CN115785223A - 一种新型多肽及其在子宫内膜癌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对子宫内膜癌细胞具有靶向治疗作用的新型多肽及其组合物,属于生物医学领域。所述子宫内膜癌靶向多肽,包括:(a)来源于人ARID1A蛋白第1916~1934位氨基酸序列的多肽;(b)由多肽(a)与穿膜肽元件形成的融合蛋白;所述多肽或融合蛋白能够和TP53特异性结合,调控TGF‑β/smad3通路的衍生多肽。本发明所述多肽,可以有效结合子宫内膜癌细胞中异常增多的突变型TP53,抑制SMAD3的磷酸化和子宫内膜癌生长,从而降低放疗剂量以及化疗药物的使用浓度,提高子宫内膜癌细胞的放化疗敏感性,且对正常细胞无明显副作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域,具体地涉及一种对子宫内膜癌细胞具有靶向治疗作用的新型多肽及其组合物。
背景技术
子宫内膜癌(EC)是发生于子宫内膜上皮的恶性肿瘤。在中国,子宫内膜癌的发病率6.34/万,死亡率2.18/万,且发病率逐年升高。常规的手术联合放化疗对大多数早期患者有效,但对晚期及复发性子宫内膜癌治疗效果欠佳。随着现代医学的发展,精准医疗日益被关注及研究,子宫内膜癌的靶向治疗为晚期及复发性子宫内膜癌提供了新的治疗方向。
近些年来,对EC发病机制和信号通路的研究不断深入,一些突变基因和异常通路被证实在 EC治疗中起重要作用。根据TCGA研究资料,大多数子宫内膜样腺癌有ARID1A,PTEN,CTNNB1,PIK3CA,P53,KRAS基因突变,这些突变导致的抑癌基因表达失调,对于子宫内膜癌的发生发展至关重要,相应的靶向药物研究也成为子宫内膜癌研究领域的一大热点。
靶向治疗药物通过阻断肿瘤细胞生长和存活所必需的信号通路或突变蛋白,阻止癌细胞的生长。但目前EC药物治疗仍存在很多问题,如耐药、毒性反应、疗效不佳等,迫切需要开发更为安全有效的药物改善EC的疗效和预后,提高EC患者生存率。
发明内容
针对上述问题,本发明提供一种对子宫内膜癌细胞具有靶向治疗作用的新型多肽及其组合物。发明人发现,在子宫内膜癌细胞中,当AT丰富结构域1A(AT-rich interactiondomain 1A gene,ARID1A)结合TP53以后,抑制转化生长因子-β(transforming growthfactor-β,TGF-β)信号通路,即抑制smad3的磷酸化,从而抑制肿瘤细胞的增殖。
为了实现上述目的,本发明提供了如下技术方案。
本发明提供一种新型子宫内膜癌靶向治疗多肽,氨基酸序列如SEQ .ID .1所示;
所述新型子宫内膜癌靶向治疗多肽来源于人ARID1A蛋白第1916~1934位氨基酸序列。
本发明还提供一种子宫内膜癌靶向多肽,包括:
(a)权利要求1所述新型子宫内膜癌靶向治疗多肽;
(b)由多肽(a)与穿膜肽元件形成的融合蛋白;
(c)氨基酸序列对应于ARID1A蛋白的C端(1916~1934aa)的多肽,或C端与穿膜肽元件形成的融合蛋白;
所述多肽(a)或融合蛋白(c)能够和TP53特异性结合,调控TGF-β/smad3通路的衍生多肽。
进一步地,具有以下用途:
(a)制备抗子宫内膜癌药物中的用途;
(b)制备增加子宫内膜癌放疗敏感性的药物的用途;
(c)制备增加子宫内膜癌药物敏感性的药物的用途。
本发明还提供一种新型子宫内膜癌靶向治疗药物,包括权利要求2所述的子宫内膜癌靶向多肽。
进一步地,所述药物为任何药物治疗学上可接受的剂型,优选剂型为注射制剂。
进一步地,所述药物为任何药物治疗学上可接受的剂量。
本发明还提供一种新型放疗增敏剂,包括权利要求2所述的子宫内膜癌靶向多肽。
本发明还提供一种药物组合物,包括权利要求2所述的子宫内膜癌靶向多肽和药学上可接受的载体。
本发明还提供一种药物组合物,包括具有子宫内膜癌治疗作用的其他活性成分、权利要求2所述的子宫内膜癌靶向多肽和药学上可接受的载体。
进一步地,所述具有子宫内膜癌治疗作用的其他活性成分包括但不限于顺铂。
与现有技术相比本发明的有益效果。
(1)本发明人经过长期深入的研究发现:子宫内膜癌细胞中ARID1A缺失导致TGF-β肿瘤抑制功能的丧失;来源于人ARID1A蛋白C端第1916~1934位氨基酸序列或含有上述序列的ARID1A片段能特异性的结合TP53,进而调节TGF-β/smad3通路。
