CN115779287A - 用于微泡增强的靶组织治疗的系统 - Google Patents

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Abstract

对靶组织进行微泡增强的超声治疗的各种方法包括：检索存储在存储器中的治疗计划；根据治疗计划施用外源试剂；根据治疗计划，在施用的外源试剂存在的情况下使超声换能器将超声波传输到靶组织并在其中生成聚焦；从监测系统接收测量的参数值，所述参数值指示响应于治疗期间外源试剂的施用和超声波的传输的治疗状况；以及至少部分地基于测量的参数值来调整治疗计划。

Description

用于微泡增强的靶组织治疗的系统
相关申请
本申请要求美国临时专利申请第62/597,071号、第62/597,076号和第62/597,073号(均于2017年12月11日提交)的权益和优先权，其全部公开内容通过引用并入本申请。
技术领域
本发明总体上涉及微泡介导的超声程序，且更具体地，涉及用于控制携带微泡的外源试剂的特征的系统和方法。
背景技术
聚焦超声(即，频率大于约20千赫兹的声波)可用于对患者体内的内部身体组织进行成像或治疗。例如，超声成像系统通过将超声波传输到身体组织并检测和分析从身体组织反射的回波来生成身体组织的图像。另外，超声波可用于与肿瘤消融、靶向给药、打开血脑屏障(BBB)、栓体溶解和其他外科手术相关的应用。在成像和/或肿瘤消融期间，将压电陶瓷换能器放置在患者外部，但紧邻待成像和/或消融的组织(即靶区域)。换能器将电子驱动信号转换成机械振动，从而产生声波的发射。换能器可以设置几何形状并与其他这样的换能器一起定位，使得它们发射的超声能量共同在对应于靶区域(或在靶区域内)的“聚焦区”处形成聚焦波束。可选地或另外地，单个换能器可以由多个单独驱动的换能器元件形成，换能器元件的相位可以各自独立地控制。这种“相控阵列”换能器有助于通过调节换能器之间的相对相位将聚焦区引导到不同的位置。如本文所用，术语“元件”表示阵列中的单个换能器或单个换能器的可独立驱动的部分。磁共振成像(MRI)可用于使患者和靶标可视化，从而引导超声波束。
在聚焦超声程序期间，可以在靶区域内产生小气泡(或“微泡”)和/或将小气泡(或“微泡”)引入靶区域。取决于所施加的声场的振幅和频率，微泡可能振荡或塌陷(这种机制称为“空化”)，从而在靶区域和/或其周围区域引起各种热效应。例如，微泡的空化可以增强超声聚焦区域处的能量吸收，使得与不存在微泡的情况相比，其中的组织可以被更快地加热并且被更有效地消融。该效果和微泡对超声波的响应在本申请中一起称为“微泡响应”。在有关中枢神经系统的治疗中，微泡空化可能对血管造成破坏，从而引起血脑屏障的“开放”，增强靶向药物递送。此外，微泡可用于对比度增强的超声成像、药物和基因递送和/或代谢气体递送。
通常，将微泡静脉内注射引入患者的血液中。为了避免循环系统中来自气体的潜在危害，在治疗中注射数量和所注射微泡的体积受到限制。但是，这种限制给微泡增强的超声程序带来了挑战；特别是当靶肿瘤组织跨度较大区域和/或识别出多个靶肿瘤进行治疗时。此外，不受控制的微泡空化可能会对靶区域及其周围造成不希望的损伤。例如，形成BBB的一部分的消融细胞不仅会削弱BBB的功能，而且还会导致周围的非靶组织中出现不想要的细胞死亡或坏死。为了使靶区域破裂期间微泡空化的不良影响最小化，一种常规方法是使用无源空化检测器，该检测器在每次超声处理后测量微泡的声学响应。但是，组织破裂可能是由其他微泡特征(例如，尺寸、浓度或施用情况)引起的。例如，BBB开放的大小和数量可能与微泡尺寸和/或浓度有关。此外，施加到微泡的超声脉冲的声学性质(例如，空间功率分布、时间功率分布或聚焦区的形状)可能影响组织破裂。
因此，需要推进治疗计划以及实时监测技术，以允许精确地测量微泡对组织的影响，从而能够调整微泡的施用，以便优化程序的性能(例如，对靶区域的作用)，同时避免损伤非靶区域。
发明内容
本发明涉及采用超声系统、监测系统和微泡施用系统的微泡增强的超声程序。在各种实施例中，在超声程序之前，监测系统检测关于患者的信息(例如，患者的生理状况和/或靶和/或非靶区域的解剖特征)。例如，监测系统可以包括用于测量患者的生理参数(例如，血压、血液循环速率、血液灌注率和/或心率)的一个或多个生物传感器。替代地或另外地，监测系统可以包括用于监测靶和/或非靶区域的组织特征(例如，尺寸、位置、结构、形状或温度)的成像器。在一个实施例中，监测系统包括用于测量来自靶和/或非靶区域的声信号的声信号检测器。基于监测系统检测到的参数，计算设备可以生成针对靶区域的治疗计划。所述治疗计划可以包括例如靶组织的破坏率情况、携带微泡的外源试剂(例如，超声造影剂)和/或用于治疗靶标的一种或多种治疗剂的特征(例如，类型、剂量、浓度情况、温度或施用情况)和/或超声系统的声功率情况。通常，微泡均匀地形成并悬浮在外源试剂中；因此，控制外源试剂的特征(例如，体积或浓度)可以直接影响微泡的特征。因此，如本文所用，术语“外源试剂”是指包括液体载体的组合物，其具有微泡、纳米泡、几种类型的泡和/或在其中分散封装在泡中的药物的混合物。通常，外源试剂将包含表现出期望特征的微泡，例如，符合最大尺寸、尺寸分布或尺寸限制。
在治疗期间，根据治疗计划激活和操作超声系统和治疗剂和/或外源试剂的施用系统。另外，监测系统可以实时地检测来自靶和/或非靶区域的信号，并将检测到的信号提供给计算设备。然后，计算设备可以基于实时反馈更新治疗计划，并使超声系统和/或治疗剂和外源试剂的施用系统根据更新的治疗计划进行操作，从而优化对靶区域的治疗效果并避免损伤非靶区域。
通常，超声程序可以涉及治疗靶区域(例如，打开BBB和/或消融靶肿瘤)或对靶区域和/或非靶区域(例如，围绕靶区域的区域和/或位于靶区域和超声系统之间的中间区域)成像。尽管为了便于参考，本文中的描述仅涉及超声治疗程序，但是应当理解，相同的方法也适用于超声成像程序。
因此，一方面，本发明涉及一种用于微泡增强的靶组织治疗的系统。在各种实施例中，所述系统包括具有多个换能器元件的超声换能器；用于施用外源试剂的施用装置；监测系统，用于测量与超声换能器、外源试剂、靶组织和/或非靶组织相关的一个或多个参数值；存储治疗计划的计算机存储器；以及一个或多个控制器。所述控制器可以配置为(a)施用外源试剂；(b)在存在施用的外源试剂的情况下，使超声换能器将超声波传输到靶组织并在其中生成聚焦；(c)从监测系统接收测量的参数值，所述测量的参数值指示在治疗期间响应于外源试剂的施用和超声波的传输的治疗状况；以及(d)至少部分地基于测量的参数值来调整治疗计划。在一个实施例中，超声换能器、监测系统和施用装置由三个独立的、相互通信的控制器控制。在另一个实施例中，超声换能器和监测系统由第一控制器控制，施用装置由第二控制器控制；第一和第二控制器彼此通信。另外，测量的参数值可以指示响应于施用的外源试剂与传输的超声波之间的相互作用的靶组织和/或非靶组织的治疗状况。
