CN115835861A - 用于硬化的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本公开尤其涉及用于在不使用过度压缩力的情况下改进硬度，从而保存压缩敏感性或压力敏感性活性成分的组合物和方法等。本公开还涉及用于制备在低水活度下具有高拉伸强度的压缩后硬化材料的组合物和方法。

Description

用于硬化的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请是国际申请，其要求2020年5月15日提交的美国临时申请号63/025,362的优先权，其整体以引用的方式并入本文。

技术领域

本公开尤其涉及用于在不使用过度压缩力的情况下改进硬度，从而保存压缩敏感性或压力敏感性活性成分的组合物和方法等。本公开还涉及用于制备在低水活度下具有高拉伸强度的压缩后硬化材料的组合物和方法。

背景技术

许多工业标准粘合剂不能为活性药物成分(API)，益生菌和其他对水分、温度或压力敏感的材料提供足够的保护，其中的一种或多种可以受益于工业标准粘合剂，以随着时间的推移增加片剂硬度。因此，工业标准粘合剂表现出不期望的特性；包括在低活性水条件下可压片性降低、在低压缩力下片剂拉伸强度差导致需要更高的压缩力、或一些产品需要使用湿度或热量的专门固化方法以形成硬片剂。存在对于保存活性成分功能性并使用降低的压力、低湿度环境产生高片剂拉伸强度的粘合剂的需要。

附图说明

将参照附图进一步解释当前公开的实施方案。附图大体上示出了当前公开的实施方案的原理。

图1A-B示出了(A)比较使用可商购的材料(PH102、Mannogem XL、Compressol SM和实验性Buchi喷雾干燥样品)制备的剂型的压缩力(千牛顿；kN)、初始硬度(千克力(kilopond)；kP)和24小时后硬度的条形图，和(B)比较所述剂型的硬度变化百分比的条形图；

图2A-B示出了(A)比较使用包含不同浓度的山梨糖醇或麦芽糖醇的压缩后硬化组合物制备的剂型的压缩力、初始硬度和24小时后硬度的条形图，和(B)比较所述剂型的硬度变化百分比的条形图；

图3A-B示出了(A)比较使用包含不同浓度的山梨糖醇或麦芽糖醇的压缩后硬化组合物以及包含山梨糖醇和麦芽糖醇的不同混合物的组合物制备的剂型的压缩力、初始硬度和24小时后硬度的条形图，和(B)比较所述剂型的硬度变化百分比的条形图；

图4A-B示出了(A)比较使用在约7.7kP与8.8kP之间的压缩力形成剂量组合物后保存的菌落形成单位(CFU)的百分比的条形图，和(B)相对于用于使用包含不同浓度的山梨糖醇或麦芽糖醇的压缩后硬化组合物以及包含山梨糖醇和麦芽糖醇的不同混合物的组合物制备剂型的压缩力归一化的形成剂型后保存的CFU的百分比的条形图；

图5示出了相对于用于制备剂型的压缩力归一化的使用包含不同浓度的山梨糖醇或麦芽糖醇的压缩后硬化组合物以及包含山梨糖醇和麦芽糖醇的不同混合物的组合物制备的剂型的硬度；

图6示出了灰黄霉素从由可直接压缩的乳糖和80:10:10甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇共喷雾干燥方法制造的片剂中的溶出；

图7示出了上述制剂在不同压缩力下在t0和t24下的硬度值；

图8示出了阿昔洛韦从用不同粘合剂体系制造的片剂中的溶出释放；

图9示出了本公开的压缩的MUPS片剂。

尽管上述附图阐述了当前公开的实施方案，但是如讨论中所指出的，也可以考虑其他实施方案。本公开通过代表性而非限制性的方式呈现了说明性实施方案。本领域技术人员可以设计出许多其他修改和实施方案，它们落入当前公开的实施方案的原理的范围和精神内。

具体实施方式

概述

在某些实施方案中，本公开大体上涉及在API、益生菌和其他压力和/或水分敏感性材料的递送中的可直接压缩的粘合剂。更具体地，本公开涉及在低活性水条件下提供高可压片性的基于多元醇的共处理材料。所述共处理材料包括在压缩时的根据压缩力的高初始片剂硬度(拉伸强度)和在保持时间后的片剂硬度的大幅增加，而不需要通过水分或温度激活。在本公开的某些实施方案中，使用共处理的材料的灵活性和简单性在益生菌的菌落形成单位方面或在高度工程化的营养药物和药物活性成分方面高度保留。

本公开的某些实施方案具有许多优于已知片剂粘合剂的益处和优点。最值得注意地，本公开的某些实施方案中的粘合剂在低活性水条件下没有表现出如在大多数工业标准粘合剂中观察到的降低的可压片性。本文所述的本公开的某些实施方案利用了随着时间的推移而增加硬度的独特机制，所述机制不依赖于通过水分或温度激活，而是仅通过直接压缩激活。通过使用这种替代的固化机制，本公开的某些实施方案提供了对API、益生菌以及其他对水分、温度或压力敏感的材料的保护，所述保护是其他报道的固化方法的基础。

本公开的某些实施方案避免了引起材料进一步固结的固化，如对于糖和聚合物观察到的水分激活硬化。与其他固化方法相比，这导致对于本公开的每次硬度增加，崩解时间自然减少更少。相对于被压缩到此硬度的材料，本公开的共处理材料通过在硬度增加期间保持片剂孔隙率进一步提供了改进API的崩解和溶出的能力。

在改进加工成本和持续维护的成本方面存在益处。本公开的某些实施方案所具有的灵活性的实际实例在于，其能够使用比常规片剂粘合剂低的压缩力产生高片剂拉伸强度。例如，用户说明书可能要求通过直接压缩使材料固结所经受的压力保持足够低，以确保活生物体或用于掩味或直接递送的功能性包衣的完整性。

类似地，本公开的直接压缩粘合剂的机械特征允许它们用于几种药物和营养制品制造方法，其中通过固结处理载体以产生坚固且功能性的最终产品。如先前所讨论，其使用的简单性使其不受在其他粘合剂体系中产生固化效果所使用的专门的另外处理(如湿度或温度)的影响。

因此可以看出，本公开的某些实施方案提供了一种新型解决方案，其通过降低在低湿度环境内的压力成功地减少了活性成分功能性的损失。

现有的可商购的经粒化以提高可压片性的粘合剂或制剂典型地需要大于10kN的施加压缩力以获得满足坚固性要求的所得片剂。对于活性物质浓度较高的制剂，所需的压缩力可以相当高，例如20kN或更高。片剂的坚固性典型地以所得片剂的脆碎度和硬度表示。片剂硬度通常以N或千克力(Kp)为单位表示。1千克力相当于9.81N。所需片剂的典型硬度值取决于片剂的大小和形状以及最终用途(例如，咀嚼片和ODT可以具有较高的脆碎度，并且由于它们典型地不在下游被包衣而仍然是可接受的)。尽管难以概括，目标硬度的合理经验法则将是80-120N或8-10Kp。配方设计师可以使用拉伸强度作为达到片剂硬度的手段，因为这去除了对于考虑形状和尺寸影响的需要。可以达到至少1.5MPa的拉伸强度。对于约3.7mm厚的11.3mm片剂，这将等于约100N的硬度。如果使用硬度(以Kp计)与压缩力(以Kn计)的比率，将可以看到大于1的比率，以得到具有合适坚固性的片剂。除了脆碎度外，还需要考虑硬度值。尽管脆碎度的专论极限小于1％，但许多配方设计师的目标是脆碎度小于0.5％或更低。其原因是所得片剂需要耐受进一步的下游加工，如包衣和包装。现有的可商购的粘合剂随时间的推移表现出有限的压缩后硬化。如图1A-B中所示，在约8-11kN的压缩力下，使用各种可商购的粘合剂制备的剂型在储存24小时后表现出有限的硬度增加。事实上，PH102(一种用于提供对压力的缓冲作用的微晶纤维素粘合剂)在储存24小时后表现出剂量硬度降低大约15％。使用其他粘合剂(如Mannogem XL、Compressol SM和样品)制备的剂型表现出在约5％与50％之间的硬度增加。类似地，如例如在图2A-B和表1中所示，在约5-10kN的压缩力下，使用不同浓度的山梨糖醇或麦芽糖醇制备的剂型在储存24小时后也仅表现出有限的硬度增加。使用10％-30％山梨糖醇或10％-20％麦芽糖醇制备的剂型表现出在约30％与70％之间的硬度增加。在某些实施方案中，在压实或压缩后至多0.5小时、至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时、至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时、至多10小时、至多11小时、或至多12小时内观察到压缩后硬度的增加。在某些实施方案中，在压实或压缩后0.5小时后、1小时后、2小时后、3小时后、4小时后、5小时后、6小时后、7小时后、8小时后、9小时后、10小时后、11小时后、或12小时后不再观察到压缩后硬度的增加(例如，获得最大压缩后硬度)。在某些实施方案中，在压缩或压实后4小时内获得最大压缩后硬度。在某些实施方案中，在压缩或压实后6小时内获得最大压缩后硬度。在某些实施方案中，在压缩或压实后8小时内获得最大压缩后硬度。在某些实施方案中，在压缩或压实后4小时至约8小时之间获得最大压缩后硬度。

本公开涉及用于压缩后或压实后硬化的组合物和方法，从而能够生产具有在没有更大压缩力的情况下原本不可实现的硬度的剂型。换句话说，在不使用本公开的压缩后硬化组合物的情况下产生的剂型将需要更大的压缩力来产生与在使用本公开的压缩后硬化组合物的情况下产生的剂型相同的硬度，或可替代地没有表现出足够的硬度以给出可行的坚固片剂。通过利用压缩后硬化来驱动剂型的硬度而不是利用更大的压缩力，剂型的孔隙率(以及因此崩解时间)得以维持。更大的压缩力可以产生孔隙更少或更致密的剂型。在某些实施方案中，与在不使用本公开的压缩后硬化组合物的情况下生产的剂型相比，使用本公开的具有压缩后硬化的组合物允许产生具有相同孔隙率、但具有更大硬度的剂型。在某些实施方案中，与在不使用本公开的压缩后硬化组合物的情况下生产的剂型相比，使用本公开的压缩后硬化组合物允许产生具有相同硬度、但具有更大孔隙率的剂型。由于崩解时间是孔隙率的函数，因此在某些实施方案中，与在不使用本公开的压缩后硬化组合物的情况下产生的剂型相比，使用本公开的压缩后硬化组合物制备的剂型保留或具有更久的崩解时间。类似地，由于溶出时间是孔隙率的函数，因此在某些实施方案中，与在不使用本公开的压缩后硬化组合物的情况下产生的剂型相比，使用本公开的压缩后硬化组合物制备的剂型保留或具有更久的溶出时间。

本公开还涉及可以用于在不同剂型(例如，颗粒、片剂、糯米纸囊剂、压片或带剂(ribbon))中保存压缩敏感性或压力敏感性活性成分的组合物和方法。通过利用压缩后硬化来驱动压缩后剂型的硬度，可以降低制造剂型所需的压缩力的量，从而保护压缩敏感性或压力敏感性活性成分免受可能导致降解的过度力。使用压缩后硬化来驱动剂型在压缩后的耐久性和硬度，允许在低压缩力和低水分活度下制造高拉伸强度材料，这是可商购的赋形剂的不寻常特征。

本公开还涉及一种直接压缩粘合剂，其提供了使用材料的可压片性和压缩后松弛机制产生硬压片的独特方法。尽管结果可能受湿度和温度的影响，但固化机制与它们对激活的影响无关。共处理材料内的成分组合连同制造条件产生了材料的优越性能。固化效果的激活在低活性水条件下的压缩后发生。产生具有可接受的硬度和脆碎度的片剂所需的较低压缩力允许在压力敏感性材料中保存活性以及由于所用的较低压缩力而保留较低崩解时间。

定义

如本文所用，术语“硬度”意指组合物(例如，颗粒、剂型、片剂、糯米纸囊剂、带剂等)的特性使其能够耐受通常由渗透引起的变形。然而，术语硬度也可以指耐弯曲、刮擦、磨损或切割性。一种获得硬度值的方法是测量压头在特定时间施加特定力后留下的压痕的深度或面积。可以在任何时间和在任何已知处理之后，例如像在将剂型储存指定的保持时间之前和之后测量硬度。在某些实施方案中，可以使用压缩来确定剂型(例如，片剂)的硬度。可以将剂型放置在Schleuniger硬度测试仪的支架上(例如，在压碎片剂的两个爪之间)，并且以恒定速度在剂型上施加力。测量施加到片剂上的力，并且检测剂型何时破裂。

术语“压缩力”可以指施加到物体(例如，剂型)上的力，该力使得物体被压在一起或占据较少的空间。如本文所用，压缩力可以指用于将组合物压缩成所需剂型(如片剂、糯米纸囊剂或带剂)的力。压缩力是在将拉伸或拉紧物体的力的相反方向上施加的力。例如，按压物体将施加压缩力。如本文所用，术语“压缩力”可以指给定面积上的力。过大的压力可以对敏感性活性成分造成不利影响；本公开的组合物和方法可以减少或消除这些不利影响。

如本文所用，术语“水活度”(A_W)可以在25℃和1个大气压下测量。该术语是描述水对于任何化学相互作用的可用性的定量术语。在药剂学中，水活度通常在描述产品的水含量和与该水含量下的产品平衡的空气的相应相对湿度(RH)之间的关系的吸附等温线中使用。平衡RH与水活度直接相关，即：水活度＝RH/100。剂型中的低水活度通常是有利的，因为它们与趋向微生物生长的更低趋势和趋向水分敏感性活性药物成分的水解降解的更低趋势相关。此外，高水活度可以负面影响物理化学特性，如外观、硬度和/或溶出。

术语“干燥失重”是指当样品在加热条件下干燥时，样品中的水、溶剂和/或挥发性材料的蒸发量，表示为基于干燥前样品重量的百分比(％)。水含量可以基于水活度来确定，并且水含量定义为通过Karl-Fischer方法确定的水含量，这意味着此水含量包括例如片剂成分的晶体水的量。本公开提供了用于在低水活度下具有高拉伸强度的压缩后硬化材料的组合物和方法。

术语“集落形成单位”(CFU)是指用于估计样品中细菌、酵母或真菌细胞的数目的单位，所述样品可以是例如细胞培养物、饲料添加剂或饲料组合物。尽管当提及活细菌时通常使用，但术语菌落形成单位或CFU也可以定义为单个不存活的或不可培养的细菌细胞。

术语“压缩敏感性”或“压力敏感性”可以指当通过压缩或制粒或一般性固结而暴露于过量压力时劣化的活性成分。在药剂学中，例如，压缩敏感性或压力敏感性活性成分可以指当压缩成剂型(如片剂)时可能变得不存活的益生菌。压缩敏感性或压力敏感性活性成分也可以指例如包衣的活性药物成分和/或剪切敏感性结晶材料。本公开提供了用于产生能够使压缩后硬化最大化以在低压缩力下具有改进的硬度的材料的组合物和方法。

崩解是将物质破碎成微小碎片以改进其溶解度的过程。术语“崩解时间”通常是指在标准测试系统中剂型破碎成碎片所花费的时间。例如，崩解时间可以通过将剂型置于给定温度和压力下的溶液(例如，标准温度和压力下的蒸馏水)中，并检测剂型在不搅拌的情况下破碎成小于给定大小的颗粒的时间来确定。

溶出是通过其使得固态、气态或液态物质溶解在溶剂中以产生溶液并且可以用于确定药物在体内如何溶解的过程。术语“溶出时间”通常是指剂型溶解在溶剂中所花费的时间，并且可以使用溶出测试来测量。溶出测试可以用于检测药物、特别是活性药物成分(API)的物理特性的变化。差的溶解度可以降低溶出速率，并最终降低API在体内的生物利用度。