(2)筛选出能与TP53特异性结合并发挥作用的最小结构多肽:本发明在细胞水平进行了大量的筛选和验证,同时利用临床患者的类器官进行了验证,证实了本发明的多肽构成的核心区对TGF-β通路的调节作用,推动了子宫内膜癌治疗药物的开发。
(3)在正常细胞中给予本发明的多肽,没有发现明显副作用。
(4)通过给予本发明的多肽,可以有效降低放疗剂量以及化疗药物的使用浓度,增强子宫内膜癌细胞的放化疗敏感性。
附图说明
图1显示了ARID1A/TGF-β轴依赖于TP53;其中,图1A:显示了ARID1A敲除的KLE细胞与WT细胞相比,p-SMAD3的表达情况;图1B显示,KLE细胞中过表达ARID1A C端,与对照细胞相比,p-SMAD3的表达情况;图1C显示,p53敲除的KLE细胞中,ARID1A C端过表达与WT细胞相比,p-SMAD3的表达情况;。
图2显示了本发明多肽A1p(ARID1A associated peptide)抑制KLE细胞增殖,促进细胞凋亡;图2A和B显示ARID1A与p53结合的最小结构域;图2C显示,用A1p刺激后KLE细胞凋亡情况;图2D显示,A1p刺激后KLE细胞生长速度;图2E为生长速度统计结果;图2F显示,流式细胞术检测KLE细胞凋亡情况;图2G为细胞凋亡情况统计结果。
图3显示本发明多肽A1p辅助放疗及化疗药物Cisplatin(顺铂)促进KLE细胞凋亡;图3A显示在加入本发明多肽A1p作用24小时后行放射治疗KLE细胞凋亡情况;图3B显示,本发明多肽A1P与Cisplatin(顺铂)联合用药与单独用药KLE细胞凋亡情况。
图4显示本发明多肽A1p对患者来源的子宫内膜癌类器官有抑制作用;图4A显示构建成功的子宫内膜癌类器官;图4B:细胞活力实验检测本发明多肽A1p促进了子宫内膜癌类器官的凋亡。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细的说明。以下实施例将有助于对本发明的了解,但这些实施例仅为了对本发明加以说明,本发明并不限于这些内容。在实施例中的操作方法均为本技术领域常规操作方法。
发明人经过长期深入的研究发现:子宫内膜癌细胞中ARID1A缺失导致TGF-β肿瘤抑制功能的丧失;来源于人ARID1A蛋白C端第1916~1934位氨基酸序列或含有上述序列的ARID1A片段能特异性的结合P53,进而调节TGF-β/smad3通路。能有效降低子宫内膜癌细胞对放疗以及化疗药物的耐受性,显著的提高治疗效果,并且没有明显副作用。
在上述研究成果基础上,本发明人完成了本发明。
ARID1A基因是一个肿瘤抑制基因,它编码了BRG1相关因子250a(BAF250a),是染色质重塑复合体(SWItch/Sucrose non-ferment-able)的一个重要组成亚基。研究表明,ARID1A基因在多种肿瘤中均有较高的突变率,如卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、乳腺癌等,这些突变或表达缺失可能通过多种途径导致肿瘤的发生。
TGF-β信号通路依赖于其诱导的基因不同,具有肿瘤抑制或促进的作用。在正常组织中,TGF-β信号诱导多个基因表达,参与细胞增殖抑制、诱导凋亡、激活自噬,通过基质成纤维细胞抑制生长因子、抑制炎症和血管生成,维系体内的动态平衡,防止肿瘤形成。在癌症的发展过程中,肿瘤细胞逐渐耐受了TGF-β信号的抑制作用,利用其促进细胞增殖、免疫抑制、血管生成和上皮间质转化及转移。
如本文所用,术语“本发明多肽”指一类特别有用的多肽,该多肽是对应人ARID1A的第1916~1934位氨基酸(aa)活性片段(简称为“核心区”),如SEQ.ID.1所示,或含所述核心区的ARID1A突变体,或含所述核心区的融合蛋白、衍生物和类似物。
如本文所用,术语“片段”、“衍生物”、“类似物”是指基本上保持抑制炎症功能或活性的多肽。本发明多肽片段、衍生物或类似物可以是(i)有一个或多个保守或非保守性氨基酸残基(优选保守性氨基酸残基)被取代的多肽,或(ii)在一个或多个氨基酸残基中具有取代基团的多肽,或(iii)本发明多肽与另一个化合物(比如延长多肽半衰期的化合物,例如聚乙二醇)融合所形成的多肽,或(iv)附加的氨基酸序列融合于此多肽序列而形成的多肽(与前导序列、分泌序列或6His等标签序列融合而形成的融合蛋白)。根据本文的教导,这些片段、衍生物和类似物属于本领域熟练技术人员公知的范围。
