CN115837080B - 一种纳米药物组合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种纳米药物组合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及纳米药物技术领域，尤其涉及一种纳米药物组合物及其制备方法与应用。纳米药物组合物包括：载体和药物；所述载体为正电荷聚合物和负电荷聚合物；所述药物包括：多西他赛、氯喹和Atg5siRNA。本发明实现了疏水性药物、亲水性药物和基因药物的共递载，通过两种具有自噬抑制功能的药物对DTX的治疗起到增敏作用，实现了生物相容性好且抗肿瘤效果优异的纳米药物组合物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及纳米药物技术领域，尤其涉及一种纳米药物组合物及其制备方法与应用。
背景技术
癌症是一类涉及到多种发病机制的复杂疾病，其发生、发展与细胞中的一系列连续突变有关，这些细胞突变支撑着肿瘤细胞的存活，同时，也是大多数化学治疗药物的治疗靶点。
化疗依然是现在癌症治疗的主要手段之一，而化疗过程中的耐药性是影响治疗效果的重要因素之一，肿瘤治疗中面临的一大挑战就是肿瘤对于化疗药物固有的和获得性的耐药性。因此，单一药物对单一机制的抑制作用可能无法实现对于肿瘤的高效抑制。在联合化疗中，两种(或更多)的治疗试剂被同时用于癌症治疗，这些试剂可以协同作用于不同的发病机制靶点(比如：基因或细胞周期检查点)，从而实现相对于单一药物治疗更高效的癌症治疗效果。因此，针对降低化疗药物的耐药性进行研究，制备出具备逆转耐药性从而增敏的纳米药物递送系统，可以提高疗效，实现癌症的高效治疗，为癌症研究提供一种新的治疗方式。
现有技术中，已有很多的治疗试剂联用的抗肿瘤药物组合物，然而仍然存在抗肿瘤效果不佳、易引起过敏反应等不良反应的缺陷，从而极大地限制了临床中的应用。
发明内容
为了解决上述缺陷，本发明提供了一种纳米药物组合物及其制备方法与应用。
首先，本发明提供一种纳米药物组合物，其包括：载体和药物；
所述载体为正电荷聚合物和负电荷聚合物；
所述药物包括：多西他赛、氯喹和Atg5siRNA。
本发明通过大量的筛选发现，利用带正电荷的聚合物和带负电荷的聚合物之间的正负电荷差异，将多西他赛、氯喹和Atg5siRNA包载后制备的纳米药物组合物，其抗肿瘤效果突出同时不易引起过敏反应等不良反应，能够兼具优异的肿瘤治疗效果和生物相容性。
其中，紫杉醇及其衍生物多西他赛(docetaxel，DTX)是有效的化疗药物，然而，高疏水性和严重的副作用大大限制其临床应用，市面上的注射液主要使用聚氧乙烯蓖麻油与乙醇共混溶解而成，但是易引起过敏反应。
氯喹(chloroquine，CQ)是自噬抑制剂，CQ最早是作为抗疟疾药物喹啉的衍生物被研发出来，具有较强的抗疟活性，因为其含有双质子弱碱基团，导致其在溶酶体聚集之后可以使溶酶体pH升高，从而造成多种溶酶体中的酸性酶活性降低，溶酶体功能被抑制。溶酶体活性降低抑制其降解自噬体的能力，从而造成自噬体在细胞中聚集，自噬功能被抑制。
Atg5siRNA是针对自噬体组装阶段的关键蛋白Atg5设计的siRNA分子，其可以影响自噬体组装，从而发挥抑制自噬功能的作用。
通过对大量亲水性药物和siRNA分子的复配筛选，本发明发现当上述载体中包覆亲水性药物氯喹和基因药物Atg5siRNA时，二者的协同作用最好，能够对肿瘤细胞起到更好的抑制效果，同时能够促进多西他赛抗肿瘤效果的发挥，使得纳米药物组合物的抗肿瘤效果极佳。
在筛选过程中，本发明还发现，采用紫杉醇及其其它衍生物时，氯喹和基因药物Atg5siRNA对化疗药物的增敏效果不佳。
作为本发明的一种优选的实施方案，所述正电荷聚合物为鱼精蛋白；所述负电荷聚合物为羧甲基β-葡聚糖。
本发明进一步发现，选择负电荷聚合物为羧甲基β-葡聚糖(CMD)，正电荷聚合物为鱼精蛋白(PS)时，更有利于多西他赛、氯喹和Atg5siRNA三种药物的包载，制备的纳米药物组合物粒径均匀且粒径较小，分散稳定性较好，使得包载效果较好。
作为本发明的一种优选的实施方案，所述羧甲基β-葡聚糖、鱼精蛋白和药物的质量比为2～5：1～1.5:0.8～1.2。