术语“共处理”可以指将两种或更多种多元醇一起加工以形成均质混合物。

如本文所用的“载体”或“媒介物”是指适于药物给药的载体材料。本文可使用的载体和媒介物包括本领域已知的任何此类物质，例如任何液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂、表面活性剂等，其是无毒的，并且不以有害的方式与组合物的其他组分相互作用。

短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触，而不产生过多毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

术语“活性药物成分”、“活性成分”、“单一活性物质”或“API”可以指生物活性的成分。在一些情况下，药物样品含有一种API。在一些情况下，药物样品含有多于一种API。

术语“益生菌”是指当以足够量给药时赋予宿主健康益处的微生物。

术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”旨在包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、以及惰性成分。此类药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂用于活性药物成分的用途是本领域熟知的。除了在任何常规的药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂与活性药物成分不相容的情况下，考虑其在本公开的各种实施方案的治疗组合物中的用途。另外的活性药物成分(如其他药物)也可以掺入所述组合物和方法中。

术语“药学上可接受的赋形剂”旨在包括能够与化合物共同给药以促进其预期功能的执行的媒介物和载体。此类介质用于药物活性物质的用途在本领域是熟知的。此类媒介物和载体的实例包括溶液、溶剂、分散介质、延迟剂、乳液等。任何其他适合与多结合化合物一起使用的常规载体也在本公开的范围内。

如本文所用，术语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”或“所述”通常被解释为涵盖单数形式和复数形式两者。

术语“约”和“大约”意指在数值的统计学上有意义的范围内。这种范围可以在给定值或范围的一个数量级内，优选在50％内，更优选在20％内，还更优选在10％内，并且甚至更优选在5％内。术语“约”或“大约”所涵盖的容许变化取决于所研究的特定系统，并且可以容易地被本领域普通技术人员所理解。此外，如本文所用，术语“约”和“大约”意指组成、量、制剂、参数、形状和其他数量和特征不是并且不必是精确的，而是可以根据需要是近似的和/或更大或更小，反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等以及本领域技术人员已知的其他因素。通常，尺寸、大小、制剂、参数、形状或其他数量或特征是“约”或“大约”，无论是否明确地这样陈述。应注意，具有非常不同的大小、形状和尺寸的实施方案可以采用所述的布置。

如本文所用的术语“基本上”可以指大部分或主要地，如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％或至少约99.999％或更多。

当在所附权利要求中使用时，过渡术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”以原始和修改形式关于哪些未引用的另外权利要求要素或步骤(如果有的话)被排除在一项或多项权利要求的范围之外限定了权利要求的范围。术语“包含”旨在是包括性的或开放式的，并且不排除任何另外的、未列举的要素、方法、步骤或材料。术语“由……组成”排除了权利要求中所指定的那些以外的任何要素、步骤或材料，并且在后一种情况下，排除了与一种或多种所指定的材料相关的普通杂质。术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制到指定的要素、步骤或一种或多种材料以及那些本质上不影响所要求保护的实施方案的一种或多种基本和新颖特征的要素、步骤或材料。在替代实施方案中，本文所述的所有组合物、方法和试剂盒可以由过渡术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任一个更具体地定义。

本公开的组合物可以适用于人(例如，可供人受试者食用，具有最小至无不良副作用，或合法地适合并被批准作为人的营养品)。通过本文所述的任何方法或组合物治疗的受试者可以是任何年龄的人，并且可以是成人、婴儿或儿童。

本公开的组合物可以适用于动物或适用于兽医用途(例如，可供非人类受试者食用，具有最小至无不良副作用，或合法地适合并被批准作为非人类的营养品)。可以将本文公开的任何组合物给药于非人类受试者，如实验室或农场动物。非人类受试者的非限制性实例包括实验室或研究动物、犬、山羊、豚鼠、仓鼠、小鼠、猪、非人类灵长类动物(例如，大猩猩、猿、猩猩、狐猴或狒狒)、大鼠、绵羊或牛。

制剂

本公开的压缩后硬化组合物通常包含两种或更多种共处理以形成均质材料的多元醇，其中所述两种或更多种多元醇包含以压缩后硬化组合物总重量的约5重量％至约25重量％的量存在的第一多元醇，和以压缩后硬化组合物总重量的5重量％至25重量％的量存在的第二多元醇。在某些实施方案中，所述两种或更多种多元醇可以包含以压缩后硬化组合物总重量的约50重量％至约90重量％的量的第三主要多元醇(例如，甘露糖醇)。在某些实施方案中，所述两种或更多种多元醇可以包含以压缩后硬化组合物总重量的约50重量％至约90重量％的量的第三和第四主要多元醇。在某些实施方案中，所述两种或更多种多元醇可以包含以压缩后硬化组合物总重量的约50重量％至约90重量％的量的第三、第四和第五主要多元醇。

使用本公开的压缩后硬化组合物制备的剂型(例如，包含压缩后硬化组合物和至少一种活性成分的组合物)通常包含两种或更多种共处理以形成均质材料的多元醇，其中所述两种或更多种多元醇包含以所述两种或更多种多元醇的总重量的约5重量％至约25重量％的量存在的第一多元醇，和以所述两种或更多种多元醇的总重量的5重量％至25重量％的量存在的第二多元醇，和一种或多种压缩敏感性或压力敏感性活性成分，其中按照用于形成固体剂型的压缩力的固体剂型的硬度在储存小于约24小时后(例如，在干燥条件下，或在不存在水分和/或热的情况下)为至少约2.0。在某些实施方案中，所述两种或更多种多元醇可以包含以所述两种或更多种多元醇的总重量的约50重量％至约90重量％的量的第三主要多元醇(例如，甘露糖醇)。在某些实施方案中，所述两种或更多种多元醇可以包含以所述两种或更多种多元醇的总重量的约50重量％至约90重量％的第三和第四主要多元醇。在某些实施方案中，所述两种或更多种多元醇可以包含以所述两种或更多种多元醇的总重量的约50重量％至约90重量％的第三、第四和第五主要多元醇。

在一些方面，本公开的方法可以用于制造具有最小至无水活度的剂型。在某些实施方案中，所述组合物(例如，包含压缩后硬化赋形剂和活性成分两者的剂型)包含低活性水。在某些实施方案中，所述组合物的活性水小于约0.7、小于约0.6、小于约0.5、小于约0.4、小于约0.3、小于约0.2、小于约0.1、小于约0.05或小于约0.01。

在某些实施方案中，使用压缩后硬化来增加剂型在一段储存时间内(例如，在干燥条件下，或在不存在水分和/或热的情况下)的硬度。剂型的硬度与用于制造剂型的压缩力之间的关系(例如，硬度/压缩力)在储存前后都可以用作储存期间观察到的压缩后硬化的量度。在某些实施方案中，本公开的剂型的初始硬度/压缩力(例如，在储存前，并且在有或没有活性药物成分的情况下)为至多约0.001千克力(kP)/千牛顿(kN)、至多约0.002kP/kN、至多约0.003kP/kN、至多约0.004kP/kN、至多约0.005kP/kN、至多约0.0075kP/kN、至多约0.01kP/kN、至多约0.1kP/kN、至多约0.25kP/kN、至多约0.5kP/kN、至多约1.0kP/kN、至多约1.5kP/kN、至多约2.0kP/kN或至多约2.5kP/kN。在某些实施方案中，本公开的剂型在压缩后硬化之后(例如，在储存之后)的硬度/压缩力在一段储存时间之后为至少约2.0kP/kN、至少约2.5kP/kN、至少约3.0kP/kN、至少约3.5kP/kN、至少约4.0kP/kN、至少约4.5kP/kN、至少约5.0kP/kN、至少约5.5kP/kN、至少约6.0kP/kN、至少约6.5kP/kN、至少约7.0kP/kN、至少约7.5kP/kN或至少约10kP/kN。在某些实施方案中，所述储存时间段为约6小时、约12小时、约16小时、约24小时、约36小时、约48小时或大于约48小时。

在某些实施方案中，使用压缩后硬化来增加剂型在一段储存时间内(例如，在干燥条件下，或在不存在水分和/或热的情况下)的硬度。在某些实施方案中，本公开的剂型的初始硬度(例如，在储存前，并且在有或没有活性药物成分的情况下)为至多约1.0千克力(kP)、至多约1.5kP、至多约2.0kP、至多约2.5kP、至多约3.0kP、至多约3.5kP、至多约4.0kP、至多约4.5kP、至多约5.0kP、至多约5.5kP、至多约6.0kP、至多约6.5kP、至多约7.0kP、至多约7.5kP、至多约8.0kP、至多约8.5kP、至多约9.0kP、至多约9.5kP、至多约10.0kP、至多约11kP、至多约12kP、至多约13kP、至多约14kP或至多约15kP。在某些实施方案中，本公开的剂型在压缩后硬化之后(例如，在储存之后)的硬度在一段储存时间之后为至少约0.001kP、至少约0.005kP、至少约0.01kP、至少约0.05kP、至少约0.1kP、至少约0.25kP、至少约0.5kP、至少约1kP、至少约2kP、至少约3kP、至少约4kP、至少约5kP、至少约6kP、至少约7kP、至少约8kP、至少约9kP、至少约10kP、至少约11kP、至少约12kP、至少约13kP、至少约14kP、至少约15kP、至少约16kP、至少约17kP、至少约18kP、至少约19kP、至少约20kP、至少约21kP、至少约22kP、至少约23kP、至少约24kP、至少约25kP、至少约30kP、至少约35kP或至少约40kP。在某些实施方案中，所述储存时间段为约6小时、约12小时、约16小时、约24小时、约36小时、约48小时或大于约48小时。

在某些实施方案中，使用压缩后硬化来增加剂型在一段储存时间内(例如，在干燥条件下，或在不存在水分和/或热的情况下)的硬度。在某些实施方案中，本公开的剂型(具有或不具有活性药物成分)在压缩后硬化之后(例如，在储存之后)的硬度比所述剂型的初始硬度(例如，在储存前)大至少约25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、175％、200％、225％、250％、300％、350％、400％、450％或500％。在某些实施方案中，所述储存时间段为约6小时、约12小时、约16小时、约24小时、约36小时、约48小时或大于约48小时。

A.压缩后硬化赋形剂

用于促进压缩后硬化压缩后的赋形剂可以包括两种或更多种共处理以形成均质材料的多元醇。多元醇的非限制性实例包括甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇及其任何衍生物。在某些实施方案中，本公开的组合物还可以包含蔗糖、右旋糖、麦芽糖、微晶纤维素、无水磷酸二钙、二水合磷酸二钙、磷酸钙、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硅化微晶纤维素、无水乳糖、乳糖一水合物、羟丙基纤维素和其任何衍生物中的一种或多种。

在一些实施方案中，本公开的组合物包含两种共处理以形成均质材料的多元醇(例如，第一多元醇和第二多元醇)。例如，本公开的组合物可以包含山梨糖醇和麦芽糖醇。在另一个实施例中，本公开的组合物可以包含山梨糖醇和木糖醇。在又另一个实施例中，本公开的组合物可以包含山梨糖醇和赤藓糖醇。所述组合物中第一多元醇与第二多元醇的比率可以是约1000:1、约500:1、约250:1、约100:1、约50:1、约20:1、约10:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:10、约1:20、约1:50、约1:100、约1:250、约1:500或约1:1000。在一些实施方案中，本公开的组合物包含三种共处理以形成均质材料的多元醇。在一些实施方案中，本公开的组合物包含多于三种共处理以形成均质材料的多元醇。

在某些实施方案中，所述组合物可以包含第一多元醇，并且所述第一多元醇可以以约0.1重量％、约0.5重量％、约1重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％存在于组合物中。在某些实施方案中，所述组合物可以包含第一多元醇，并且所述第一多元醇可以以约0.1体积％、约0.5体积％、约1体积％、约5体积％、约10体积％、约15体积％、约20体积％、约25体积％、约30体积％、约35体积％、约40体积％、约45体积％或约50体积％存在于组合物中。

在某些实施方案中，所述组合物可以包含第二多元醇，并且所述第二多元醇可以以约0.1重量％、约0.5重量％、约1重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％存在于组合物中。在某些实施方案中，所述组合物可以包含第二多元醇，并且所述第二多元醇可以以约0.1体积％、约0.5体积％、约1体积％、约5体积％、约10体积％、约15体积％、约20体积％、约25体积％、约30体积％、约35体积％、约40体积％、约45体积％或约50体积％存在于组合物中。

在一个实施例中，本公开的组合物可以包含约20重量％的为山梨糖醇的第一多元醇和约10重量％的为麦芽糖醇的第二多元醇。在另一个实施例中，本公开的组合物可以包含约10重量％的为山梨糖醇的第一多元醇和约10重量％的为麦芽糖醇的第二多元醇。在又另一个实施例中，本公开的组合物可以包含约10重量％的为山梨糖醇的第一多元醇和约20重量％的为麦芽糖醇的第二多元醇。在一些实施方案中，本公开的组合物可以包含3种多元醇。在一个实施例中，本公开的组合物可以包含约20重量％的为山梨糖醇的第一多元醇、约10重量％的为麦芽糖醇的第二多元醇、以及在约60重量％与约70重量％之间的为甘露糖醇的第三多元醇。在另一个实施例中，本公开的组合物可以包含约10重量％的为山梨糖醇的第一多元醇、约10重量％的为麦芽糖醇的第二多元醇、以及在约70重量％与约80重量％之间的为甘露糖醇的第三多元醇。在又另一个实施例中，本公开的组合物可以包含约10重量％的为山梨糖醇的第一多元醇、约20重量％的为麦芽糖醇的第二多元醇、以及在约60重量％与约70重量％之间的为甘露糖醇的第三多元醇。表29提供了包含3种多元醇以及各种重量比的甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇的示例性制剂的列表。

表29-包含甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇的制剂

在一些实施方案中，本公开包括具有显著的压缩后硬化的赋形剂体系，其延伸到在高载药率下难以压缩活性成分的压缩。可溶性粘合剂(如甘露糖醇、乳糖和山梨糖醇)由于其相对低的可压片性而在作为直接压缩粘合剂方面具有有限的用途。本公开的实施方案可以克服这些缺点，使得可以使用简单的直接压缩方法产生其中含有高含量的活性成分的坚固片剂，所述活性成分具有高含量的API。所得剂型具有所需的硬度(＞5kP)、拉伸强度(＞1.5MPa)和脆碎度(＜1％)。已经在包括对乙酰氨基酚、灰黄霉素、阿昔洛韦和布洛芬在内的活性成分范围上成功地产生了片剂，其中活性成分的含量为制剂重量的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。所得片剂与使用湿法制粒法或使用诸如硅化微晶纤维素或其他形式的基于不溶性纤维素的粘合剂的材料产生的等同片剂一样坚固。使用本公开的实施方案作为可溶性粘合剂与能够崩解的标准赋形剂组合制备的并且具有高含量的API的片剂具有足够的崩解和随后的溶出特性，这些特性是将满足专论要求的剂型的制剂的首要条件。这种可溶性粘合剂体系可以用作可溶的材料，并且可以在直接压缩方法中压缩，而不需要其他单元过程步骤，如湿法或干法制粒。特别地，本文所述的材料的特性对于制造高剂量(例如，大于100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、800mg或1000mg)的药物是高度期望的。此类药物目前需要制粒步骤，这可能是不期望的，因为药物可能是对水分敏感的。此外，本公开的实施方案提供了对于化学上具有伯或仲胺基团的药物的实用性，所述药物目前不能使用替代的可溶性粘合剂(如乳糖)制造，所述可溶性粘合剂导致含有伯或仲胺的药物经由美拉德反应的不稳定性。

