CN101244028A - 一种药物定位递送和定量控释系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物定位递送和定量控释系统。其特征在于该系统包括药物递送载体及其定位和定量控释装置;其中药物递送载体是药物与微泡结合的结合体;定位和定量控释装置包括微泡定位单元、触发单元、与触发单元连接的驱动单元以及定量和评价单元;触发单元为焦域可调的脉冲聚焦超声;其焦域大小通过改变聚焦超声的频率,或应用环状阵列式换能器通过控制各个环的初始位相大小及其发射强度,或应用二维面状或多维阵列的超声相控阵换能器通过控制各个阵列单元的相位大小、发射强度来实现。本发明可实现药物的定位递送、定量控释和疗效评价一体化。
Description
技术领域
本发明属于生物医学工程技术领域,具体涉及一种药物定位递送和定量控释系统。
背景技术
常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后,药物分布于全身,真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分,而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用,还会带来毒副作用。因此,药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向。近年来,随着分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等学科的发展、渗入以及新技术的不断涌现,药物剂型和制剂研究已进入药物递送系统(drug delivery system,DDS)时代。所谓的药物递送系统是指运用现代制剂技术(膜控释、脂质体、毫微囊与微球制备、血细胞包封、单克隆抗体等生物工程技术等)和高分子材料或聚合物,将药物分散在结构特殊、复杂而巧妙的体系中,以达到按预期方式、速率释出药物并输送至期望部位或靶位为目的。DDS是现代科学技术进步的结晶,在临床治疗中正在发挥重要作用。它具有在治疗范围内维持血药水平、减少靶向传递对特定细胞或组织的伤害、减少所需药物种类、降低用药量、减少药物副反应以及促进半衰期较短药物给药(如脂质、多肽)等众多优点。可见,药物定位递送是充分发挥药物本身生物学效应的关键性技术。然而,目前常用药物递送系统均存在一定的局限性,如在基因药物传输技术中现有的病毒类载体,虽然其递送效率高,但存在安全性和机体对病毒产生免疫反应等问题;脂质体等非病毒载体,虽然安全,但递送效率低;蛋白质、多肽以及化疗药物等和基因药物一样采用静脉注射的递送方式存在选择性差的缺点,到达特定组织的药物量少,效率低下;药物局部注射导入则存在适用范围有限及有创等问题。因此,目前药物递送技术领域中仍然存在不少尚未解决的问题,特别是缺乏安全、有效、有组织特异性和靶向性的药物定位递送和定量控释系统。
超声微泡(microbubble)造影剂是直径小于8μm,由蛋白质、脂类、聚合物或表面活性剂等材料作为包膜的微小气泡。因其在超声作用下共振散射强、背向散射系数高,已广泛应用于超声造影对比显像。多年来国外和我们实验室的研究结果均表明,超声微泡不仅是一种可以用于增强超声组织灰阶显像的造影剂,而且可作为一种新的药物运载工具。将特定的药物与微泡结合在一起,通过外周血管注射,经体外超声定位辐照破坏携药微泡,可使药物在特定组织进行定位释放,以增加靶组织内的药物浓度;同时声场内的超声波破坏微泡后,其产生的机械效应和空化效应可使细胞膜通透性增加,并致直径≤7μm的微血管破裂,内皮细胞间隙增宽,药物可通过破裂的微血管和内皮细胞间隙到达靶组织细胞内。利用超声波在特定的时间和空间内击碎靶组织内的微泡可提高药物作用的选择性。它不同于常规的病毒载体、脂质体等药物递送系统,具有无创、高效、操作简便、靶向性好、安全且重复性好的优点。因此,超声破坏载药微泡定位控制释放为充分发挥药物生物学效应提供了一种安全、有效、有组织特异性和靶向性的新型药物定位递送系统。然而,目前国内外尚没有一个专门化的超声辐照微泡定位递送药物的装置,所用设备主要是利用当前市场上现有的诊断超声仪。