率在体内持续释放，持续期为6个月至36个月。从依从性和方便性的角度看，这些植入式递送系统是合意的并可用于预防和/或治疗HIV感染和预防怀孕。
在另一个方面，本发明涉及包含植入物的植入式药物递送系统，其包含芯，所述芯包含：
(a)生物相容性非蚀解性聚合物，
(b)islatravir无水物，其以15重量％至35重量％存在于芯中，和
(c)依托孕烯，其以30重量％至40重量％存在于芯中，
其中所述植入式药物递送系统是皮下植入的，并且islatravir以导致islatravir的血浆浓度为0.02ng/mL至300.0ng/mL的速率在体内持续释放，和依托孕烯以导致依托孕烯的血浆浓度为0.15ng/mL至1.2ng/mL的速率在体内持续释放，持续期为6个月至36个月。
本文所用的术语“生物相容性非蚀解性聚合物”是指在生物系统存在下足够抗降解(化学和物理降解)的聚合物材料。生物相容性非蚀解性聚合物足以抵抗由使用环境引起的化学和/或物理破坏，以致聚合物在整个释放期间保持基本完好。非蚀解性聚合物通常是疏水的，以使其在处于水性环境，如哺乳动物体内时在合适的时间内保持其完整性，并且足够稳定以在使用前可长期储存。可用于本发明的非蚀解性聚合物在体内长时间，通常数月或数年保持完好。通过经由该聚合物或经由在聚合物基质中形成的通道和孔隙扩散而随时间经过以持续方式发生从包封在聚合物中的结晶粒子中释放溶出药物。可通过改变药物负载百分比、聚合物的孔隙率、可植入装置的结构或聚合物的疏水性或通过在可植入装置的外部添加扩散屏障来改变释放速率。
因此，任何无法被身体吸收的聚合物都可用于制造本发明的植入式药物递送系统。本发明的生物相容性非蚀解性聚合物包括但不限于，乙烯醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚(氨酯)、硅酮、交联聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、酰基取代的醋酸纤维素、部分水解的烯烃(alkylene)-醋酸乙烯酯共聚物、完全水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、未增塑的聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯的交联均聚物、聚醋酸乙烯酯的交联共聚物、丙烯酸的交联聚酯、甲基丙烯酸的交联聚酯、聚乙烯基烷基醚、聚氟乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、苯乙烯丙烯腈共聚物、交联聚(环氧乙烷)、聚(烯)、聚(乙烯基咪唑)、聚(酯)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚磷腈、氯磺化聚烯烃及其组合。在本发明的一类中，生物相容性非蚀解性聚合物是聚(氨酯)。在本发明的一个子类中，生物相容性非蚀解性聚合物是疏水聚(氨酯)。
在本发明的另一类中，生物相容性非蚀解性聚合物是聚(氨酯)和乙烯醋酸乙烯酯共聚物(EVA)的组合。
在本发明的另一类中，生物相容性非蚀解性聚合物是乙烯醋酸乙烯酯共聚物(EVA)。在本发明的一个子类中，生物相容性非蚀解性聚合物选自乙烯醋酸乙烯酯共聚物(9％醋酸乙烯酯)、乙烯醋酸乙烯酯共聚物(15％醋酸乙烯酯)、乙烯醋酸乙烯酯共聚物(28％醋酸乙烯酯)和乙烯醋酸乙烯酯共聚物(33％醋酸乙烯酯)。在本发明的进一步子类中，生物相容性非蚀解性聚合物是乙烯醋酸乙烯酯共聚物(9％醋酸乙烯酯)。在本发明的进一步子类中，生物相容性非蚀解性聚合物是乙烯醋酸乙烯酯共聚物(15％醋酸乙烯酯)。
在本发明的一类中，芯中的生物相容性非蚀解性聚合物和生物相容性非蚀解性扩散屏障的聚合物是相同聚合物，或相同的聚合物组合。在本发明的一个子类中，芯中的生物相容性非蚀解性聚合物和生物相容性非蚀解性扩散屏障的聚合物都是聚(氨酯)。在本发明的另一个子类中，芯中的生物相容性非蚀解性聚合物和生物相容性非蚀解性扩散屏障的聚合物都是乙烯醋酸乙烯酯。
本文所用的术语“扩散屏障”是指对药物可透并布置在芯的至少一部分上或包封芯的至少一部分以进一步调节释放速率的屏障。例如，无药物的生物相容性非蚀解性聚合物材料或具有比植入式递送系统的其余部分低的药物载量的生物相容性非蚀解性聚合物材料可用作扩散屏障。扩散屏障可以例如通过与芯共挤出、通过注射成型或本领域中已知的其它方式形成。
本发明的扩散屏障包含亲水聚合物或具有可溶性填料的疏水聚合物。在本发明的一个实施方案中，扩散屏障可包括添加剂以提高扩散屏障的亲水性并因此调节依托孕烯和islatravir的释放。合适的添加剂可包括但不限于，聚乙二醇、柠檬酸和泊洛沙姆。
