CN115804821B - 寒喘祖帕颗粒在制备治疗激素抵抗型哮喘药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了寒喘祖帕颗粒在制备治疗激素抵抗型哮喘药物中的应用。寒喘祖帕颗粒制备治疗激素抵抗型哮喘的药物，可显著降低患病导致的气道阻力，降低中性粒细胞过度增加，降低IL‑17、IL‑8、CXCL1和CXCL2的过度表达，以及能够减少气道炎症，杯状细胞增生和气道黏液过度分泌。
Description
技术领域
本发明具体涉及寒喘祖帕颗粒在制备治疗激素抵抗型哮喘药物中的应用。
背景技术
寒喘祖帕颗粒是维吾尔医学的经典名方，收载于维吾尔医古籍药典《卡日巴丁卡德尔》，由小茴香、芹菜子、神香草、玫瑰花、芸香草、荨麻子、铁线蕨、胡芦巴和甘草浸膏组成，用于急性感冒，寒性乃孜来所致的咳嗽及异常黏液质性哮喘。寒喘祖帕颗粒现已上市，是维吾尔药成熟剂品种制剂，标准收载于卫生部药品质量标准维吾尔药分册，临床应用于呼吸系统疾病的治疗，如支气管哮喘。
支气管哮喘的治疗药物中，最常用的药物为抗炎药(如糖皮质激素)、白三烯受体调节剂(如孟鲁斯特钠)和解痉平喘类药物(包括扩张支气管药物如沙丁胺醇，抗胆碱类药物如异丙氨溴索，和茶碱类药物等)，但是上述药物并不是对所有的支气管哮喘的治疗都有效。支气管哮喘是一种异质性疾病，不同原因驱动表现为它涵盖不同的表型，例如由辅助性T2亚群反应驱动的过敏性哮喘(Th2型)；或由中性粒细胞等其他免疫细胞驱动的非过敏性、非特应性哮喘(非Th2型)。糖皮质激素通常对治疗Th2型哮喘十分有效，但是非Th2型重度哮喘则对糖皮质激素不敏感。
糖皮质激素，又叫皮质类固醇或类固醇，是哮喘的一线治疗药物。在大多数哮喘患者中，糖皮质激素治疗效果良好，而对于重度哮喘患者，则需要更高剂量的糖皮质激素来控制哮喘症状，其中，还会有5-10％的哮喘患者对糖皮质激素不敏感或者反应不良，导致哮喘症状更加难以控制，这类哮喘被称为激素抵抗型哮喘。
激素抵抗型哮喘不仅症状难以控制，也为医疗保健带来了巨大的负担，10％的激素抵抗型哮喘患者花费高达80％的医疗费用，同时还伴随着逐渐增加的发病率和死亡率。因此，对激素抵抗型哮喘有效的治疗药物的需求迫在眉睫。
发明内容
本发明为了解决现有技术中激素抵抗型哮喘的治疗难度大、疗效十分有限的缺陷，提供了以下技术方案。
本发明提供了一种寒喘祖帕颗粒在制备治疗激素抵抗型哮喘药物中的应用。
寒喘祖帕颗粒制备治疗激素抵抗型哮喘的药物，可显著降低患病导致的气道阻力，降低中性粒细胞过度增加，降低IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2的过度表达，以及能够减少气道炎症，杯状细胞增生和气道黏液过度分泌。
本发明中，所述激素抵抗型哮喘一般为本领域常规的非过敏性、非特应性哮喘；例如所述激素抵抗型哮喘由中性粒细胞驱动导致。
本发明中，所述激素抵抗型哮喘药物中，所述寒喘祖帕颗粒的剂量1～10g/kg，例如1.80、3.60或7.20g/kg。
本发明中，所述寒喘祖帕颗粒可为本领域常规的寒喘祖帕颗粒，较佳地为新疆维吾尔药业有限责任公司生产的寒喘祖帕颗粒。
本发明中，所述寒喘祖帕颗粒较佳地为卫生部药品质量标准维吾尔药分册中记载的寒喘祖帕颗粒，其中，所述寒喘祖帕颗粒的标准号为WS3-BW-0195-98。
本发明中，所述寒喘祖帕颗粒包括如下组分：以重量计：小茴香125份、芹菜子125份、神香草75份、玫瑰花75份、芸香草75份、荨麻子70份、铁线蕨75份、胡芦巴75份和甘草浸膏70份。
本发明中，所述寒喘祖帕颗粒可降低激素抵抗型哮喘所致的气道阻力升高。哮喘时，气道平滑肌痉挛和肺部炎症会导致呼吸时气道阻力增加。对激素敏感的一般性哮喘，在激素干预后，阻力便会显著降低；而激素敏感性低或不敏感时，即激素抵抗型哮喘，现有技术中的治疗哮喘的激素类药物干预并不能降低气道阻力，对激素抵抗型哮喘的治疗效果非常有限。
本发明中，所述寒喘祖帕颗粒可减少激素抵抗型哮喘所致的肺泡和外周血中白细胞数量升高。哮喘表现有炎症细胞数目的增加，包括中性粒细胞。一般性哮喘对激素敏感，激素干预后中性粒细胞数目显著降低。但难治性、激素抵抗型哮喘，其表现为中性粒细胞增加为主，其增加程度高于一般性哮喘，且对激素敏感度较低或不敏感，因此，激素干预并不能降低中性粒细胞数目。而在本发明研究过程中发现，将寒喘祖帕颗粒用于制备治疗激素抵抗型哮喘药物中时，可将小鼠的中性粒细胞数目显著降低。