作为本发明的一种优选的实施方案，所述羧甲基β-葡聚糖、鱼精蛋白和氯喹的质量比为2～5：1～1.5:1，最优选为2:1:1。
在上述配比下，制备的纳米药物组合物粒径更均匀且粒径更小，分散稳定性也更好，具备更良好的活性。
优选地，所述羧甲基β-葡聚糖、鱼精蛋白和多西他赛的质量比为2～5：1～1.5:0.02，最优选为2:1:0.02。
优选地，所述羧甲基β-葡聚糖、鱼精蛋白和Atg5siRNA的质量比为2:1：0.001～0.005，进一步优选为2：1：0.002。
作为本发明的一种优选的实施方案，所述氯喹和Atg5siRNA的质量比为400～600:1。
在上述配比下，氯喹和Atg5siRNA能够协同发挥促进多西他赛的抗肿瘤效果。
作为本发明的一种优选的实施方案，所述多西他赛、氯喹和Atg5siRNA的质量比为5～15:400～600:1，优选为8～12:450～550:1。
在上述配比下，氯喹和Atg5siRNA能够进一步促进多西他赛的抗肿瘤效果，对多西他赛的治疗起到增敏作用。
作为本发明的一种优选的实施方案，所述纳米药物组合物的粒径为170～200nm，更优选181.4～192.3nm。
进一步，本发明还提供了上述纳米药物组合物的制备方法，包括：先将多西他赛与溶剂混合，然后将混合物与氯喹和Atg5siRNA混合，制成药物混合物，而后将所述药物混合物与负电荷聚合物、正电荷聚合物混合。
本发明通过上述离子凝胶化反应将疏水性药物、亲水性药物和基因药物包载在同一纳米粒子中。
作为本发明的一种优选的实施方案，制备方法包括：
先将多西他赛与溶剂混合，然后将混合物与氯喹、Atg5siRNA以及羧甲基β-葡聚糖溶液混合，制得混合液，而后向所述混合液中滴加鱼精蛋白溶液。
作为本发明的一种优选的实施方案，所述溶剂为吐温-80、聚乙二醇、D-A-生育酚琥珀酸酯(TPGS)、甲醇、乙醇、丙酮中的至少一种。
优选地，所述溶剂为吐温-80，选择乳化剂吐温-80可以更好地针对本发明的疏水性药物、亲水性药物、基因药物和正电荷聚合物、负电荷聚合物体系，以达到更好地离子凝胶化效果，从而进一步提高纳米药物组合物的活性。
所述溶剂溶解疏水性药物后，在离子凝胶化条件下不与聚合物、疏水性药物、亲水性药物和基因药物发生化学反应。
作为本发明的一种较优选的实施方案，制备方法包括：
(1)将多西他赛溶液与吐温-80混合制得混合物；
(2)将所述混合物、氯喹溶液、Atg5siRNA溶液与羧甲基β-葡聚糖溶液混合，制得混合液，然后向混合液中滴加鱼精蛋白溶液，制得纳米药物组合物。
步骤(1)中，优选吐温-80的浓度为1～5％，更优选为2.5％。
步骤(1)中，多西他赛溶液中多西他赛的浓度优选为0.01～0.05mg/mL，更优选为0.02mg/mL。
步骤(2)中，氯喹溶液中氯喹的浓度优选为0.5～2.5mg/mL，更优选为1mg/mL；
Atg5siRNA溶液中Atg5siRNA的浓度为0.001～0.005mg/mL，更优选为0.002mg/mL；
鱼精蛋白溶液中鱼精蛋白的浓度优选为1～5mg/mL，更优选为1mg/mL；
羧甲基β-葡聚糖溶液中羧甲基β-葡聚糖的浓度为2-10mg/mL，更优选为2mg/mL。
在具体实施过程中，滴加鱼精蛋白溶液后，还包括搅拌、离心、水洗或透析、复溶步骤，制得纳米药物组合物。
在具体实施过程中，步骤(2)中的离子凝胶化反应采用涡旋震荡法或磁力搅拌法，优选为磁力搅拌法。
本发明的上述制备方法简单易行，容易在实际生产应用中实施。
本领域技术人员可以进一步通过对上述优选方案进行组合，以得到本发明中纳米药物组合物的其它较优实施方案。
进一步，本发明还提供了上述任一实施方案中的纳米药物组合物、或上述任一实施方案中的制备方法在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在制备增敏抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果在于：
