MX2012011119A - Formulaciones de mazindol. - Google Patents

Formulaciones de mazindol.

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mazindol
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MX2012011119A
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Argaw Kidane
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Abstract

Se proveen las formulaciones de mazindol que tiene estabilidad superior y métodos para administrar los mismos. Las formulaciones pueden ser formulaciones de mazindol de liberación inmediata, mejorada, o de alguna manera retardada.

Description

FORMULACIONES DE MAZINDOL REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de E.U.A. No. 61/282,788 presentada el 31 de marzo de 2010.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El mazindol, (RS) -5- ( 4-clorofenil) -3, 5-dihidro-2H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-ol, es una amina simpatomimética, que es similar a anfetaminas. También se conoce como un un fármaco "anoréctico" o "anoréxigenico" . El mazindol estimula el sistema nervioso central que aumenta la frecuencia cardiaca y la presión arterial y disminuye el apetito.
El mazindol exhibe inestabilidad en condiciones de pH alcalino, especialmente en presencia de agua. Por lo tanto, el desarrollo de una formulación de liberación inmediata o modificada estable de mazindol presenta un desafio que se resuelve por la presente invención.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención actual se dirige a la liberación estable inmediata (IR) y formulaciones de liberación modificada de mazindol que no comprenden más de 5% en peso de la formulación de agua. Además, también se describen las formulaciones de liberación modificada que comprenden opcionalmente agentes estabilizantes. En otra modalidad de la invención, la formulación de liberación modificada es una formulación de liberación prolongada. En otra modalidad, la formulación de liberación modificada es una formulación de liberación retardada (DR) . En aún otra modalidad, la formulación de liberación modificada es una formulación que proporciona una liberación pulsátil. La liberación pulsátil se puede conseguir usando una combinación de una liberación prolongada con una liberación retardada, o de liberación inmediata con una liberación prolongada o de liberación inmediata con una liberación retardada, o de liberación inmediata con una liberación prolongada y de liberación retardada.
En una modalidad diferente de la invención, se proporcionan formulaciones estables de liberación inmediata de mazindol que no comprenden más de 5% de agua en peso de la formulación. En aún otra modalidad, la invención describe formulaciones estabilizadas de liberación inmediata de mazindol que comprenden agentes estabilizantes.
La modalidad comprende una forma de dosificación que contiene la formulación de la invención, en donde dicha forma de dosificación actual se selecciona a partir de tabletas, cápsulas, perlas, gránulos, polvos, capletas, pastillas, sobres, sellos medicinales, bolsas, gomas, grageas, soluciones y suspensiones. Las tabletas pueden ser tabletas osmóticas, tabletas de matriz, tabletas de dos y múltiples capas, tabletas de desintegración rápida, mini-tabletas y otro tipo de tabletas de uso común en la técnica. Las cápsulas pueden contener gránulos, perlas, tabletas, mini-tabletas, gránulos, y/o polvos. Las cápsulas también pueden ser cápsulas de gelatina blanda que contienen relleno no acuoso o parcialmente no acuoso. La formulación se puede presentar en forma de gránulos en una cápsula, en donde la cápsula se puede abrir y los gránulos se vierten sobre alimentos blandos o en un líquido y luego se tragan.
Aunque muchas de las modalidades y discusión en la presente son con respecto a mazindol per se, la invención no deberá ser limitada. La presente invención también contempla el producto de hidrólisis de mazindol (HP, nombre químico: 2- (2-aminoetil) -3- (4-clorofenil) -3-hidro-2, 3-dihidroxi-lH-isoindol-l-ona) , y/o profármacos de mazindol y/o profármacos del producto de hidrólisis de mazindol para la administración a mamíferos para el tratamiento de trastornos del SNC.
Además, la presente invención proporciona una forma de dosificación de una vez al día de mazindol y/o producto de hidrólisis del mismo y/o profármaco del mismo y/o su sal administrada a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo para el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo pero no limitado al tratamiento de ADHD.
Además, también se describen las formulaciones estabilizadas de mazindol preparadas a partir de materiales de partida que tiene mazindol bajo nivel de impurezas.
En una modalidad adicional, la invención también proporciona una forma de dosificación de mazindol que puede proporcionar niveles terapéuticos del fármaco durante el periodo de tiempo de entre 6 a 24 horas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el perfil de disolución de los gránulos IR del Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra el perfil de disolución para gránulos DR1 del Ejemplo 2.
La Figura 3 muestra el perfil de disolución para cápsulas IR/DRl, 1.5 mg, usando aparato USP II a 50 rpm y medios de 0.1 N HC1 (pH 1.1) durante las 2 primeras horas seguido de un ajuste a los medios de comunicación pH 6.8 utilizando solución reguladora de fosfato 50 mM (Ejemplo 3) .
La Figura 4 muestra los perfiles de disolución de los gránulos IR mediante el aparato USP II a 50 rpm y disolución de medios 0.1 N HC1 (pH 1.1) (Ejemplo 4).
La Figura 5 muestra los perfiles de disolución de los gránulos IR mediante el Aparato USP II a 50 rpm y medios de disolución 0.1 N HC1 (pH 1.1) (Ejemplo 5) Las Figuras 6 y 7 muestran los perfiles de disolución de tabletas de mazindol IR (Ejemplos 7 y 8) .
La Figura 8 muestra el perfil de disolución de tabletas de mazindol DR (Ejemplo 9) .
La Figura 9 muestra los perfiles de disolución de las tabletas de mazindol IR que contienen lactosa anhidra (Ejemplo 10) .
La Figura 10 muestra los perfiles de disolución de las tabletas revestidas con sello medicado AMG IR (Ejemplo 1 1) · La Figura 11 muestra el perfil de disolución de las tabletas DR (Ejemplo 12).
La Figura 12 muestra los perfiles de estabilidad de mazindol IR y tabletas DR en diversas formulaciones (Ejemplo 14) .
La Figura 13 muestra el efecto del revestimiento de protección contra humedad Aquarius (AMG) sobre la estabilidad de las formulaciones mazindol IR y DR (Ejemplo 14) .
La Figura 14 muestra los perfiles de disolución de tabletas de liberación prolongada mazindol (Ejemplo 13) .
La Figura 15 muestra perfiles de disolución generadas in silico con diferentes tiempos de retardo (Ejemplo 15) .
La Figura 16 muestra perfiles farmacocinéticos generados in silico (Ejemplo 15) .
La Figura 17 muestra el nivel de impurezas en la sustancia de fármaco mazindol antes y después del paso de lavado .
La Figura 18 muestra los perfiles de estabilidad de cápsulas IR de mazindol, 1.5 mg, en términos de crecimiento del producto de hidrólisis de mazindol.
La Figura 19 muestra el perfil de estabilidad de cápsulas IR de mazindol, 1.5 mg, en términos de crecimiento del total no es el pico madre (NPP) .
La Figura 20 muestra los perfiles de disolución de prototipos de mazindol IR probados en perros (Ejemplo 19) .
La Figura 21 muestra los perfiles farmacocinéticos de mazindol en perros tratados con prototipos de tabletas y cápsulas de mazindol (Ejemplo 19) .
La Figura 22 muestra los perfiles farmacocinéticos del producto de hidrólisis de mazindol (HP) en perros tratados con prototipos de tableta y cápsulas de mazindol (Ejemplo 19) .
DEFINICIONES A menos que se especifique lo contrario, "un" o "uno" significa "uno o más" en la presente solicitud.
El término "mazindol" significa (RS)-5-(4-clorofenil) -3, 5-dihidro-2H-imidazo [2, 1-a] isoindol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de los mismos, asi como mezclas variables de los enantiómeros R y S, o con uno de los enantiómeros R o S en una forma sustancialmente pura.
Una "formulación de liberación inmediata" se refiere a una formulación que libera más que o igual a aproximadamente 80% en peso de agente farmacéutico de sustancia activa en menos de o igual a aproximadamente 1 hora.
El término "liberación modificada" incluye cualquier modo de liberación que es diferente de la de liberación inmediata.