用于本发明的扩散屏障的合适聚合物包括但不限于，乙烯醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、硅酮、交联聚(乙烯醇)、未增塑的聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯的交联均聚物、聚醋酸乙烯酯的交联共聚物、丙烯酸的交联聚酯、甲基丙烯酸的交联聚酯、聚乙烯基烷基醚、聚氟乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、苯乙烯丙烯腈共聚物、交联聚(环氧乙烷)、聚(烯)、聚(乙烯基咪唑)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(氨酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、酰基取代的乙酸纤维素、部分水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、完全水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、聚(酯)、聚磷腈、氯磺化聚烯烃及其组合。在本发明的一类中，扩散屏障选自亲水聚(氨酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、酰基取代的乙酸纤维素、部分水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、完全水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、聚(酯)、聚磷腈、氯磺化聚烯烃及其组合。在本发明的一个子类中，扩散屏障包含亲水聚(氨酯)。在本发明的进一步子类中，亲水聚(氨酯)具有1重量％至100重量％的吸水量。在本发明的进一步子类中，该聚(氨酯)具有1重量％至20重量％的吸水量。
在本发明的一个实施方案中，扩散屏障具有50μm至300μm的厚度。在一类实施方案中，扩散屏障具有50μm至200μm的厚度。在另一类实施方案中，扩散屏障具有100μm至200μm的厚度。
在本发明的一个实施方案中，扩散屏障含有抗病毒药物、依托孕烯或抗病毒药物和依托孕烯。在一类实施方案中，扩散屏障包含islatravir无水物。在另一类实施方案中，扩散屏障包含依托孕烯。在另一类实施方案中，扩散屏障包含islatravir无水物和依托孕烯。
在本发明的一个实施方案中，术语“分散或溶解在生物相容性非蚀解性聚合物中”是指混合药物和聚合物，然后热熔挤出。
本文所用的术语“持续释放”是指在长时间内以足够的速率从生物相容性非蚀解性聚合物中释放药物以实现所需治疗浓度或预防浓度。本发明的植入式药物递送系统通常表现出药物在体内的线性释放动力学，有时在初期突释后。芯中的islatravir无水物在暴露于水性介质，如血液和血浆时转化成islatravir一水合物，然后溶出和释放。当测量体内浓度时，测量的是溶出分子islatravir的浓度。
本文关于HIV病毒感染或AIDS所用的术语“治疗”包括抑制HIV感染或AIDS的严重程度，即阻止或减少HIV感染或AIDS或其临床症状的发展；或缓解HIV感染或AIDS，即引起HIV感染或AIDS或其临床症状的严重程度消退。
本文关于HIV病毒感染或AIDS所用的术语“防止”或“预防”是指降低HIV感染或AIDS的可能性或严重程度。
本文所用的术语“避孕”是指预防怀孕。
任选地，本发明的新型植入式递送系统可进一步包含不透射线组分。不透射线组分将使植入物为X-射线可见的。不透射线组分可以是本领域中已知的任何这样的要素，如硫酸钡、二氧化钛、氧化铋、钽、钨或铂。在一个具体实施方案中，不透射线组分是硫酸钡。
在一个实施方案中，不透射线材料为1重量％至30重量％。在另一实施方案中，不透射线材料为1重量％至20重量％。在另一实施方案中，不透射线材料为4重量％至25重量％。在进一步实施方案中，不透射线材料为6重量％至20重量％。在另一实施方案中，不透射线材料为大约4重量％至15重量％。在另一实施方案中，不透射线材料为大约8重量％至15重量％。
不透射线材料不影响从植入物中释放islatravir无水物或依托孕烯。
本发明的新型植入式递送系统包含抗病毒剂和避孕药。合适的抗病毒剂包括抗HIV剂。
“抗HIV剂”是直接或间接有效地抑制HIV逆转录酶或HIV复制或感染所需的另一种酶、或预防HIV感染、和/或治疗、预防或延迟AIDS发作或进展的任何药剂。要理解的是，抗HIV剂有效地治疗、预防或延迟HIV感染或AIDS和/或由其引起或与其相关的疾病或病况的发作或进展。用于本文所述的植入式药物递送系统的合适抗病毒剂包括，例如，下表A中所列的那些：
用于预防HIV感染或AIDS的抗病毒剂
Figure BDA0004036882180000071
/>
Figure BDA0004036882180000081
CI＝衣壳抑制剂；EI＝进入抑制剂；FI＝融合抑制剂；InI＝整合酶抑制剂；PI＝蛋白酶抑制剂；nRTI＝核苷逆转录酶抑制剂；nnRTI＝非核苷逆转录酶抑制剂；nRTTI＝核苷逆转录酶易位抑制剂。
该表中列出的一些药物可以以盐形式使用；例如，硫酸阿巴卡韦、甲磺酸地拉韦啶、硫酸茚地那韦、硫酸阿扎那韦、甲磺酸奈非那韦、甲磺酸沙奎那韦。
在某些实施方案中，本文所述的植入式药物递送系统中的抗病毒剂以如本领域中报道的它们的常规剂量范围和方案使用，包括例如Physicians′Desk Reference的版本，如第63版(2009)和早期版本中描述的剂量。在另一些实施方案中，本文所述的植入式药物递送系统中的抗病毒剂以低于它们的常规剂量范围的量使用。在另一些实施方案中，本文所述的植入式药物递送系统中的抗病毒剂以高于它们的常规剂量范围的量使用。
在本发明的一个实施方案中，抗病毒剂可以是进入抑制剂；融合抑制剂；整合酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；核苷逆转录酶抑制剂；或非核苷逆转录酶抑制剂。在本发明的一类中，抗病毒剂是核苷逆转录酶抑制剂。