当希望配制具有高载药率的高剂量药物时，典型地使用制粒方法(如湿法高剪切力或流化床或喷雾制粒技术)。在这些方法中，将粘合材料(如聚乙烯吡咯烷酮、HPMC或淀粉)喷雾到可溶性粘合剂(如乳糖或甘露糖醇)和药物组合上，以增加单独组分的大小，而且随后使形成的颗粒可更加压实。使用本公开的实施方案，不再需要这样的方法，因为如本文所证明的硬化现象产生高度可压实的可溶性粘合剂产品，从而甚至在相对低的压实力下也产生令人惊讶的坚固片剂。

在另一个实施方案中，片剂可以利用干法制粒方法(如通过将药物与使其更可压实并能够形成坚固片剂的材料(粘合剂)组合而滚筒压实或猛压)来配制。用于这种方法的材料包括不溶性粘合剂，如微晶纤维素。在又另一个实施方案中，通过将可压实性差或以高剂量存在的药物与不溶性粘合剂材料(如微晶纤维素(称为Avicel或Ceolus)或硅化微晶纤维素(称为ProSolv))共混来使用直接压缩法。

还存在一些共处理以试图实现药物和粘合组分的所需可压实性的粘合剂体系。存在的材料的实例包括微晶纤维素和甘露糖醇的组合(称为Avicel HFE)、微晶纤维素和乳糖的组合(称为Microcelac)以及乳糖聚维酮和共聚维酮的组合(称为Ludipress)。在某些实施方案中，从可压实性角度来看，本文所述的共喷雾干燥的材料令人惊讶地显示优于上述材料范围的性能，在低压缩力下提供特别高的片剂坚固性，同时保留某些崩解和溶出特性。

B.活性成分

本公开的组合物可以包含一种或多种活性成分。使用压实时的高初始硬度、随后压实后硬化以增加片剂硬度的本公开的组合物和方法可用于保存对压力或水分敏感的活性成分。通过使用压缩后硬化，代替更大的压缩力，可以使用更低的压缩力来制造在较低水活度下的各种剂型，从而保存压缩敏感性或水分敏感性活性成分。

压力敏感性和水分敏感性活性成分

本公开的组合物可以包含压力敏感性活性成分。在某些实施方案中，压力敏感性活性成分可以包含益生菌。益生菌的非限制性实例包括枯草芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、敏捷乳杆菌(Lactobacillusagilis)、无乳乳酸杆菌(Lactobacillus alactosus)、消化乳杆菌(Lactobacillusalimentarius)、嗜淀粉乳杆菌、噬淀粉乳杆菌(Lactobacillus amylovorans)、食淀粉乳杆菌(Lactobacillus amylovorus)、动物乳杆菌、巴他酸乳杆菌(Lactobacillus batatas)、巴伐利亚乳杆菌、双发酵乳杆菌(Lactobacillus bifermentans)、双岐乳杆菌、短乳杆菌、布氏乳杆菌、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、链状乳杆菌(Lactobacilluscatenaforme)、干酪乳杆菌、纤维二糖乳杆菌、丘状菌落乳杆菌(Lactobacilluscollinoides)、混淆乳杆菌(Lactobacillus confusus)、嗜粪乳杆菌、棒状乳杆菌、棒形乳杆菌(Lactobacillus corynoides)、卷曲乳杆菌、弯曲乳杆菌、德氏乳杆菌(Lactobacillusdelbrueckii)、德斯乳杆菌(Lactobacillus desidiosus)、广布乳杆菌(Lactobacillusdivergens)、肠道乳杆菌(Lactobacillus enterii)、香肠乳杆菌(Lactobacillusfarciminis)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、坚硬乳杆菌(Lactobacillusfrigidus)、食果糖乳杆菌(Lactobacillus fructivorans)、果糖乳杆菌(Lactobacillusfructosus)、格氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、耐盐乳杆菌(Lactobacillushalotolerans)、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、异型腐酒乳杆菌(Lactobacillus heterohiochii)、希氏乳杆菌(Lactobacillus hilgardii)、霍氏乳杆菌(Lactobacillus hordniae)、菊糖乳杆菌(Lactobacillus inulinus)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、约古特乳杆菌(Lactobacillus jugurti)、坎德勒氏乳杆菌(Lactobacillus kandleri)、开菲尔乳杆菌(Lactobacillus kefir)、乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、莱士曼氏乳杆菌(Lactobacillus leichmannii)、林氏乳杆菌(Lactobacillus lindneri)、马来酵素乳杆菌(Lactobacillus malefermentans)、迈勒乳杆菌(Lactobacillus mall)、麦芽香乳杆菌(Lactobacillus maltaromicus)、小乳杆菌(Lactobacillus minor)、微乳杆菌(Lactobacillus minutus)、运动乳杆菌(Lactobacillus mobilis)、鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus)、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、假植物乳杆菌(Lactobacillus pseudoplantarum)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、罗氏乳杆菌(Lactobacillus rogosae)、耐受乳杆菌(Lactobacillus tolerans)、扭曲乳杆菌(Lactobacillus torquens)、瘤胃乳杆菌(Lactobacillus ruminis)、清酒乳杆菌(Lactobacillus sake)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、旧金山乳酸菌(Lactobacillus sanfrancisco)、沙氏乳杆菌(Lactobacillus sharpeae)、发状乳杆菌(Lactobacillus trichodes)、牛痘乳杆菌(Lactobacillus vaccinostercus)、绿色乳杆菌(Lactobacillus viridescens)、小牛乳杆菌(Lactobacillus vitulinus)、木糖乳杆菌(Lactobacillus xylosus)、山梨氏乳杆菌(Lactobacillus yamanashiensis)、禾谷乳杆菌(Lactobacillus zeae)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)、乳酪链球菌(Streptococcus cremoris)、二乙酰乳酸链球菌(Streptococcus diacetylactis)、粪链(屎肠)链球菌(Streptococcus(Enterococcus)faecium)、中间链球菌(Streptococcusintermedius)、乳酸链球菌(Streptococcus lactis)、嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)和布拉氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)。在某些实施方案中，本公开的组合物可以在单一剂型中包含2、3、4、5、6、7、8、9、10种或多于10种益生菌。

已知许多水分敏感性成分，如氨氯地平、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂如西拉普利、阿司匹林、阿托伐他汀、达比加群、非洛地平、富马酸非索罗定、灰黄霉素、伊拉地平、伊伐他汀、兰索拉唑、左甲状腺素、洛伐他汀、烟酰胺(niacinanimide)、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奥美拉唑、胰液素(pancreatine)、泮托拉唑、肽、克拉维酸钾、普伐他汀、蛋白质、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、噻托溴铵、及其盐、酯和溶剂化物。水分敏感性意在包括由于暴露于水分(如大气湿度)而发生的成分物质的任何不期望的变化。此类变化可以包括形成一种或多种杂质的成分化合物降解、物理特征的变化和/或形态变化。

在一些情况下，水分敏感性成分的稳定性通过随时间的推移降解化合物的缓慢形成速率来证明。成分必须保持稳定(即，维持其效力和/或制剂中的杂质含量)的时间段根据制造商设定的商业规格而变化。例如，产品可能需要在制造后的六个月、一年、两年或某一其他时间的时间段内维持某些效力规格。产品的确定的保质期假定在指定的温度和湿度环境中在原始包装中的维持。

在某些实施方案中，压力敏感性活性物质可以是递送颗粒形式的某些亲脂性活性物质的手段，其中颗粒本身由脂质和API构成，有或没有表面活性剂或表面活性试剂或乳化剂，其中脂质体系是以固体、半固体或液体的形式，当以液体形式时，液体可以吸附到载体材料(如微晶纤维素、淀粉或二氧化硅、硅酸铝镁)上以产生固体颗粒。

其他活性成分也可以用于本公开的组合物中。适用于本公开的组合物中的活性成分的非限制性实例包括来自合成或来自大麻或大麻提取物的大麻素，如大麻二酚(Cannabidiol，CBD)、屈大麻酚、大麻酚(CBN)、大麻色原烯(CBC)、大麻萜酚(CBG)、大麻二酚(Cannabidivarin，CBV)、氢可酮/APAP(商标名称：