监测系统可以包括，例如，生物传感器；测量的参数值可以包括一个或多个生理参数值，例如血压、血液循环速率、血液灌注率、血氧水平和/或心率。在一个实施例中，所述治疗计划指定外源试剂的特征，例如类型、剂量、浓度情况、温度和/或施用情况(例如，施用速率、施用时间和/或施用压力)；所述控制器进一步配置为至少部分地基于测量的生理参数值来调整外源试剂的特征。附加地或替代地，所述治疗计划可以指定靶组织的破裂率情况；所述控制器可以进一步配置为至少部分地基于破裂率情况来调整外源试剂的特征。在一些实施例中，所述治疗计划指定与超声换能器相关联的声功率情况(例如，与换能器相关联的幅度、频率、相位、方向和/或激活时间，和/或连续超声处理之间的时间间隔)；所述控制器进一步配置为至少部分地基于外源试剂的调整的特征来调整声功率情况。在各种实施例中，所述施用装置进一步配置为施用携带微泡的外源试剂，且所述治疗计划指定微泡的特征(例如，直径、尺寸分布、壳组成、气体组成和/或液芯组成)。
附加地或替代地，所述监测系统可以包括成像器；测量的参数值可以包括靶组织和/或非靶组织的组织特征(例如，温度、结构、尺寸、形状和/或位置)。在一个实施例中，所述治疗计划指定外源试剂的特征，例如类型、剂量、浓度情况、温度和/或施用情况(例如，施用速率、施用时间和/或施用压力)；所述控制器进一步配置为至少部分地基于靶组织和/或非靶组织的测量的组织特征来调整外源试剂的特征。
在各种实施例中，所述监测系统包括声信号检测器；测量的参数值包括来自靶组织和/或非靶组织的超声反射和/或发射。所述治疗计划可以指定外源试剂的特征，例如类型、剂量、浓度情况、温度和/或施用情况(例如，施用速率、施用时间和/或施用压力)；所述控制器可以配置为至少部分地基于测量的超声反射和/或发射来调整外源试剂的特征。在一个实施例中，所述治疗计划指定与超声换能器相关联的声功率情况(例如，与换能器相关联的幅度、频率、相位、方向和/或激活时间，和/或连续超声处理之间的时间间隔)；所述控制器进一步配置为至少部分地基于外源试剂的调整的特征和/或测量的超声反射和/或发射来调整声功率情况。另外，所述系统可以进一步包括用于将放射剂量传输至靶组织的放射装置。
在各种实施例中，所述系统进一步包括第二施用装置，用于将治疗剂施用至靶组织。所述治疗剂可以包括白消安、噻替派、CCNU(洛莫司丁)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿霉素、长春碱、长春新碱、卡巴肼紫杉醇、福美汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛基异环磷酰胺、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛和/或阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara-C)/ara-U。另外，所述治疗计划指定治疗剂的特征(类型、剂量、浓度情况、温度、施用速率、施用时间和/或施用压力)，且所述控制器配置为至少部分地基于测量的生理参数值来调整治疗剂的特征。
在另一方面，本发明涉及一种治疗靶组织的方法。在各种实施例中，所述方法包括：(a)检索电子存储在计算机存储器中的治疗计划；(b)根据治疗计划施用外源试剂；(c)根据治疗计划，使超声换能器在施用的外源试剂存在的情况下将超声波传输到靶组织并在其中生成聚焦；(d)从监测系统接收指示响应于治疗期间外源试剂的施用和超声波的传输的治疗状况的一个或多个测量的参数值；以及(e)至少部分地基于测量的参数值来调整治疗计划。测量的参数值可以指示响应于施用的外源试剂与传输的超声波之间的相互作用的靶组织和/或非靶组织的治疗状况。
测量的参数值可以是，例如，生理参数值，例如血压、血液循环速率、血液灌注率、血氧水平和/或心率。在一个实施例中，所述治疗计划指定外源试剂的特征；所述方法进一步包括至少部分地基于测量的生理参数值，调整外源试剂的特征，例如类型、剂量、浓度情况、温度和/或施用情况(例如，施用速率、施用时间和/或施用压力)。附加地或替代地，所述治疗计划可以指定靶组织的破裂率情况；所述方法进一步包括至少部分地基于破裂率情况来调整外源试剂的特征。在一些实施例中，所述治疗计划指定与超声换能器相关联的声功率情况(例如，与换能器相关联的幅度、频率、相位、方向和/或激活时间，和/或连续超声处理之间的时间间隔)；所述方法进一步包括至少部分地基于外源试剂的调整的特征来调整声功率情况。在各种实施例中，外源试剂的施用引起微泡的施用；所述治疗计划指定微泡的特征(例如，直径、尺寸分布、壳组成、气体组成和/或液芯组成)。
附加地或替代地，测量的参数值可以包括靶组织和/或非靶组织的组织特征(例如，温度、结构、尺寸、形状和/或位置)。在一个实施例中，所述治疗计划指定外源试剂的特征，例如类型、剂量、浓度情况、温度和/或施用情况(例如，施用速率、施用时间和/或施用压力)；所述方法进一步包括至少部分地基于靶组织和/或非靶组织的测量的组织特征来调整外源试剂的特征。
附加地或替代地，测量的参数值可以包括来自靶组织和/或非靶组织的超声反射和/或发射。所述治疗计划可以指定外源试剂的特征，例如，类型、剂量、浓度情况、温度和/或施用情况(例如，施用速率、施用时间和/或施用压力)。所述方法可以进一步包括至少部分地基于测量的超声反射和/或发射来调整外源试剂的特征。在一个实施例中，所述治疗计划指定与超声换能器相关联的声功率情况(例如，与换能器相关联的幅度、频率、相位、方向和/或激活时间，和/或连续超声处理之间的时间间隔)；所述方法进一步包括至少部分地基于外源试剂的调整的特征和/或测量的超声反射和/或发射来调整声功率情况。另外，所述方法可以进一步包括将放射剂量传输到靶组织。
在各种实施例中，所述方法进一步包括向靶组织施用治疗剂。所述治疗剂可以包括白消安、噻替派、CCNU(洛莫司丁)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿霉素、长春碱、长春新碱、卡巴肼紫杉醇、福美汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛基异环磷酰胺、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛和/或阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara-C)/a ra-U。另外，所述治疗计划指定治疗剂的特征(类型、剂量、浓度情况、温度、施用速率、施用时间和/或施用压力)；所述方法进一步包括至少部分地基于测量的生理参数值来调整治疗剂的特征。