本发明根据带正电荷和带负电荷的聚合物，在正负电荷作用下，聚电解质自组装法形成纳米复合物的原理，将疏水性药物多西他赛、亲水性药物氯喹和基因药物Atg5siRNA同时包载在纳米粒子中，从而实现了疏水性药物、亲水性药物和基因药物的共递载，通过两种具有自噬抑制功能的药物对DTX的治疗起到增敏作用，实现了生物相容性好且抗肿瘤效果优异的纳米药物组合物的制备。
附图说明
图1是实施例1纳米药物组合物的透射电镜图。
图2是实施例1纳米药物组合物的粒径柱状图。
图3是激光粒度仪测得的实施例1中纳米药物组合物不同时间的的粒径和表面电位大小图。
图4是实施例1纳米药物组合物的体外细胞毒性实验结果图。
图5是实施例1纳米药物组合物的细胞凋亡实验结果图。
图6是实施例1纳米药物组合物的自噬相关蛋白质印迹分析图。
图7是实施例1纳米药物组合物在荷瘤裸鼠体内的分布图。
图8是实施例1纳米药物组合物的体内抗肿瘤效果图。
图9是对比例2纳米药物组合物的体外细胞毒性实验结果图。
其中，Control为空白对照组，Blank NPs为空白纳米粒子组，CQ NPs为载体+CQ组，DTX NPs为载体+DTX组，CQ+DTX NPs为载体+CQ+DTX组，CQ+DTX+Atg5 siRNA NPs为载体+CQ+DTX+Atg5 siRNA组，CQ+DTX+Atg3 siRNA NPs为载体+CQ+DTX+Atg3siRNA组。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
以下所用聚合物羧甲基β-葡聚糖(CMD)、鱼精蛋白硫酸盐(PS)和吐温-80(Tween-80)购自美国Sigma-Aldrich公司公司；氯喹(chloroquine，CQ)购于英国Alfa Aesar公司；多西他赛(docetaxel，DTX)购于上海麦克林生化科技有限公司；Atg5 siRNA购于中国广州锐博生物技术有限公司，货号siB160225095638-1-5，商品名为si-h-ATG5_016,Standard,5nmol；Atg3 siRNA购于中国广州锐博生物技术有限公司，货号siG000064422A-1-5，商品名为si-h-ATG3_101,Standard,5nmol。CCK-8细胞毒性试剂盒购于日本同仁化学研究所；85-2型恒温磁力搅拌器购于中国上海司乐仪器有限公司；透射电镜，美国FEI，Tecnai G2 20S-TWIN，200kV；马尔文Zetasizer nano ZS测量仪，英国；Maestro小动物荧光成像系统，美国CRI；流式细胞仪，美国FACS Calibur,BD；Westernblot检测仪，美国ChemiDoc XR+UVilluminator。
以下实施例和对比例中，Control为只注射生理盐水的空白对照组，Blank NPs为空白纳米粒子组，CQ NPs为单独包载CQ的载药纳米粒子组，DTX NPs为单独包载DTX载药纳米粒子组，CQ+DTX NPs为同时包载CQ和DTX的载药纳米粒子组，CQ+DTX+Atg5 siRNA NPs为同时包载CQ、DTX和Atg5 siRNA载药纳米粒子组，CQ+DTX+Atg3 siRNA NPs为同时包载CQ、DTX和Atg3 siRNA载药纳米粒子组。
实施例1
本实施例提供了一种纳米药物组合物及其制备方法，具体地：
1)用去离子水分别配制2mg/mL CMD和1mg/mL PS；
2)将0.02mg DTX溶于1mL吐温-80形成0.02mg/mL溶液；
3)将0.002mg Atg5 siRNA 和1mg CQ溶于1mL去离子水分别形成0.002mg/mL Atg5siRNA溶液和1mg/mL CQ溶液；
4)将1mL 0.02mg/mL的DTX、1mg/mL CQ和0.002mg/mL Atg5 siRNA加入到上述1mL的2mg/mL CMD溶液中；
5)在磁力搅拌器的搅拌下将1mL PS(1mg/mL)溶液缓慢逐滴加到上述含有DTX、CQ、和Atg5 siRNA的CMD溶液中，持续搅拌10min后，1100rpm离心10min，收集沉淀，去除上清液，水洗，用超纯水复溶，即得到同时负载疏水性药物、亲水性药物、基因药物的纳米药物组合物。
在透射电镜下观察本实施例得到的纳米药物组合物(见图1)，呈典型的圆球形，粒径大约175nm左右。