)、阿莫西林(商标名称：

)、赖诺普利(商标名称：

)、埃索美拉唑(商标名称：

)、阿托伐他汀(商标名称：

)、辛伐他汀(商标名称：

)、氯吡格雷(商标名称：

)、孟鲁司特(商标名称：

)、瑞舒伐他汀(商标名称：

)、美托洛尔(商标名称：

)、艾司西酞普兰(商标名称：

)、阿奇霉素(商标名称：

)、阿布特诺(商标名称：

HFA)、氢氯噻嗪(商标名称：HCTZ)、二甲双胍(商标名称：

)、舍曲林(商标名称：

)、布洛芬(商标名称：

)、唑吡坦(商标名称：

)、呋塞米(商标名称：

)、奥美拉唑(商标名称：

)、曲唑酮(商标名称：

)、缬沙坦(商标名称：

)、曲马多

度洛西汀(商标名称：

)、华法林(商标名称：

)、氨氯地平(商标名称：

)、羟考酮/APAP(商标名称：

)、喹硫平(商标名称：

)、普鲁米近(商标名称：

)、氟替卡松(商标名称：

)、阿普唑仑(商标名称：

)、氯硝西泮(商标名称：

)、贝那普利(商标名称：

)、美洛昔康(商标名称：

)、西酞普兰(商标名称：

)、头孢氨苄(商标名称：

)、噻托溴铵(商标名称：

)、加巴喷丁(商标名称：

)、阿立哌唑(商标名称：

)、环苯扎林(商标名称：

)、甲基泼尼松龙(商标名称：

)、哌甲酯(商标名称：

)、非索非那定(商标名称：

)、卡维地洛(商标名称：

)、肌安宁(商标名称：

)、地高辛(商标名称：

)、美金刚(商标名称：

)、阿替洛尔(商标名称：

)、安定(商标名称：

)、羟考酮(商标名称：

)、利塞膦酸(商标名称：

)、叶酸(商标名称：

)、奥美沙坦(商标名称：

)、泼尼松(商标名称：

)、多西环素(商标名称：

)、阿仑膦酸盐(商标名称：

)、泮托拉唑(商标名称：

)、坦索罗辛(商标名称：

)、氨苯蝶啶/HCTZ(商标名称：

)、帕罗西汀(商标名称：

)、丁丙诺啡(商标名称：

)、依那普利(商标名称：

)、洛伐他汀(商标名称：

)、比格列酮(商标名称：

)、普伐他汀(商标名称：

)、氟西汀(商标名称：

)、地特胰岛素(商标名称：

)、氟康唑(商标名称：

)、左氧氟沙星(商标名称：

)、利伐沙班(商标名称：

)、塞来昔布(商标名称：

)、可待因/APAP(商标名称：

#2)、莫米松(商标名称：

)、环丙沙星(商标名称：

)、门冬胰岛素

文拉法辛(商标名称：

)、氯羟去甲安定(商标名称：

)、依折麦布(商标名称：

)、雌激素(商标名称：

)、别嘌呤醇(商标名称：

)、青霉素(商标名称：Pen

)、西他列汀(商标名称：

)、阿米替林(商标名称：

)、可乐定(商标名称：

)、拉坦前列素(商标名称：

)、利右苯丙胺(商标名称：

)、烟酸(商标名称：

)、萘普生(商标名称：

)、右兰索拉唑(商标名称：

)、格列本脲(商标名称：

)、奥氮平(商标名称：

)、托特罗定(商标名称：

)、雷尼替丁(商标名称：

)、法莫替丁(商标名称：

)、地尔硫卓(商标名称：

)、甘精胰岛素(商标名称：

)、甲状腺(商标名称：Armour

)、安非他酮(商标名称：

)、西替利嗪

托吡酯(商标名称：

)、伐昔洛韦(商标名称：

)、右佐匹克隆(商标名称：

)、阿昔洛韦(商标名称：

)、头孢地尼(商标名称：

)、克林霉素(商标名称：

)、秋水仙碱(商标名称：

)、吉非贝齐(商标名称：

)、愈创甘油醚(商标名称：

)、格列吡嗪(商标名称：

)、厄贝沙坦(商标名称：

)、甲氧氯普胺(商标名称：

)、氯沙坦(商标名称：

)、美克洛嗪(商标名称：

)、甲硝唑(商标名称：

)、维生素D(商标名称：

)、睾酮(商标名称：

)、罗匹尼罗(商标名称：

)、奥洛他定(商标名称：

)、莫西沙星(商标名称：

)、依诺肝素(商标名称：

)、芬太尼(商标名称：

)、双环维林(商标名称：

)、比索洛尔(商标名称：

)、托莫西汀(商标名称：

)、雷米普利(商标名称：

)、替马西泮(商标名称：

)、苯丁胺(商标名称：

P)、喹那普利(商标名称：

)、西地那非(商标名称：

)、昂丹司琼(商标名称：

)、奥司他韦(商标名称：

)、甲氨蝶呤(商标名称：

)、达比加群(商标名称：

)、布地奈德(商标名称：

)、多沙唑嗪(商标名称：

)、去甲文拉法辛(商标名称：

)、赖脯胰岛素(商标名称：

)、克拉霉素(商标名称：

)、丁螺环酮(商标名称：

)、非那雄胺(商标名称：

)、酮康唑(商标名称：

)、索利那新(商标名称：

)、美沙酮(商标名称：

)、米诺环素(商标名称：

)、非那吡啶(商标名称：

)、螺内酯(商标名称：

)、伐地那非(商标名称：

)、氯倍他索(商标名称：

)、苯佐那酯(商标名称：

)、双丙戊酸盐(商标名称：

)、度他雄胺(商标名称：

)、非布索坦(商标名称：

)、拉莫三嗪(商标名称：

)、去甲替林(商标名称：

)、罗氟司特(商标名称：

)、雷贝拉唑(商标名称：

)、依那西普(商标名称：

)、奈比洛尔(商标名称：

)、萘丁美酮(商标名称：

)、硝苯地平(商标名称：

)、呋喃妥因(商标名称：

)、硝酸甘油(商标名称：

SL)、奥昔布宁(商标名称：

)、他达拉非(商标名称：

)、曲安西龙(商标名称：

)、卡巴拉汀(商标名称：

)、兰索拉唑(商标名称：

)、头孢呋辛(商标名称：

)、美索巴莫(商标名称：

)、曲伏前列素(商标名称：

)、鲁拉西酮(商标名称：

)、特拉唑嗪(商标名称：

)、舒马曲坦(商标名称：

)、雷洛昔芬(商标名称：

)、米氮平(商标名称：

)、阿达木单抗(商标名称：

)、苯扎托品(商标名称：

)、巴氯芬(商标名称：

)、肼苯哒嗪(商标名称：

)、莫匹罗星(商标名称：

)、普萘洛尔(商标名称：

)、伐尼克兰(商标名称：

)、维拉帕米(商标名称：

)、克霉唑(商标名称：

)、苯妥英(商标名称：

)、普拉克索(商标名称：

)、利拉鲁肽(商标名称：

)、替格瑞洛(商标名称：

)、双氯芬酸(商标名称：

)、沙格列汀(商标名称：

)、洛美他派(商标名称：

)、替扎尼定(商标名称：

)、安非他明/右旋安非他命(商标名称：

)、带状疱疹疫苗(商标名称：

)、依折麦布/辛伐他汀(商标名称：

)、维拉唑酮(商标名称：

)、羟嗪(商标名称：

)、多奈哌齐(商标名称：

)、对乙酰氨基酚(商标名称：

)、奥卡西平(商标名称：

)以及上述任何物质的衍生物以及上述任何物质的组合。

C.其他添加剂

考虑本公开的组合物可以包含其他添加剂(例如，用于保存或缓冲活性成分，或用于调味)。添加剂和非活性成分可以包括但不限于粘合材料、染料、防腐剂和调味剂。添加剂或非活性成分的非限制性实例包括阿拉伯胶、乙酰磺胺酸、乙酰磺胺酸钾、乙酸、丙酮、柠檬酸乙酰基三丁酯、醇、藻酸、α-生育酚、氯化铝、碱式氯化铝丙二醇络合物(aluminumchlorohydrex propylene glycol)、氢氧化铝、铝色淀染料、氧化铝、硅酸铝、硬脂酸铝、硫酸铝、酰胺树脂、氨基苯甲酸钠、氨、甲基丙烯酸铵共聚物、A型甲基丙烯酸铵共聚物、B型甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸铵共聚物类、氯化铵、氢氧化铵、月桂基聚氧乙烯醚-5硫酸铵、磷酸氢二铵、人工香料、人工葡萄香料、人工薄荷香料、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、阿斯巴甜、阿斯巴甜粉末、香蕉、硫酸钡、苯扎氯铵、苯甲酸、苄醇、倍他环糊精(betadex)、黑醋栗、黑醋栗香料、黑色油墨、黑色颜料、黑莓、蓝色染料、丁醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、对羟基苯甲酸丁酯、钙、碳酸钙、磷酸钙、无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、硅酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙、无水硫酸钙、二水合硫酸钙、小烛树蜡、小烛树蜡粉末、卡波姆、卡波姆934、卡波姆934p、A型卡波姆均聚物、B型卡波姆均聚物、C型卡波姆均聚物、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胭脂红、巴西棕榈蜡、角叉菜胶、蓖麻油、蓖麻蜡、纤维素乙酸酯(cellacefate)、纤维素、乙酸纤维素、纤维素化合物、粉状纤维素、纤维素聚合物、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、氯化十六烷基吡啶鎓、樱桃、柠檬酸、无水柠檬酸、一水合柠檬酸、胭脂虫红、椰子油、松香、着色剂(colorant)、着色剂(coloring agent)、可压缩蔗糖、可压缩糖、糖果糖(confectioners sugar)、共聚维酮、玉米、玉米油、玉米淀粉、玉米糖浆、玉米糖浆固体、玉米衍生蛋白、棉籽油、蔓越橘、交联羧甲基纤维素钠、A型交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、盐酸半胱氨酸、D&C蓝1号、D&C绿5号、D&C红21号、D&C红22号、D&C红27号、D&C红27号铝色淀、D&C红27号色淀、D&C红28号、D&C红28号铝色淀、D&C红30号、D&C红30号铝色淀、D&C红33号、D&C红40号、D&C红6号、D&C红6号色淀、D&C红7号、D&C红7号钙色淀、D&C黄10号、D&C黄10号铝色淀、D&C黄10号色淀、D&C黄5号、D&C黄6号、无水乙醇、葡萄糖结合剂(dextrate)、右旋糖、一水合右旋糖、磷酸氢钙、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、磷酸二钙、邻苯二甲酸二乙酯、碳酸二羟铝钠、聚二甲基硅氧烷、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、二甲基聚硅氧烷、多库酯钠、染料、依地酸钙二钠、依地酸二钠、可食用的黑色油墨、卵磷脂、赤藓红、赤藓红钠、乙醇胺、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙醇、丁酸乙酯、异戊酸乙酯、乙基纤维素、乙基纤维素(10mPa.s)、乙基纤维素(100mPa.s)、乙基纤维素(20mPa.s)、乙基纤维素(7mPa.s)、乙基纤维素类、乙二醇单乙醚、乙基香兰素、丙烯酸树脂(eudragit)、FD&C蓝1号、FD&C蓝1号铝色淀、FD&C蓝1号色淀、FD&C蓝2号、FD&C蓝2号铝色淀、FD&C蓝2号色淀、FD&C绿3号、FD&C绿3号铝色淀、FD&C红3号、FD&C红4号、FD&C红40号、FD&C红40号铝色淀、FD&C红40号色淀、FD&C黄10号、FD&C黄10号铝色淀、FD&C黄10号色淀、FD&C黄5号、FD&C黄5号铝色淀、FD&C黄5号色淀、FD&C黄6号、FD&C黄6号铝色淀、FD&C黄6号色淀、氧化铁、氧化铁黑、氧化铁棕、氧化铁橙、氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁类(ferricoxides)、氧化亚正铁、富马酸亚铁、氧化亚铁、香料、香料类(flavors)、香精、富马酸、蒸气沉积二氧化硅、明胶、葡糖胺、盐酸葡糖胺、盐酸谷氨酸、甘油(glycerin)、甘油(glycerol)、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、甘氨酸、羟乙酸酯、氨化甘草甜素、瓜尔胶、硬明胶胶囊、硬石蜡、盐酸、hydrocloric acid、过氧化氢、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、氢化豆油、氢化大豆油、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素2208、羟丙甲纤维素2208(100mPa.s)、羟丙甲纤维素2208(100000mPa.s)、羟丙甲纤维素2208(15000mPa.s)、羟丙甲纤维素2208(3mPa.s)、羟丙甲纤维素2208(4000mPa.s)、羟丙甲纤维素2910、羟丙甲纤维素2910(15mPa.s)、羟丙甲纤维素2910(15000mPa.s)、羟丙甲纤维素2910(3mPa.s)、羟丙甲纤维素2910(5mPa.s)、羟丙甲纤维素2910(50mPa.s)、羟丙甲纤维素2910(6mPa.s)、羟丙甲纤维素2910 3cp、羟丙甲纤维素2910 50cp、羟丙甲纤维素2910 5cp、羟丙甲纤维素2910 6cp、羟丙甲纤维素3cp、羟丙甲纤维素5cp、羟丙甲纤维素6cp、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素类、靛蓝二磺酸钠、铁、对羟基苯甲酸异丁酯、异丙基、异丙醇、乳糖醇、单水合乳糖醇、乳糖、无水乳糖、水合乳糖、一水合乳糖物、卵磷脂、柠檬油、亮氨酸、轻质矿物油、低取代的羟丙基纤维素、镁、硅酸镁铝、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、重质氧化镁、硅酸镁、硬脂酸镁、三硅酸镁、马来酸、苹果酸、麦芽糖糊精、甘露糖醇、中链甘油三酯、葡甲胺、薄荷醇、介孔硅胶、甲基丙烯酸、a型甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)、甲基丙烯酸共聚物、B型甲基丙烯酸共聚物、甲醇(methanol)、甲醇(methyl alcohol)、肉桂酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基纤维素、甲基纤维素(100mPa.s)、甲基纤维素(15mPa.s)、甲基纤维素(400mPa.s)、二氯甲烷、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、微晶纤维素、微晶蜡、矿物油、薄荷、薄荷乳香料、薄荷醇(mintmenthol)、改性玉米淀粉、柠檬酸一钠、天然和人工橙香料、天然香料、天然薄荷香料(natural mint flavor)、天然薄荷香料(natural peppermint flavor)、天然树脂、壬苯醇醚-100、油酸、橄榄油、opacode黑、橙乳香料、橙汁、橙油、橙-菠萝香料、其他成分、棕榈仁油、石蜡、部分氢化的大豆和棕榈油、花生油、薄荷、薄荷香料、薄荷油、药学釉料、苯丙氨酸、磷酸、哌嗪、波拉克林钾、波拉克林钠、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚丙烯酸酯分散体30％、聚卡波非、聚右旋糖、聚乙二醇、聚乙二醇1450、聚乙二醇300、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇600、聚乙二醇6000、聚乙二醇800、聚乙二醇8000、聚半乳糖醛酸、交联聚维酮xl、聚山梨糖醇酯、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、钾、碳酸氢钾、酒石酸氢钾、碳酸钾、无水碳酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、氢氧化钾、山梨酸钾、马铃薯淀粉、聚维酮、聚维酮k12、聚维酮k25、聚维酮k29/32、聚维酮k30、聚维酮k90、沉淀碳酸钙、预胶化玉米淀粉、预胶化淀粉、没食子酸丙酯、丙二醇、丙二醇藻酸酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、覆盆子、粗糖、核黄素、米淀粉、糖精、糖精钠、sd-45醇、sda-3a醇、芝麻油、虫胶、硅化微晶纤维素、二氧化硅、二氧化硅胶体、硅酮、二甲基硅油、二甲基硅油乳液、钠、藻酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、一水合碳酸钠、酪蛋白酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、二水合柠檬酸钠、乙醇酸钠、氢氧化钠、月桂醇聚醚硫酸钠、十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulphate)、焦亚硫酸钠、单月桂酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、丙酸钠、淀粉乙醇酸钠、A型马铃薯淀粉乙醇酸钠、硬脂酸钠、硬脂酰富马酸钠、巯基乙醇酸钠、三聚磷酸钠、山梨酸、脱水山梨糖醇、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇、专用山梨糖醇(sorbitol special)、大豆卵磷脂、大豆油、留兰香、淀粉、硬脂酸、硬脂醇、草莓、草莓瓜拉那香料(strawberry guarana flavor)、浓氨溶液、琥珀酸、三氯蔗糖、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯、糖6x粉、糖球、向日葵油、合成氧化铁、合成氧化铁黑、合成氧化铁红、合成氧化铁黄、合成氧化铁类、木薯淀粉、酒石酸、酒石黄、牛磺酸、TIMERx-N、二氧化钛、氧化钛、黄蓍胶、三醋精、山萮酸甲酯(tribehenin)、磷酸三钙、柠檬酸三乙酯、三肉豆蔻精(trimyristin)、无水柠檬酸三钠、二水合柠檬酸三钠、氨基丁三醇、热带共混香料、香草、香草香料、香草醛、维生素e、水、蜡、小麦淀粉、白蜡、黄原胶、木糖醇、黄蜡、葡萄糖酸锌和硬脂酸锌。

在一些情况下，本文所述的组合物可以包含另外的赋形剂(例如，与上述压缩后硬化赋形剂分开)，其可以提供长期保存、使含有有效活性成分的制剂膨胀、促进药物吸收、降低粘度、增加风味或提高组合物的溶解度。赋形剂的非限制性实例可以包括抗粘剂、粘合剂(例如，蔗糖、乳糖、淀粉、纤维素、明胶或聚乙二醇)、包衣(例如，羟丙基甲基纤维素或明胶)、崩解剂、染料、香料(例如，薄荷、桃、覆盆子或香草)、助流剂、润滑剂、防腐剂(例如，酸、酯、酚、汞化合物或铵化合物)、吸附剂或药物递送媒介物(例如，石油或矿物油)。本公开的组合物可以包含按重量计或按体积计约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或大于约50％的赋形剂。例如，组合物可以包含5体积％的赋形剂。

在某些实施方案中，本公开的组合物可以包含一种或多种润滑剂。润滑剂的非限制性实例包括硼酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钠、Carbowax(PEG)4000-6000、硬脂酸、油酸钠、Sterotex、苯甲酸钠、滑石粉、乙酸钠、蜡、十二烷基硫酸钠、Stear-O-Wet、十二烷基硫酸镁、山嵛酸甘油酯和氢化油。润滑剂的浓度可以在总组合物重量的约0.1％与5％之间，其中总组合物包含两种或更多种多元醇(例如，甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇，重量比为85:10:5)、盐或润滑剂(例如，硬脂酸镁)、任选地选自硅胶、蒸气沉积二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸铝镁和二氧化硅(例如，Syloid 3150)中的一种或多种、任选地活性成分和任选地赋形剂。例如，本公开的组合物可以包含约83重量％的甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇(重量比为85:10:5)、约2重量％的硬脂酸镁和约15重量％的Syloid 3150。本公开的组合物的示例性实施方案可以包含约1重量％的硼酸、约0.25重量％至约2重量％的硬脂酸镁、约0.25重量％至约2重量％的硬脂酸钙、约0.25重量％至约2重量％的硬脂酸钠、约0.25重量％至约2.5重量％的硬脂酰富马酸钠、约1重量％至约5重量％的Carbowax(PEG)4000-6000、约0.25重量％至约2重量％的硬脂酸、约5重量％的油酸钠、约0.25重量％至约1重量％的Sterotex、约5重量％的苯甲酸钠、约1重量％至约5重量％的滑石粉、约5重量％的乙酸钠、约1重量％至约5重量％的蜡、约1重量％至约5重量％的十二烷基硫酸钠、约1重量％至约5重量％的Stear-O-Wet、约1重量％至约2重量％的十二烷基硫酸镁、约0.5重量％至约3重量％的山嵛酸甘油酯和/或约1重量％至约5重量％的氢化油。

在另一个实施例中，组合物可以包含10重量％的赋形剂。考虑可以基于组合物中的活性成分选择一种或多种递送媒介物。因此，可以选择递送媒介物，例如，以改进活性成分的功效，防止活性成分的降解和/或增加活性成分的半衰期，降低毒性，和/或降低免疫原性。还考虑可以选择一种或多种递送媒介物来控制活性成分的浓度(例如，能够在组合物的单次给药中递送较高剂量的活性成分的递送媒介物)。示例性的媒介物可以包括但不限于一种或多种聚合物(例如，聚乙二醇(PEG))、聚赖氨酸、葡聚糖、脂质、胆固醇基团、类固醇、碳水化合物和寡糖。

在某些实施方案中，本公开的组合物可以包含一种或多种增溶剂。如本文所用，“增溶剂”包括化合物，如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇异丙醇、胆固醇、胆盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、丙二醇和异山梨糖醇二甲醚等。本公开的组合物可以包含按重量计或按体积计约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或大于约50％的增溶剂。例如，组合物可以包含10体积％的增溶剂。在另一个实施例中，组合物可以包含5重量％的增溶剂。

在一些实施方案中，本文所述的组合物包含赋形剂、其他医学或药学试剂、载体、佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶解促进剂、和用于调节组合物的渗透压、摩尔渗透压浓度和/或克分子渗透压浓度的盐。在其他实施方案中，赋形剂、载体、佐剂可用于形成药学上可接受的增稠组合物。在一些实施方案中，组合物包含稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂选自例如脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿聚合物及其组合。在一些实施方案中，还使用稳定剂的酰胺类似物。在另一个实施方案中，所选的稳定剂改变组合物的疏水性(例如，油酸、蜡)，或改进组合物中各种组分的混合(例如，乙醇)，控制配方中的水分含量(例如，PVP或聚乙烯吡咯烷酮)，控制相的流动性(熔点高于室温的物质，如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物；蜡)，和/或改进配方与本公开的流体递送装置的相容性。在另一个实施方案中，这些稳定剂中的一些用作溶剂/助溶剂(例如，乙醇)。其他有用的组合物包含一种或多种抗氧化剂以在需要时提高化学稳定性。举例来说，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。在一个实施方案中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含硫醇的化合物和其他通用稳定剂。在一个实施方案中，使用介孔硅胶、蒸气沉积二氧化硅作为干燥剂或API稳定剂或载体。

还其他有用的组合物包含一种或多种表面活性剂以提高物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、烷基苯基醚、辛苯聚醇10和辛苯聚醇40。

在一些实施方案中，组合物包含片剂粘合剂、颗粒粘合剂和表面活性剂。有用的压片和制粒粘合剂包括例如化合物，如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量。其他粘合剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、藻酸钠、树胶(例如黄蓍胶和阿拉伯胶)、瓜尔胶、黄原胶类(包括黄原胶)、糖、纤维素类(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。在一些实施方案中，有用的水性粘合剂还含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括水溶性聚合物，如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物，如交联的含羧基聚合物。