En la aplicación actual, el término " polímeros no-dependientes del pH" se usa para significar "polímeros que tienen una solubilidad que no es dependiente del pH" y el término "polímeros dependientes del pH" se usa para significar "polímeros que tienen una solubilidad que es dependiente de pH"; Para los fines de esta solicitud, se utilizan indistintamente los términos "polímeros dependientes del pH" y "polímeros entéricos".
El término "partículas", como se usa en la presente, incluye, sin limitación de la naturaleza y el tamaño de los mismos, las partículas, esferas, perlas, gránulos, aglomerados, partículas o cualesquiera unidades estructurales que puedan ser incorporadas en una forma de dosificación oral.
El término "impureza" se refiere en esta solicitud a cualquier entidad diferente de los ingredientes activos, agua o excipientes. Por ejemplo, HP puede considerarse una impureza si mazindol es el ingrediente activo deseado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aunque la sustancia de fármaco mazindol es químicamente estable, su estabilidad en las formulaciones de liberación inmediata o modificada se compromete a menudo porque parece que mazindol no es compatible con muchos excipientes farmacéuticos comúnmente utilizados. Una combinación de estos resultados con excipientes de mazindol en una degradación significativa del agente activo.
Se ha descubierto inesperadamente que el problema de la inestabilidad se pueden resolver por mantenimiento de la cantidad total de agua en la formulación a un nivel muy bajo, menos de 5%, preferiblemente menos de 2%, en peso de la formulación .
También se ha descubierto, sorprendentemente, que la estabilidad de una formulación de mazxndol puede mejorarse usando el material de partida con fármacos de mazindol con nivel muy reducido de impurezas. Por lo tanto, la invención actual proporciona mazindol, el material de partida, que tiene una cantidad total de impurezas (por ejemplo, HP) a menos de 1.0% del ingrediente activo, preferiblemente menos de 0.5%, más preferiblemente menos de 0.25%, y lo más preferiblemente, menos de 0.1%. En consecuencia, la presente invención proporciona formulaciones de mazindol en el que la cantidad total de impurezas (por ejemplo, HP) es inferior a 5% del ingrediente activo, preferiblemente menos de 2.5%.
Se descubrió además que las formulaciones estables de mazindol se pueden preparar con el uso de ciertos excipientes (referido en la presente como "estabilización de excipientes"). En una modalidad de la invención, los excipientes son agentes acidificantes seleccionados del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido edético, ácido aspártico, ácido adípico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido butandioico, ácido eritórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido sórbico, ácido succínico, goma arábiga, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, alumbre amónico, cloruro amónico, carbómeros, edetato de calcio disódico, edetato disódico, copolímeros de ácido metacrilico, policarbofilos, polidextrosa, alumbre de potasio, fosfato monobásico de potasio, metabisulfito de sodio, fosfato de sodio monobásico, glicolato de almidón de sodio, acetato de zinc y sulfato de zinc, resinas de intercambio iónico de grado farmacéutico tales como Amberlite IRP64, Amberlite IRP68, Amberlite IRP69, Amberlite IR120, Dowex 50 y combinaciones de los mismos.
En otra modalidad de la invención, excipientes estabilizantes se seleccionan de inducción de agentes de hidrofobicidad (hidrofóbicos) . Estos agentes pueden ser representados por estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, estearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ceras y aceites vegetales hidrogenados, entre otros conocidos por los expertos normales en la técnica. Las combinaciones de estos excipientes también se pueden usar.
Los estabilizantes se pueden incorporar en las formulaciones de mazindol en una variedad de maneras. Ellos pueden mezclarse con el ingrediente activo y/u otros excipientes, o pueden ser proporcionados en la forma de un revestimiento sobre el sustrato que contiene mazindol. Alternativamente, los excipientes, tales como agentes de carga, pueden ser pre-tratado por los estabilizadores antes de su incorporación en la formulación. La estabilización de mazindol puede ser también alcanzado por el revestimiento de sustratos de medicamentos básicos cargados, tales como gránulos y tabletas con revestimiento de polímeros disueltos o dispersados en una solución ácida.
Estas y otras maneras de utilizar estabilizadores se describen con más detalle en los ejemplos siguientes.
Otros excipientes que pueden ser usados para formular productos estables de fármacos de mazindol de acuerdo con la presente invención incluyen agentes de carga, tales como lactosa anhidra, lactosa monohidrato, 21AN SUPERTAB, Ludipress, LCE Ludipress, lactosa Fast Fio, Supertose, Pharmatose, Respitose, behenato de glicerilo y hipromelosa; agentes humectantes y potenciadores de la solubilidad, tales como lauril sulfato de sodio, polietilenglicol, ásteres de PEG de glicerilo, lecitina, poloxámero, polisorbatos, los éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de polietileno de aceite de ricino, polisorbatos, estearato de polietileno, y ésteres de sorbitán; cargas tales como celulosa microcristalina baja humedad (Avicel® PH-103 grados, PH-112, PH-113, PH-200), dióxido de silicio coloidal, dextratos (Anhidro) , dextrosa (anhidra), maltol, fructosa, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, goma guar, lactitol anhidro) , lactosa (anhidra) , lecitina, carbonato de magnesio, maltitol, maltosa, manitol, poloxámero, óxido de polietileno, sorbitol, sacarosa , azúcar compresible, azúcar de confitería, xilitol.
Estos excipientes se pueden utilizar por separado o en combinaciones .
Mediante el uso de estabilizantes y excipientes con bajos niveles de humedad como se describe anteriormente, los inventores fueron capaces de realizar un objetivo de la presente invención: para proporcionar formulaciones estables de liberación inmediata de mazindol que no comprenden más de 5% de agua en peso de la formulación. En aún otra modalidad, la invención da a conocer formulaciones estables de liberación inmediata de mazindol que comprenden excipientes estabilizantes .
Un objetivo adicional de la presente invención es utilizar técnicas de estabilización descritos anteriormente para proporcionar formulaciones de liberación modificada estables de mazindol mazindol que comprenden mazindol, al menos un polímero que controla la liberación que puede ser un polímero no dependiente del pH o dependiente de pH, polímero entérico, o una combinación de los mismos y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la invención proporciona formulaciones de liberación modificada de mazindol que comprenden mazindol, al menos un polímero que controla la liberación y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados entre los descritos anteriormente, en el que la cantidad total de agua residual en la formulación es de no más de 5% en peso de la formulación .
Además, la invención proporciona formulaciones de liberación modificada de mazindol donde la cantidad total de impurezas en la sustancia fármaco mazindol no exceda de 2.5%; preferiblemente no excede de 2% y aún más preferiblemente no supera el 1%. Un aumento sinérgico de la estabilidad se consigue mediante el empleo de mazindol de alta pureza y excipientes de baja humedad o excipientes de baja humedad y excipientes ácidos o de alta pureza, mazindol y baja humedad excipientes y excipientes ácidos, como se discutió anteriormente .
Las formulaciones de liberación modificada de mazindol expositoras perfil de liberación extendida, o perfil de liberación retardada, o combinación de liberación prolongada y perfil de liberación retardada, o cualquier combinación de éstos con un perfil de liberación inmediata se describen en la presente memoria. En algunas modalidades, las formulaciones pueden presentar un perfil de liberación pulsátil. Estos perfiles de liberación específicos se consiguen mediante la formulación de mazindol, al menos un polímero que controla la liberación y al menos un excipiente en una variedad de formulaciones de la invención.