在本发明的一个实施方案中，抗病毒剂是核苷逆转录酶易位抑制剂(NRTTI)。在本发明的一类中，NRTTI是islatravir。在本发明的一个子类中，NRTTI是islatravir无水物。
Islatravir(ISL)也被称为4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷和EFdA，并具有以下化学结构：
Figure BDA0004036882180000091
4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷的生产和抑制HIV逆转录酶的能力描述在2005年9月29日公开的PCT国际申请WO2005090349和2005年9月29日公开的美国专利申请公开No.2005/0215512中，两者都属于Yamasa Corporation，都全文经此引用并入本文。
ISL的无水物结晶形式的PXRD图显示在图1中并描述在2019年12月16日提交的共同待审的国际申请No.PCT/US2019/066436中，其全文经此引用并入本文。因此，在本公开的一个方面，提供一种ISL的无水物结晶形式，其特征在于粉末x-射线衍射图基本如图1中所示。与这些曲线相符的峰位置(在2θx-轴上)显示在下表中(+/-0.2°2θ)。这些PXRD峰的位置是ISL的无水物结晶形式的特征。因此，在另一个方面，ISL的无水物结晶形式的特征在于粉末x-射线衍射图具有下表所列的每个峰位置，+/-0.2°2-θ。
Figure BDA0004036882180000101
因此，在一个方面，ISL的无水物结晶形式的特征在于粉末x-射线衍射图具有上表所列的每个峰位置，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，ISL的无水物结晶形式的特征在于粉末x-射线衍射图包含上表所列的两个或更多个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，ISL的无水物结晶形式的特征在于粉末x-射线衍射图包含上表所列的三个或更多个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，ISL的无水物结晶形式的特征在于粉末x-射线衍射图包含上表所列的四个或更多个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，ISL的无水物结晶形式的特征在于粉末x-射线衍射图包含上表所列的六个或更多个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，ISL的无水物结晶形式的特征在于粉末x-射线衍射图包含上表所列的九个或更多个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，ISL的无水物结晶形式的特征在于粉末x-射线衍射图包含上表所列的十二个或更多个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在进一步方面，可选择上表和/或图1中显示的最代表ISL的无水物结晶形式的特征的PXRD峰位置并分组为“鉴定峰集”以方便地将这种结晶形式区别于其它结晶形式。这样的特征峰的选集列在上表中的标记为“鉴定峰集”的列中。
因此，在另一个方面，提供一种ISL的无水物结晶形式，其特征在于粉末x-射线衍射图包含上表中的鉴定峰集1中所列的每个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，提供一种ISL的无水物结晶形式，其特征在于粉末x-射线衍射图包含上表中的鉴定峰集2中所列的每个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，提供一种ISL的无水物结晶形式，其特征在于粉末x-射线衍射图包含上表中的鉴定峰集3中所列的每个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，提供一种ISL的无水物结晶形式，其特征在于粉末x-射线衍射图包含上表中的鉴定峰集4中所列的每个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，提供一种ISL的无水物结晶形式，其特征在于粉末x-射线衍射图包含上表中的鉴定峰集1以及鉴定峰集2、鉴定峰集3和/或鉴定峰集4的任何一个或多个中所列的每个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，提供一种ISL的无水物结晶形式，其特征在于粉末x-射线衍射图包含上表中的鉴定峰集2以及鉴定峰集1、鉴定峰集3和/或鉴定峰集4的任何一个或多个中所列的每个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，提供一种ISL的无水物结晶形式，其特征在于粉末x-射线衍射图包含上表中的鉴定峰集3以及鉴定峰集1、鉴定峰集2和/或鉴定峰集4的任何一个或多个中所列的每个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，提供一种ISL的无水物结晶形式，其特征在于粉末x-射线衍射图包含上表中的鉴定峰集4以及鉴定峰集1、鉴定峰集2和/或鉴定峰集3的任何一个或多个中所列的每个2-θ值，+/-0.2°2-θ。
在另一个方面，ISL的无水物结晶形式的特征在于PXRD图如图1中所示。