利用Zeta电位仪测得本实施例得到的纳米药物组合物的粒径为179.10±0.45nm(见图2)。
利用Zeta电位仪在11天对本实施例纳米药物组合物的粒径和Zeta电位测量得到该纳米药物组合物的稳定性图(见图3)。
实施例2
本实施例提供了一种纳米药物组合物及其制备方法，具体地：
1)用去离子水分别配制4mg/mL CMD和1.5mg/mL PS；
2)将0.02mg DTX溶于1mL吐温-80形成0.02mg/mL溶液；
3)将0.002mg Atg5 siRNA 和1mg CQ溶于1mL去离子水形成0.002mg/mL Atg5siRNA溶液和1mg/mLCQ溶液；
4)将1mL 0.02mg/mL的DTX、1mg/mLCQ和0.002mg/mL Atg5 siRNA加入到上述1mL的4mg/mL CMD溶液中；
5)在磁力搅拌器的搅拌下将1mL PS(1.5mg/mL)溶液缓慢逐滴加到含有DTX、CQ、和Atg5 siRNA的CMD溶液中，持续搅拌10min后，1100rpm离心10min，收集沉淀，去除上清液，水洗，用超纯水复溶，即得到负载疏水性药物、亲水性药物和基因药物纳米药物组合物。
其表征信息与实施例1近似。
实施例3
本实施例提供了一种纳米药物组合物及其制备方法，具体地：
1)用去离子水分别配制3mg/mL CMD和1.5mg/mL PS；
2)将0.02mg DTX溶于1mL吐温－80，形成0.02mg/mL溶液；
3)将0.002mg Atg5 siRNA和1mg CQ溶于1mL去离子水形成0.002mg/mL Atg5siRNA和1mg/mL CQ溶液；
4)将1mL 0.02mg/mL的DTX、1mg/mL CQ和0.002mg/mL Atg5 siRNA加入到上述1mL的3mg/mL CMD溶液中；
5)在磁力搅拌器的搅拌下将1mL PS(1.5mg/mL)溶液缓慢逐滴加到含有DTX、CQ和Atg5 siRNA的CMD溶液中，持续搅拌10min后，11000rpm离心10min，收集沉淀，去除上清液，水洗，用超纯水复溶，即得到负载疏水性药物、亲水性药物和基因药物纳米药物组合物。
其表征信息与实施例1近似。
实施例4
本实施例提供了一种纳米药物组合物及其制备方法，具体地：
1)用去离子水分别配制5mg/mL CMD和1mg/mL PS；
2)将0.02mg DTX溶于1mL吐温－80，形成0.02mg/mL溶液；
3)将0.002mg Atg5 siRNA和1mg CQ溶于1mL去离子水形成0.002mg/mL Atg5siRNA和1mg/mL CQ溶液；
4)将1mL 0.02mg/mL的DTX、1mg/mL CQ和0.002mg/mL Atg5 siRNA加入到上述1mL的5mg/mL CMD溶液中；
5)在磁力搅拌器的搅拌下将1mL PS(1mg/mL)溶液缓慢逐滴加到含有DTX、CQ和Atg5 siRNA的CMD溶液中，持续搅拌10min后，11000rpm离心10min，收集沉淀，去除上清液，水洗，用超纯水复溶，即得到负载疏水性药物、亲水性药物和基因药物纳米药物组合物。
其表征信息与实施例1近似。
试验例1
本试验例提供实施例1所制备得到的纳米药物组合物的细胞毒性实验检测及数据。
将消化后的细胞用新鲜的DMEM培养基重悬，细胞计数板计数，以每孔5×103个细胞的数量将细胞种在96孔板中，每孔100μL培养基。待细胞贴壁后，加入梯度浓度药物或者载药多功能纳米颗粒，每组5个平行孔。48h后，吸去培养基，加入含有10％CCK-8试剂的DMEM培养基，37℃继续培养4h，然后使用酶标仪于450nm波长下检测每孔的吸光度，并据此计算不同药物组48h的细胞活力(见图4)。
试验例2
本试验例提供实施例1所制备得到的纳米药物组合物对细胞凋亡率影响(流式细胞仪检测)的实验数据。
将消化后的细胞接种到6孔板中，每孔1×105个细胞，待细胞贴壁后，加入梯度浓度的纳米药物组合物。培养48h后，用不含EDTA的胰蛋白酶将细胞消化下来，使用AnnexinV-FITC-PI细胞凋亡检测试剂盒对细胞染色，然后用流式细胞仪对细胞荧光进行计数(见图5)。
试验例3
本试验例提供实施例1所制备得到的纳米药物组合物对细胞自噬相关蛋白影响的实验检测(Western bolt检测)及数据。