本发明的另一方面涉及一种用于微泡增强的靶组织治疗的系统。在各种实施例中，所述系统包括超声换能器；用于外源试剂和/或治疗剂的施用装置；计算机存储器，其存储治疗计划，所述治疗计划指定了超声换能器和施用装置的一系列操作，以便在靶组织上实现期望的治疗效果；以及控制器，其配置为至少部分地基于治疗计划来驱动超声换能器和施用装置。在一个实施方式中，所述系统进一步包括监测系统，用于测量与超声换能器、外源试剂、治疗剂、靶组织和/或非靶组织相关联的一个或多个参数值。所述控制器进一步配置为至少部分地基于测量的参数值来调整治疗计划。
如本文所用，术语“基本上”是指±10％，在一些实施例中，为±5％。在整个说明书中，对“一个示例”、“一示例”、“一个实施例”或“一实施例”的引用是指结合该示例所描述的特定特征、结构或特性包括在本发明技术方案的至少一个示例中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个示例中”、“在一示例中”、“一个实施例”或“一实施例”不一定都指的是同一示例。此外，特定特征、结构、例程、步骤或特性可以在本发明技术方案的一个或多个示例中以任何合适方式组合。本文提供的标题仅是为了方便起见，并不旨在限制或解释所要求保护的技术的范围或含义。
附图说明
在附图中，不同视图中相同的附图标记通常代表相同的部件。而且，附图不一定按比例绘制，而是通常将重点放在说明本发明的原理上。在下文描述中，参考以下附图描述本发明的各种实施例，其中：
图1示出了根据各种实施例的微泡介导的聚焦超声系统；
图2A示出了根据本发明的各种实施例，在治疗计划中指定的超声换能器的示例性声功率曲线；
图2B和2C示出了根据本发明的各种实施例，在治疗计划中指定的携带微泡的外源试剂的示例性施用曲线；
图2D示出了根据本发明的各种实施例，指定超声换能器和施用系统的一系列操作的示例性治疗计划；
图3A和3B示出了根据本发明的各种实施例，在治疗计划中指定的靶组织的示例性组织破裂率曲线；
图4示出了根据本发明的各种实施例，由治疗计划指定的有助于治疗计划和各种参数之间的相互关系的各种因素；
图5A示出了根据本发明的各种实施例，用于建立测量的声信号的振幅与外源试剂的体积/浓度之间的关系的方法的流程图；
图5B示出了根据本发明的各种实施例，测量的声信号的振幅与外源试剂的体积/浓度之间的示例性关系；
图6示出了根据本发明的各种实施例，用于建立来自靶区域的测量的声信号的频谱特征与在靶区域处的空化事件的量之间的关系的方法的流程图；
图7A示出了根据本发明的各种实施例，用于创建用于微泡介导的超声程序的治疗计划的方法的流程图；
图7B示出了根据本发明的各种实施例，用于执行和修改治疗计划的方法的流程图；以及
图8A和8B示意性地示出了根据各种实施例，用于计划和执行微泡介导的超声程序的示例性系统。
具体实施方式
图1示出示例性超声系统100，用于产生聚焦的声能束并将其传送到患者体内的靶区域101。所示系统100包括换能器元件104的相控阵列102、驱动相控阵列102的波束形成器106、与波束形成器106通信的控制器108，以及向波束形成器106提供输入电子信号的频率发生器110。在各种实施例中，所述系统进一步包括用于检测关于患者的信息的监测系统112和用于将外源试剂和微泡引入患者体内的施用系统113，如下文进一步描述。监测系统112和施用系统113可以使用有利于换能器操作的相同控制器108来操作；可选地，它们可以分别由两个单独的控制器122、124分别控制。控制器108、122、124可以相互通信。
阵列102可以具有适合于放置在患者身体的表面上的弯曲(例如，球形或抛物线形)或其他轮廓形状，或者可以包括一个或多个平面或其它形状的部分。其尺寸可以在毫米到数十厘米之间变化。阵列102的换能器元件104可以是压电陶瓷元件，并且可以安装在硅橡胶或任何其它适于阻尼元件104之间的机械连接的材料中。也可以使用压电复合材料，或通常任何能够将电能转换成声能的材料。为了确保向换能器元件104传递最大的功率，元件104可以配置为用于50Ω的电谐振，匹配输入连接器阻抗。
换能器阵列102连接到波束形成器106，波束形成器106驱动各个换能器元件104，使得它们共同产生聚焦的超声波束或场。对于n个换能器元件，波束形成器106可以包含n个驱动器电路，每个驱动器电路包括或由放大器118和相位延迟电路120组成；每个驱动电路驱动换能器元件104中的一个。波束形成器106从频率发生器110接收射频(RF)输入信号，通常在0.1MHz至10MHz的范围内，频率发生器110可以是例如可从斯坦福研究系统(StanfordR esearch Systems)获得的DS345型发生器。对于波束形成器106的n个放大器118和延迟电路120，输入信号可以分成n个通道。在一些实施例中，频率发生器110与波束形成器106集成在一起。射频发生器110和波束形成器106配置为以相同的频率但是不同的相位和/或不同的振幅来驱动换能器阵列102的各个换能器元件104。
波束形成器106施加的放大或衰减因子α1-αn和相移a1-an用于穿过位于所述换能器元件104和靶区域之间的中间组织发送和聚焦超声能量到靶区域101上，并导致在中间介质中引起的波形畸变。使用控制器108计算放大因子和相移，控制器108可以通过软件、硬件、固件、硬接线或上述任何组合来提供计算功能。在各种实施例中，控制器108以常规方式并且在没有过度实验的情况下利用用软件编程的通用或专用数字数据处理器，以确定要获得所期望的焦点或任何其他所期望的空间场模式所需的相移和放大因子。所确定的相移和放大因子以及其他声学参数然后可以包括在用于治疗靶区域101的治疗计划中，如下文进一步描述。
在某些实施例中，监测系统112包括成像器，例如磁共振成像(MRI)设备、计算机断层摄影(CT)设备、正电子发射断层摄影(PET)设备、单光子发射计算机断层摄影(S PECT)设备、或超声检查设备，用于确定靶区域101和/或非靶区域处的组织的特征(例如，类型、属性、结构、尺寸、位置、形状、温度等)。治疗计划可以包括与换能器102相关联的一个或多个声学参数。例如，参照图2A，治疗计划可以指定随时间的声功率曲线202。在一个实施例中，在治疗开始时功率的上升更加陡，因为靶区域101吸收的功率远低于期望水平，并且组织对施加的声能的响应通常不是瞬时的。随着治疗的进行和声功率接近期望功率水平，声功率的上升可能逐渐减弱，即以较慢的速率增大，以避免损伤靶和/或非靶(以下简称“靶/非靶”)区域。另外，基于靶/非靶区域的组织特征(例如，尺寸、形状和/或位置)，可以计算足以破坏靶组织的声功率的施加时间t。一旦满足了施加时间的要求，就可以关闭超声处理或将其移至另一靶区域进行治疗。