El control de la liberación polímeros de la invención actual se pueden seleccionar de polímeros no dependientes del pH, tales como polímeros de tipo hidrófilo control de compuestos que pueden ser usados para formular múltiples partículas de liberación modificadas o tabletas de matriz de productos f rmacéuticos y compuestos de control del régimen hidrofóbico que exhiben ninguna solubilidad en agua o limitada, o polímeros entéricos que exhiben solubilidad dependiente del pH. Los siguientes ejemplos no limitantes de tales compuestos se proporcionan a continuación: Los compuestos hidrofílicos : hidroxipropil celulosa, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa) , metilcelulosa, óxido de polietileno, goma arábiga, derivados de ácido acrílico (por ejemplo, carbómero tipo homopolímero A NF y el carbómero homopolímero de tipo B NF) , hidroxietil celulosa, carragenina, tragacanto, goma de xantano, povidona, ácido algínico (y sus sales) , alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos hidrofóbicos : etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, ceras (por ejemplo, cera de carnauba, cera microcristalina) , aceites vegetales hidrogenados, Compritol 888 ATO (behenato de glicerilo) , Precirol ATO 5 (palmitoestearato de glicerilo) , ésteres de glicerilo de PEG, tales como o copolímero de metacrilato de metilo acrilato de etilo poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) Gelucire 50/1, Eudragit NE30D®, Eudragit NM30D, copolímero de poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de cotrimetilammonioetilo) Eudragit® RS y Eudragit® RL, acetato de polivinilo, acetato propionato de celulosa, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos dependientes del pH: (poli (acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) ) Eudragit ® FS30D, (poli (ácido metacrílico-co- metacrilato de metilo) ) Eudragit ® L30D-55, Eudragit L® y Eudragit® S, succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, goma laca, zeína y combinaciones de los mismos.
El polímero de control de liberación (polímero no dependiente del pH, polímero dependiente del pH o combinación de ambos) puede ser incluido en la formulación en una cantidad del 5% al 99%, preferiblemente en una cantidad del 5% al 75%, más preferiblemente en una cantidad del 5% al 50%, en peso de la formulación.
Los polímeros no dependientes del pH que se pueden utilizar para micropartículas de revestimiento o tabletas (o matriz de liberación inmediata) incluyen: ésteres de celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa, poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de cotrimetilamonioetilo) Eudragit RS ® y poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) Eudragit ® RL, Eudragit ® NE30D o Eudragit NM30D, etil acrilato de metilo metacrilato, copolimero de acetato de polivinilo y combinaciones de los mismos .
Además, los siguientes compuestos entéricos se pueden usar en un revestimiento para proporcionar un retardo en el perfil de liberación: (poli (acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrilico) ) Eudragit ® FS30D, (poli (ácido metacrílico-co-metil metacrilato) ) Eudragit ® L30D- 55, Eudragit ® L y Eudragit S ®, succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca, zeína, y combinaciones de los mismos.
Estos polímeros pueden usarse para preparar una variedad de sistemas de liberación modificada: A) Los sistemas de matriz, en los que un ingrediente farmacéutico activo (mazindol o mazindol y un activo adicional) , al menos un polímero que controla la liberación y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable están homogéneamente mezclados para formar una matriz. Los polímeros hidrofílicos e hidrofóbicos mencionados anteriormente pueden ser utilizados para preparar estas matrices que contienen mazindol. Estas matrices se pueden presentar en forma de tabletas de matriz, multiparticulas de matriz, o en una forma de una capa de revestimiento sobre un sustrato.
Las formulaciones de tabletas de matriz son capaces de proporcionar un perfil de liberación de fármaco único o múltiples perfiles de liberación de fármaco. Las tecnologías de tecnologías de matriz de tecnologías de tableta que son capaces de proporcionar varios perfiles de liberación incluyen tabletas de capas múltiples (por ejemplo, tabletas bicapa o tricapa) , tabletas dentro de una tecnología de tabletas, mini- tabletas encapsuladas de o una tableta de gránulos de tabletas de liberación modificada.
B) Medicamento sistemas de capa que comprenden un núcleo inerte y al menos un fármaco que contiene la capa de revestimiento sobre este núcleo. La capa que contiene el fármaco pueden estar revestidas adicionalmente con una capa de un polímero que controla la liberación seleccionado de entre los enumerados anteriormente. Si la capa que contiene el fármaco de la fármaco en capas sistema no contiene polímeros que controlan la liberación y es de una liberación inmediata, a continuación, el revestimiento de control de liberación es necesario para lograr los perfiles modificados de la invención actual. En los casos cuando la capa que contiene el fármaco es una capa de matriz de liberación prolongada se ha descrito anteriormente, el revestimiento de control de liberación es opcional y permite la modificación adicional del perfil de liberación.
[0063] Por ejemplo, puede ser utilizado para modular la liberación (lenta inicialmente, más rápido más tarde, o inicialmente rápido, más lento después), o para proporcionar un retardo en la liberación. En particular, no polímeros dependientes del pH que pueden ser usados para múltiples revestimientos o tabletas de matriz (o de liberación inmediata) incluyen: ésteres de celulosa, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa, poli (acrilato de etilo- co-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de cotrimetilamonioetilo) Eudragit ® RS y Eudragit ® RL, poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) Eudragit ® NE30D o Eudragit NM30D, acrilato de etilo metacrilato de metilo, copolímero de acetato de polivinilo, Además, los siguientes compuestos entéricos se pueden usar en un revestimiento para proporcionar un retardo en el perfil de liberación: (poli (acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrílico) ) Eudragit ® FS30D, Eudragit ® L30D-55, (metacrilato de poli (ácido metacrílico-co-metilo) ) Eudragit ® L y Eudragit ® S, succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca zeina, y combinaciones de los mismos.
Sin poner cualquier limitación de la misma, las formulaciones de esta modalidad pueden ser ejemplificados por las siguientes variaciones que proporcionan diferentes farmacocinéticos (PK) modificados para perfiles de mazindol: Partículas mezcladas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde las partículas de IR se mezclan con partículas DR (partículas mixtas IR/DR) . Las partículas IR proporcionan la liberación inicial del agente terapéutico seguido por la liberación de las partículas resultantes de DR en los perfiles farmacocinéticos de impulsos (población mixta de partículas IR/DR) - Una única población de partículas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde los gránulos incorporan un núcleo IR revestido con la capa DR que se recubre adicionalmente con una capa de fármaco IR. La capa de fármaco exterior IR proporciona una liberación inmediata del agente terapéutico seguido por una liberación retardada del núcleo DR resultante en el perfil de PK pulsada, (única población de partículas IR/DR) Partículas mezcladas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde las partículas de IR se mezclan con partículas XR revestidas DR (IR/DR- XR) . Las partículas IR proporcionan la liberación inicial del agente terapéutico seguido de liberación retardada y prolongada de las partículas XR revestidas de DR (población mixta de partículas IR/DR-XR) - Una única población de partículas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde los gránulos incorpora un núcleo IR revestido con capa XR, que está revestido con una capa de DR que es posteriormente fármaco en capas. La capa de fármaco externa proporciona la liberación inicial del agente terapéutico seguida de una liberación retrasada y extendida desde el resto de la pastilla (única población de partículas IR/DR-XR) Partículas mezcladas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación donde un los gránulos de XR rápido se mezclan con una bolita de DR. El XR rápido ofrece la versión inicial del agente terapéutico seguido por la liberación de las partículas DR. (Población mixta de partículas XR-f/DR) - Una única población de partículas en una cápsula, tableta comprimida o cualquier otra forma de dosificación en donde los gránulos incorpora núcleo IR revestido con una capa de DR que se recubre entonces con la capa de fármaco que posteriormente se recubren con una capa XR para producir una capa de XR rápido. La capa de XR rápido exterior proporciona la liberación inicial del agente terapéutico seguido de liberación retardada del núcleo DR (La población única de partículas XR-f/DR) - Una tableta DR revestida con una capa de fármacos IR - Una o más de una tabletas de DR se mezclan con uno o más de un tabletas IR en una cápsula - La tableta XR revestida con una capa DR, a continuación, revestida con una capa de fármaco IR - Una tableta de doble capa con una capa que contiene el fármaco en forma de XR y una segunda capa que contiene el fármaco en una forma de IR Una tableta de doble capa con una capa que contiene el fármaco en forma de XR y una segunda capa que contiene el fármaco en una forma DR - Un comprimido revestido de matriz DR proporciona un perfil de DR/XR.