在再一个方面，ISL的无水物结晶形式的特征在于上述PXRD特征峰和/或图1中所示的数据——独自或与本文所述的ISL的无水物形式的任何其它表征结合。
依托孕烯(ETO)，也被称为3-酮去氧孕烯(3-ketodesogestrel)，是一种阻止排卵的激素。因此其可用于避孕。
在本文所述的植入式药物递送系统的一个实施方案中，依托孕烯以25重量％至50重量％存在于芯中。在本文所述的植入式药物递送系统的一类实施方案中，依托孕烯以30重量％至45重量％存在于芯中。在本文所述的植入式药物递送系统的另一实施方案中，依托孕烯以30重量％存在于芯中。在另一些实施方案中，依托孕烯以大约35重量％存在于芯中。在另一些实施方案中，依托孕烯以40重量％存在于芯中。在本文所述的植入式药物递送系统的一个实施方案中，islatravir无水物以10重量％至50重量％存在于芯中。在本文所述的植入式药物递送系统的一类实施方案中，islatravir无水物以10重量％至35重量％存在于芯中。在本文所述的植入式药物递送系统的一个子类的实施方案中，islatravir无水物以15重量％存在于芯中。在本文所述的植入式药物递送系统的另一个子类的实施方案中，islatravir无水物以大约20重量％存在于芯中。在本文所述的植入式药物递送系统的另一个子类的实施方案中，islatravir无水物以大约30重量％存在于芯中。在本文所述的植入式药物递送系统的另一个子类的实施方案中，islatravir无水物以35重量％存在于芯中。
作为本文所述的植入式药物递送系统的一个实例，islatravir无水物以15重量％存在于芯中，且依托孕烯以35重量％存在于芯中。作为本文所述的植入式药物递送系统的另一实例，islatravir无水物以15重量％存在于芯中，且依托孕烯以30重量％存在于芯中。作为本文所述的植入式药物递送系统的另一实例，islatravir无水物以20重量％存在于芯中，且依托孕烯以40重量％存在于芯中。作为本文所述的植入式药物递送系统的一个实例，islatravir无水物以30重量％存在于芯中，且依托孕烯以30重量％存在于芯中。作为本文所述的植入式药物递送系统的一个实例，islatravir无水物以35重量％存在于芯中，且依托孕烯以35重量％存在于芯中。
本发明的植入式药物递送系统可使用挤出法生产，其中将磨碎的生物相容性非蚀解性聚合物与抗病毒剂掺合，熔融并挤出成杆形结构。将杆切割成所需长度的单个植入式装置，包装并在使用前灭菌。将治疗性化合物包封在可植入的非蚀解性聚合物基质中的其它方法是本领域技术人员已知的。这样的方法包括溶剂浇铸(参见美国专利Nos.4,883,666、5,114,719和5,601835)。本领域技术人员能够根据特定类型的患者或临床应用所需的形状、尺寸、药物载量和释放动力学容易地确定制备这样的植入式药物递送系统的适当方法。
本发明的植入式药物递送系统可使用芯和生物相容性非蚀解性扩散屏障的共挤法生产。在本发明的一个实施方案中，芯和生物相容性非蚀解性扩散屏障通过共挤制备，并在130℃至190℃的温度下进行共挤。在本发明的一类中，生物相容性非蚀解性聚合物芯和生物相容性非蚀解性扩散屏障通过共挤制备，并在130℃至160℃的温度下进行共挤。在本发明的另一实施方案中，芯通过在130-190℃的温度下的注射成型法制备，且生物相容性非蚀解性扩散屏障通过在130-190℃的温度和5至30吨的力下的包覆成型法(over-moldingprocess)实现。在本发明的一个子类中，聚合物芯通过注射成型制备且该注射成型在150-160℃的温度下进行，生物相容性非蚀解性扩散屏障通过在150-160℃的温度和10至20吨的力下的包覆成型法实现。
可以改变植入式药物递送系统的尺寸和形状以实现所需总剂量。本发明的植入式药物递送系统的长度通常为0.5cm至10cm。在本发明的一个实施方案中，植入式药物递送系统的长度为1.5cm至5cm。在一类实施方案中，植入式药物递送系统的长度为2cm至5cm。在一个子类的实施方案中，植入式药物递送系统的长度为大约2cm至4cm。本发明的植入式药物递送系统的直径通常为0.5mm至7mm。在本发明的一个实施方案中，植入式药物递送系统的直径为1.5mm至5mm。在一类实施方案中，植入式药物递送系统的直径为2mm至5mm。在一个子类的实施方案中，植入式药物递送系统的直径为大约2mm至4mm。
本文所述的植入式药物递送系统能够经21天、28天、31天、4周、6周、8周、12周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、24个月或36个月的时间以治疗浓度释放islatravir。在本发明的一个实施方案中，在每天0.02-8.0mg的平均速率下以治疗浓度释放islatravir。在本发明的一个实施方案中，islatravir以治疗浓度释放6个月至36个月的持续时间。在一类实施方案中，islatravir以治疗浓度释放6个月至12个月的持续时间。在另一类实施方案中，islatravir以治疗浓度释放24个月至36个月的持续时间。在本发明的一个实施方案中，islatravir以预防浓度释放6个月至36个月的持续时间。在一类实施方案中，islatravir以预防浓度释放6个月至12个月的持续时间。在另一类实施方案中，islatravir以预防浓度释放24个月至36个月的持续时间。