为了确定适合治疗的声功率曲线，在各种实施例中，组织模型用于表征靶和/或非靶组织的材料特性，例如它们的热敏性和/或能够耐受的热能。然后，治疗计划指定一个或多个治疗目标，包括靶区域101处的破裂水平和/或非靶区域处的最高容许温度、声能和/或声响应(例如，空化剂量)。模拟由例如波束穿越位于换能器102和靶组织101之间的不均匀中间组织、换能器几何特征和/或声场设计(例如，用于重新聚焦的目的)所产生的超声场畸变的物理模型可基于靶区域101的位置和破裂温度和/或非靶区域的最大可耐受温度，用于反向计算与换能器元件104相关联的所需声功率和/或其他参数值(例如，与换能器元件相关联的振幅、频率、相位、方向和/或激活时间，或连续系列超声处理之间的时间间隔)。这些超声参数值也可以包括在治疗计划中。例如，在国际申请号PCT/IB2017/001689(2017年12月13日提交)、国际专利公开号WO 2018/130867和美国专利公开号2015/0359603中提供了关于建立组织模型和物理模型的更多细节，其全部公开内容通过引用并入本申请。另外，在国际申请号PCT/IB2018/000834(2018年6月29日提交)中提供了使用组织模型和物理模型以计算方式生成治疗计划的方法，其全部公开内容通过引用并入本申请。
再次参照图1，另外地或替代地，监测系统112可以包括一个或多个生物传感器，用于测量患者的一个或多个生理参数(例如，血压、血液循环速率、血液灌注率和/或心率)。监测系统112可以由超声控制器108或替代地由单独的控制器122控制。例如，监测系统112可以是具有手动操作的内部控制器122的标准心率测量系统。控制器122可以与超声控制器108和/或计算设备126通信，以便在超声程序之前和/或期间向其提供测量的生理参数。计算设备126有利于治疗计划和调整，并且在确定和/或修改治疗计划时可以考虑到测量的生理参数，如下面进一步描述。
通常，治疗计划指定治疗目标(例如，消融靶)和具有与达到目标相关的参数的一系列动作(例如，治疗剂和/或微泡的施用和超声处理)。应当理解，如本文所述修改治疗计划不需要涉及整个计划的修改，而是可以改变其一个方面或参数。例如，如果由监测系统112检测到的信号被解释为指示过度的空化，则计算设备可以仅降低外源试剂的施用速率(从而减少微泡)或调节超声处理幅度以保持在临床安全的治疗参数内。或者，它可以修改更多相关参数、治疗计划的一个或多个目标或整个计划。这些改变或修订中的任一个在本文中理解为修改或调整治疗计划。
治疗计划本身可以响应于感测到的生理参数。例如，基于测得的血液循环速率，治疗计划可以指定携带微泡用于治疗的外源试剂的特性(例如，体积和/或浓度情况)——较高的血液循环速率可能需要较大的外源试剂体积/浓度，以便启动和/或维持治疗。通常，微泡均匀地悬浮在外源试剂中；因此，控制外源试剂的特征(例如，体积或浓度)可以直接确定(并改变)微泡的特征。另外，测量的生理参数可以确定在治疗计划中与换能器102相关联的声学参数。例如，较高的血液灌注率可以产生从换能器102到靶区域101的更快的热传递，从而减少所需的超声处理时间。结果，当检测到相对较高的灌注率时，治疗计划可以指定相对较短的超声处理时间。再次，生理参数的测量可以使用可以附接到患者体内或植入患者体内并且可以现成获得的任何合适的生物传感器来执行。
在一些实施例中，治疗计划指定微泡的影响对靶组织的微泡空化作用的化学性质。微泡的化学性质可以由例如气体包封的类型、壳材料的分子量或组成和/或制造方法来确定；因此，这些参数可以包括在治疗计划中。另外，治疗计划可以指定外源试剂中微泡的尺寸分布，因为微泡的尺寸响应于超声处理而控制微泡共振频率。
通常，在治疗中注射的外源试剂的体积受到限制，以防止因程序引起的危害(例如，患者循环系统中气体过多)。参考图2B，为了有效地使用有限量的外源试剂，在各种实施例中，在治疗开始时注射相对较高浓度的外源试剂以启动微泡增强的超声程序；为了在治疗期间保持足够的微泡空化，使用相对较低的注射速率。在其他实施例中，参考图2C，随着处理的进行，希望增大外源试剂的浓度(以便安全起见降低超声处理功率)；在这种情况下，外源试剂的浓度可以随时间连续或离散地增大。不管使用哪种施用曲线，在制定治疗计划时，可以考虑靶/非靶区域的声功率曲线和组织特征，以避免对靶和/或非靶组织造成不希望的损伤。
在各种实施例中，超声程序与其他治疗方法(例如放射疗法或靶向药物递送)结合执行。例如，超声诱导的微泡振荡/空化可以破坏靶区域101中的血管组织；这允许放射疗法中的放射剂量显著降低，同时仍达到期望的治疗功效。在另一种治疗方案中，超声诱导的微泡振荡/空化可以增大靶区域处的组织渗透性(例如，打开BBB)；这允许更高剂量的治疗剂到达靶组织101，从而增强治疗效果。因此，治疗计划可以指定用于靶治疗的一种或多种治疗剂的辐射剂量和/或特征(例如，类型、剂量、浓度曲线、温度或施用曲线)。例如，在美国专利申请号15/637,163(2017年6月29日提交)和国际申请号PCT/IB2018/000811(2018年6月29日提交)分别提供了利用微泡振荡/空化来减少放射治疗中的放射剂量并增大靶区域101处的组织渗透性的方法，其内容通过引用并入本申请。
例如，治疗计划可以指定多种治疗剂向靶101的施用时间。顺序地或基本上同时引入的治疗剂可以在靶101处实现期望的治疗效果。图2D示出示例性治疗计划210，指定了换能器102和施用系统113的操作，用于将超声处理应用至和/或将治疗剂和/或外源试剂引入靶101。如图所示，治疗计划指定在时间t1，施用系统113以速率R开始微泡注射，其中R＝a。在时间t2，控制器108/124使施用系统113以不同的速率R＝b引入微泡。随后，在时间t3，控制器108使换能器102将超声处理传输到靶区域101以破坏其中的组织。在时间t4，微泡和超声处理产生治疗效果(例如，破坏靶组织的至少一部分)，使得“a”型治疗剂适合应用于治疗靶101。因此，治疗计划可以指定在时间t4开始施用“a”型治疗剂并进一步施用微泡(以R＝b的注射速率)。在各种实施例中，一旦在靶区域101中实现了期望的组织破裂程度，则在时间t5终止微泡注射；且随后，在时间t6中止超声处理。在所示的治疗计划中，多种治疗剂用于靶101，且治疗计划指定终止“a”型治疗剂的施用，而在时间t7在靶101注射新的治疗剂(例如，“b”型)。最后，当达到期望的治疗目的时，在时间t8终止“b”型治疗剂的注射。