Para optimizar la estabilidad de mazindol en un sistema de matriz, los métodos preferidos para la formulación y procesamiento serian métodos en seco tales como la compresión directa de una mezcla de polvo seco, la compresión de un rodillo de granulación compacta, compresión de un granulado de fusión empaquetado o un producto extruido de masa fundida caliente. Los intermedios de compresión (es decir, la mezcla de polvo seco, granulación compactada con rodillo, granulación de fusión caliente, etc.) pueden formularse para controlar el régimen en la naturaleza (es decir, comprenden un excipiente de control de régimen de liberación del fármaco) o son mezclados con excipiente de control de régimen de liberación antes de la compresión del comprimido. Además, los granulados húmedos pueden ser fabricados, secados y dimensionados para compresión en tabletas de matriz.
Las técnicas de estabilización, tales como el uso de medios de pH ácido, para la sustancia farmacológica podrían ser requeridas a menos que sean empleados medios no acuosos en el proceso de granulación en húmedo. Adicionalmente, de acuerdo con la naturaleza de esta invención, preferentemente se utilizan los excipientes bajo contenido de humedad y excipientes que por su naturaleza química crean un ambiente ácido en la matriz. El ambiente ácido promovido por estos excipientes también puede actuar para promover la solubilidad de la sustancia de fármaco que puede ser deseable en un sistema de matriz de liberación modificada formulada para entregar fármacos en las regiones menos ácidas del tracto gastrointestinal. La estabilización se consigue también por sustratos de fármacos en capas de revestimiento con polímeros de revestimiento disueltos o dispersados en una solución ácida.
Los procesos útiles para la producción de fármacos incluyen los sistemas de capa o capas de solución de fármaco en polvo seco en sustratos inertes (por ejemplo, esferas de celulosa microcristalina o azúcar) , secado por pulverización y liofilización . Como se ha mencionado anteriormente, debido a la inestabilidad química de mazindol los métodos preferidos para sistemas de fármacos en capas serian los métodos secos (es decir, formación de capas de polvo seco de medicamento y métodos que se pueden procesar con medios no acuosos, tales como secado por pulverización. Si el método incluye una solución acuosa en el proceso (por ejemplo, capas de fármacos), se pueden emplear técnicas de estabilización como el uso de medios ácidos acuosos de pH.
Además, se prefiere el uso de excipientes de bajo contenido de humedad y excipientes que por su naturaleza química crean un ambiente ácido. Los presentes inventores han encontrado que los excipientes con una combinación de estas propiedades podrían proporcionar un efecto de estabilización sinérgica. El ambiente ácido promovido por estos excipientes también puede actuar para promover la solubilidad de la sustancia de fármaco que puede ser deseado en un sistema de fármaco en capas de liberación modificada formulado para suministrar fármacos en las regiones menos ácidas del tracto gastrointestinal .
C) Sistemas de liberación osmótica. En una modalidad adicional, esta invención proporciona una preparación de liberación prolongada de mazindol en forma de un comprimido osmótico, en el que el régimen de liberación del fármaco está determinado por la velocidad de permeación de agua en el núcleo del comprimido a través de un revestimiento de membrana semi-permeable .
Para la estabilidad de mazindol en una formulación de tableta osmótica, los métodos preferidos para la formulación de núcleo de la tableta y de procesamiento serian métodos en seco tales como la compresión directa de una mezcla de polvo seco, la compresión de un granulado compactado con rodillo, la compresión de un granulado de fusión o paquete extruido de fusión en caliente. Además, los procesos de granulación en lecho fluido o un método de granulación de esfuerzo cortante alto o bajo se puede utilizar cuando se emplean las técnicas de estabilización de la sustancia del fármaco, tales como el uso de medios de granulación ácidos de pH o medios no acuosos de granulación. Se prefiere el uso de excipientes de bajo contenido de humedad y excipientes que por su naturaleza química crean un ambiente ácido en el núcleo del comprimido de la forma de dosificación osmótica. El ambiente ácido promovido por estos excipientes también puede actuar para promover la solubilidad de la sustancia fármaco que puede ser un atributo deseado cuando la formulación del comprimido osmótico es entregar fármacos en las regiones menos ácidas del tracto gastrointestinal .
Para la preparación de la tableta osmótica, el mazindol es mezclado con el agente osmótico, auxiliares de formación de tabletas tales como diluyentes y lubricantes y otros excipientes comúnmente utilizados. La mezcla se comprime ya sea por compresión directa o granulación seguido por compresión. Las tabletas se recubren a continuación con una membrana semi-permeable que controla la velocidad.
La membrana semipermeable que controla la velocidad, que rodea el núcleo que contiene fármaco, comprende un polímero farmacéuticamente aceptable insoluble en agua. Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éteres de éster de celulosa. Los ejemplos no limitantes de tales polímeros incluyen acilato de celulosa, éter de celulosa de etilo, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquilos mono-, di- y tricelulosa, arolilos mono-, di- y tricelulosa y combinaciones de los de los mismos.
El régimen de membrana semi-permeable de control se aplica sobre las tabletas utilizando técnicas estándar de revestimiento tales como pulverización, inmersión, colado, moldeo por evaporación de disolvente de revestimiento, o revestimiento por compresión. Se taladra un orificio en la cubierta del comprimido usando sistema de perforación láser comprimido u otros medios mecánicos para permitir la liberación de fármaco desde el núcleo. Los agentes osmóticos utilizados para la práctica de la presente invención son bien conocidos en la técnica e incluyen no hinchables compuestos representados por, pero no limitado a, polioles; carbohidratos incluyendo monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcares, sales, ácidos y polímeros hidrofílicos .
Por ejemplo, los agentes osmóticos pueden ser seleccionados entre manitol, maltrina, xilitol, maltitol, lactitol, isomalta, sorbitol, eritritol arabitol, ribitol, insositol, lactosa, glucosa, sacarosa, rafinosa, fructosa, dextrano, glicina, urea, ácido cítrico, ácido tartárico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, hidrógeno fosfato disódico, fosfato sódico, fosfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, sulfato de magnesio, succinato de magnesio, polietilenglicol, maltodextrina, ciclodextrinas y derivados, polímeros de bloque no hinchables de PEO y PPO, polioles, polietilenglicoles, éteres de celulosa y sus combinaciones. Los agentes osmóticos que son ácidos por naturaleza, puede tener múltiples funciones en las formulaciones de la presente invención, actuando simultáneamente como estabilizadores. Alternativamente, pueden proporcionar una acción sinérgica con los estabilizadores adicionales.
Las tabletas osmóticas se pueden formular como una capa de núcleo único o múltiple. En una modalidad, el comprimido osmótico comprende un núcleo de dos capas, en donde una capa comprende agentes para modular la liberación del fármaco, tal como un solubilizante, que se libera de una manera ampliada y la segunda capa comprende el fármaco y otros agentes para modular potencialmente la liberación del fármaco .
Un revestimiento de fármaco se puede aplicar a la tableta después de revestimiento funcional para proporcionar un componente de liberación inmediata para la forma de dosificación. Alternativamente, el comprimido osmótico puede estar revestido con un polímero entérico en la parte superior de la membrana semipermeable que proporciona un perfil DR/XR.
Las modalidades mencionadas anteriormente son sólo ejemplos no limitantes de las formulaciones de liberación modificadas estables de mazindol dando como resultado un producto que mantiene el nivel terapéutico de fármaco en el cuerpo 6 a 24 horas.
La cantidad del fármaco en una forma de dosificación de las formulaciones de la presente invención depende de la naturaleza y la indicación exacta del fármaco. Para mazindol, una dosis diaria comprende de 0.1 mg a 20 mg del fármaco, preferiblemente de 0.5 mg a 10 mg. Los profármacos de mazindol que también están dentro del alcance de la presente invención se pueden administrar en dosis diarias de 0.1 mg a 200 mg del ingrediente activo. Para el producto de hidrólisis de mazindol (HP) , la dosis diaria puede variar de 0.1 mg a 200 mg. Para el profármaco de HP, la dosis diaria puede variar de 0.1 mg a 400 mg.