本文所述的植入式药物递送系统能够经21天、28天、31天、4周、6周、8周、12周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、24个月或36个月的时间以避孕浓度释放依托孕烯。在本发明的一个实施方案中，在每天25-70μg的平均速率下以避孕浓度释放依托孕烯。在本发明的一个实施方案中，依托孕烯以避孕浓度释放6个月至36个月的持续时间。在一类实施方案中，依托孕烯以避孕浓度释放6个月至12个月的持续时间。在另一类实施方案中，依托孕烯以避孕浓度释放24个月至36个月的持续时间。
可以使用一个或多个植入物以实现所需的治疗、预防或避孕剂量。在本发明的一个实施方案中，可以使用一个或多个植入物以实现治疗、预防或避孕剂量最多1年的持续时间。在本发明的另一实施方案中，可以使用一个或多个植入物以实现治疗、预防或避孕剂量最多2年的持续时间。
本文所述的植入式药物递送系统能够释放islatravir以使islatravir的血浆浓度为0.02ng/mL至300ng/mL。在本发明的一个实施方案中，本文所述的植入式药物递送系统能够释放islatravir以使islatravir的血浆浓度为0.02ng/mL至300ng/mL。在一类实施方案中，本文所述的植入式药物递送系统能够释放islatravir以使islatravir的血浆浓度为0.02ng/mL至15.0ng/mL。在另一类实施方案中，本文所述的植入式药物递送系统能够释放islatravir无水物以使islatravir的血浆浓度为0.02ng/mL至8.0ng/mL。在一个子类的实施方案中，本文所述的植入式药物递送系统能够释放islatravir无水物以使islatravir的血浆浓度为0.1ng/mL至1.0ng/mL之间。
本发明的植入式药物递送系统能够在5-6周内以60-70μg/天的释放速率释放依托孕烯，其在第一年结束时减少到大约35-45mcg/天，到第二年结束时减少到大约30-40μg/天，然后到第三年结束时减少到大约25-30μg/天。
在一个实施方案中，平均(±SD)最大血清依托孕烯浓度为1200(±604)pg/mL，这在植入后前两周内达到。平均(±SD)血清依托孕烯浓度随时间经过逐渐下降，在12个月下降到202(±55)pg/mL、在24个月下降到164(±58)pg/mL和在36个月下降到138(±43)pg/mL。在另一实施方案中，平均(±SD)最大血清依托孕烯浓度为1145(±577)pg/mL并在植入后前两周内达到。平均(±SD)血清依托孕烯浓度随时间经过逐渐下降，在12个月下降到223(±73)pg/mL、在24个月下降到172(±77)pg/mL和在36个月下降到153(±52)pg/mL。
本发明还包含植入式药物递送系统，其包含：
(a)芯，其包含生物相容性非蚀解性聚合物和(i)islatravir，其以15重量％至35重量％存在于芯中，和(ii)依托孕烯，其以30重量％至40重量％存在于芯中，并任选包含
(b)包含聚合物的生物相容性非蚀解性扩散屏障，其中所述扩散屏障具有50μm至300μm的厚度，
并且其中在第30天，(i)islatravir以导致islatravir的浓度为0.020mg至0.050mg的速率体外释放，和(ii)依托孕烯以导致依托孕烯的浓度为0.025mg至0.050mg的速率体外释放。在本发明的一类中，在第30天，islatravir以导致islatravir的浓度为0.027mg至0.042mg的速率体外释放。在本发明的另一类中，在第30天，依托孕烯以导致依托孕烯的浓度为0.031mg至0.046mg的速率体外释放。
为了例示本发明而给出以下实施例并且不应被解释为对发明范围的限制。
实施例1
含有60重量％islatravir无水物和不透射线剂的植入式药物递送系统的制备
使用挤出注射成型法制备基质(仅芯)。将疏水脂族热塑性聚氨酯和无水物形式的islatravir掺合，其中具有60重量％ISL和10重量％作为不透射线剂的硫酸钡。预掺合物用双螺杆挤出机在150-160℃的温度、50-60rpm的螺杆速度、40-350Ncm的扭矩下配混，然后再造粒并混合。混合物用双螺杆挤出机在150-160℃的温度、50-60rpm的螺杆速度和100-350Ncm的扭矩下熔融挤出以形成1.8±0.1mm直径细丝。将挤出细丝切割成50±2mm的长度并在150-160℃和10-20吨下压缩成型。预成型的细丝然后去毛边并切割成最终长度40±2mm，以形成islatravir在热塑性聚氨酯中的最终基质植入物。
使用如上所述的已成型基质细丝和5％或10％标称吸水量的预挤出亲水性溶胀热塑性聚氨酯管材制备储库(reservoir)(基质+扩散屏障)植入物。将挤出管材放置在芯材的预成型细丝上，然后将带有扩散屏障的样品置于包覆成型机中并在180-190℃和8-12吨下压缩成型以粘合芯和扩散屏障，并切割成最终长度40±2mm。
实施例2
含有60重量％依托孕烯和不透射线剂的植入式药物递送系统的制备
使用挤出注射成型法制备基质植入物。将疏水脂族热塑性聚氨酯和依托孕烯掺合，其中具有60重量％ETO和10重量％作为不透射线剂的硫酸钡。预掺合物用双螺杆挤出机在150-160℃的温度、50-60rpm的螺杆速度、30-90Ncm的扭矩下配混，然后再造粒并混合。混合物用双螺杆挤出机在150-160℃的温度、50-60rpm的螺杆速度和30-60Ncm的扭矩下熔融挤出以形成1.8±0.1mm直径细丝。将挤出细丝切割成50±2mm的长度并在150-160℃和10-20吨下压缩成型。预成型的细丝然后去毛边并切割成最终长度40±2mm，以形成依托孕烯在热塑性聚氨酯中的最终基质植入物。