应当注意，图2D中所示的治疗计划仅代表示例性实施例；更一般地，治疗计划可以包括换能器102、施用系统113和/或其他治疗设备(例如，放射设备)的适合用于治疗靶区域101的各种操作，且因此落入本发明的范围内。另外，施用系统113可以由超声控制器108、监测系统控制器122或单独的控制器124控制。控制器124可以与超声控制器108、监测系统控制器122和/或计算设备126通信，并且基于从那里接收到的信号来操作施用系统113，从而在靶区域101处实现期望的治疗效果。
治疗计划通常反映了在治疗速率、治疗时间和对非靶组织的风险之间的权衡。尽管较高的治疗速率可以减少治疗时间并提高治疗效率，但是对非靶组织的损伤风险可能会增大，从而产生安全隐患。相反，降低速率可以降低损伤非靶组织的风险，但可能会降低治疗效率并延长治疗时间，这本身最终可能会产生安全隐患。因此，在一些实施例中，治疗计划可以包括靶组织随时间的组织破坏率曲线。例如，参照图3A，在治疗开始时，超声聚焦区(以及因此被破坏的组织区域)可以明显小于整个靶区域101；在这种情况下，损伤靶区域101周围的组织的风险很小，因此高破裂率是优选的，以提高治疗效率。随着治疗的进行，破裂组织的体积增加且聚焦区域与非靶组织之间的距离减小，并且可以达到希望降低破裂率以避免损伤非靶组织的点。可选地，参考图3B，治疗可以通过将超声束聚焦在靶和非靶区域之间的边界附近开始。因为聚焦区在边界附近，所以优选的是从小的破裂率开始，随着聚焦区移入靶区域101的中心并远离边界，破裂率逐渐增大。
获得期望的破裂率曲线可以涉及调整外源试剂的特征和/或声功率曲线。例如，可以基于期望的破裂率曲线来创建外源试剂随时间的注射速率曲线。因为外源试剂中的微泡增强了超声效果，所以外源试剂的注射速率曲线会影响为了达到期望的治疗效果而必须施加的声能的量。图4示出了可能有助于治疗计划以及由治疗计划指定的各种参数之间的相互关系的各种因素。如图所示，可以基于使用生物传感器测量的生理参数和/或使用成像器获取的靶/非靶区域的组织特征来确定治疗计划。治疗计划可以包括靶组织的破裂率曲线、治疗剂和/或携带微泡的外源试剂的特征(例如，类型、剂量、浓度曲线或施用曲线)和/或超声系统的声功率曲线。通常，由于这些参数是相互关联的，因此破裂率曲线决定了外源试剂的特性和超声系统的声功率曲线。但并非一定如此。例如，外源试剂的特征可以仅基于生理参数来确定，且组织破裂率曲线可以仅基于靶/非靶区域的组织特征来确定。然后，确定的组织破裂率曲线和外源试剂的特征可以进而确定声功率曲线。替代地，组织破裂率曲线和声功率曲线可以定义待注射的外源试剂的特征。例如，可以基于期望的声功率来选择外源试剂的最佳浓度——较高浓度的外源试剂允许使用较小的声功率来实现微泡空化。例如，当靶BBB区域周围的组织对声能敏感时，可以采用低功率超声处理以避免对周围组织的损伤。在这种情况下，可以增大外源试剂的浓度，以确保低功率超声处理仍引起足够的空化事件，以实现治疗计划的目标。例如，在国际专利申请PCT/IB2018/000841(2018年6月29日提交)和与此同时提交的国际专利申请标题为“Controlling Delivery of TherapeuticAgent in Microbu bble-Enhanced Ultrasound Procedures(微泡增强的超声程序中控制治疗剂的递送)”中描述了用于调整外源试剂和/或其中包含的微泡的特征的系统和方法，其全部公开内容通过引用并入本申请。
在治疗期间，可以基于治疗计划来操作换能器102和施用系统113。另外，监测系统112可以实时检测靶区域101的外源试剂和/或治疗剂的特征、声信号和/或组织特征，并将检测到的特征/信号提供给计算设备126。基于提供的信息，计算设备126可以调整治疗计划，并根据调整的治疗计划来驱动换能器102和/或施用系统113，从而确保治疗效率和安全性。调整可以包括例如改变外源试剂和/或治疗剂的浓度曲线、改变治疗剂的类型、改变外源试剂中微泡的尺寸分布、调整声功率级等。因此，本发明的各种实施例提供闭环实时反馈系统，提供关于靶/非靶区域和/或外源试剂的信息，从而允许治疗调整/优化。
在各种实施例中，监测系统112包括一个或多个声信号检测器，用于测量来自靶/非靶区域的声信号并将其反馈给计算设备126以调整治疗计划。测量的声信号可以指示在靶和/或非靶区域处对超声处理和/或聚焦特性的微泡响应。例如，来自组织区域的声反射的幅度通常对应于该区域中外源试剂的体积或浓度。因此，在一个实施例中，在治疗之前建立反射幅度与外源试剂的体积/浓度之间的关系(如下所述)。这种关系可以在治疗期间利用，以便调整来自施用系统113的外源试剂的施用体积或浓度和/或换能器参数值，以实现期望的治疗目标。例如，在于此同时提交的标题为“Adaptive,Closed-Loop UltrasoundTherapy(自适应闭环超声治疗)”和“Controlling Delivery of Therapeutic Agent inMicrobu bble-Enhanced Ultrasound Procedures(在微泡增强的超声程序中控制治疗剂的递送)”的国际专利申请中提供了使用检测到的声信号来测量微泡响应和/或在靶区域处的聚焦特性的方法，其全部公开内容通过引用并入本申请。或者，换能器元件104可具有发射和接收能力。因此，至少其中一些换能器元件可以配置为测量来自靶/非靶区域的声信号。例如，在美国专利申请62/861,282号中提供了配置换能器元件104用于检测反射信号的方法，其内容通过引用并入本申请。
声反射与外源试剂的体积/浓度之间的关系可以基于对相同或不同患者的先前治疗的测量结果或跨患者的平均值来建立。在一个实施例中，该关系在治疗开始时建立。例如，当外源试剂根据由治疗计划指定的施用曲线进行注射时，可以利用稍微散焦的波束(例如，靶区域101的表面后面的距离的5％或10％)来测量反射信号。散焦的波束允许在不引起微泡空化的情况下测量关于外源试剂的信息(例如，微泡浓度)。另外，随着微泡的体积/浓度在外源试剂的施用期间和施用后变化，从其测量的超声反射可能改变。一旦与微泡的体积/浓度有关，反射测量值就可以作为治疗计划中该参数的代用指标。(由于外源试剂将包含已知浓度的微泡，因此可互换地参考外源试剂或微泡的体积/浓度。)