El mazindol usado en la práctica de la presente invención puede estar en la forma de un único enantiómero R, o en la forma de un único enantiómero S, o en forma de una mezcla racémica, o en la forma de un mezcla no racémica de enantiómeros con diversas cantidades de enantiómeros R y S. En una modalidad, la cantidad de un enantiómero R en la mezcla es de 0% a 90% en peso de agente farmacéutico activo. En otra modalidad, la cantidad de enantiómero R es de 0% a 75% en peso de agente farmacéutico de sustancia activa. En una modalidad adicional, es de 0% a 50%. En una modalidad adicional, es de 0% a 25%, en peso de agente farmacéutico de sustancia activa.
Las técnicas para la separación de enantiómeros son conocidas por los expertos en la técnica e incluyen técnicas cromatográficas usando fase estacionaria enantio-selectiva, electroforesis capilar y técnicas de extracción de liquido-líquido. Un enantiómero particular también puede ser producido directamente a partir de la reacción de síntesis para la fabricación de mazindol.
En una modalidad de la invención, un enantiómero R de mazindol se utiliza para el tratamiento de trastornos del SNC incluyendo pero no limitado a ADHD.
En otra modalidad de la invención, un enantiómero S de mazindol se utiliza para el tratamiento de trastornos del SNC incluyendo pero no limitado a ADHD.
En la modalidad adicional de la invención, uso de una mezcla de enantiómeros R y S en diferentes proporciones en el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo pero sin limitarse a ADHD.
El producto de hidrólisis, 2- (2-aminoetil) -3- (4-clorofenil) -3-hidroxi-2 , 3-dihidroxi-lH-isoindol-l-ona, se puede incluir en las formulaciones de la invención de mazindol en la cantidad de 0% a 100% en peso de la carga total del agente activo farmacéutico. En una modalidad, se incluye en una cantidad del 0% al 50% en peso de agente farmacéutico de sustancia activa. En otra modalidad, se incluye en una cantidad del 0% al 25% en peso de agente farmacéutico activo.
Se ha descubierto inesperadamente que las formulaciones que comprenden el producto de hidrólisis de mazindol puede ser estabilizadas y suministradas de la misma manera y se utilizan para las mismas indicaciones que las formulaciones de la invención que comprenden mazindol no hidrolizado. Por lo tanto, la invención actual también proporciona formulaciones que comprenden de 0-1 mg a 200 mg del producto de hidrólisis de mazindol (HP) como una sustancia activa. Todas las modalidades de la invención descritas en la presente para mazindol son plenamente aplicables para las formulaciones que comprenden HP o combinaciones de mazindol con HP. Además, las formulaciones que comprenden profármacos que se convierten en HP en el cuerpo de los mamíferos también están dentro del alcance de la invención. Tales formulaciones pueden comprender de 0.1 mg a 400 mg del profármaco.
El producto de hidrólisis de mazindol se puede utilizar en la forma de un enantiómero puro R, o en la forma de un enantiómero puro S, o en forma de una mezcla de enantiómeros R y S en diferentes proporciones.
En una modalidad adicional, las formulaciones de mazindol como se describe anteriormente puede comprender molindona como ingrediente farmacéutico adicional. Esta modalidad es especialmente benéfica para el tratamiento de una subpoblación de pacientes que muestran agresión impulsiva, agresión, trastornos de la conducta o en la configuración del ADHD.
La invención se ilustra adicionalmente mediante, aunque de ningún modo limitada a, los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Gránulos de Liberación Inmediata de Mazindol con Cubierta Opadry La composición de gránulos de liberación inmediata de mazindol (IR) se proporciona en la Tabla 1. Los gránulos IR se fabrican mediante gránulos de revestimiento de azúcar 30/35 malla con mazindol partir de una dispersión que consiste en capas de fármaco de mazindol, hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5PLV, un aglutinante) y talco (un agente antiadherente) en 0.1 N HCl. La dispersión de capas fármaco se preparan disolviendo el fármaco y E5PLV Methocel en 0.1 N HCl seguido por la dispersión de talco en la solución de fármaco Methocel E5PLV. La dispersión resultante se agitó durante todo el proceso de estratificación de fármacos. Las capas de fármaco se llevó a cabo en revestimiento Glatt de lecho GPCG-1 de fluido con los siguientes parámetros de procesamiento críticos: temperatura del aire de entrada: 50-60 °C, temperatura del producto: 35-45°C, velocidad de pulverización: 5-10g/min, y la atomización aire: 1.5 bar. Los gránulos de fármaco en capas se recubrieron con Opadry ® II blanco en un revestimiento de lecho fluido GPCG-1. La cantidad total de agua en los gránulos manufacturados fue menos de 5% en peso de la formulación .
La prueba de disolución se realizó sobre los gránulos utilizando el Aparato II USP a 50 rpm y un medio de disolución de HCl 0.1 N, pH 1.1 La Figura 1 muestra el perfil de disolución de los gránulos IR.
* Methocel ESPLV es un nombre comercial para HPMC; Opadry Blanco es un sistema de revestimiento basado en PVA.
Ejemplo 2 Gránulos de Liberación Retardada de Mazindol con revestimiento de Opadry Los gránulos de infrarrojos del Ejemplo 1 se revistieron con Eudragit ® L30D-55 a partir de una dispersión de revestimiento que consiste en Eudragit L30D-55, citrato de trietilo (plastificante) , talco (agente antiadherente ) y agua utilizando revestimiento de lecho GPCG-1 de Glatt. La Figura 2 muestra el perfil de disolución de los gránulos DRl utilizando Aparato USP II a 50 rpm. La cantidad total de agua en los gránulos manufacturados fue menor a 5% en peso de la formulación. La composición de gránulos de DRl se proporciona en la Tabla 2.
Ejemplo 3 Encapsulacion de los Gránulos IR y DRl Los gránulos DRl y IR se encapsularon en cápsulas de tamaño 3 para proporcionar mazindol 0.75 mg de los gránulos IR y mazindol 0.75 mg de gránulos DRl. La Figura 3 muestra el perfil de disolución para IR/DRl cápsulas, 1.5 mg, usando aparato USP II a 50 rpm y medios de comunicación de 0.1 N HC1 (pH 1.1) durante las 2 primeras horas seguido de un ajuste a los medios de comunicación pH 6.8 usando solución reguladora de fosfato 50 mM.
Ejemplo 4 IR gránulos con hasta 10% p/p de revestimiento Opadry II Blanco La Tabla 3 proporciona la composición de gránulos IR con diferente cantidad de revestimiento de Opadry. La manufactura siguió el mismo método que en el ejemplo 1. La Figura 4 muestra los perfiles de disolución de los microgránulos de liberación inmediata utilizando Aparato II USP a 50 rpm y 0.1 N medios de disolución de HC1 (pH 1.1).
Ejemplo 5 Estratificación de revestimiento de sello Fármacos Protección de Humedad Aquarius (AMG) a 10% La Tabla 4 proporciona la composición de gránulos IR con diferentes cantidad de revestimiento AMG. La estratificación de fármacos siguió los mismos procedimientos de fabricación que en el ejemplo 1. Los gránulos de liberación inmediata de fármacos estratificados fueron revestidos a manera de sello con Protección de Humedad Aquarius (AMG) . AMG es un polvo previamente formulado que contiene cera natural suministrado por Ashland Aqualon (Wilmington, DE). AMG se dispersó en 0.1 N HC1 para obtener una dispersión de 20% de sólidos. La dispersión se mezcló durante al menos 1 hora antes del revestimiento. Se continuó mezclando durante todo el proceso de revestimiento para evitar la sedimentación de la AMG. El revestimiento AMG de sellado se llevó a cabo en revestimiento GPCG-1 de lecho Glatt del fluido con los parámetros de procesamiento críticos siguientes: temperatura del aire de entrada: 50-60 °C, temperatura del producto: 40-45°C, velocidad de pulverización: 5-10g/min, y aire de pulverización: 1.5 bar. La cantidad total de agua en los gránulos manufacturados fue menor del 5% en peso de la formulación.