在一些实施方案中，组合物包含另外的表面活性剂(助表面活性剂)和/或缓冲剂和/或溶剂。在一些实施方案中，表面活性剂和/或缓冲剂和/或溶剂是a)天然和合成的亲脂性试剂，例如磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非离子表面活性剂，其包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(斯潘类)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(吐温20)和其他吐温类、脱水山梨糖醇酯、甘油酯，例如Myrj和三乙酸甘油酯(三醋精)、聚乙二醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、聚山梨糖醇酯80、泊洛沙姆(poloxamer)、泊洛沙姆(poloxamine)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，

RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、

EL)和其他Cremophor、磺基琥珀酸酯、烷基硫酸盐(SLS)；PEG甘油脂肪酸酯，如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)、PEG-4辛酸/癸酸甘油酯(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32月桂酸甘油酯(Gelucire 444/14)、PEG-6单油酸甘油酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6亚油酸甘油酯(Labrafil M 2125CS)；丙二醇单-和二-脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；

700、抗坏血酸-6-棕榈酸酯、硬脂胺、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯及其任何组合或混合物；c)阴离子表面活性剂，包括但不限于羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、磺基琥珀酸钠、二辛基、藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸钾、胆盐及其任何组合或混合物；和d)阳离子表面活性剂，如季铵化合物、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵。

在一些实施方案中，本文所述的组合物包含稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂是溶解在溶液(例如磷酸盐缓冲盐水溶液)中的盐(例如，氯化钠)、乳糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素如

磷酸氢钙、二水合磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥的乳糖；预胶化淀粉，可压缩的糖，如

(Amstar)；甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、基于蔗糖的稀释剂、糖果糖；一水合一元硫酸钙、二水合硫酸钙；三水合乳酸钙、葡萄糖结合剂；水解的谷物固体、直链淀粉；粉状纤维素、碳酸钙；甘氨酸、高岭土；甘露糖醇、氯化钠；肌醇、膨润土或其组合。本公开的组合物可以包含按重量计或按体积计约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或大于约50％的稀释剂。例如，组合物可以包含5体积％的稀释剂。在另一个实施例中，组合物可以包含8重量％的稀释剂。

在某些实施方案中，本公开的组合物可以包含多种媒介物、赋形剂、载体、增溶剂等。在任何实施方案中，第一媒介物、赋形剂、载体或增溶剂与第二媒介物、赋形剂、载体或增溶剂的比率(体积比或重量比)小于约1:10000、约1:10000、约1:5000、约1:2500、约1:1000、约1:500、约1:250、约1:200、约1:150、约1:100、约1:90、约1:80、约1:70、约1:60、约1:50、约1:40、约1:30、约25:1、约1:20、约1:10、约1:5、约1:1、约5:1、约10:1、约15:1、约20:1、约25:1、约30:1、约40:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、约100:1、约150:1、约200:1、约250:1、约500:1、约1000:1、约2500:1、约5000:1、约10000:1或大于约10000:1。

方法

本公开提供了利用硬化来增加剂型的硬度的方法，所述剂型包含两种或更多种赋形剂，将所述赋形剂共处理以在压缩后(例如，压实后)形成均质材料(例如，两种或更多种多元醇)。特别地，本公开的方法(例如，用于剂型的压缩后硬化)可以在不存在水分和/或热的情况下进行。在某些实施方案中，共处理可以选自喷雾干燥、喷雾凝结、制粒、冻干、流化床制粒、挤出球化和美式干法制粒(chilsonation)。

在一个使用喷雾干燥方法的实施方案中，在Büchi Mini喷雾干燥器B-290中制造粉末。在Thermo Fisher Cimarec+SP88857100加热板/搅拌板上的400-600ml烧杯中制备40％固体的溶液。将不同比率的甘露糖醇/山梨糖醇/麦芽糖醇混合物添加到180g H₂O中，同时用搅拌棒搅拌并在加盖烧杯中加热至约90℃。将也在加热板上的第二烧杯填充90℃H₂O，并且在运行溶液之前和之后泵送通过干燥器几分钟，以准备/清洁溶液管线。在通电后，将Büchi Mini喷雾干燥器B-290设定成入口温度为100℃，抽吸器为78％，蠕动泵速为10(当泵送时)，雾化器PSI为45，并且吹扫速率为1。一旦将系统加热到约70℃的出口温度，则将90℃H₂O泵送通过管线以帮助校准用于溶液的系统。在出口温度稳定之后，停止喷雾H₂O，并且开始喷雾加热的40％固体的溶液。出口温度应保持接近68℃。一旦完成溶解，则再次喷雾加热的90℃H₂O持续另外约1分钟以清洁所有溶液的管线。然后将材料从喷雾干燥器中移出，并且在烘箱中在80℃下干燥至少20分钟(如果需要)。压片-一旦干燥，则将材料通过网筛解团块并且与1％-2％硬脂酸镁进行袋共混。如果测试CFU，则此时也将该材料袋共混。然后将该材料分配成800mg份，以在Natoli单工位NP-RD10A压片机上单独压片。然后将片剂用0.6250圆形FFBE工具在多种压缩力下压缩。在制造时测试多个片剂的片剂特征。将另外的片剂密封在具有干燥剂的箔衬里中，并在所需的时间范围内进行片剂物理性的测试。

在某些实施方案中，本公开的方法包括喷雾凝结(也称为喷雾冷却、喷雾冷冻和熔融凝结)活性成分和可凝结的赋形剂。喷雾凝结通常是指这样的方法，通过其将液体熔体或可凝结赋形剂在冷却室内雾化成球形细液滴的喷雾。在此，液滴遇到足够冷的气流以使液滴凝固。通过冷却使可凝结的赋形剂从软的或流体状态转变为刚性的或固体状态被称为凝结。先前的研究表明，使用喷雾凝结制备微粒，其目的是增加水溶性差的API的溶解度和溶解速率(Int.J.Pharm.2009,381(2),176-83)，获得控释剂型(Eur.J.Pharm.Bio.2008,70,409-20)和掩味应用(Chem.Pharm.Bull.1999,47(2),220-25)。

可用于本公开的各种实施方案的可凝结赋形剂可以选自

116、

118、

GTP、

NF、

K、氢化蓖麻油、可可脂、合成蜡、微晶蜡、石蜡、长链醇(如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇)、醚取代的纤维素(如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素)、长链脂肪酸酯(如甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、甘油二山嵛酸酯、甘油三酯、单-、二-和三酰基甘油酯的混合物，包括甘油单-、二-和三山嵛酸酯的混合物、甘油三硬脂酸酯、甘油三棕榈酸酯和氢化植物油)、蜡(如巴西棕榈蜡和白黄蜂蜡)、羧酸(如硬脂酸、苯甲酸和柠檬酸)。

在某些实施方案中，本公开的方法可以包括干燥步骤。干燥可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行。在某些实施方案中，可以使用干燥剂来干燥组合物。在另一个实施方案中，可以通过加热(例如，使用烘箱)干燥组合物。在另一个实施方案中，可以通过空气干燥来干燥组合物。

可以将本公开的组合物储存一段时间(例如，压缩成片剂后)以允许压缩后硬化以增加剂型的硬度。在某些实施方案中，可以将组合物储存约6小时、约12小时、约16小时、约24小时、约36小时、约48小时或大于约48小时的时间段。在某些实施方案中，用于形成固体剂型的硬度(kP)/压缩力(kN)在储存(例如，在干燥条件下，或在不存在水分和/或热的情况下)小于约6小时后为至少约0.001、至少约0.002、至少约0.003、至少约0.004、至少约0.005、至少约0.0075、至少约0.01、至少约0.1、至少约0.25、至多约0.5、至少约1.0、至少约1.5、至少约2.0、至少约2.5、至少约3.0、至少约3.5、至少约4.0、至少约4.5、至少约5.0、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在某些实施方案中，用于形成固体剂型的硬度(kP)/压缩力(kN)在储存(例如，在干燥条件下，或在不存在水分和/或热的情况下)小于约12小时后为至少约1.0、至少约1.5、至少约2.0、至少约2.5、至少约3.0、至少约3.5、至少约4.0、至少约4.5、至少约5.0、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在某些实施方案中，用于形成固体剂型的硬度/压缩力在储存(例如，在干燥条件下，或在不存在水分和/或热的情况下)小于约16小时后为至少约1.0、至少约1.5、至少约2.0、至少约2.5、至少约3.0、至少约3.5、至少约4.0、至少约4.5、至少约5.0、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在某些实施方案中，用于形成固体剂型的硬度(kP)/压缩力(kN)在储存(例如，在干燥条件下，或在不存在水分和/或热的情况下)小于约24小时后为至少约1.0、至少约1.5、至少约2.0、至少约2.5、至少约3.0、至少约3.5、至少约4.0、至少约4.5、至少约5.0、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。在某些实施方案中，用于形成固体剂型的硬度/压缩力在储存(例如，在干燥条件下，或在不存在水分和/或热的情况下)小于约48小时后为至少约1.0、至少约1.5、至少约2.0、至少约2.5、至少约3.0、至少约3.5、至少约4.0、至少约4.5、至少约5.0、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。

实施例

现在参考以下实施例描述本文所涵盖的实施方案。这些实施例仅出于说明的目的而提供，并且本文所涵盖的公开内容决不应被解释为限于这些实施例，而是应被解释为涵盖由于本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有变型。

实施例1

在一个使用喷雾干燥方法的实施方案中，在Büchi Mini喷雾干燥器B-290中制造粉末。在Thermo Fisher Cimarec+SP88857100加热板/搅拌板上的400-600ml烧杯中制备40％固体的溶液。将不同比率的甘露糖醇/山梨糖醇/麦芽糖醇混合物添加到180g H₂O中，同时用搅拌棒搅拌并在加盖烧杯中加热至约90℃。将也在加热板上的第二烧杯填充90℃H₂O，并且在运行溶液之前和之后泵送通过干燥器几分钟，以准备/清洁溶液管线。在通电后，将Büchi Mini喷雾干燥器B-290设定成入口温度为100℃，抽吸器为78％，蠕动泵速为10(当泵送时)，雾化器PSI为45，并且吹扫速率为1。一旦将系统加热到约70℃的出口温度，则将90℃H₂O泵送通过管线以帮助校准用于溶液的系统。在出口温度稳定之后，停止喷雾H₂O，并且开始喷雾加热的40％固体的溶液。出口温度应保持接近68℃。一旦完成溶解，则再次喷雾加热的90℃H₂O持续另外约1分钟以清洁所有溶液的管线。然后将材料从喷雾干燥器中移出，并且在烘箱中在80℃下干燥至少20分钟(如果需要)。

压片-一旦干燥，则将材料通过网筛解团块并且与1％-2％硬脂酸镁进行袋共混。然后将该材料分配成800mg份，以在Natoli单工位NP-RD10A压片机上单独压片。然后将片剂用0.6250圆形FFBE工具在多种压缩力下压缩。在制造后立即(t0)和在制造后24小时(t24)使用硬度测试仪(Dr.Schleuniger 6D型片剂测试仪)测量片剂硬度。将另外的片剂密封在具有干燥剂的箔衬里中，并在所需的时间范围内进行片剂物理性的测试。

表1-共喷雾干燥粉末中多元醇的比率、初始片剂硬度(t0)、24小时片剂硬度(t24)、片剂硬度增加％

表1中的结果表明制剂对硬化现象的影响。不希望受任何特定理论的束缚，需要所有3种多元醇的组合以得到在低压缩力下压缩得非常好并得到硬度水平增加大于100％的所得压片的系统的最佳结果。这3种多元醇的最佳组合似乎是包括全部3种，其中甘露糖醇含量为约70％至80％，并且在其余20％或30％的粉末中山梨糖醇:麦芽糖醇以2:1或1:1的含量存在。

实施例2

研究了根据实施例1中的方法制造的一些材料作为赋形剂的潜力，所述赋形剂用于将其中活性物质对压缩敏感的材料的共混物压片。所选择的压缩敏感性活性物质是益生菌。已知益生菌在受到施加在其上的高压缩力时会失活。在一些实施方案中，可以将实施例1中描述的共喷雾干燥粉末用作将益生菌嗜酸乳酸杆菌配制成随后被压缩并在压缩后保留大部分益生菌活性的剂型的手段。了解有多少益生菌经得起压片过程所采取的方法如下：

使用光谱仪进行的CFU测试

介质制备：

蛋白胨水-为了制备532ml蛋白胨水，将10.64g蛋白胨溶液添加到1,000mL量筒中，并且用纯化水稀释至532mL。将量筒用Parafilm覆盖并搅拌以混合溶液。一旦混合，则将溶液分配到多个玻璃罐中，装上盖子，并且在121℃下高压蒸汽处理15分钟。15分钟后，溶液准备好使用。

MRS肉汤-为了制备250mL MRS肉汤溶液，将13.75g MRS肉汤粉末添加到1,000mL量筒中，并且用纯净水稀释至250mL。然后将Parafilm置于量筒的顶部，并且充分振荡/混合溶液。使用“艾本德型”移液管将9mL肉汤转移到玻璃管中，以在121℃下高压蒸汽处理15分钟。

片剂制备-将3.82g所需赋形剂与0.18g嗜酸乳酸杆菌共混并压缩成5个片剂。在装有0.6250”FFBE工具的Natoli NP-RD10A单工位压制机上产生片剂。

样品制备-将每个片剂连同0.036mg嗜酸乳酸杆菌的对照一起置于whirl-pak中。向其中添加18mL蛋白胨水。将每个whirl-pak轻轻地按揉并摇动以使片剂破碎并确保益生菌悬浮。一旦完成，则将whirl-pak静置10分钟。10分钟后，摇动whirl-pak以使任何颗粒重悬浮。从whirl-pak中抽取0.2mL，并且将其添加到含有MRS肉汤的玻璃管中。一旦将每个片剂和对照样品添加到含有单独MRS肉汤的试管中，就允许样品在37℃下孵育四小时。

测试-在四小时孵育后，使用Thermo Scientific Genesys 10S UV-Vis分光光度计测试样品在600nm处的光密度(吸光度)(OD600)。使用MRS肉汤空白样品以去除背景干扰。将样品转移至比色皿中，并且测量在600nm处的吸光度，并与对照样品比较以计算益生菌在压实后的存活性

表2-来自上述测试的结果的汇总

表2中的结果表明，实施例2中所示的共喷雾干燥材料的最佳组合在保持益生菌材料的活力方面给出了显著结果。可以使用本文公开的材料在较低压缩力下压缩含有益生菌粉末的共混物，以获得在24小时内硬化以得到坚固剂型的片剂。所得剂型将压力敏感性益生菌维持处于其存活状态，使得配方中使用的益生菌的初始量根据需要显著减少。

实施例3

在另一个实施方案中，研究了根据实施例1中的方法制造的一些材料作为赋形剂用于将负载有二氧化硅的材料的共混物压片的潜力。二氧化硅通常用作吸附油并因此将液体体系转化成固体体系的手段。当试图配制溶解性差的亲脂性药物时，这是特别有用的。所述药物易于溶解在油中，并且此油然后可以被吸附到二氧化硅上并制造为片剂。此类系统的局限性是二氧化硅与常规赋形剂的可压缩性差。

将根据实施例1中的方法制备的共喷雾干燥的材料与比率为85:10:5的甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的共混物与2％硬脂酸镁和15％ Syloid XDP 3150袋共混。然后将该材料分配成1000mg份，以在Natoli单工位NP-RD10A压片机上单独压片。然后将片剂用0.6250圆形FFBE工具在多种压缩力下压缩。