图5A示出了据此用于建立测量的声信号的幅度与外源试剂的体积/浓度之间的关系的示例性方法500。在第一步骤502中，首先将具有已知体积和浓度的微泡的外源试剂引入靶区域101。在第二步骤504中，超声换能器102被激活以产生声束。可选地，声束可以稍微散焦(例如，在靶区域101的表面的后面的距离的5％或10％)。在第三步骤506中，可以激活声信号检测器以检测在靶区域101处从外源试剂反射的信号。在第四步骤508中，由控制器108/122/124或计算设备126分析测量的信号以确定与之相关的振幅。在第五步骤510中，然后调整引入到靶区域101中的外源试剂的体积/浓度。然后可以激活换能器元件104以产生另一声束(其可以稍微偏离或不偏离靶散焦)，且声信号检测器可以测量来自新近施用的外源试剂的信号。在各个实施例中，重复步骤504-510，直到已经获取足够的数据以可靠地建立测量的声信号的幅度与外源试剂的体积/浓度之间的关系为止(如图5B所示)。然后可以在治疗期间将该关系存储在计算设备126可访问的存储器中(在步骤512中)。
另外，在一些实施例中，使用声信号检测器来测量来自换能器102的超声波与来自空化的反射信号的检测之间的经过时间Δt。基于测量的经过时间和组织介质中的声速，可以计算换能器102与空化事件之间的距离。该方法可用于验证空化的位置是否与靶区域101一致。在美国专利公开2018/0206816中提供了计算微泡空化事件的位置的方法，其全部公开内容通过引用并入本申请。
通常，越大量的微泡空化会产生越大量(例如，振幅)的声发射；因此，通过检测来自微泡的声发射的量(例如，振幅)，可以确定空化事件的量。在各种实施例中，该信息与如上所述的微泡空化的确定位置相结合，以便确定在靶区域101和/或非靶区域处的空化量。通过从检测到的反射中进行推断，该方法可以有利地提供在治疗期间对靶/非靶区域中微泡空化量的实时监测。再次，该方法可以涉及使用检测到的声信号的值(例如，功率或幅度)与靶区域处的空化事件的量之间的关系，这又可以在治疗之前直接建立(如在图5A和5B中描述)。
此外，从微泡检测到的声发射可以指示其空化的类型。这是可行的，因为不同类型的空化通常具有不同的频谱特征。例如，在相对低的声功率(例如，高于微泡产生阈值1-2瓦)下，生成的微泡经受具有相等大小的压缩和和稀疏(rarefaction)的振荡，因此微泡通常保持不破裂(即“稳态空化”)。微泡的声学响应在该低声功率下是线性的，并且从微泡发射的超声的频率与入射超声波的频率(即，基频或基本谐波频率)相同或是其谐波。在较高的声功率(例如，高于微泡产生阈值10瓦以上)时，产生的微泡经历的稀疏比压缩大，这可能导致气穴和微泡的非线性声学响应。从气穴事件返回的声信号可以包括基频处的频率和/或基频的谐波、超谐波和/或子谐波。因此，通过检测和分析从微泡发射的声信号，可以确定在超声过程期间在组织中引起的气穴的存在和/或类型。这种方法可能需要在各种类型的空化事件与其频谱特征之间的映射，这同样可以在治疗之前直接建立，如下文进一步所述。如这里所使用的，术语“基”频或“基础谐波”频率f0指的是从换能器阵列102发射的超声波/脉冲的频率(或时间上变化的频率)；术语“谐波”是指基频的整数(例如，2f0、3f0、4f0等)；术语“超谐波”是指两个非零整数谐波之间的分数频率(例如，3f0/2、5f0/4等)；术语“子谐波”是指基频和第一谐波之间的分数(例如，f0/2、f0/3、f0/4等)。
图6示出了用于据此建立频谱特征与其相应的空化类型之间的关系的示例性方法600。在第一步骤602中，微泡可以在靶区域101内产生和/或引入到靶区域101中。在第二步骤604中，换能器元件104可以将超声脉冲/波施加到靶区域101。可以根据经验和/或使用如上所述的物理模型来估计与换能器元件104相关联的参数值(例如，幅度、相位或频率)，以便在靶区域处生成聚焦。在第三步骤606中，通过施加超声波，可以激活声信号检测器(或者，在一些实施例中，换能器元件104)以测量来自靶的声信号。在第四步骤608中，测量的声信号然后被传输到控制器108和/或计算设备126，用于确定与之相关联的振幅和频谱特征。在第五步骤610中，然后可以调整超声参数(例如，振幅、相位或频率)和/或微泡的施用曲线，并且测量响应于调整后的超声参数值/施用曲线的声信号。可以重复步骤604-610，直到已经获取足够的数据以可靠地建立频谱特征和来自微泡的声信号的幅度之间的关系为止。再次，所建立的关系然后可以存储在控制器108和/或计算设备126可访问的存储器中，以在治疗期间取回(步骤612)。
图7A示出了据此用于创建用于微泡介导的超声程序的治疗计划的示例性方法700。在各种实施例中，执行准备步骤702-712以在治疗之前创建治疗计划。在第一准备步骤702中，监测系统112被激活以获取关于患者的信息。例如，监测系统112可以包括用于获取靶和/或非靶组织的图像的成像器(例如，MRI设备)。然后由执行常规图像分析软件的控制器来分析所获取的图像，以确定靶/非靶组织的位置和/或解剖特征(例如，类型、特性、结构、厚度、密度等)。附加地或替代地，监测系统112可以包括用于测量患者的生理参数(例如，血压、血液循环速率、血液灌注率和/或心率)的生物传感器。在第二准备步骤704中，基于所获取的患者的信息，可以创建表征靶和/或非靶组织的材料特性(例如，热敏感性、可耐受的热能、组织在所采用的频率和/或声速下的能量吸收)的组织模型和模拟超声场畸变的物理模型，所述畸变例如是由穿过不均匀中间组织的波束、换能器几何特征和/或声场设计(例如，用于重新聚焦)产生的。在第三步骤706中，计算设备126可以基于组织模型确定治疗目标，包括靶区域101处的破裂水平和/或非靶区域处的最大容许温度、声能和/或声响应(例如，空化剂量)。在第四步骤708中，基于所确定的治疗目标，计算设备126然后可以确定靶组织的破裂率曲线、用于治疗靶101的治疗剂和/或放射剂量的特征(例如，类型、剂量、浓度曲线、温度或施用曲线)。在第五步骤710中，基于组织破裂率曲线(以及，在一些实施例中，关于患者的信息，例如生理参数)，计算设备126可以确定超声系统的声功率曲线(例如，与换能器元件相关联的振幅、频率、相位、方向和/或激活时间，或连续一系列超声处理之间的时间间隔)和外源试剂及其中携带的微泡的特征(例如，类型、剂量、浓度曲线、温度、最大微泡尺寸、在特定平均值附近的正态微泡尺寸分布、平均微泡直径、微泡的壳组成、微泡的气和/或液芯组成或施用曲线)。另外，计算设备126可以基于所确定的声功率曲线和外源试剂和/或治疗剂的特征来确定激活换能器102和施用系统113的一系列动作(在第六步骤712中)。同样，创建的治疗计划可以存储在控制器108/122/124和/或计算设备126可访问的存储器中，以在治疗期间取回。