La Figura 5 muestra los perfiles de disolución de los gránulos de liberación inmediata usando aparato USP II a 50 rpm y 0.1 N medios de disolución de HC1 (pH 1.1).
Ejemplo 6 Gránulos de liberación inmediata de Mazindol que contienen ácido tartárico (TA) y con Revestimiento Opadry II Blanco La composición de liberación inmediata (IR) que contienen gránulos de ácido tartárico se proporciona en la Tabla 5. Los gránulos IR (con TA) fueron fabricados por esferas de revestimiento de azúcar 30/35 malla con mazindol partir de una solución que consiste en capas de fármaco de mazindol, hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel E5PLV, un aglutinante) y ácido tartárico (un agente de acidificación) en agua. La dispersión de capas fármaco se prepara disolviendo el ácido tartárico, disolviendo mazindol y disolviendo Methocel E5PLV en agua. La estratificación del fármaco se llevó a cabo en revestimiento Glatt de lecho de fluido GPCG-1 con los siguientes parámetros de procesamiento críticos: temperatura del aire de entrada: 50-60°C, temperatura del producto: 35-45°C, velocidad de pulverización: 5-10g/min, y la atomización aire: 1.5 bar. Los gránulos de fármaco en capas se recubrieron con Opadry ® II blanco en un revestimiento de lecho fluido GPCG-1. La cantidad total de agua en los gránulos manufacturados fue menos de 5% en peso de la formulación.
Ejemplo 7 Tabletas de Liberación Inmediata de Mazindol (IR) Las tabletas IR de mazindol fueron fabricadas por compresión directa en una prensa de tabletas Riva Piccola (SMI, Lebanon, Nueva Jersey) . La Tabla 6 proporciona la composición de dos lotes de tabletas IR. El tamaño del lote para los dos lotes fue de 500 g. La Figura 6 muestra los perfiles de disolución para los lotes PD0364-096A y PD0364-096B. La prueba de disolución se realizó usando aparato USP II a 50 rpm utilizando medios de disolución de HC1 0.1 N.
* Prosolv SMCC 90 - celulosa microcristalina/Si02 coloidal Ejemplo 8 Tabletas de Liberación Inmediata de Mazindol (IR) La formulación de este Ejemplo es una repetición del lote en el Ejemplo 7 con ácido tartárico. El tamaño de lote fue de 1 kg. La Tabla 7 proporciona su composición. La Figura 7 muestra el perfil de disolución. La prueba de disolución se realizó usando aparato USP II a 50 rpm utilizando medios de disolución de HC1 0.1 N.
Ejemplo 9 Tabletas de Liberación Retardada de Mazindol (DRl) Las tabletas IR de mazindol del Ejemplo 8 fueron revestidas con Eudragit ® L30D-55 a partir de una dispersión de revestimiento que consiste en Eudragit L30D-55, citrato de trietilo (plastificante) , talco (agente antiadherente) y el agua usando revestimiento de laboratorio LDCS-III Vector. La Tabla 8 proporciona la composición de las tabletas DRl. La Figura 8 muestra el perfil de disolución de las tabletas DRl usando Aparato USP II a 50 rpm. La cantidad total de agua en las tabletas manufacturados fue menos de 5% en peso de la formulación .
Ejemplo 10 Las Tabletas IR de Mazindol que contienen lactosa anhidra Las tabletas IR de mazindol contienen lactosa anhidra (SUPERTAB ® AN21, DMV-Fonterra) han sido preparadas por compresión directa en una prensa de tabletas Riva Piccola (SMI, Líbano, Nueva Jersey) . La Tabla 9 proporciona la composición PD0364-110. La Figura 9 muestra los perfiles de disolución PD0364-110. La prueba de disolución se realizó usando aparato USP II a 50 rpm utilizando medios de disolución de HC1 0.1 N. La cantidad total de agua en las tabletas manufacturadas fueron menores de 2% en peso de la formulación .
Ejemplo 11 Tabletas IR de Mazindol Revestidas con Sello de Protección contra humedad Aquarius ® (AMG) La Tabla 10 proporciona la composición de tabletas IR de mazindol revestidas con sello AMG. Las tabletas del lote de IR del Ejemplo 10 fueron revestidas con sello contra humedad Aquarius Guard (AMG) . AMG se dispersó en agua para obtener una dispersión al 10% de sólidos. La dispersión se mezcló durante al menos 1 hora antes del revestimiento. Se continuó mezclando durante todo el proceso de revestimiento para evitar la sedimentación de los componentes AMG. El revestimiento de sellado AMG se llevó a cabo en los revestimientos PMA-III de Vector de laboratorio. La cantidad total de agua en las tabletas manufacturados fue 1.56% en peso de la formulación.
La Figura 10 muestra los perfiles de disolución de las tabletas revestidas con sello IR AMG mediante Aparato USP II a 50 rpm y medios de disolución de 0.1 N HCl (pH 1.1).
Ejemplo 12 Tabletas DRl de Mazindol Las tabletas IR de mazindol revestidas con sello AMG del Ejemplo 11 se recubrieron con Eudragit ® L30D-55 a partir de una dispersión de revestimiento que consiste en Eudragit L30D-55, citrato de trietilo (plastificante) , talco (agente antiadherente) y agua, usando revestimiento de laboratorio CLCS-III de Vector. La cantidad total de agua en los gránulos manufacturados fue menor a 2% en peso de la formulación. La Tabla 11 proporciona la composición de Tabletas DRl de mazindol. La Figura 11 muestra el perfil de disolución de tabletas DRl de mazindol usando Aparato USP II a 50 rpm.
Ejemplo 13 Tabletas (XR1) de Liberación Extendida de Mazindol La Tabla 12 proporciona la composición de tabletas XR1 de mazindol XR1. Las tabletas XR1 fueron fabricadas por compresión directa en una prensa de tabletas Riva Piccola (SMI, Lebanon, Nueva Jersey) . La Figura 14 muestra los perfiles de disolución para las tabletas XR1. La prueba de disolución se realizó usando aparato USP II a 50 rpm utilizando medios de disolución de 0.1 N HC1.
* Compritol 888 ATO-behenato de glicerilo; Eudragit L100-55-ácido metacrilico acrilato de etilo Ejemplo 14 Evaluación de Estabilidad de Tabletas IR y DR de Mazindol Las tabletas IR de mazindol del Ejemplo 8, tabletas DR1 del Ejemplo 9, tabletas IR del Ejemplo 10, tabletas IR revestidas con película de protección contra humedad del Ejemplo 11 y tabletas DR1 del Ejemplo 12 se empacaron en frascos de HDPE y se estudiaron para estabilidad a condiciones de humedad relativa a 40°C/75%. Se tomaron muestras y se analizaron por semana durante cuatro semanas. La Figura 12 muestra los perfiles de estabilidad para las diversas formulaciones. El uso de lactosa anhidra en la formulación mejoró significativamente la estabilidad de las tabletas. Además, el revestimiento protector de la humedad dio como resultado una estabilidad mejorada (Fig. 13).
Ejemplo 15 Se llevó a cabo modelado in silico para determinar los diferentes perfiles de liberación que se muestran en la Figura 15. La Figura 16 muestra perfiles farmacocinéticos resultantes ascendentes pulsados.
Ejemplo 16 Lavado con etanol de la sustancia de fármaco mazindol durante manufactura Un paso de lavado de etanol se introdujo en el proceso de fabricación de la sustancia de fármaco, que dio como resultado el nivel significativamente reducido de impurezas, como se muestra en la Figura 17.
Ejemplo 17 Evaluación de Estabilidad de cápsulas IR de mazindol que contienen tabletas La estabilidad de cápsulas IR de mazindol, 1.5 mg, empacadas en envases blister se evaluó a 5°C (2°C - 8°C) y 25 °C/60% de humedad relativa. Las Figuras 18 y 19 muestran los perfiles de estabilidad de cápsulas IR de mazindol, 1.5 mg, con respecto al producto de la hidrólisis de mazindol (HP) y el total de los picos que no son madre. El aumento de HP, asi como otras impurezas se redujeron significativamente a la condición de 5°C en almacenamiento.