表3说明了系统中的材料(根据实施例1的方法制造)承受大载量的困难药物或充当载体的材料(例如硅胶，如Syloid等级)的能力。1g含有83％甘露糖醇/山梨糖醇/麦芽糖醇材料以及15％ Syloid XDP 3150和2％硬脂酸镁的片剂的硬度。给出初始硬度和12小时后的硬度的值。在本示例中使用的甘露糖醇/山梨糖醇/麦芽糖醇材料含有85％甘露糖醇以及10％山梨糖醇和5％麦芽糖醇(即，10:5平台)。与其他可溶性载体相比，10:5平台能够生产出可行的片剂，所述可溶性载体在5％或低于5％的硅胶载量下由于其较差的可压实性而失效。在某些实施方案中，这种制剂可以具有与难以压缩的活性物质或载有含有亲脂性药物(如CBD)的油的硅胶类似的优点。

表3-具有15％ Syloid载量的85:10:5甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇材料的压片性能

实施例4

在另一个实施方案中，使用制造规模的喷雾干燥方法，在喷雾干燥器中制造粉末，该喷雾干燥器具有每小时生产90kg至150kg产物的能力。如下制造含有甘露糖醇(80％)、山梨糖醇(10％)和麦芽糖醇(10％)的喷雾干燥的产物。

在混合槽中将甘露糖醇、麦芽糖醇和山梨糖醇溶解在热(＞85℃)水中，然后将多元醇溶液以在2kg/min与7kg/min之间的液体流速从罐底部泵送至位于干燥室中的雾化器。取决于最终产品的粒度，可以使用在5000ppm与20000rpm之间的雾化器速度。雾化室的入口空气温度可以在180℃与240℃之间变化，得到在70℃与100℃之间的最终出口空气温度。类似地，使用在750SCFM与1600SCFM之间的干燥入口空气速率。溶液在到达干燥室底部之前被雾化和干燥，在干燥室中，流化床用在250SCFM与550SCFM之间的流化气流进一步干燥材料。随后，将材料排入包装线中。

选择加工条件以产生在粒度、干燥失重和活性水方面需要的产物：在MicrotracS3500上，使用粒状激光衍射法，在10psi真空下测试粒度。在Mettler Toledo HR73卤素湿度分析仪中用10g的材料在105℃下持续10分钟得出干燥失重(L.O.D.)。

使用Aqualab 4TE水活度仪测试水活度(Aw)。使用Hosokawa粉末测试仪测试材料的堆积密度和振实密度。

表4-粒度分布、LOD、Aw和密度的典型值

测量的参数	结果
		L.O.D(％)	0.07-0.12
D10(微米)	56.5
		D50(微米)	114.2
D90(微米)	192.9
		Aw	0.025-0.120
堆积密度(g/ml)	0.486
		振实密度(g/ml)	0.594

然后将以上制造的具有80:10:10(甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇)的组成的材料用于制造片剂。

通过摇动袋中的内容物与润滑剂(硬脂酸镁)和根据需要的作为模型药物的灰黄霉素，将粉末手动共混。在单工位压制机(NP-RD10A)上，使用0.4375”FFBE工具，根据压缩的配方，通过在6.5至9kN下压缩共混物，制造500mg片剂。在制造后立即(t0)和在制造后24小时(t24)使用硬度测试仪(Dr.Schleuniger 6D型片剂测试仪)测量片剂硬度。

为了比较实施方案的组合物的特性，使用相同的方法用以Flowlac 100或SuperTab的形式的可替代的可溶性可直接压缩的粘合剂(乳糖)代替粉末组合物制造相同的片剂制剂。所测试的制剂详述于表5中。

表5

为了使含乳糖的制剂的片剂硬度达到8Kp，需要9.5kN的压缩力，而用6kN的较低压缩力达到10Kp的较高片剂硬度。

根据USP专论对于灰黄霉素进行溶出。所用的介质为1000mL含有40mg/mL十二烷基硫酸钠的水。使用II型装置，混合速度为75RPM，持续90分钟。

图6示出了灰黄霉素从由可直接压缩的乳糖和80:10:10甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇共喷雾干燥方法制造的片剂中的溶出。值得注意的是，尽管用共喷雾干燥粉末制造的片剂具有较高的硬度，但溶出性能仍然非常类似于Flowlac片剂，轻松通过USP专论中90分钟内释放75％的限制。

表5中列出的FlowLac 100和共喷雾干燥的80:10:10甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的制剂也被制造成较大的共混物，以便在旋转式压片机上如下压缩：在8qt v-壳式共混机中，将200g的共混物与2.0％作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、2％作为助流剂的胶态二氧化硅和2.0％作为润滑剂的硬脂酸镁共混。首先将灰黄霉素、交联羧甲基纤维素、二氧化硅和粘合剂共混在一起持续10分钟。随后添加硬脂酸镁，并且继续共混另外5分钟。为了在Globe Pharma旋转压片机(其中8个工位中的1个提供工具)上压片，使用FFBE 0.4375”工具，并且使用的压缩力范围为5-15kN，增量为5kN。

在每种压缩力下，测试片剂的硬度。在t0小时和t24小时在不同压缩力下上述配方的所得片剂硬度在表6和表7中给出。

表6-Flowlac100的结果

压缩力(kN)	5	10	15
				t0硬度(Kp)	4.1	9.8	15.4
t24硬度(Kp)	4.2	10.1	15.5
				增加％	2.0	3.5	2.1

表7-80:10:10甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇共喷雾干燥粉末的结果

实施例5

在另一个实施方案中，相对于制备为简单共混物的相同比率的组分，比较实施例4中产生的共喷雾干燥的材料产生坚固且硬的片剂的能力。将实施例4中产生的共喷雾干燥的材料的特性和功能与未共喷雾干燥的相同组分的共混物进行比较。根据表8中的详情配制材料。

为了制造这些共混物和随后的片剂，使用以下方法。将材料在V-共混机中与5％Syloid 244FP二氧化硅共混20分钟，然后与2％ Lubrightm(硬脂酰富马酸钠)共混另外5分钟。然后在Globe Pharma GP8旋转压片机上使用0.4375圆形FFBE工具在5kN、10kN和15kN压缩力下由这2种共混物中的每一种制造500mg片剂以供比较。在Dr.SchleunigerPharmatron6D型片剂测试仪上测试这些片剂的硬度，在Erweka TA 10旋转轮中测试这些片剂的脆碎度。

表8-片剂制剂详情

表9-材料的简单共混物相对于实施例4中产生的共喷雾干燥材料的硬度和脆碎度的结果的比较

上述结果表明，在共混的实施例与根据实施例4的方法制造的共喷雾干燥的80/10/10甘露糖醇/山梨糖醇/麦芽糖醇材料之间，由不同共混物制造的片剂的硬度值在制造后立即和24小时表面硬化后有巨大差异。

实施例6

在另一个实施方案中，相对于不溶性粘合剂微晶纤维素，比较实施例4中产生的共喷雾干燥的材料产生坚固且硬的片剂的能力，所述微晶纤维素以几个等级，即标准等级(Avicel PH102)和高度可压缩等级(Ceolus KG100)。

通过将每种粘合剂与60％对乙酰氨基酚和2.5％用于润滑的硬脂酰富马酸钠通过袋共混有限的时间进行共混来制造三种单独的共混物(50g)。然后在单工位Natoli NP-RD10A压片机上使用0.6875平面斜边(FFBE)D工具制造1200mg片剂。在所有三种共混物的压片中使用相同的压缩力。然后在零时间和24小时时间在Dr.Schleuniger Pharmatron 6D型片剂测试仪中测试这些片剂的硬度且在Erweka TA 10旋转轮中测试这些片剂的脆碎度。

表10

表10示出了24小时后含有高(60％)载药量的80:10:10(甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇)共喷雾干燥粉末的显著高的片剂硬度(表10中的Super Dry Binder是80:10:10甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇共喷雾干燥的材料)。24小时后的硬度和脆碎度数据接近于由不溶性高可压缩等级的微晶纤维素获得的值。

实施例7

在另一个实施方案中，如下比较实施例4中产生的共喷雾干燥的材料与可直接压缩的喷雾干燥的甘露糖醇：

使用实施例2中产生的共喷雾干燥的材料作为粘合剂或可替代地喷雾干燥的DC甘露糖醇(Pearlitol 200SD)，制造200g含有压实差的API(对乙酰氨基酚，来自Mallinckrodt的特殊颗粒，对乙酰氨基酚的平均粒度为约250μm)。将所有制剂在8qt v-壳式共混机中与对乙酰氨基酚和2.5％作为润滑剂的硬脂酰富马酸钠(SSF)共混。首先将对乙酰氨基酚和粘合剂共混在一起持续10分钟。随后添加SSF，并且继续共混另外5分钟。对于与Pearlitol SD200甘露糖醇的共混物，对乙酰氨基酚载量是15％，而对于80:10:10(甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇)共喷雾干燥粉末，对乙酰氨基酚载量是20％。

在Globe Pharma旋转压片机(其中8个工位中的1个提供工具)上对每种共混物进行压片，使用FFBE 0.4375”工具，并且使用的压缩力范围为5-15kN，增量为5kN。在每种压缩力下，测试片剂在t0和t24下的硬度和在t24下的脆碎度。图7示出了上述制剂在不同压缩力下在t0和t24下的硬度值。

表11-上述两种制剂的脆碎度对压缩力值

上述结果表明，当与标准喷雾干燥的甘露糖醇比较时，由80:10:10(甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇)共喷雾干燥粉末制造的片剂产生的片剂坚固性显著改进。当考虑到标准喷雾干燥的甘露糖醇样品中的载药量是15％，相对于由80:10:10(甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇)共喷雾干燥粉末制造的片剂中的载药量是20％时，结果甚至更显著。通常，预期含有较高载药量的片剂将具有较低的硬度和较高的脆碎度，然而，数据清楚地表明本公开中描述的表面硬化现象引起功能性能的显著改进。

实施例8

在另一个实施方案中，如下比较实施例4中产生的共喷雾干燥的材料与其他常规可溶性可直接压缩的粘合剂：

使用各种不同等级的包含甘露糖醇和山梨糖醇的喷雾干燥的DC可溶性粘合剂产品，制造的200g或800g含有压实差的API(对乙酰氨基酚，来自Mallinckrodt的特殊颗粒，对乙酰氨基酚的平均粒度为约250μm)的共混物。将所有制剂在8qt v-壳式共混机中与2.0％作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠和2.5％作为润滑剂的硬脂酰富马酸钠(SSF)共混。首先将对乙酰氨基酚、交联羧甲基纤维素钠和粘合剂共混在一起持续10分钟。随后添加SSF，并且继续共混另外5分钟。共混物中对乙酰氨基酚的含量从12.5％开始以2.5％的增量增加。为了在Globe Pharma旋转压片机(其中8个工位中的1个提供工具)上压片，根据所需的片剂大小，使用不同的工具。将用0.6250”FFBE工具压缩的那些共混物在15-25kN的压缩力范围内以2.5kN增量压缩。对于用FFBE 0.4375”工具压缩的共混物，使用的压缩力范围为5-15kN，增量为2.5kN。在每种对乙酰氨基酚重量载量下进行压片，直到产生的片剂不够坚固(脆碎度值＞1％)。在每种压缩力下，测试片剂的硬度和脆碎度

表12-对于所测试的不同配方中的每一种可达到的载药量以及脆碎度和硬度数据的比较

表12中的数据表明，当与其他可溶性粘合剂材料(如山梨糖醇和甘露糖醇)比较时，共喷雾干燥的材料能够在具有可接受的坚固性(脆碎度＜1％)的直接压缩片剂中掺入高含量的对乙酰氨基酚(37.5％，相对于12.5％至15％)的显著和令人惊讶的能力。因此，此材料具有使得配方设计师能够减少给定片剂配方中任何赋形剂的量以便能够生产出小得多的片剂的特殊潜力。

实施例9

在另一个实施方案中，如下比较实施例4中产生的共喷雾干燥的材料与其他常规的可直接压缩的粘合剂(即Microcelac、ProSolv HD90、LudiPress和Avicel HFE)：使用阿昔洛韦作为模型药物，以60％载药量，阿昔洛韦剂量为200mg，并且总片剂重量为363.50mg。使用按照表13的材料制备共混物。

表13

通过经由#30网共筛分阿昔洛韦连同粘合剂、Crospovidone XL-10和胶态二氧化硅，然后使用V锥形共混机(Kalweka)以18RPM共混10分钟来制备批料。将共混物用2％通过#60网筛预筛分的硬脂酸镁润滑，并且在V锥形共混机中共混5分钟。

使用11.11mm平面斜边圆形压片工具进行压实。使用重力进料的仪器化压片机(Pacific SRC10i)制备片剂，所述压片机设定在15rpm下，压实力为4kN、8kN和12kN。平均片剂目标重量为363.50mg。使用ERWEKA TBH-125硬度测试设备测试片剂硬度(n＝10)。根据USP方法利用Pharmatest PTZ A2E2装置测试崩解(n＝6)并且再次根据USP方法使用ERWEKAiTAR脆碎测定仪针对100转和300转进行调整来测试脆碎度，使得能够更彻底地了解片剂坚固性。还测试了制造的每种制剂的溶出。溶出介质是0.01N HCl，在每个溶出烧瓶中的体积是900ml，并且方法装置是USP II，在50RPM下(n＝6)。结果列于下表14-表18中：

表14使用实施例2中产生的共喷雾干燥的材料作为粘合剂的结果

压缩力(kN)	4	8	12
				平均硬度(N)	83.7	127.5	150.7
在100转下的脆碎度(％)	0.23	0.21	0.18
				在300转下的脆碎度	1.17	0.53	0.53
崩解时间(秒)	51	127	199

表15使用microcelac作为粘合剂的结果

表16使用ProSolv HD90作为粘合剂的结果

表17使用Ludipress作为粘合剂的结果

压缩力(kN)	4	8	12
				平均硬度(N)	42.3	76.5	110.7
在100转下的脆碎度(％)	2.84	0.58	0.30
				在300转下的脆碎度(％)	n/d	2.31	0.86
崩解时间(秒)	60	54	69

表18使用Avicel HFE作为粘合剂的结果

压缩力	4	8	12
				平均硬度(N)	57.6	103.1	130.4
在100转下的脆碎度(％)	0.84	0.22	0.18
				在300转下的脆碎度(％)	3.80	0.75	0.40
崩解时间(秒)	34	44	22

表14至表21中所示的结果表明，根据本公开的实施方案的表面硬化的赋形剂在用作DC可溶性粘合剂时显示显著的性能。与所研究的所有其他粘合剂比较，所得压片产品具有优异的性能，在施加较低的压缩力(4kN)时得到坚固的片剂和最低的脆碎度。所得产品在极端脆碎度条件下具有优异的脆碎度，使其特别适用于制造随后进行薄膜包衣的片剂，其中独特和困难形状的片剂在包衣过程期间可能易于具有高脆碎度。

图8示出了阿昔洛韦从用不同粘合剂体系制造的片剂中的溶出释放。尽管用实施例4中产生的共喷雾干燥的材料制造的片剂具有优异的坚固性，但是阿昔洛韦的溶出与任何其他体系一样快。

实施例10

在另一个实施方案中，将由实施例4中共喷雾干燥的材料制造并如实施例11中在8kN压缩力下压缩的片剂包装在HDPE瓶中，并置于40℃和75％ RH的稳定室中1个月。一个月后，取出片剂，并且测试硬度、崩解和溶出。使用ERWEKA TBH-125硬度测试设备测试片剂硬度(n＝10)。根据USP方法使用Pharmatest PTZ A2E2装置测试崩解(n＝6)。溶出介质是0.01N HCl，在每个溶出烧瓶中的体积是900ml，并且方法装置是USP II，在50RPM下(n＝6)。