使用如上所述的已成型基质细丝和5％或10％标称吸水量的预挤出亲水性溶胀热塑性聚氨酯管材制备储库(reservoir)植入物。将挤出管材放置在芯材的预成型细丝上，然后将带有扩散屏障的样品置于包覆成型机中并在180-190℃和8-12吨下压缩成型以粘合芯和扩散屏障，并切割成最终长度40±2mm。
实施例3
含有15重量％islatravir无水物、35％依托孕烯和不透射线剂的植入式药物递送系统的制备
使用挤出注射成型法制备基质植入物。将疏水脂族热塑性聚氨酯(TPU)与15重量％islatravir无水物、35重量％依托孕烯和10重量％作为不透射线剂的硫酸钡掺合。预掺合物用双螺杆挤出机在150-160℃的温度、50-60rpm的螺杆速度、30-60Ncm的扭矩下配混，然后再造粒并混合。混合物用双螺杆挤出机在150-160℃的温度、50-60rpm的螺杆速度和20-40Ncm的扭矩下熔融挤出以形成1.8±0.1mm直径细丝。将挤出细丝切割成50±2mm的长度并在150-160℃和10-20吨下压缩成型。预成型的细丝然后去毛边并切割成最终长度40±2mm，以生成islatravir+依托孕烯在热塑性聚氨酯中的组合植入物。
使用如上所述的已成型基质细丝和作为扩散屏障材料的5％或10％标称吸水量的预挤出亲水性溶胀热塑性聚氨酯管材制备储库(reservoir)植入物。将挤出管材放置在芯材的预成型细丝上，然后将带有扩散屏障的样品置于包覆成型机中并在180-190℃和8-12吨下压缩成型以粘合芯和扩散屏障，并切割成最终长度40±2mm。
使用Agilent 400-DS USP Apparatus 7(App7)测定islatravir和依托孕烯的体外释放速率。将完整植入物置于具有筛网末端的PEEK篮(Agilent部件号33-9046)中并浸没在App7装置的孵育容器中的10毫升1x磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。保持37℃的恒温并通过该系统监测。样品以2cm的浸渍高度以每分钟浸渍20次(dpm)的速率在PBS介质内孵育。App7每24小时取出1.2mL样品一次，并将其填充到HPLC小瓶中。在取样步骤后，该系统每天(24小时)进行全部介质(10mL)更换。通过(U)HPLC(带有PDA检测器的Waters H-Class Acquity)测定样品。用保持在60℃的HSS C18 Gravity柱(100x2.1mm，1.8μm)在244nm(ETO)和261nm(ISL)下进行1μL体积的分析。流动相A为水：ACN(95∶5 v/v)，流动相B为ACN，流速为0.750mL/min，遵循下列梯度。
表1.Islatravir和依托孕烯化学稳定性HPLC梯度法细节
时间(min) 流速(mL/min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.00 0.750 85 15
0.50 0.750 85 15
1.25 0.750 25 75
2.50 0.750 25 75
3.00 0.750 85 15
5.00 0.750 85 15
表2. 15重量％islatravir：35重量％依托孕烯/TPU植入物芯+5％吸水量或10％吸水量扩散屏障在漏槽条件(sink conditions)下的Islatravir体外释放；报道为总量中的％释放[avg＝平均值和std dev＝标准偏差]
Figure BDA0004036882180000181
/>
Figure BDA0004036882180000191
ISL-islatravir无水物
ETO-依托孕烯
TPU-热塑性聚氨酯
WU-吸水量
表3. 15重量％islatravir：35重量％依托孕烯/TPU植入物芯+5％吸水量或10％吸水量扩散屏障在漏槽条件(sink conditions)下的依托孕烯体外释放；报道为总量中的％释放[avg＝平均值和std dev＝标准偏差]
Figure BDA0004036882180000201
/>
Figure BDA0004036882180000211
表4. 15重量％islatravir：35重量％依托孕烯/TPU芯植入物+250μm或200μm TPU扩散屏障的Islatravir和依托孕烯体外释放速率
Figure BDA0004036882180000212
实施例4
islatravir和依托孕烯的药代动力学研究
在单次皮下置入islatravir和依托孕烯的固体长效肠胃外(LAP)制剂后，在大鼠中的探索性药代动力学研究中评估islatravir和依托孕烯的体内释放曲线。该研究的持续时间为60天。植入基质植入物和具有10％WU外壳(如上所述)的储库植入物。每个剂量组由四只雄性动物组成。在每个制剂例中研究四种不同的药物载量组合。
基于大鼠药代动力学数据评估在人类中的预测islatavir-依托孕烯体内释放速率。通过将观察到的血浆浓度曲线对照观察到的各化合物的静脉内数据进行去卷积并对各自的植入物和静脉内剂量进行校正，估算直至第60天的每日释放速率(ug/天)。在人类中的预测体内释放速率显示在下表中。
表5.在人类(模型)中来自植入物的islatravir体内释放-由大鼠药代动力学研究去卷积
Figure BDA0004036882180000221