Ejemplo 18 Estudio en perros para evaluar la región de absorción de mazindol Diseño del estudio Un total de 6 perros Beagle fueron asignados al estudio (6 machos por grupo x 1 grupo x 4 fases) . Todos los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la dosificación para cada fase y durante las primeras 4 horas a partir de la recolección de muestras de sangre (tiempo total en ayunas no superior a 24 horas) .
Administración de Artículo de Prueba: Cada animal del grupo 1 recibió una única cápsula/tableta de dosis de la formulación de ensayo de artículo apropiado como se indica en el diseño del estudio en la Tabla 13 a continuación. Cada fase se separa por un período de lavado de 7 días.
Tabla 13. Estudio en perros para evaluar la región de absorción de mazindol Recolección farmacocinéticas de sangre Las muestras de sangre se recolectaron de la vena yugular en los puntos temporales especificado en la tabla de diseño del estudio anterior y se coloca en tubos que contenían EDTA K2. Todas las muestras de sangre se colocan en un bloque de hielo (o hielo húmedo) después de la recolección. Las muestras se centrifugaron dentro de los 15 minutos de la colección en cada intervalo de aproximadamente 3000 rpm durante 15 minutos a aproximadamente 4°C. El plasma se separó en dos alícuotas (primaria/retención) . Las muestras de plasma se analizaron mediante LC-MS para ambos mazindol y producto de hidrólisis de mazindol (HP) .
La Figura 20 muestra los perfiles de disolución de las formulaciones analizadas. Los perfiles farmacocinéticos para mazindol y HP se muestran en la Figura 21 y 22, respectivamente .
Ejemplo 19 Granulación, formación de tabletas, revestimiento y perforación por láser de tabletas osmóticas de mazindol.
La Tabla 14 proporciona la composición de los gránulos, núcleos y tabletas revestidas.
* Maltrin M150 es un nombre comercial para maltodextrina Todos los excipientes se tamizan a través de un tamiz de malla 18 antes de la granulación. Los gránulos son fabricados por granulación por pulverización en la parte superior granulador de lecho fluido Glatt de (GPCG-1 o GPCG- 15 (Glatt ® Air Techniques Inc., Ramsey, NJ) ) . Dos soluciones de pulverización se preparan: Solución 1 contiene Maltrin M150 (usado como un aglutinante) , ácido tartárico y el fármaco, mazindol. La solución 2 contiene Maltrin M150 sólo. Los excipientes preseleccionados se cargaron en el granulador de lecho fluido. La solución de pulverización 1 se pulveriza primero seguida de solución de pulverización 2. Los parámetros de procedimiento de granulación se proporcionan en la Tabla 15.
Después de la pulverización, los gránulos se secan en el lecho fluido mientras se controla el nivel de humedad. Un nivel de humedad de menos del 3% en peso de la formulación se considera aceptable. Los gránulos secos se tamizaron a través de un tamiz de malla 18.
Los gránulos tamizados se mezclan con estearato de magnesio en un mezclador en V de una duración de 3 minutos y formado en tabletas en la prensa Stok.es en Riva Piccola usando una herramienta cóncava estándar redonda de 0.31 cm. Los pesos, dureza y espesor de tabletas se controlan a través de la operación de compresión.
Las tabletas núcleo se recubren con un sistema de revestimiento que contiene acetato de celulosa como polímero y citrato de trietilo como plastificante . El revestimiento se realiza en una charola de revestimiento de ? ?-??? (Vector Corporation, Marión, IA) para lograr el espesor de revestimiento diferente como se determina por el nivel de aumento de peso en el núcleo del comprimido.
Un orificio se taladra en las tabletas revestidas utilizando sistema perforación de tabletas de láser Lumonics (Resonetics Inc., Nashua, NH) . La potencia del láser y el diámetro del haz se ajustan para conseguir diversos tamaños del orificio.
Aunque lo anterior se refiere a modalidades particulares preferidas, se entenderá que la presente invención no está tan limitada. Se les ocurrirá a los expertos en la técnica que pueden hacerse diversas modificaciones a las modalidades descritas y que estas modificaciones están destinadas a estar dentro del alcance de la presente invención.
Todas las publicaciones y solicitudes de patentes y patentes citadas en esta descripción se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1. - Una formulación de liberación modificada que comprende mazindol de mazindol como un ingrediente farmacéutico activo, al menos un polímero seleccionado que controla la liberación de polímeros dependientes del pH y polímeros independientes del pH y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad total de agua en la formulación no es mayor a 5% en peso de la formulación.
2. - La formulación de la reivindicación 1, que comprende: un primer componente que contiene mazindol seleccionado entre un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada y un segundo componente que contiene mazindol seleccionado de un componente de liberación inmediata, un componente de liberación prolongada y un componente de liberación retardada.
3. - La formulación de la reivindicación 1, para administración una vez al día o dos veces al día.
. - La formulación de la reivindicación 1, que comprende de 0.1 mg a 20 mg de mazindol.
5.- La formulación de la reivindicación 1, en donde cada componente de liberación retardada comprende de 51 a 99% en peso de la formulación de por lo menos un polímero dependiente del pH.
6.- La formulación de la reivindicación 1, en donde dicho componente de liberación prolongada comprende de 5% a 99% en peso de la formulación de un polímero independiente del pH.
7.- La formulación de la reivindicación 2, en donde dicho primer componente comprende una pluralidad de gránulos de liberación retardada que contienen de mazindol y dicho segundo componente comprende una pluralidad de gránulos que contienen mazindol seleccionados de los gránulos de liberación inmediata, gránulos de liberación prolongada y gránulos de liberación retardada.
8. - La formulación de la reivindicación 7, en donde dicho retraso gránulos de liberación comprenden un núcleo de liberación inmediata revestido con un revestimiento de liberación retardada.
9. - La formulación de la reivindicación 7, en donde dicho retraso gránulos de liberación comprenden un núcleo de liberación prolongada revestidos con un revestimiento de liberación retardada.
10.- La formulación de la reivindicación 7, en donde dicho gránulo de liberación prolongada comprende un núcleo de liberación inmediata revestido con una capa de un polímero independiente del pH.
11. - La formulación de la reivindicación 7, en donde dicho gránulo de liberación prolongada comprende un núcleo de liberación prolongada.
12. - La formulación de la reivindicación 7, en donde dicho segundo componente comprende una pluralidad de gránulos de liberación retardada, en el que los componentes 1 y 2 son diferentes entre sí.
13. - La formulación de la reivindicación 2, en donde dicho primer componente comprende una pluralidad de liberación prolongada que contienen gránulos de mazindol y dicho segundo componente comprende una pluralidad de los gránulos que contienen mazindol seleccionados de los gránulos de liberación inmediata y gránulos de liberación prolongada.
14. - La formulación de la reivindicación 13, en donde ambos componentes 1 y 2 comprenden una pluralidad de los gránulos de liberación prolongada y los componentes 1 y 2 son diferentes entre si.
15. - La formulación de la reivindicación 2, en donde dicho primer componente comprende un mazindol que contiene núcleo revestido con un revestimiento de liberación retardada y dicho segundo componente comprende una capa de liberación de fármaco inmediata o una capa de liberación de fármaco prolongada revestidos en la parte superior del revestimiento de liberación retardada.
16. - La formulación de la reivindicación 15, en donde dicho núcleo que contiene mazindol es un núcleo de liberación inmediata.
17. - La formulación de la reivindicación 15, en donde dicho mazindol núcleo que contiene un núcleo de liberación prolongada.
18. - La formulación de la reivindicación 17, en donde dicho núcleo de liberación prolongada comprende un núcleo de liberación inmediata revestido con un revestimiento del polímero independiente del pH.
19. - La formulación de la reivindicación 17, en donde dicho núcleo de liberación prolongada comprende mazindol mezcla con al menos un polímero independiente del pH.
20. - La formulación de la reivindicación 15, en donde dicho segundo componente comprende además un revestimiento del polímero independiente del pH en la parte superior de la capa de liberación de fármaco inmediata.