优选的本发明多肽是含有来自人的ARID1A蛋白第1916~1934位氨基酸序列的活性片段或蛋白。应理解,该含有上述核心区的活性片段的长度可以不局限于19个氨基酸(多肽的构成一般是由核心区加上穿膜肽,我们的核心区是19个aa,穿膜肽一般都是公认的序列,大概在11个,因此多在30个aa左右),还可以含有额外的来源于ARID1A蛋白的侧翼氨基酸序列,通常该活性片段的长度为20-100个,较佳的21-70个,更佳的21-40个氨基酸。在本发明中,活性片段不包括全长的ARID1A蛋白。
本发明的研究表明,本发明多肽可特异性的结合P53,调节TGF-β通路,从而抑制子宫内膜癌细胞的生长。本发明多肽的显著优点在于,它通过结合子宫内膜癌细胞中异常增多的突变型P53,抑制SMAD3的磷酸化和肿瘤生长,且对正常细胞无明显副作用。
药物组合物和治疗用途。
本发明多肽可直接用于疾病治疗,例如,用于癌症的治疗。在使用本发明多肽时,还可同时使用其他治疗剂。
本发明多肽当在治疗上进行施用(给药)时,可提供一种或多种以下效果:(a)治疗子宫内膜癌;(b)结合子宫内膜癌细胞中异常增多的突变型P53;和(c)抑制子宫内膜癌细胞中SMAD3的磷酸化和肿瘤生长。此外,本发明多肽不仅可取得良好的治疗效果,而且其副作用小,对正常细胞基本没有不良影响。
通常,可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中,其中pH通常为5~8。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药,其中包括(但并不限于):肌肉、静脉内、皮下、皮内或局部给药。
本发明还提供了一种药物组合物,它含有安全有效量的本发明多肽及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于):盐水、缓冲液、葡萄糖、水、乙醇及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物可以被制成针剂形式,例如用生理盐水或含有葡萄糖或其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量,例如每天0.5mg/kg体重。此外,本发明的多肽,可以有效降低放疗剂量以及化疗药物的使用浓度,提高子宫内膜癌细胞的放化疗敏感性。
使用药物组合时,是将安全有效量的本发明多肽施用于患者,其中该安全有效量通常为0.5mg/kg体重。当然具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况、化疗药物的选择等因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。
编码本发明多肽的多聚核苷酸也可用于治疗或预防目的,例如通过基因治疗方式。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,例如Sambrook等人,分子克隆:实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboraryPress ,1989)中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件。
通用方法。
1. CRISPR/Cas9技术建立ARID1A敲除和p53敲除的人子宫内膜腺癌细胞KLE细胞模型。
将设计好的sgRNA序列插入Cas9-puro空载,获得sgRNA重组质粒,测序成功后将构建的重组质粒转染细胞,嘌呤霉素筛选分别获得ARID1A和TP53稳定敲除的KLE细胞株,western blotting验证敲除效率。
2. 蛋白免疫印迹(Western blotting)。