Figure BDA0004036882180000231
DL-药物载量
表6.在人体(模型)中来自植入物的依托孕烯体内释放-由大鼠药代动力学研究去卷积
Figure BDA0004036882180000232
Figure BDA0004036882180000241
实施例5
含有20重量％islatravir、40％依托孕烯和不透射线剂的植入式药物递送系统的制备
使用挤出注射成型法制备基质植入物。将疏水脂族热塑性聚氨酯、无水物形式的islatravir和依托孕烯掺合，其中具有20重量％ISL、40重量％ETO和10重量％作为不透射线剂的硫酸钡。预掺合物用双螺杆挤出机在150-160℃的温度、50-60rpm的螺杆速度、20-40Ncm的扭矩下配混，然后再造粒并混合。混合物用双螺杆挤出机在150-160℃的温度、50-60rpm的螺杆速度和20-90Ncm的扭矩下熔融挤出以形成1.8±0.1mm直径细丝。将挤出细丝切割成50±2mm的长度并在150-160℃和10-20吨下压缩成型。预成型的细丝然后去毛边并切割成最终长度40±2mm，以生成islatravir+依托孕烯在热塑性聚氨酯中的组合植入物。
使用如上所述的已成型基质细丝和作为扩散屏障的5％或10％标称吸水量的预挤出亲水性溶胀热塑性聚氨酯管材制备储库(reservoir)植入物。将挤出管材放置在芯材的预成型细丝上，然后将带有扩散屏障的样品置于包覆成型机中并在180-190℃和8-12吨下压缩成型以粘合芯和扩散屏障，并切割成最终长度40±2mm。
对比例1
含有70重量％islatravir无水物和不透射线剂的植入式药物递送系统的制备
将磨碎的聚合物和无水物形式的islatravir掺合，其中70重量％ISL在疏水脂族热塑性聚氨酯中并具有10重量％硫酸钡作为不透射线剂。预掺合物用双螺杆挤出机在100-180℃的温度、20-30rpm的螺杆速度下熔融挤出，但由于高模头压力和螺杆扭矩，无法成功地加工。
对比例2
含有60重量％islatravir一水合物和不透射线剂的植入式药物递送系统的制备
将磨碎的聚合物和一水合物形式的islatravir掺合，其中60重量％ISL在疏水脂族热塑性聚氨酯中并具有10重量％硫酸钡作为不透射线剂。预掺合物用双螺杆挤出机在100-180℃的温度、20-30rpm的螺杆速度下熔融挤出，但由于高模头压力和螺杆扭矩，无法成功地加工。
对比例3
含有60重量％islatravir一水合物和不透射线剂以及EVA 28+亲水TPU扩散屏障的植入式药物递送系统的制备
使用挤出法制备植入物。将磨碎的聚合物和一水合物形式的islatravir掺合，其中60重量％ISL在具有28％醋酸乙烯酯的聚乙烯醋酸乙烯酯(EVA 28)中并具有10重量％硫酸钡作为不透射线剂。预掺合物用双螺杆挤出机在100-160℃的温度、20-30rpm的螺杆速度下熔融挤出，然后制丸。然后筛分丸粒并润滑，然后形成在5％标称吸水量的亲水性溶胀热塑性聚氨酯的扩散屏障内的芯，其通过用两个单螺杆挤出机在130-160℃的温度和20-25rpm的螺杆速度下共挤制备，以形成2±0.05mm直径细丝，具有0.05-0.25mm扩散屏障厚度，然后切割成40±2mm的长度。将这些样品浸泡在磷酸盐缓冲盐水中之后，扩散屏障膨胀并在一些情况下层离——可能由于芯与扩散屏障之间的附着力不足。

Claims (30)

1.植入式药物递送系统，其包含：
(a)芯，其包含生物相容性非蚀解性聚合物和(i)islatravir无水物，其以10重量％至50重量％存在于芯中，和(ii)依托孕烯，其以25重量％至50重量％存在于芯中，和
(b)包含聚合物的生物相容性非蚀解性扩散屏障，其中所述扩散屏障具有50μm至300μm的厚度，
其中所述植入式药物递送系统是皮下植入的，并且(i)islatravir无水物以导致islatravir的血浆浓度为0.02ng/mL至300.0ng/mL的速率在体内持续释放6个月至36个月的时期，和(ii)依托孕烯以导致依托孕烯的血浆浓度为0.15ng/mL至1.2ng/mL的速率在体内持续释放6个月至36个月的时期。
2.权利要求1的植入式药物递送系统，其中islatravir血浆浓度为0.02ng/mL至30.0ng/mL。
3.权利要求2的植入式药物递送系统，其中islatravir血浆浓度为0.02ng/mL至8.0ng/mL。
4.权利要求1的植入式药物递送系统，其中islatravir无水物以15重量％存在于芯中。
5.权利要求1的植入式药物递送系统，其中islatravir无水物以20重量％存在于芯中。
6.权利要求1的植入式药物递送系统，其中islatravir无水物以30重量％存在于芯中。
7.权利要求1的植入式药物递送系统，其中islatravir无水物以35重量％存在于芯中。
8.权利要求1的植入式药物递送系统，其中依托孕烯以30重量％存在于芯中。
9.权利要求1的植入式药物递送系统，其中依托孕烯以35重量％存在于芯中。
10.权利要求1的植入式药物递送系统，其中依托孕烯以40重量％存在于芯中。