21. - La formulación de la reivindicación 15, en donde dicha capa extendida de fármaco de liberación comprende mazindol mezcla con al menos un polímero independiente del pH.
22. - La formulación de la reivindicación 2, en donde los componentes 1 y 2 son idénticos.
23. - La formulación de la reivindicación 1, que comprende un núcleo osmótico que comprende mazindol y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una membrana semipermeable que controla la velocidad de inmediato que rodea dicho núcleo.
24. - La formulación de la reivindicación 23, que comprende adicionalmente una capa mazindol que contiene en la parte superior de la semipermeable membrana controladora de la velocidad.
25. - La formulación de la reivindicación 24, en donde dicho mazindol capa que contiene es de una liberación inmediata, liberación prolongada o de liberación retardada.
26. - La formulación de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un estabilizante seleccionado de un agente acidificante o un agente hidrofobico.
27. - La formulación de la reivindicación 26, en donde dicha formulación se estabiliza por inclusión del agente acidificante en la formulación.
28. - La formulación de la reivindicación 27, en donde el agente acidificante se selecciona entre ácido fumárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido edético, ácido aspártico, ácido adípico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido butandioico, ácido eritórbico, ácido láctico, ácido mélico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido sórbico, ácido succínico, goma arábiga, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, alumbre amónico, cloruro amónico, carbómeros, edetato de calcio disódico, edetato disódico, copolimeros de ácido metacrilico, policarbofilo, polidextrosa, alumbre de potasio, fosfato monobásico de potasio, metabisulfito de sodio, fosfato de sodio monobásico, glicolato de almidón de sodio, acetato de zinc y sulfato de zinc y polímeros de intercambio de iones de grado farmacéutico.
29. - La formulación de la reivindicación 26, en donde dicha formulación se estabiliza por inclusión de un agente hidrofóbico en la formulación.
30. - La formulación de la reivindicación 29, en donde dicho agente hidrofóbico se selecciona de estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y estearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ceras y aceites vegetales hidrogenados.
31. - La formulación de la reivindicación 2, en donde por lo menos un excipiente es un excipiente de baja humedad seleccionado de agentes de carga, cargas, lubricantes, humectantes y agentes potenciadores de la solubilidad y dispersantes.
32. - La formulación de la reivindicación 1, en donde dicho polímero dependiente del pH se selecciona de un grupo que consiste en poli (acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-co-ácido metacrilico) , poli (ácido metacrílico-co-metacrilato de metilo) , acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca y zeina.
33. - La formulación de la reivindicación 1, en donde dicho polímero no dependiente del pH se selecciona de un grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa) , metil celulosa, óxido de polietileno, goma arábiga, carbómero tipo homopolímero A NF; carbómero homopolímero de tipo B NF, hidroxietil celulosa, carragenina, goma de tragacanto, goma de xantano, povidona, ácido algínico y sus sales, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa; etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) etil acrilato de metilo, metacrilato de poli (acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-cloruro de metacrilato de cotrimetilamonioeilo) , acetato de polivinilo, acetato y propionato de celulosa.
34. - La formulación de la reivindicación 1, en donde mazindol es una mezcla racémica de enantiómeros R y S.
35.- La formulación de la reivindicación 1, en donde mazindol está en la forma de un enantiómero R sustancialmente purificado.
36.- La formulación de la reivindicación 1 en el que mazindol está en la forma de un enantiómero S sustancialmente purificada.
37. - La formulación de la reivindicación 1, en donde mazindol es en forma de una mezcla de enantiómeros R y S en el que la cantidad del enantiómero R es de aproximadamente 0 a aproximadamente 25% y la cantidad de enantiómero S es de aproximadamente 100 a aproximadamente 75 % en peso del ingrediente farmacéutico activo.
38. - La formulación de la reivindicación 1, en donde mazindol es en forma de una mezcla de enantiómeros R y S en el que la cantidad del enantiómero R es de 0 a 50% en peso del ingrediente farmacéutico activo.
39. - La formulación de la reivindicación 1, en donde mazindol es en forma de una mezcla de enantiómeros R y S en el que la cantidad del enantiómero R es de 0 a 75% en peso del ingrediente farmacéutico activo.
40.- La formulación de la reivindicación 1, en donde el mazindol es en forma de una mezcla de enantiómeros R y S en el que la cantidad del enantiómero R es de 0 a 90% en peso del ingrediente farmacéutico activo.
41. - La formulación de la reivindicación 1, que comprende además 2- (2-aminoetil) -3- (4-clorofenil) -3-hidroxi- 2, 3-dihidro-l H-isoindol-l-ona .
42. - Una formulación de liberación inmediata de mazindol que comprende mazindol como un ingrediente farmacéutico activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad total de agua en la formulación no es más que 5% en peso de la formulación . 43.- La formulación de las reivindicaciones 1 ó 42, en una forma de dosificación seleccionado de tabletas, tabletas osmóticas, tabletas de matriz, minitabletas, cápsulas, perlas, gránulos, polvos, capletas, pastillas, sobres, sellos medicados, bolsitas, gomas, grageas, soluciones y suspensiones. 44.- Un método de tratamiento de ADHD, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de una forma de dosificación de la reivindicación
43. 45.- El método de la reivindicación 44, en el que el sujeto es un ser humano. 46.- El método de la reivindicación 44, que comprende además administrar molindona a dicho sujeto cuando el sujeto es diagnosticado con agresión impulsiva, agresión u otro trastorno de la conducta. RESUMEN Se proveen las formulaciones de mazindol que tiene estabilidad superior y métodos para administrar los mismos. Las formulaciones pueden ser formulaciones de mazindol de liberación inmediata, mejorada, o de alguna manera retardada.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101990951B1 (ko) * 2015-04-27 2019-06-20 주식회사 네비팜 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물
EP3426232B1 (en) * 2016-03-09 2021-06-02 NLS Pharmaceutics AG A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
WO2017152974A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Nls-1 Pharma Ag A mazindol ir/sr multilayer tablet and its use for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
WO2019058172A1 (en) * 2017-09-07 2019-03-28 Nls-1 Pharma Ag MAZINDOLE TREATMENT FOR HEROID DEPENDENCE AND DISORDER RELATED TO THE USE OF PSYCHOACTIVE SUBSTANCES
EP3785716A4 (en) * 2018-04-24 2022-03-02 Shionogi & Co., Ltd SOLID FORMULATION WITH EXCELLENT STABILITY
WO2019208540A1 (ja) 2018-04-24 2019-10-31 塩野義製薬株式会社 安定性に優れた固形製剤

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597445A (en) * 1968-06-19 1971-08-03 Sandoz Ag 1h-isoinodle intermediates
US4855440A (en) 1988-02-16 1989-08-08 Sherex Chemical Company, Inc. Method for producing stabilized imidazoline derivatives
WO2000018374A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-06 Elan Pharma International, Ltd. Controlled release nanoparticulate compositions
US20060240105A1 (en) * 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
BR0115206A (pt) 2000-11-10 2003-10-07 Hoffmann La Roche Composições hidroliticamente instáveis
US20060024366A1 (en) * 2002-10-25 2006-02-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
HUE033191T2 (en) * 2005-05-18 2017-11-28 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Stable dosage forms of spiro and dispiro-1,2,4-trioxolane anti-malarial agents
KR100752417B1 (ko) 2006-02-14 2007-08-28 대원제약주식회사 안정성이 증진된, 마진돌을 포함하는 약제학적 조성물
FR2899476B1 (fr) * 2006-04-11 2008-07-04 Assist Publ Hopitaux De Paris Association du mazindol dans le traitement du deficit de l'attention/hyperactivite
AU2007346591A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of ADHD
US20090318520A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-24 Afecta Pharmaceuticals Drive Use of isoindoles for the treatment of neurobehavioral disorders
US7794750B2 (en) * 2008-06-20 2010-09-14 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof
US20100160363A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Aaipharma Services Corp. Extended-release pharmaceutical formulations

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