本发明中，所述寒喘祖帕颗粒可降低激素抵抗型哮喘所致的肺泡和血清中IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2的表达水平升高。IL-17由Th17分泌，参与激素抵抗型哮喘的气道高反应性、气道重塑，以及诱导趋化因子分泌，从而募集中性粒细胞浸润肺组织。IL-8又称趋化因子8(CXCL8)，主要激活和趋化中性粒细胞参与炎症反应调节，协同趋化因子CXCL1和CXCL2趋化中性粒细胞性炎症反应。而且，难治性、激素抵抗型哮喘的中性粒细胞增加程度高于一般性哮喘。因此，在由中性粒细胞增加为主的难治性、激素抵抗型哮喘中，上述炎症因子和趋化因子过度表达的程度应高于一般性哮喘，在本发明研究过程中发现，将寒喘祖帕颗粒用于制备治疗激素抵抗型哮喘药物中时，可将小鼠的IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2的表达水平显著降低。
本发明中，所述寒喘祖帕颗粒可减少激素抵抗型哮喘所致的支气管和血管周围的炎症细胞浸润数量增加。
本发明中，所述寒喘祖帕颗粒可抑制支气管杯状细胞增生。一般性哮喘在严重阶段才会出现杯状细胞增生的情况，当激素敏感时，杯状细胞增生的情况显著改善。但如果为激素抵抗型哮喘，对于常规哮喘的药物不敏感，其增生程度无法得到改善，本发明的研究偶然发现，将寒喘祖帕颗粒应用于激素抵抗型哮喘的治疗，可有效抑制杯状细胞增生。
本发明中，所述寒喘祖帕颗粒可抑制气道黏液的过度分泌。
本发明提供了一种寒喘祖帕颗粒在制备白细胞抑制剂中的应用。
本发明中，所述白细胞包括中性粒细胞和/或嗜酸性粒细胞。
本发明提供了一种寒喘祖帕颗粒在制备IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2表达抑制剂中的应用。
本发明提供了一种寒喘祖帕颗粒在制备杯状细胞增生抑制剂中的应用。
本发明以实验小鼠为研究对象建立激素抵抗型哮喘模型，并分组给药，研究寒喘祖帕颗粒对激素抵抗型哮喘小鼠气道反应性的影响，研究寒喘祖帕颗粒对激素抵抗型哮喘小鼠肺泡和外周血中白细胞数量的影响，研究寒喘祖帕颗粒对激素抵抗型哮喘小鼠肺泡和外周血中白细胞介素17(interleukin 17，IL-17)、白介素8(interleukin 8,IL-8)、趋化因子配体1(CXCL1)和趋化因子配体2(CXCL2)浓度的影响，研究寒喘祖帕颗粒对激素抵抗型哮喘小鼠肺组织病理学的改变，并依据上述研究做出整体评估，从激素抵抗型哮喘影响的多个方面对寒喘祖帕颗粒的治疗效果进行评估，对寒喘祖帕颗粒的新适应症开发具有重大意义。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供一种寒喘祖帕颗粒在激素抵抗型哮喘治疗中的应用，可显著降低激素抵抗型哮喘导致的气道阻力，降低中性粒细胞含量，降低IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2的过度表达，以及能够减少气道炎症，杯状细胞增生和气道黏液过度分泌。
附图说明
图1为激素抵抗型哮喘小鼠气道阻力值曲线图。
图2为激素抵抗型哮喘小鼠肺泡和外周血中白细胞数量变化图。
图3激素抵抗型哮喘小鼠肺泡和血清中IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2浓度变化图。
图4为小鼠肺组织HE和PAS染色结果图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
为了明确本发明的目的、技术方案及技术效果，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。显然，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
(1)实验材料：
表1受试药物
表2实验动物
表3实验药品及试剂
表4实验仪器
(2)建立激素抵抗型哮喘模型并分组给药
健康的6周龄雌性BALB/c小鼠60只，随机分为6组，①正常组(Control)；②哮喘组(OVA/LPS)；③地塞米松组(Dexa)；④寒喘祖帕颗粒低剂量组(HCZP-L)；⑤寒喘祖帕颗粒中剂量组(HCZP-M)；⑥寒喘祖帕颗粒高剂量组(HCZP-H)。其中，②③④⑤⑥组在第0、7、14d通过腹腔注射30μgOVA和1mg氢氧化铝混悬液进行致敏；在第21d滴鼻20μg/10μL的LPS；在第22-26d连续5天雾化吸入1％OVA进行激发，用量为30min/d。其中，雾化激发前30min，③组腹腔注射1mg/mL剂量的地塞米松0.1mL(给药剂量为5mg/kg)，④⑤⑥组分别灌胃给药1.80、3.60、7.20g/kg的寒喘祖帕颗粒。