表17-硬度和崩解的结果

	t0	t1个月
			硬度(N)	127.5	126.6
崩解时间(秒)	126	208

表18-溶出的结果

	t0	t1个月
			5分钟释放的阿昔洛韦％	80	69
10分钟释放的阿昔洛韦％	94	94
			15分钟释放的阿昔洛韦％	97	97
30分钟释放的阿昔洛韦％	98	98
			45分钟释放的阿昔洛韦％	98	98

结果表明，用60％载药量的阿昔洛韦和实施例4中描述的共喷雾干燥的粘合剂产生的片剂在加速条件下储存1个月后保持了它们的硬度、DT和溶出性能。

实施例11

在另一个实施方案中，使用布洛芬作为模型药物，以70％载药量，布洛芬含量为400mg/片，并且总片剂重量为620.00mg，以确定实施例4中制造的共喷雾干燥粉末的压片特性。使用按照表19的材料制备共混物。

表19

成分	mg/单位	批量(g)
			Actimask Ibuprofen 92S	434.42	173.77
共喷雾干燥的粉末	151.18	60.47
			胶态二氧化硅	6.40	2.56
Crospovidone XL 10	19.00	7.60
			硬脂酸镁	9.00	3.60
总重量	620.00	248.00

通过经由#30共筛分Actimask Ibuprofen 92S连同实施例4中产生的共喷雾干燥的粘合剂材料、Crospovidone XL-10和胶态二氧化硅，然后使用V锥形共混机(制造：Kalweka HD 410AC型)共混10分钟，制备批料。将共混物用2％硬脂酸镁(#60网)润滑，并且在V锥形共混机中共混另外5分钟。

利用12.50mm平面斜边圆形压片工具实现压实。使用重力进料的仪器化压片机(制造-Pacific SRC 10i)制备片剂，所述压片机设定在15rpm下，压实力为5KN、10KN和15KN。平均片剂目标重量为620mg。使用ERWEKA TBH-125测试片剂硬度并且利用Pharmatest PTZA2E2测试崩解。结果列于下表20中。

表20

压缩力(kN)	5	10	15
				片剂硬度(N)	68.3	92.5	107.9
在100转下的脆碎度(％)	0.03	0.04	0.02
				在300转下的脆碎度(％)	1.61	0.86	0.85
崩解时间(秒)	281	467	545

表20中所示的结果证明了可溶性共喷雾干燥的多元醇组合，其证明了使用直接压缩法用于配制含有显著大量的API(70％布洛芬)的片剂具有优异的可压缩性和硬化。

实施例12-使用包衣的球作为压缩敏感性活性成分的实例制备MUPS片剂使用控释颗粒或丸粒，即小球(直径150-800微米)作为药物包衣的基材，随后应用控释聚合物是本领域熟知的递送通常每天多次给药的药物的方法。代替患者每天服用3或4片片剂，可以将剂量装载到一个剂型中，并且药物在整个24小时时间段以受控方式释放。这类包衣的颗粒或球由于其本性而小，因此需要组合成可靠的单剂型，如片剂。此类剂型或片剂被称为MUPS片剂。此类包衣颗粒的一个挑战是它们对压缩力的敏感性，因为压缩片剂所需的力会对速率控制聚合物造成显著的损害，使得剂型不能满足其设计目标。

通过能够在非常低的压缩力(例如2kN相对于10kN)下压缩此类体系，并且仍然能够形成具有足够硬度和低脆碎度的坚固剂型，配方设计师将能够更容易地快速设计和制造出满足预期设计标准的片剂制剂。

使用西替利嗪作为模型药物，在密封包衣的无与伦比(Non-pareil)种粒(糖球)上的载药量为10％，然后持续释放包衣并压缩，片剂强度为10mg且总片剂重量为500.00mg，以确定实施例4中制造的具有80:10:10甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的材料的压片特性。所涉及的各个步骤如下：

糖球的密封包衣

使用浓度为5％w/v的羟丙基甲基纤维素(5cP)密封包衣无与伦比种粒，以得到具有对于西替利嗪上药(drug layering)足够的硬度的光滑表面的球。所用的密封包衣溶液的组成在表21中给出；使用30％过量的包衣材料来补偿包衣期间的过程损失。

表21

通过在90℃下加热150mL水，然后添加HPMC，使用磁力搅拌器(Remi 5MLH)以200RPM来制备密封包衣溶液，并且继续混合直到所有颗粒都被彻底润湿，约10分钟。缓慢添加剩余水量的水以降低分散体的温度。另外，添加PEG 400，随后添加黄色色料，并且继续搅拌另外30分钟。将包衣溶液保持在环境条件下直到其达到室温。

糖球的密封包衣是通过将600g糖球置于GPCG 1.1流化床包衣机(底部喷雾模式(ACG胶囊)，使用B型平板)中进行的。用于密封包衣糖球的包衣过程参数在表22中给出。

表22

参数	实际值
		喷嘴	0.8mm
喷管	7mm(OD)4mm(ID)
		气流分配板	B型
入口温度	45-60℃
		产物温度	33-36℃
空气流量	60-70CFM
		鼓风机速度	40-42
雾化气压	1.2巴
		喷雾速率	3.6g/min
固化	在40℃下40分钟
		糖球的初始重量	600.0g
密封包衣后糖球的最终重量	633.6g
		包衣百分比	5％
起始球的D50(微米)	516

在密封包衣的糖球上进行的西替利嗪上药

使用表23中给出的成分，将盐酸西替利嗪药物以10％w/w以溶液形式包被在密封包衣的糖球上；使用30％过量的药物和包衣材料来补偿包衣期间的过程损失。

表23

通过在90℃下加热150mL水，然后添加HPMC，使用磁力搅拌器(Remi 5MLH)以200RPM来制备盐酸西替利嗪溶液，并且继续混合直到所有颗粒都被彻底润湿，约10分钟。使用磁力搅拌器(Remi 5MLH)以200RPM将滑石粉和红色色料分散在另外150mL水中持续10分钟。连同HPMC溶液一起添加此溶液，然后添加PEG 400，并且搅拌另外10分钟。准确称取盐酸西替利嗪52g，并将其单独溶解于150mL水中，并且在30℃至35℃温度下添加到包衣溶液中。缓慢添加剩余量的水以降低分散体的温度。将包衣溶液保持在环境条件下直到其达到室温。使其通过#40ASTM网。

糖球的盐酸西替利嗪上药是通过将400g密封包衣糖球置于GPCG 1.1流化床包衣机(底部喷雾模式(ACG胶囊)，使用B型平板)中进行的。用于在密封包衣糖球上进行盐酸西替利嗪上药的包衣过程参数在表24中给出。

表24

乙基纤维素包衣(Surelease E-7)

使用表25中给出的成分将乙基纤维素持续释放聚合物以溶液形式包被到西替利嗪上药的包衣糖球(300g)上；使用30％过量的包衣材料来补偿包衣期间的过程损失。

表25

通过在使用磁力搅拌器(Remi 5MLH)以200RPM搅拌下将78g Sureelase E7分散在300mL水中持续10分钟，制备乙基纤维素水性分散体。使用磁力搅拌器(Remi 5MLH)以200RPM将赤藓红B色素溶解于另外150mL水中持续5分钟。将此溶液添加到乙基纤维素分散体中，并且搅拌另外10分钟。

通过将300g西替利嗪上药糖球置于GPCG 1.1包衣机(底部喷雾模式(ACG胶囊)，使用B型平板)中进行在西替利嗪上药糖球上的乙基纤维素持续释放聚合物包衣。用于西替利嗪上药糖球上的乙基纤维素包衣的包衣过程参数在表26中给出。

表26

使用80:10:10甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的西替利嗪SR包衣糖球的压缩

将以上产生的持续释放西替利嗪上药丸粒用作模型球，载药量为21.37％，片剂强度为10mg，并且总片剂重量为500.0mg，以确定含有80:10:10甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇和包衣球的片剂的特性(所谓的多单元微粒体系MUPS)。使用按照表27的材料制备共混物。

表27

通过经由#30筛共筛分SR包衣的西替利嗪球连同80:10:10甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇、交联羧甲基纤维素钠，然后使用V锥形共混机(制造：Kalweka HD 410AC型)共混10分钟，制备批料。将共混物用1.0％硬脂酸镁(#60网)润滑，并且在V锥形共混机中共混5分钟。

压实涉及12.0mm平面斜边圆形压片工具。使用重力进料的仪器化压片机(制造-Pacific SRC 10i)制备片剂，该压片机设定在15rpm下，压缩力为2.0KN。平均片剂目标重量为500mg。使用ERWEKA TBH-125测试片剂硬度，并且利用Pharmatest PTZ A2E2测试崩解。根据USP专论，在脆碎测定仪上测量片剂脆碎度。结果列于下表28中：

表28

发现所有压片参数在2.0kN的低压缩力下都是令人满意的。压缩的片剂具有足够的硬度和较低的脆碎度，具有光滑的表面。压缩的片剂的照片提供在图9中。考虑到用于压缩MUPS片剂的2kN的低压缩力，形成的MUPS片剂具有显著的坚固性。

提供上述实施例以为本领域普通技术人员给出关于如何制备和使用本公开的组合物、系统和方法的实施方案的全面公开内容和描述，并且不旨在限制诸位发明人认为的其发明的范围。对于本领域的技术人员清楚的用于实施本公开的实施方案的上述模式的修改旨在在以下权利要求的范围内。本说明书中提及的所有专利和出版物都指示本发明所属领域的技术人员的水平。

所有标题和章节名称仅用于清楚和参考目的，而不应被认为以任何方式进行限制。例如，本领域技术人员应了解，根据本文所述的本发明的精神和范围，适当地组合来自不同标题和章节的各个方面的有用性。

应理解本文所述的方法不限于本文所述的具体方法、方案、主题和序列技术，并且因此可以变化。还应理解本文使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，并且不旨在限制本文所述的方法和组合物的范围，本文所述的方法和组合物的范围将仅由随附权利要求限制。虽然本文中已经显示并描述了本公开的一些实施方案，但是对于本领域技术人员清楚的是此类实施方案仅以举例的方式来提供。在不背离本公开的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和取代。应理解本文描述的本公开的实施方案的不同替代方案可以用于实施本公开。预期以下权利要求限定本公开的范围，并且由此涵盖在这些权利要求及其等同物的范围内的方法和组合物。

为了说明，参考示例性应用描述了若干方面。除非另有说明，否则任何实施方案都可以与任何其他实施方案组合。应理解阐述了许多具体细节、关系和方法以提供对本文所述的特征的全面理解。然而，熟练技术人员将容易认识到，可以在没有具体细节中的一种或多种的情况下或用其他方法来实施本文所述的特征。本文所述的特征不受动作或事件的说明次序限制，因为一些动作可以以不同的次序发生和/或与其他动作或事件同时发生。此外，并非所有说明的动作或事件都是实施根据本文所述的特征的方法所必需的。

尽管本文显示并描述了一些实施方案，但是本领域技术人员清楚的是，此类实施方案仅以举例的方式提供。预期本发明不受本说明书内提供的具体实施例的限制。尽管已经参考上述说明书描述了本发明，但是本文中实施方案的描述和说明并不意味着以限制的意义来解释。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和取代。

此外，还应理解，本发明的所有方面不限于本文阐述的具体描述、构造或相对比例，其取决于各种条件和变量。应理解，本文描述的本发明的实施方案的不同替代方案可以用于实施本发明。因此，考虑本发明还涵盖任何此类替代方案、修改、变化或等同物。预期以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖在这些权利要求及其等同物的范围内的方法和组合物。

Claims (96)

1.一种赋形剂体系，其为两种或更多种多元醇的共处理组合，当压缩时，其给出具有给定硬度的片剂、糯米纸囊剂、压片或带剂，所述片剂、糯米纸囊剂、压片或带剂在进一步加工或储存后的硬度值增加至少约50％。

2.权利要求1所述的赋形剂体系，其中所述两种或更多种多元醇独立地选自甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇和乳糖醇。

3.权利要求1或2所述的赋形剂体系，其中一种主要多元醇(如甘露糖醇)以约35重量％至约99重量％的范围存在。

4.权利要求1至3中任一项所述的赋形剂体系，其中一种主要多元醇(如甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇)以约35％至约99％的范围存在，并且所述赋形剂体系还包含另一种影响功能性的多元醇或赋形剂。

5.权利要求1至4中任一项所述的赋形剂体系，其中次要多元醇中的一种是山梨糖醇，并且以约0.1％至约50％的范围存在。

6.权利要求1至5中任一项所述的赋形剂体系，其中所述次要多元醇中的一种是麦芽糖醇，并且以约0.1％至约50％的范围存在。

7.权利要求1至6中任一项所述的赋形剂体系，其中所述次要多元醇中的一种是木糖醇，并且以约0.1％至约50％的范围存在。

8.权利要求1至7中任一项所述的赋形剂体系，其中所述次要多元醇中的一种选自赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇，并且以约0.1％至约50％的范围存在。

9.权利要求1至8中任一项所述的赋形剂体系，其中共处理过程选自喷雾干燥、喷雾凝结、制粒、冻干、流化床制粒、挤出球化和美式干法制粒(chilsonation)。

10.权利要求1至9中任一项所述的赋形剂体系，其还包含活性大麻二酚。

11.权利要求1至11中任一项所述的赋形剂体系，其还包含硅胶、蒸气沉积二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸铝镁或二氧化硅。

12.权利要求1至12中任一项所述的赋形剂体系，其还包含盐和润滑剂中的一种或多种。

13.权利要求12所述的赋形剂体系，其中所述盐或所述润滑剂选自硼酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸钠、Carbowax(PEG)4000-6000、硬脂酸、油酸钠、Sterotex、苯甲酸钠、滑石粉、乙酸钠、蜡、十二烷基硫酸钠、Stear-O-Wet、十二烷基硫酸镁、山嵛酸甘油酯和氢化油。

14.权利要求12至13中任一项所述的赋形剂体系，其中所述盐或所述润滑剂的浓度在总组合物重量的约0.1％与5％之间，其中所述总组合物包含所述两种或更多种多元醇、所述盐或所述润滑剂，任选地选自硅胶、蒸气沉积二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸铝镁和二氧化硅中的一种或多种，任选地活性成分，和任选地赋形剂。

15.权利要求1至14中任一项所述的赋形剂体系，其中在进一步加工或储存后，所述片剂、糯米纸囊剂、压片或带剂的硬度值增加至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约110％、至少约120％、至少约130％、至少约140％、至少约150％、至少约160％、至少约170％、至少约180％、至少约190％、至少约200％、至少约210％、至少约220％、至少约230％、至少约240％、或至少约250％、至少约300％、至少约350％或至少约400％。

16.权利要求1至15中任一项所述的赋形剂体系，其中所述两种或更多种多元醇包括甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。

17.权利要求16所述的赋形剂体系，其中甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的重量比为约80:10:10或约70:20:10。

18.权利要求1至17中任一项所述的赋形剂体系，其中所述赋形剂体系包含通过活性水测定的约0.0225至约0.4的初始含水量。

19.权利要求1至17中任一项所述的赋形剂体系，其中所述赋形剂体系包含通过干燥失重或卡尔费休测定的约0.05％至约5.0％的初始含水量。

20.权利要求1至19中任一项所述的赋形剂体系，其中所述赋形剂体系在进一步加工或储存后包含通过活性水测定的约0.01至约0.5的最终含水量。

21.权利要求20所述的赋形剂体系，其中所述赋形剂体系在进一步加工或储存后包含通过活性水测定的约0.022至约0.4的最终含水量。

22.权利要求1至21中任一项所述的赋形剂体系，其中所述赋形剂体系在进一步加工或储存后包含通过干燥失重或卡尔费休测定的约0.05％至约5.0％的最终含水量。

23.一种由权利要求1至22中任一项所述的赋形剂体系制造的剂型，其包含所述赋形剂体系和一种或多种其他赋形剂，所述其他赋形剂选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、磷酸二钙、纤维素、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅、蒸气沉积二氧化硅、PEG、滑石粉、香料、色料、碳酸钙、环糊精、明胶、纤维素醚、甜味剂、硬脂酸、柠檬酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、甲基纤维素、聚山梨糖醇酯、二氧化钛、淀粉、超级崩解剂、藻酸盐、乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、聚右旋糖、右旋糖和PVP。