图7B示出了根据各个实施例的用于执行(并且，在一些实施例中，修改)治疗计划的示例性方法750。如图所示，在治疗程序期间，控制器108/122/124可以访问存储器以取回存储的治疗计划并据此操作换能器102和施用系统113(在步骤752中)。例如，换能器元件104可以根据治疗计划中指定的参数值被激活，以传输聚焦在靶101处的高能超声脉冲用于治疗(例如，热消融)。另外，施用系统113可以顺序地或同时地将外源试剂和治疗剂引入靶区域101。在第二步骤754中，监测系统112可以在治疗期间测量与超声换能器、外源试剂、治疗剂、靶组织和/或非靶组织相关联的一个或多个参数值。例如，监测系统112可以包括用于测量患者的生理参数值(例如，血压、血液循环速率、血液灌注率、血氧水平或心率)的生物传感器。附加地或替代地，监测系统112可以包括用于测量靶区域101和/或非靶区域的组织特征(例如，温度、尺寸、形状或位置)的成像器。在一个实施例中，监测系统112包括用于在靶和/或非靶区域测量来自微泡的超声反射或发射的声信号检测器。在第三步骤756中，基于测量的参数值，计算设备126可以修改治疗计划。随后，可以根据修改后的治疗计划来调整换能器102和/或施用系统113的操作，以实现期望的治疗目标。步骤754-758可以在整个治疗程序中迭代地执行。
应当注意，尽管本申请描述的超声程序使用微泡进行增强，但是上述系统和方法也可以被实施用于利用其他方法增强的超声程序。例如，可以使用由各种液态全氟化碳试剂组成的乳剂和/或液滴来增强超声程序。因此，本申请所述的施用系统113可以用于将乳剂/液滴引入靶区域101，且用于测量和操纵微泡的各种特征的方法也可以应用于测量和操纵乳剂/液滴的特征(例如，尺寸、壳组成(如果有的话)、液芯组成等)。
所述治疗剂可以包括适合于治疗肿瘤的任何药物。例如，为了治疗胶质母细胞瘤(GBM)，所述药物可以包括例如以下的一种或多种，或者由例如以下的一种或多种组成：
白消安、噻替哌、CCNU(洛莫司汀)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿霉素、长春花碱、长春新碱、甲基苄肼、紫杉醇、福莫司汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛基异氟酰胺、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara-C)/ara-U等。
此外，为了治疗GBM，本领域技术人员可以选择药物和优化的BBB打开方案，以在患者安全性范围内提高跨越BBB的药物吸收。在这方面，众所周知，在许多肿瘤的核心中BBB实际上已经被破坏，从而允许部分抗肿瘤药物的渗透；但是在“邻近肿瘤的大脑”(BAT)区域周围BBB大部分是完整的，而在该区域可能发现侵袭性/逃逸性GBM细胞，而这会导致肿瘤复发。如本文所述，可以使用超声来攻克BBB，从而在肿瘤核心和BAT内更好地递送药物。使用的药物具有不同程度的毒性和通过BBB的不同渗透百分比。理想的药物对肿瘤具有很高的细胞毒性但没有BBB渗透(这样其吸收和细胞毒性作用可以被限制在被破坏的BBB区域中)、神经毒性低(避免损害神经系统)并且在规定剂量下具有可耐受的全身性毒性(例如，低于阈值)。所述药物可以静脉内注射施用，或者在某些情况下，可以在肿瘤区域附近注射。
此外，可以在超声控制器108、监测系统控制器122、施用系统控制器124和/或单独的控制器中实施有利于治疗计划和调整的计算设备126。可以以硬件、软件、固件或硬接线的任何适当组合来实施计算设备126。参照图8A，计算设备126可以由适当编程的通用计算机800提供。所述计算机可以包括中央处理器(CPU)802和系统存储器804，以及典型地，一个或多个非易失性大容量存储设备806(诸如一个或多个硬盘和/或光学存储单元)。计算机800还包括双向系统总线808，CPU 802、存储器804和存储设备806通过双向系统总线808相互通信以及与内部或外部输入/输出设备通信，例如传统的用户接口组件810(包括例如屏幕、键盘和鼠标)，以及波束形成器106、监测系统112和施用系统113。
系统存储器804包含概念上图示为一组模块的指令，这些指令控制CPU 802的操作及其与其他硬件组件的交互。操作系统812指导执行低级基本系统功能，例如内存分配、文件管理和大容量存储设备806的运行。在更高级别上，一个或多个服务应用程序提供治疗计划、修改和执行所需的计算功能。例如，如图所示，所述系统可以包括：监测系统模块814，用于与监测系统控制器124通信；施用系统模块816，用于与施用系统控制器124通信；换能器模块818，用于与换能器元件104的换能器控制器108通信；以及用于创建或调整治疗计划的治疗计划模块820，所述治疗计划基于用户输入和/或从监测系统112、施用系统113和/或换能器102接收的信号确定一系列超声处理的顺序、位置和治疗曲线参数和外源试剂和/或治疗剂的施用；所得到的治疗计划可以由换能器控制器108使用来确定超声参数设置和/或由施用系统113使用确定外源试剂和/或治疗剂的特性。
参照图8B，治疗计划器820本身可以包括多个单独的但相互通信的模块，用于执行上述模拟步骤和功能。例如，治疗计划器820可以包括：信号分析模块832，用于处理和分析从监测系统112接收的数据，并基于此来确定靶/非靶区域的特征(例如，温度、结构、尺寸、形状、位置等)；超声施加模块834，用于计算超声参数的设置，用于在靶区域生成具有期望聚焦特性的聚焦；试剂注射模块836，用于基于例如来自监测系统的接收信号、期望的治疗目标、超声参数设置、物理模型和/或经历微泡增强的超声程序的患者的回顾性研究确定外源试剂和/或治疗剂的期望特征(例如，类型、剂量、浓度曲线、温度、施用速率、施用时间、施用压力等)。在一个实施例中，治疗计划器820包括放射施加模块838，用于将放射剂量施加到靶肿瘤组织。各种模块利用上述技术，并且可以以任何适当的编程语言进行编程，包括但不限于高级语言，例如C、C++、C#、Ada、Basic、Cobra、Fortran、Java、Lisp、P erl、Python、Ruby或Object Pascal，或低级汇编语言；在一些实施例中，不同的模块以不同的语言进行编程。如本领域技术人员将容易理解的那样，执行据此的治疗计划方法所需的计算功能可以按照许多不同的方式组织(以软件模块或其他方式)，且因此，不应将图8A和8B中示出的示例视为限制性的。
另外，超声控制器108、监测系统控制器122、施用系统控制器124和计算设备126可以在单个集成控制设备中实现，或者形成两个或多个在它们之间进行通信的独立设备。进一步，超声控制器108、监测系统控制器122、施用系统控制器124和/或计算设备126可以包括在硬件、软件或两者的组合中实现的一个或多个模块，如上所述。再次，对于其中功能作为一个或多个软件程序提供的实施例，所述程序可以用许多高级语言中的任何一种来编写，例如PYTHON、FORTRAN、PASCAL、JAVA、C、C++、C#、BASIC、各种脚本语言和/或HTML。另外，软件可以用指向驻留在目标计算机上的微处理器的汇编语言来实现；例如，如果软件配置为在IBM PC或PC克隆上运行，则可以用Intel 80x86汇编语言实现。所述软件可以实施在制品上，包括但不限于软盘、闪存盘、硬盘、光盘、磁带、PROM、EPROM、EEPROM、现场可编程门阵列或CD-ROM。可以使用例如一个或多个FPGA、CPLD或ASIC处理器来实现使用硬件电路的实施例。