效果实施例1
(1)寒喘祖帕颗粒对激素抵抗型哮喘小鼠气道反应性的影响
末次激发后24h，将小鼠麻醉暴露气管，气管插管后，与呼吸机相连，雾化吸入不同浓度的乙酰甲胆碱(浓度梯度为0、3.125、6.25、12.5、25、50mg/mL)，记录小鼠气道阻力值(Rrs)。
气道阻力源于气道平滑肌收缩痉挛、炎性物质渗出等引起的气道狭窄、肺通气不足，气道阻力增加是哮喘的显著性特征之一。如图1所示，与正常组相比，OVA/LPS组小鼠的气道阻力显著性增加。而与OVA/LPS组相比，Dexa组小鼠的气道阻力并没有降低且无统计学意义，这说明Dexa干预治疗并不能降低哮喘小鼠的气道阻力，因此，激素抵抗型哮喘模型建立成功。与OVA/LPS组相比，HCZP低中高剂量组小鼠的气道阻力均显著性降低，并有剂量依赖性的趋势。因此，寒喘祖帕颗粒具有降低激素抵抗型哮喘的气道阻力的作用。
注：与正常组相比，****P<0.0001；与OVA/LPS组相比，####P<0.0001，###P<0.001。
(2)寒喘祖帕颗粒对激素抵抗型哮喘小鼠肺泡和外周血白细胞数量的影响
小鼠气道反应性检测完毕后，用1mL一次性注射器吸取0.5mL生理盐水做肺泡灌洗，此步骤重复3次；合并第2和3次肺泡灌洗液(BALF)，2000r离心10min，取下层细胞重悬于1mL生理盐水中，显微镜下对白细胞进行计数；再取5μL进行甩片、瑞氏染色，显微镜下记录BALF中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的百分比，即为肺泡中的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的百分比。
小鼠眼球取血，肝素钠抗凝；取5μL滴于载玻片上，瑞氏染色，显微镜下记录嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的百分比，即为外周血中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的百分比。
哮喘根据其内源性表型可分为两种：①Th2型驱动的过敏性哮喘，主要以嗜酸性粒细胞增加为主，对激素敏感；②由中性粒细胞或其他免疫细胞增加为主的非Th2型、非过敏性哮喘。激素抵抗型哮喘则是由中性粒细胞增加为主，且对激素不敏感。图2中的A图所示为各组的小鼠白细胞的数量，与正常组相比，OVA/LPS组小鼠肺泡中白细胞数量显著增加；与OVA/LPS组相比，Dexa组白细胞数量并未减少且无统计学意义，表明哮喘小鼠白细胞显著增加，且对激素不敏感，而HCZP-L组和HCZP-H组小鼠白细胞数量显著降低。对白细胞进行分类计数，如图2中的B图、C图、D图和E图分别为肺泡中的嗜酸性粒细胞、外周血中的嗜酸性粒细胞、肺泡中的嗜中性粒细胞和外周血中的嗜中性粒细胞的数量，与正常组相比，OVA/LPS组小鼠肺泡和外周血中的嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞均显著增加。与OVA/LPS组相比，Dexa组嗜酸性粒细胞降低(如图2中的B图、C图)，而中性粒细胞数量并未减少(如图2中的D图、E图)，且无统计学意义，表明激素抵抗型哮喘以中性粒细胞增加为主，且对激素不敏感，而寒喘祖帕颗粒给药组(HCZP-L、HCZP-M、HCZP-H)小鼠的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞均显著降低，表明寒喘祖帕颗粒能够降低激素抵抗型哮喘的中性粒细胞过度增加。
注：与正常组相比，****P<0.0001，*P<0.05；与OVA/LPS组相比，####P<0.0001，###P<0.001，##P<0.01。
(3)寒喘祖帕颗粒对激素抵抗型哮喘小鼠肺泡和血清中IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2表达水平的影响
取小鼠第1次灌洗液，-80℃保存备用。小鼠麻醉后眼球取血，室温静置30min后，3000r离心10min，取上清备用，-80℃保存备用。酶联免疫法(ELISA)测定肺泡和血清中IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2的浓度，实验严格按照操作说明书进行。