24.权利要求23所述的剂型，其还包含选自活性药物成分、营养成分、兽医产品、益生菌、洗涤剂和食品补充剂中的一种或多种。

25.权利要求23至24中任一项所述的剂型，其中所述剂型的重量在约10mg至约4500mg的范围内。

26.权利要求25所述的剂型，其中所述剂型的重量在约10mg至约100mg、约100mg至约500mg、约500mg至约1000mg、约1000mg至约2000mg、约2000mg至约3000mg或约3000mg至约4000mg的范围内。

27.权利要求23至26中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含通过活性水测定的约0.0225至约0.4的初始含水量和/或约24小时后通过活性水测定的约0.15的含水量。

28.权利要求23至27中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含通过干燥失重或卡尔费休测定的约0.05％至约5.0％的初始含水量。

29.权利要求23至28中任一项所述的剂型，其中所述剂型在进一步加工或储存后包含通过活性水测定的约0.01至约0.5的最终含水量。

30.权利要求29所述的剂型，其中所述剂型在进一步加工或储存后包含通过活性水测定的约0.022至约0.4的最终含水量。

31.权利要求23至30中任一项所述的剂型，其中所述剂型在进一步加工或储存后包含通过干燥失重或卡尔费休测定的约0.05％至约5.0％的最终含水量。

32.权利要求23至31中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含约0.6千克力(kP)至约20kP的初始硬度。

33.权利要求23至32中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含约0.05％至约5％的初始脆碎度。

34.权利要求23至33中任一项所述的剂型，其中，在储存或进一步加工后，所述剂型的硬度在约1.6kP与约50kP之间。

35.权利要求23至34中任一项所述的剂型，其中所述两种或更多种多元醇包括甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。

36.权利要求35所述的剂型，其中甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的重量比为约80:10:10或约70:20:10。

37.一种由权利要求1至15中任一项所述的赋形剂体系制造的剂型，其还包含益生菌。

38.权利要求37所述的剂型，其中所述益生菌CFU在压实前在预期标签要求的100％的范围内，在初始压实后，所述益生菌CFU计数减少小于约0.1％至约50％。

39.一种由权利要求1至15中任一项所述的赋形剂体系制造的剂型，其还包含益生菌，其中益生菌载量在最终剂型的约0.1重量％至约50重量％之间的范围内，其中在进一步加工或储存后，CFU计数大致相同，并且其中所述剂型的硬度增加至少约50％。

40.如权利要求39所述的剂型，其中，在进一步加工或储存后，所述剂型的硬度增加至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约110％、至少约120％、至少约130％、至少约140％、至少约150％、至少约160％、至少约170％、至少约180％、至少约190％、至少约200％、至少约210％、至少约220％、至少约230％、至少约240％、或至少约250％、至少约300％、至少约350％或至少约400％。

41.一种由权利要求1至15中任一项所述的赋形剂体系制造的剂型，其还包含一种或多种压力敏感性组分。

42.权利要求41所述的剂型，其中所述压力敏感性组分是控释或掩味的丸粒、颗粒(granule)、核或颗粒(particle)，其含有活性药物、成分、营养成分、兽医成分、益生菌、维生素、洗涤剂或食品补充剂。

43.权利要求42所述的剂型，其包含活性药物成分，其中所述活性药物成分是阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、愈创甘油醚、氯雷他定、右美沙芬、伪麻黄碱、法莫替丁、西替利嗪、尼古丁、氨氯地平、西地那非、昂丹司琼、洛哌丁胺、他达拉非、苯并二氮杂卓、氯吡格雷、非诺贝特、大麻二酚、单硝酸异山梨糖醇酯、左甲状腺素、赖诺普利、氯沙坦、洛伐他汀、二甲双胍、孟鲁司特、奥美拉唑、帕罗西汀、泼尼松龙、辛伐他汀、文拉法辛或唑吡坦。

44.权利要求23至43中任一项所述的剂型，其中所述剂型旨在用于人或动物(兽医)用途。

45.权利要求37至44中任一项所述的剂型，其中所述两种或更多种多元醇包括甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。

46.权利要求45所述的剂型，其中甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的重量比为约80:10:10或约70:20:10。

47.一种得自权利要求1至22中任一项所述的赋形剂体系的压片，其中所述压片是咀嚼片、吞咽片、ODT、锭剂、速溶片、双层片、三层片、小片、颗粒、硬胶囊塞或泡腾片。

48.一种固体剂型，其包含：

(i)共处理以形成均质材料的两种或更多种多元醇，所述两种或更多种多元醇独立地选自甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇，其中所述两种或更多种多元醇包含以约5重量％至约25重量％的量存在的第一多元醇和以5重量％至25重量％的量存在的第二多元醇；以及

(ii)一种或多种压缩敏感性或压力敏感性活性成分，

其中(1)用于形成所述固体剂型的固体剂型的硬度(kP)/压缩力(kN)在储存小于约24小时后为至少约2.0，和/或(2)所述固体剂型包含在时间t₀的第一硬度和在时间t₁的第二硬度，所述第二硬度比所述第一硬度大至少约50％，其中所述时间t₁是在所述时间t₀后约4小时、约8小时、约12小时、约16小时、约20小时或约24小时。

49.权利要求48所述的固体剂型，其中所述固体剂型包含小于约0.7、小于约0.6、小于约0.5、小于约0.4、小于约0.3、小于约0.2、小于约0.1、小于约0.05或小于约0.01的水活度(Aw)。

50.权利要求48至49中任一项所述的固体剂型，其中用于形成所述固体剂型的固体剂型的硬度(以kP计)/压缩力(以kN计)在储存小于约24小时后为至少约1.0kP/kN、至少约1.5kP/kN、至少约2.0kP/kN、至少约2.5kP/kN、至少约3.0kP/kN、至少约3.5kP/kN、至少约4.0kP/kN、至少约4.5kP/kN、至少约5.0kP/kN、至少约6kP/kN、至少约7kP/kN、至少约8kP/kN、至少约9kP/kN或至少约10kP/kN。

51.权利要求48至50中任一项所述的固体剂型，其中用于形成所述固体剂型的固体剂型的硬度(以kP计)/压缩力(以kN计)在储存小于约12小时后为至少约1.0kP/kN、至少约1.5kP/kN、至少约2.0kP/kN、至少约2.5kP/kN、至少约3.0kP/kN、至少约3.5kP/kN、至少约4.0kP/kN、至少约4.5kP/kN、至少约5.0kP/kN、至少约6kP/kN、至少约7kP/kN、至少约8kP/kN、至少约9kP/kN或至少约10kP/kN。

52.权利要求48至50中任一项所述的固体剂型，其中用于形成所述固体剂型的固体剂型的硬度(以kP计)/压缩力(以kN计)在储存小于约6小时后为至少约1.0kP/kN、至少约1.5kP/kN、至少约2.0kP/kN、至少约2.0kP/kN、至少约2.5kP/kN、至少约3.0kP/kN、至少约3.5kP/kN、至少约4.0kP/kN、至少约4.5kP/kN、至少约5.0kP/kN、至少约6kP/kN、至少约7kP/kN、至少约8kP/kN、至少约9kP/kN或至少约10kP/kN。

53.权利要求48至52中任一项所述的固体剂型，其中一种或多种压缩敏感性或压力敏感性活性成分独立地选自活性药物成分、营养成分、兽医产品、益生菌、洗涤剂和食品补充剂。

54.权利要求48至53中任一项所述的固体剂型，其中所述一种或多种压缩敏感性或压力敏感性活性成分是益生菌。

55.权利要求48至54中任一项所述的固体剂型，其中所述第一多元醇与所述第二多元醇的比率为约1:1。

56.权利要求48至54中任一项所述的固体剂型，其中所述第一多元醇与所述第二多元醇的比率为约2:1。

57.权利要求48至54中任一项所述的固体剂型，其中所述第一多元醇与所述第二多元醇的比率为约1:2。

58.权利要求48至54中任一项所述的固体剂型，其中所述固体剂型包含约10重量％的所述第一多元醇和约10重量％的所述第二多元醇。

59.权利要求48至54中任一项所述的固体剂型，其中所述固体剂型包含约20重量％的所述第一多元醇和约10重量％的所述第二多元醇。

60.权利要求48至54中任一项所述的固体剂型，其中所述固体剂型包含约10重量％的所述第一多元醇和约20重量％的所述第二多元醇。

61.权利要求48至60中任一项所述的固体剂型，其中所述第一多元醇包括山梨糖醇。

62.权利要求48至61中任一项所述的固体剂型，其中所述第二多元醇包括麦芽糖醇。

63.权利要求48至62中任一项所述的固体剂型，其中所述固体剂型是咀嚼片、吞咽片、糯米纸囊剂、压片、带剂、ODT、锭剂、速溶片、双层片、三层片、小片、颗粒、硬胶囊塞或泡腾片。

64.权利要求48至63中任一项所述的固体剂型，其还包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂独立地选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、淀粉、超级崩解剂、藻酸盐、乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、聚右旋糖、右旋糖和PVP。

65.权利要求48至64中任一项所述的固体剂型，其中所述两种或更多种多元醇包括甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。

66.权利要求65所述的固体剂型，其中甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的重量比为约80:10:10或约70:20:10。

67.一种用于压缩后硬化的方法，其包括共处理(i)独立地选自甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇的两种或更多种多元醇，其中所述两种或更多种多元醇包含以约5重量％至约25重量％的量存在的第一多元醇和以5重量％至25重量％的量存在的第二多元醇；和(ii)一种或多种压缩敏感性或压力敏感性活性成分，以产生共处理的组合物；干燥所述共处理的组合物以产生干燥的组合物；使用预定的压缩力将所述干燥的组合物压缩成固体剂型；和储存所述固体剂型，其中所述固体剂型具有(i)在储存小于约24小时后硬度/压缩力增加至少约1.0kp/kN，和/或(ii)在储存约24小时后硬度增加至少约50％。

68.权利要求67所述的方法，其中所述共处理选自喷雾干燥、喷雾凝结、制粒、冻干、流化床制粒、挤出球化和美式干法制粒。

69.权利要求67至68中任一项所述的方法，其中用于形成所述固体剂型的固体剂型的硬度(kP)/压缩力(kN)在储存小于约24小时后为至少约2.5、至少约3.0、至少约3.5、至少约4.0、至少约4.5、至少约5.0、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。

70.权利要求67至68中任一项所述的方法，其中用于形成所述固体剂型的固体剂型的硬度(kP)/压缩力(kN)在储存小于约12小时后为至少约2.0、至少约2.5、至少约3.0、至少约3.5、至少约4.0、至少约4.5、至少约5.0、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。

71.权利要求67至68中任一项所述的方法，其中用于形成所述固体剂型的固体剂型的硬度(kP)/压缩力(kN)在储存小于约6小时后为至少约2.0、至少约2.5、至少约3.0、至少约3.5、至少约4.0、至少约4.5、至少约5.0、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9或至少约10。

72.权利要求67至71中任一项所述的方法，其中一种或多种压缩敏感性或压力敏感性活性成分独立地选自活性药物成分、营养成分、兽医产品、益生菌、洗涤剂和食品补充剂。

73.权利要求67至72中任一项所述的方法，其中所述一种或多种压缩敏感性或压力敏感性活性成分是益生菌。

74.权利要求73所述的方法，其中在所述压缩之前和所述压缩之后所述益生菌的CFU计数大致相同。

75.权利要求73所述的方法，其中在所述压缩之后所述益生菌的CFU计数是在所述压缩之前所述益生菌的CFU计数的至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。

76.权利要求73所述的方法，其中在所述压缩之前和所述储存之后所述益生菌的CFU计数大致相同。

77.权利要求73所述的方法，其中在所述储存之后所述益生菌的CFU计数是在所述压缩之前所述益生菌的CFU计数的至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。

78.权利要求67至77中任一项所述的方法，其中所述第一多元醇与所述第二多元醇的比率为约1:1。

79.权利要求67至77中任一项所述的方法，其中所述第一多元醇与所述第二多元醇的比率为约2:1。

80.权利要求67至77中任一项所述的方法，其中所述第一多元醇与所述第二多元醇的比率为约1:2。

81.权利要求67至77中任一项所述的方法，其中所述固体剂型包含约10重量％的所述第一多元醇和约10重量％的所述第二多元醇。

82.权利要求67至77中任一项所述的方法，其中所述固体剂型包含约20重量％的所述第一多元醇和约10重量％的所述第二多元醇。

83.权利要求67至77中任一项所述的方法，其中所述固体剂型包含约10重量％的所述第一多元醇和约20重量％的所述第二多元醇。

84.权利要求67至83中任一项所述的方法，其中所述第一多元醇包括山梨糖醇。

85.权利要求67至84中任一项所述的方法，其中所述第二多元醇包括麦芽糖醇。

86.权利要求67至85中任一项所述的方法，其中所述固体剂型是咀嚼片、吞咽片、糯米纸囊剂、压片、带剂、ODT、锭剂、速溶片、双层片、三层片、小片、颗粒、硬胶囊塞或泡腾片。

87.权利要求67至86中任一项所述的方法，其还包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂独立地选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、淀粉、超级崩解剂、藻酸盐、乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、聚右旋糖、右旋糖、磷酸二钙、预胶凝淀粉、硅化微晶纤维素、无水磷酸二钙、二水合磷酸二钙、磷酸钙、淀粉、碳酸钙、s、无水乳糖、乳糖一水合物、羟丙基纤维素和PVP。

88.权利要求67至87中任一项所述的方法，其中所述干燥的组合物还包含盐和润滑剂中的一种或多种。

89.权利要求88所述的方法，其中所述盐或所述润滑剂选自硼酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、Carbowax(PEG)4000-6000、硬脂酸、油酸钠、Sterotex、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、乙酸钠、蜡、十二烷基硫酸钠、Stear-O-Wet、十二烷基硫酸镁、山嵛酸甘油酯和氢化油。

90.权利要求88至89中任一项所述的方法，其中所述盐或所述润滑剂的浓度在总组合物重量的约0.1％与5％之间，其中所述总组合物包含所述两种或更多种多元醇、所述盐或所述润滑剂，任选地选自硅胶、蒸气沉积二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸铝镁和二氧化硅中的一种或多种，任选地活性成分，和任选地赋形剂。

91.权利要求90所述的方法，其中所述盐的浓度为约1重量％或约2重量％。

92.权利要求67-91中任一项所述的方法，其还包括，在所述干燥后，通过网筛将所述干燥的组合物解团块。

93.权利要求92所述的方法，其还包括将所述干燥的组合物与在约1重量％、约2重量％和约3重量％之间的硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠共混。

94.权利要求67至93中任一项所述的方法，其中所述两种或更多种多元醇包括甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。

95.权利要求94所述的方法，其中甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的重量比为约80:10:10或约70:20:10。

96.权利要求67至95中任一项所述的方法，其中所述固体剂型在储存约24小时后具有至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约110％、至少约120％、至少约130％、至少约140％、至少约150％、至少约160％、至少约170％、至少约180％、至少约190％、至少约200％、至少约210％、至少约220％、至少约230％、至少约240％、或至少约250％、至少约300％、至少约350％或至少约400％的硬度增加。

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