将消化后的细胞接种到6孔板中，每孔1×105个细胞，待细胞贴壁后，加入梯度浓度的纳米药物组合物。培养48h后，将细胞消化后离心至离心管中，加入含蛋白酶抑制剂的高效RIPA裂解液，冰上静置30min，然后用超声波细胞粉碎机超声以打断释放出来的DNA避免裂解液过于黏稠，12000rpm离心10min，取上清。使用BCA蛋白浓度测定试剂盒测定每个样品的蛋白浓度，然后用RIPA裂解液将所有蛋白浓度调成一致，加入蛋白上样缓冲液，100℃加热5min使蛋白变性，制备所需的样品。蛋白样品根据所测定蛋白分子量的不同使用不同浓度的SDS-PAGE凝胶分离，上样量20μg，浓缩胶电压80V，分离胶电压110V。电泳完成后，将凝胶取出，使用湿转法将蛋白转移至0.22μm的PVDF膜上，转移电压100V，2h。将转移完成的PVDF膜用5％的脱脂奶粉封闭，室温1h。封闭完成后分别将相应的膜于一抗稀释液孵育，4℃过夜，一抗稀释倍数参照说明书。一抗孵育完成后，根据使用含1％Tween-20的Tris缓冲液(TBS-T)清洗膜5次，每次10min，清洗完成后分别孵育对应一抗宿主的IgG二抗，室温2h，孵育完成后清洗方法同上。清洗完毕后，在膜上滴上ECL发光液，使用凝胶成像系统显影拍照，数据使用仪器自带的ImageLab处理，检测蛋白含量(见图6)。
试验例4
本试验例提供实施例1所制备得到的纳米药物组合物在体内分布情况。
18-20g的雌性BALB/c裸鼠购于北京中国北京维通利华实验动物中心。所有的动物实验均严格按照北京大学伦理委员会批准的方案进行。通过在雌性BALB/c裸鼠右腿皮下接种1×106个MDA-MB-231细胞构建三阴性乳腺癌模型。当肿瘤长到约150mm时，将接有MDA-MB-231肿瘤的小鼠随机分成6组(每组5只)。使用包载荧光染料IR-780的纳米颗粒(IR780的浓度为100mg/mL)，尾静脉注射，分别在2h、6h、24h和30h使用Maestro小动物荧光成像系统进行拍摄记录小鼠的体内荧光分布。30h后处死裸鼠，分别取肿瘤和各个器官也用Maestro小动物荧光成像系统，以观察纳米颗粒在各器官的荧光分布情况(见图7)。
由图7可见，在注射之后的2h，荧光在肺部分布最多，肿瘤部位只有少许聚集，6h后肿瘤部位出现了较为明显的富集作用，荧光强度大大增加，此荧光强度可以一直维持至少30h以上，而肺部的荧光则逐渐变弱，应当是身体自身的清理作用所致。将脏器取出后可以发现，心、脾和肾三个部位完全没有荧光，肝脏作为解毒器官表现出一定的荧光强度，肺部也出现了荧光。肿瘤部位则表现出了最强的荧光，说明所制备纳米药物组合物可以靶向至肿瘤部位。
试验例5
本试验例提供实施例1所制备得到的纳米药物组合物体内抗肿瘤实验数据。
通过在雌性BALB/c裸鼠腋右腿皮下接种1×106个MDA-MB-231细胞构建三阴性乳腺癌模型。当肿瘤长到约150mm时，将接有MDA-MB-231肿瘤的小鼠随机分成6组(每组5只)。分别尾静脉注射生理盐水、DTX裸药组(DTX)、空纳米载体组(Blank NPs)、载DTX纳米颗粒组(DTX NPs)、共负载DTX与CQ纳米颗粒组(DTX+CQ NPs)、共负载DTX、CQ与Atg5 siRNA纳米颗粒组(DTX+CQ+Atg5 siRNANPs)。
用游标卡尺记录小鼠肿瘤体积的大小。肿瘤体积计算公式：V＝L×W2/2，其中L代表肿瘤的长度，W代表肿瘤的宽度(见图8)。
由上述试验例可见，以乳腺癌细胞MDA-MB-231为模型，体外研究表明：CQ和Atg5siRNA可以增强细胞对DTX的敏感度。体内使用荷瘤裸鼠作为模型，同样证明本发明负载化疗药物、基因药物和自噬抑制剂的纳米药物组合物，通过自噬抑制对化疗药物增敏实现对肿瘤的良好治疗作用。
经测试，本发明中的其它实施例也均可实现与实施例1相近的试验效果。
对比例1
本对比例提供了一种纳米药物组合物，其制备方法仅与实施例1不同的是：
将氯喹替换为3-甲基腺嘌呤(3-MA)。
经测试，制得的纳米药物组合物粒径分布范围为320.57±0.79nm，分散性(PDI)为0.864±0.21(实施例1的分散性为0.131±0.028)，其粒径较大且分散度偏大，纳米药物组合物稳定性差易沉淀。