11.权利要求1的植入式药物递送系统，其中芯中的生物相容性非蚀解性聚合物选自乙烯醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚(氨酯)、硅酮、交联聚(乙烯醇)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、酰基取代的醋酸纤维素、部分水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、完全水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、未增塑的聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯的交联均聚物、聚醋酸乙烯酯的交联共聚物、丙烯酸的交联聚酯、甲基丙烯酸的交联聚酯、聚乙烯基烷基醚、聚氟乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、苯乙烯丙烯腈共聚物、交联聚(环氧乙烷)、聚(烯)、聚(乙烯基咪唑)、聚(酯)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚磷腈、氯磺化聚烯烃及其组合。
12.权利要求11的植入式药物递送系统，其中芯中的生物相容性非蚀解性聚合物包含聚(氨酯)。
13.权利要求1的植入式药物递送系统，其中所述扩散屏障包含亲水聚合物或具有可溶性填料的疏水聚合物。
14.权利要求13的植入式药物递送系统，其中所述扩散屏障包含聚合物，所述聚合物选自乙烯醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、硅酮、交联聚(乙烯醇)、未增塑的聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯的交联均聚物、聚醋酸乙烯酯的交联共聚物、丙烯酸的交联聚酯、甲基丙烯酸的交联聚酯、聚乙烯基烷基醚、聚氟乙烯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、苯乙烯丙烯睛共聚物、交联聚(环氧乙烷)、聚(烯)、聚(乙烯基咪唑)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(氨酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、酰基取代的醋酸纤维素、部分水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、完全水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、聚(酯)、聚磷腈、氯磺化聚烯烃及其组合。
15.权利要求14的植入式药物递送系统，其中所述扩散屏障包含聚合物，所述聚合物选自聚(氨酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、酰基取代的醋酸纤维素、部分水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、完全水解的烯烃-醋酸乙烯酯共聚物、聚(酯)、聚磷腈、氯磺化聚烯烃及其组合。
16.权利要求15的植入式药物递送系统，其中所述扩散屏障包含聚(氨酯)。
17.权利要求16的植入式药物递送系统，其中所述聚(氨酯)具有1重量％至20重量％的吸水量。
18.权利要求13的植入式药物递送系统，其中所述扩散屏障进一步包含选自聚乙二醇、柠檬酸和泊洛沙姆的添加剂。
19.权利要求1的植入式药物递送系统，其中所述扩散屏障具有100μm至200μm的厚度。
20.权利要求1的植入式药物递送系统，其中所述芯和所述生物相容性非蚀解性扩散屏障都包含聚(氨酯)。
21.权利要求1的植入式药物递送系统，其中所述芯和所述生物相容性非蚀解性扩散屏障通过共挤制备，并在130℃至190℃的温度下进行共挤。
22.权利要求21的植入式药物递送系统，其中在130℃至160℃的温度下进行共挤。
23.权利要求1的植入式药物递送系统，其中所述芯和所述生物相容性非蚀解性扩散屏障通过注射成型制备，并在130至190℃的温度下进行注射成型。
24.权利要求23的植入式药物递送系统，其中在150℃至160℃的温度下进行注射成型。
25.权利要求1的植入式药物递送系统，其中islatravir无水物的特征在于在使用Cu Kα辐射获得的粉末x-射线衍射中，粉末x-射线衍射图具有至少在衍射角°2θ(+/-0.2°)11.79、12.39、14.70和15.51的峰。
26.权利要求1的植入式药物递送系统，其包含1重量％至20重量％的不透射线材料。
27.权利要求1的植入式药物递送系统，其中islatravir以治疗浓度释放24个月至36个月的持续时间。
28.权利要求1的植入式药物递送系统，其中依托孕烯以避孕浓度释放24个月至36个月的持续时间。
29.用根据权利要求1的植入式药物递送系统治疗或预防HIV感染和预防怀孕的方法。
30.植入式药物递送系统，其包含：
(a)芯，其包含生物相容性非蚀解性聚合物和(i)islatravir，其以15重量％至35重量％存在于芯中，和(ii)依托孕烯，其以30重量％至40重量％存在于芯中，并任选包含
(b)包含聚合物的生物相容性非蚀解性扩散屏障，其中所述扩散屏障具有50μm至300μm的厚度，
并且其中在第30天，(i)islatravir以导致islatravir的浓度为0.020mg至0.050mg的速率体外释放，和(ii)依托孕烯以导致依托孕烯的浓度为0.025mg至0.050mg的速率体外释放。
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