本文使用的术语和表达用作描述性的术语和表达而非限制性，并且在使用这些术语和表达时，无意排除所示出和所描述的特征或其一部分的任何等同体。另外，已经描述了本发明的某些实施例，对于本领域普通技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以使用结合本文公开的概念的其他实施例。因此，所描述的实施例在所有方面都应视为仅是说明性的而非限制性的。

Claims (26)

1.一种用于微泡增强的靶组织治疗的系统，所述系统包括：
超声换能器；
施用装置，用于施用外源试剂；
监测系统，用于测量与超声换能器、外源试剂、靶组织或非靶组织中的至少一个相关联的至少一个参数值；
计算机存储器，用于存储治疗计划；以及
至少一个控制器，配置为：
(a)至少部分地基于靶组织的尺寸和形状引起外源试剂的施用；
(b)在存在施用的外源试剂的情况下，使超声换能器将超声波传输到靶组织并在其中生成聚焦；
(c)从监测系统接收测量的参数值，所述参数值指示响应于治疗期间外源试剂的施用和超声波的传输的治疗状况；以及
(d)至少部分地基于所测量的参数值来调整治疗计划。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述监测系统包括生物传感器，且所测量的参数值包括生理参数值。
3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述生理参数值包括血压、血液循环速率、血液灌注率、血氧水平或心率中的至少一项。
4.根据权利要求2所述的系统，其中，所述治疗计划指定所述外源试剂的特征，且所述控制器进一步配置为至少部分地基于所测量的生理参数值来调整所述外源试剂的特征。
5.根据权利要求4所述的系统，其中，所述外源试剂的特征包括所述外源试剂的类型、剂量、浓度曲线、温度或施用曲线中的至少一项。
6.根据权利要求5所述的系统，其中，所述施用曲线包括所述外源试剂的施用速率、施用时间或施用压力中的至少一项。
7.根据权利要求4所述的系统，其中，所述治疗计划指定所述靶组织的破裂率曲线，且所述控制器进一步配置为至少部分地基于所述破裂率曲线来调整所述外源试剂的特征。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，所述治疗计划指定与所述超声换能器相关联的声功率曲线，所述控制器进一步配置为至少部分地基于所述外源试剂的调整后的特征来调整所述声功率曲线。
9.根据权利要求1所述的系统，其中，所述施用装置进一步配置为施用携带微泡的外源试剂，且所述治疗计划指定所述微泡的特征。
10.根据权利要求9所述的系统，其中，所述微泡的特征包括直径、尺寸分布、壳组成、气体组成和/或液芯组成中的至少一项。
11.根据权利要求1所述的系统，其中，所述监测系统包括成像器，且测量的参数值包括所述靶组织或非靶组织中的至少一个的组织特征。
12.根据权利要求11所述的系统，其中，所述组织特征包括靶组织的温度、结构、尺寸、形状或位置中的至少一项。
13.根据权利要求11所述的系统，其中，所述治疗计划指定所述外源试剂的特征，且所述控制器进一步配置为至少部分地基于所述靶组织或非靶组织的至少一个的测量的组织特征来调整所述外源试剂的特征。
14.根据权利要求1所述的系统，其中，所述监测系统包括声信号检测器，且测量的参数值包括来自所述靶组织或非靶组织中的至少一个的超声反射或发射中的至少一项。
15.根据权利要求14所述的系统，其中，所述治疗计划指定所述外源试剂的特征，且所述控制器进一步配置为至少部分地基于测量的超声反射和/或发射来调整所述外源试剂的特征。
16.根据权利要求15所述的系统，其中，所述治疗计划指定与所述超声换能器相关联的声功率曲线，且所述控制器进一步配置为至少部分地基于所述外源试剂的经调整的特征或测量的超声反射和/或发射来调整所述声功率曲线。
17.根据权利要求1所述的系统，进一步包括用于将放射剂量传输到所述靶组织的放射装置。
18.根据权利要求1所述的系统，进一步包括第二施用装置，用于将治疗剂施用至所述靶组织。
19.根据权利要求18所述的系统，其中，所述治疗剂包括白消安、硫替帕、CCNU(洛莫司汀)、BCNU(卡莫司汀)、ACNU(尼莫斯汀)、替莫唑胺、甲氨蝶呤、托泊替康、顺铂、依托泊苷、伊立替康/SN-38、卡铂、阿霉素、长春花碱、长春新碱、普卡巴嗪紫杉醇、福美汀、异环磷酰胺/4-羟基异环磷酰胺/醛基异环磷酰胺、贝伐单抗、5-氟尿嘧啶、博来霉素、羟基脲、多西他赛和/或阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara-C)/ara-U中的至少一种。
20.根据权利要求18所述的系统，其中，所述治疗计划指定治疗剂的特征，且所述控制器配置为至少部分地基于测量的生理参数值来调整所述治疗剂的特征。
21.根据权利要求20所述的系统，其中，所述治疗剂的特征包括所述治疗剂的类型、剂量、浓度曲线、温度、施用速率、施用时间或施用压力中的至少一项。
22.根据权利要求1所述的系统，其中，所述超声换能器、监测系统和施用装置由三个独立的、相互通信的控制器控制。
23.根据权利要求1所述的系统，其中，所述超声换能器和监测系统由第一控制器控制，且所述施用装置由第二控制器控制，所述第一控制器和第二控制器彼此通信。
24.根据权利要求1所述的系统，其中，测量的参数值指示响应于施用的外源试剂与传输的超声波之间的相互作用的所述靶组织或非靶组织中的至少一个的治疗状况。
25.一种用于微泡增强的靶组织治疗的系统，所述系统包括：
超声换能器；
施用装置，用于外源试剂或治疗剂中的至少一种；
计算机存储器，其存储治疗计划，所述治疗计划指定超声换能器和施用装置的一系列操作，从而在靶组织上实现期望的治疗效果，所述治疗计划至少部分地基于靶组织的尺寸和形状；以及
控制器，配置为至少部分地基于治疗计划来驱动超声换能器和施用装置。
26.根据权利要求25所述的系统，进一步包括监测系统，用于测量与所述超声换能器、所述外源试剂、所述治疗剂、所述靶组织或非靶组织中的至少一个相关联的至少一个参数值，其中所述控制器进一步配置为至少部分地基于测量的参数值来调整治疗计划。
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