细胞在RIPA裂解液中,4℃裂解30分钟,将裂解液在13000rpm,4℃,离心20分钟,分离后取上清液。G250测定样品蛋白浓度并调整至相同浓度。加入上样缓冲液,混匀后95℃加热10分钟,蛋白变性后,经过蛋白质SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳,电转至PVDF膜,用5%的脱脂牛奶室温封闭1小时,用抗体稀释液稀释一抗至合适浓度,杂交过夜。PBS洗3次后,二抗室温孵育2小时,PBS洗3次,ECL显影。
3. 细胞培养和转染。
人子宫内膜癌KLE细胞株用10%FBS的DMEM培养液培养。
将细胞接种于6cm培养皿,密度接近80%,用不含血清的DMEM培养基1mL稀释4μg质粒,加入8μL转染试剂充分混匀,室温静置15min,把以上混合液缓缓加入培养皿中,摇匀,37℃温箱放置4~6小时,吸除以上含有转染试剂的培液,换入正常培养液继续培养。所有转染均用Lipofectamin3000(Invitrogen)完成。
4. 免疫共沉淀。
转染后24~48小时收获细胞,加入适量RIPA裂解液,4℃裂解30分钟,将裂解液在13000rpm,4℃,离心20分钟,分离后取上清液。取少量裂解液用于western blotting分析,剩余裂解液加入10μL的protein G beads去除非特异蛋白,4℃缓慢摇晃孵育1h,将裂解液在0.7×g,4℃,离心3分钟,分离吸取上清液。G250测定样品蛋白浓度,根据浓度计算所需蛋白体积,用PBS补齐体积至1mL。随后在样品中加入2μL相应抗体,4℃缓慢摇晃孵育2~3h,加入20μL的protein G beads,4℃缓慢摇晃孵育过夜。将样品在0.7×g,4℃,离心3分钟,分离吸取上清液加入预冷的1mL PBS,4℃缓慢清洗10min,重复3次;最后将上清液分离加入40μL的2×SDS上样缓冲液,沸水煮10min。Western blotting分析。
实验所用抗体,试剂盒和药品。
实验所用商业化抗体分别来自以下公司:
CST的鼠抗caspase8抗体,抗gfp抗体,兔抗smad3抗体,p-smad3抗体;
Sigma的鼠抗α-tubulin抗体,兔抗ARID1A抗体;
Santa Cruz的鼠抗TP53抗体;
eBioscience的流式凋亡检测试剂盒;
除非特别说明,其他药品及试剂均来自Sigma公司;
由上海强耀生物科技有限公司直接合成本发明的新型子宫内膜癌靶向治疗多肽(A1p肽)。
实施例1 ARID1A参与TGF-β信号通路调控机制的探索。
1.1 ARID1AKO和TP53KO的KLE细胞株获得及培养,参见通用方法1。
1.2 KLE ARID1AKO、KLE WT细胞株按通用方法3培养,接种于6cm培养皿,密度接近80%,给予TGF-β(10ng/mL)刺激,0.5小时后,按通用方法2检测细胞中p-SMAD3表达情况。
结果表明,与WT细胞相比,ARID1A敲除(KO)时,p-SMAD3在KLE细胞中,表达增加,见图1A。说明在子宫内膜癌细胞中,ARID1A对TGF-β信号通路起抑制作用。
1.3 KLE WT细胞株按通用方法3培养并转染,实验组转染GFP-ARID1A-C质粒,对照组转染GFP质粒,24小时后给予TGF-β刺激,0.5小时后,按通用方法2检测细胞中p-SMAD3表达情况。
结果表明,与对照细胞相比,ARID1A C端过表达时,p-SMAD3在KLE细胞中,表达减少,见图1B。说明在子宫内膜癌细胞中ARID1AC端对TGF-β信号通路起抑制作用。
1.4 KLE P53KO、KLE WT细胞株按通用方法3培养并转染,实验组转染GFP-ARID1A-C质粒,对照组转染GFP质粒,24小时后给予TGF-β刺激,0.5小时后,按通用方法2检测细胞中p-SMAD3表达情况。
结果表明,TP53敲除的KLE细胞中,与WT细胞相比,ARID1A C端过表达不能减少p-SMAD3 的表达,见图1C。说明在子宫内膜癌细胞中ARID1A对TGF-β通路的抑制必须由TP53介导。
实施例2本发明多肽A1p在子宫内膜癌细胞中的作用。
2.1我们选取ARID1A C端的三个结构域,分别构建了GFP-ARID1A-S1、GFP-ARID1A-S2和GFP-ARID1A-S3三种质粒(如图2A),随后将以上三种质粒和带有Flag标签的Flag-TP53质粒、GFP质粒使用通用方法3接种和转染HEK293细胞株,24小时后,按通用方法4探测分析ARID1A与TP53结合的核心区。