IL-17由辅助性T细胞17(Th17)分泌，参与激素抵抗型哮喘的气道高反应性、气道重塑，以及诱导趋化因子分泌，从而募集中性粒细胞浸润肺组织。IL-8又称趋化因子8(CXCL8)，主要激活和趋化中性粒细胞参与炎症反应调节，协同趋化因子CXCL1和CXCL2趋化中性粒细胞性炎症反应。图3的A图、B图、C图、D图分别为肺泡中IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2的浓度，与正常组相比，OVA/LPS组小鼠IL-17、IL-8和CXCL2的浓度显著增加，CXCL1无显著性差异。与OVA/LPS组相比，Dexa组各上述炎症因子的浓度并未降低且无统计学意义，提示激素干预无效，而HCZP组各上述炎症因子浓度均显著降低。图3的E图、F图、G图、H图分别为血清中IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2的浓度，与正常组相比，OVA/LPS组小鼠各炎症因子的浓度显著增加。与OVA/LPS组相比，Dexa组各炎症因子浓度并未降低且无统计学意义，提示激素干预无效，而HCZP组各炎症因子浓度均显著降低。因此，结果表明寒喘祖帕颗粒能够降低激素抵抗哮喘IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2的过度表达。
注：与正常组相比，****P<0.0001，***P<0.001，**P<0.01；与OVA/LPS组相比，####P<0.0001，###P<0.001，##P<0.01，#P<0.05。
(4)寒喘祖帕颗粒对激素抵抗型哮喘小鼠肺组的病理改变
取小鼠左肺，浸泡于4％组织固定液固定48h，然后进行石蜡包埋，切片；苏木精-伊红(Hematoxylin-eosin，HE)染色评定肺组织炎症程度，过碘酸雪夫(Periodic Acid-Schiff，PAS)染色评定气道杯状细胞增生和粘液分泌情况。
结果如图4的A部分所示，小鼠肺组织HE染色结果表明，正常组肺组织无明显异常现象，支气管及血管周围无炎症细胞浸润，而OVA/LPS组支气管腔狭窄，支气管及血管周围有大面积的炎症细胞浸润。与OVA/LPS组相比，Dexa组上述表现并未得到改善，提示激素干预无效，而HCZP各治疗组的肺组织情况均得到显著改善，支气管和血管周围的炎症细胞浸润面积显著减小。图4的B部分PAS染色结果显示，正常组气管壁以及支气管腔内未被染色，表明正常小鼠无杯状细胞增生情况，腔道内无粘液细胞分泌，而OVA/LPS组支气管内壁上均有较多细胞染成紫红色，提示存在大量杯状细胞增生，且腔道内黏液分泌增加。与OVA/LPS组相比，Dexa组上述表现并未得到改善，提示激素干预无效，HCZP组支气管内壁几乎无染色细胞，提示杯状细胞增生以及气道黏液分泌情况得到了显著改善。结果表明，HCZP能够减少激素抵抗型哮喘气道炎症，杯状细胞增生以及气道黏液过度分泌。
综上所述，本发明的研究结果表明，寒喘祖帕颗粒能够较好地控制激素抵抗型哮喘的症状，展现出较好的治疗效果，其机制可能与减轻炎症反应有关，以上结果为寒喘祖帕颗粒的临床用药提供了可靠的药理学依据。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种寒喘祖帕颗粒在制备治疗激素抵抗型哮喘药物中的应用，其中，所述寒喘祖帕颗粒由如下组分制成：小茴香125份、芹菜子125份、神香草75份、玫瑰花75份、芸香草75份、荨麻子70份、铁线蕨75份、胡芦巴75份和甘草浸膏70份。
2.如权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述激素抵抗型哮喘为非过敏性、非特应性哮喘。
3.如权利要求2中所述的应用，其特征在于，所述激素抵抗型哮喘由中性粒细胞驱动导致。
4.如权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述寒喘祖帕颗粒降低激素抵抗型哮喘所致的气道阻力升高；
和/或，所述寒喘祖帕颗粒减少激素抵抗型哮喘所致的肺泡和外周血中白细胞数量升高；
和/或，所述寒喘祖帕颗粒降低激素抵抗型哮喘所致的肺泡和血清中IL-17、IL-8、CXCL1和CXCL2的表达水平升高。
5.如权利要求1中所述的应用，其特征在于，所述寒喘祖帕颗粒减少激素抵抗型哮喘所致的支气管和血管周围的炎症细胞浸润数量增加；
和/或，所述寒喘祖帕颗粒抑制支气管杯状细胞增生；
和/或，所述寒喘祖帕颗粒抑制气道黏液的过度分泌。
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