对比例2
本对比例提供了一种纳米药物组合物，其制备方法仅与实施例1不同的是：
将Atg5 siRNA替换为Atg3 siRNA(购买来源与Atg5 siRNA相同)。
体外细胞毒性实验结果如图9所示，Atg3 siRNA与氯喹的协同效果较差，不能高效地增强细胞对DTX的敏感度。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (6)
1.一种用于治疗乳腺癌的纳米药物组合物，其特征在于，其包括：载体和药物；
所述载体为正电荷聚合物和负电荷聚合物；
所述正电荷聚合物为鱼精蛋白；所述负电荷聚合物为羧甲基β-葡聚糖；
所述药物包括：多西他赛、氯喹和Atg5siRNA；
所述羧甲基β-葡聚糖、鱼精蛋白和药物的质量比为2~5：1~1.5:0.8~1.2；
所述多西他赛、氯喹和Atg5siRNA的质量比为5~15:400~600:1。
2.根据权利要求1所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述羧甲基β-葡聚糖、鱼精蛋白和氯喹的质量比为2~5：1~1.5:1。
3.根据权利要求1或2所述的纳米药物组合物，其特征在于，所述纳米药物组合物的粒径为170~200nm。
4.权利要求1~3中任一项所述的纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，包括：先将多西他赛与溶剂混合，然后将混合物与氯喹和Atg5siRNA混合，制成药物混合物，而后将所述药物混合物与所述负电荷聚合物、正电荷聚合物混合。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括：
先将多西他赛与溶剂混合，然后将混合物与氯喹、Atg5siRNA以及羧甲基β-葡聚糖溶液混合，制得混合液，而后向所述混合液中滴加鱼精蛋白溶液。
6.权利要求1~3中任一项所述的纳米药物组合物、或权利要求4或5所述的制备方法在制备抗乳腺癌药物中的应用。
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| CN104258394A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-01-07 | 中国科学技术大学 | 纳米银联合自噬抑制剂杀伤肿瘤 |
| CN108714213A (zh) * | 2018-06-04 | 2018-10-30 | 北京工业大学 | 一种自组装的纳米佐剂及由该佐剂形成的纳米疫苗的制备方法与应用 |
| CN109939229A (zh) * | 2018-06-04 | 2019-06-28 | 北京工业大学 | 一种自组装的纳米佐剂及由该佐剂形成的纳米疫苗的制备方法与应用 |
| CN110840860A (zh) * | 2019-11-22 | 2020-02-28 | 国家纳米科学中心 | 一种纳米药物及其制备方法和应用 |
| CN112516297A (zh) * | 2020-11-19 | 2021-03-19 | 潍坊医学院 | 一种基于鱼精蛋白为载体的抗原和佐剂共传递纳米疫苗的制备方法及其应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 氯喹在抑制癌细胞增殖方面的研究进展;杨罡等;《现代中西医结合杂志》;第24卷(第24期);第2374-2376页 * |
| 纳米佐剂与免疫检查点抑制剂联合治疗肿瘤的效果研究;赵佳琦;《中国硕士学位论文全文数据库（医药卫生科技辑）》(第6期);第E072-27页 * |
| 自噬在人肺腺癌化疗耐药表型形成中的作用及机制研究;潘半舟;《中国博士学位论文全文数据库（医药卫生科技辑）》(第6期);第E072-38页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115837080A (zh) | 2023-03-24 |
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