结果如图2A和B所示,在HEK293细胞中过表达带有Flag标签的TP53,胞质内检测到带有Flag标签的TP53与ARID1A C端结合,提示ARID1A通过C端与TP53结合,其中ARID1A C端的S2结构域是ARID1A与TP53结合的最小结构域。说明GFP-ARID1A-S2是ARID1A与TP53结合的核心区。
2.2人子宫内膜癌KLE细胞株按通用方法3培养,接种于6cm培养皿,密度接近80%,给予A1p(2µM)刺激,24小时后,按通用方法2检测分析细胞凋亡情况。
结果表明,A1p促进子宫内膜癌细胞凋亡,见图2C。
2.3 每个3.5cm培养皿中接种1×105个KLE细胞,每组重复种3个培养皿。每24小时将板中的细胞消化下来计数,连续4天。
结果表明,A1p抑制人子宫内膜癌细胞生长,见图2D,图2E为统计结果。
2.4人子宫内膜癌KLE细胞株按通用方法3培养,给予A1p刺激,24小时后,用流式凋亡试剂盒(Annexin V—FITC)检测细胞凋亡,具体使用步骤参见说明书。
结果显示,A1p促进子宫内膜癌细胞晚期凋亡,见图2F,图2G为统计结果。
实施例3本发明多肽A1p辅助放疗及化疗药物的作用。
3.1人子宫内膜癌KLE细胞株按通用方法3培养,接种于6cm培养皿,密度接近80%,给予A1p刺激,24小时后行放射治疗(放射剂量4Gy),孵育时间4h,之后按通用方法2检测分析细胞凋亡情况。
结果表明,A1p联合放疗的实验组与单放疗或者单给A1p的实验组相比能更加有效促进子宫内膜癌细胞凋亡,明显增加了子宫内膜癌细胞的放疗敏感性,见图3A。
3.2 人子宫内膜癌KLE细胞株按通用方法3培养,接种于6cm培养皿,密度接近80%,给予A1p和Cisplatin(顺铂)刺激,24小时后,按通用方法2检测分析细胞凋亡情况。
结果表明,A1p联合Cisplatin(顺铂)的实验组与单独给予Cisplatin(顺铂)或者单给A1p的实验组相比能更加有效促进子宫内膜癌细胞凋亡,明显增加了子宫内膜癌细胞的药物敏感性,见图3B。
实施例4患者来源的子宫内膜癌类器官类器官中检测A1p的作用。
选取子宫内膜癌类器官五例,给予同一浓度的A1p,作用72~120h后检测细胞活力。
结果表明,本发明多肽A1p对子宫内膜癌类器官有抑制作用,见图4。
Claims (10)
1.一种新型子宫内膜癌靶向治疗多肽,氨基酸序列如SEQ.ID.1所示;
所述新型子宫内膜癌靶向治疗多肽来源于人ARID1A蛋白第1916~1934位氨基酸序列。
2.一种子宫内膜癌靶向多肽,包括:
(a)权利要求1所述新型子宫内膜癌靶向治疗多肽;
(b)由多肽(a)与穿膜肽元件形成的融合蛋白;
(c)氨基酸序列对应于ARID1A蛋白的C端(1916~1934aa)的多肽,或C端与穿膜肽元件形成的融合蛋白;
所述多肽(a)或融合蛋白(c)能够和TP53特异性结合,调控TGF-β/smad3通路的衍生多肽。
3.根据权利要求2所述子宫内膜癌靶向多肽,其特征在于,具有以下用途:
(a)制备抗子宫内膜癌药物中的用途;
(b)制备增加子宫内膜癌放疗敏感性的药物的用途;
(c)制备增加子宫内膜癌药物敏感性的药物的用途。
4.一种新型子宫内膜癌靶向治疗药物,包括权利要求2所述的子宫内膜癌靶向多肽。
5.根据权利要求4所述的药物,其特征在于,所述药物为任何药物治疗学上可接受的剂型,优选剂型为注射制剂。
6.根据权利要求4所述的药物,其特征在于,所述药物为任何药物治疗学上可接受的剂量。
7.一种新型放疗增敏剂,包括权利要求2所述的子宫内膜癌靶向多肽。
8.一种药物组合物,包括权利要求2所述的子宫内膜癌靶向多肽和药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物,包括具有子宫内膜癌治疗作用的其他活性成分、权利要求2所述的子宫内膜癌靶向多肽和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,所述具有子宫内膜癌治疗作用的其他活性成分包括但不限于顺铂。
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