而诊断超声在超声辐照微泡方面存在一些明显的不足,主要表现在:①诊断超声所发射的是高频率超声,高频率超声可以提高组织的灰阶显像,但其破坏微泡所产生的空化效应却明显减小,研究发现,产生空化效应与所用超声频率大小成反比,超声频率越高,产生的空化效应就越小;②诊断超声所发出的波为连续波,连续波的发射不利于靶组织内微泡的再灌注;③诊断超声所发出的超声波为一个平面,靶向定位效果差,在超声波束下靶组织内所有的微泡都可能被击碎,而且现有的超声微泡控释体系无法实现对靶区微泡的量化,在超声波束控制下进行的药物释放基本上处于“胡乱释放”的状态,根本无法实现药物靶向定量的按需释放。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对目前药物递送领域所存在的上述问题,提供一种药物定位递送和定量控释系统,实现药物体内定位递送、定量控释和疗效评价一体化,为人类战胜恶性肿瘤、心血管系统疾病等全球性重大疾病提供新的思路和新手段。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案是这样的,即一种药物定位递送和定量控释系统,其特征在于该系统包括药物递送载体及其定位和定量控释装置;其中
(1)、所述药物递送载体是药物与微泡结合的结合体;
(2)、所述定位和定量控释装置包括微泡定位单元、触发单元、与触发单元连接的驱动单元以及定量和评价单元;
所述定位单元为数字化诊断超声;触发单元为焦域可调的脉冲聚焦超声;定量和评价单元为具有微泡定量功能、集成有组织定征模块及图像采集卡的电子计算机;所述脉冲聚焦超声的频率为20KHz~10MHz,作用时间为1秒~30分钟,其能量为低强度或为高强度,其焦域大小通过改变聚焦超声的频率,或应用环状阵列式换能器(菲涅尔换能器)通过控制各个环的初始位相大小及其发射强度,或应用超声相控阵换能器(二维面状或多维阵列)通过控制各个阵列单元的相位大小、发射强度来实现。
上述药物递送载体中的微泡是以生物相容性、生物安全性和生物可降解性材料为成膜材料包裹芯体构成的。
所述的微泡可以是通过加入对靶组织或病灶部位有特异亲和性的物质形成的靶向微泡;或通过加入聚乙二醇及其衍生物形成的长循环微泡;或通过加入穿透肽/穿膜肽形成的具有主动穿透功能的微泡。
所述药物为一切能直接或间接起到营养、治疗、美容和保健等作用的物质;包括生物类制剂:选自核酸、氨基酸、蛋白质和肽类,或自化学类制剂、或天然植物类制剂和中草药选自复方、单方及其活性成分的提取物;药物与微泡结合的方式包括:物理结合、化学结合及生物性结合。
上述药物递送载体中的微泡包括由成膜材料包裹芯体构成的非连续相和水性介质构成的连续相,其中所述非连续相均匀地分散在所述连续相中,所述非连续相的粒径为5nm~7μm。
上述药物递送载体中的微泡的成膜材料选自脂类、白蛋白、壳聚糖及其衍生物、表面活性剂以及多聚物;所述芯体材料采用气体、液体或纳米级生物相容性固体,其中所述的芯材料所采用的气体选自空气、氮气,二氧化碳、氟碳烃气体或烷烃类气体;所述的芯材料所采用的液体选自C5-C6烷烃、C5-C12氟碳烃、饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸。
上述的脂类选自磷脂中的3-sn-磷脂酰胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基-钠盐、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰酸-钠盐、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸或氢化磷脂酰丝氨酸。
所述的表面活性剂选自月桂酸酯(Tween20,Tween21,Span20)、单棕榈酸酯(Tween40,Span40)、单硬脂酸酯(Tween60,Tween61,Span60)、三硬脂酸酯(Tween65,Span65)、单油酸酯(Tween80,Tween81,Span80)和三油酸酯(Tween85,Span85)。
所述的多聚物选自聚乳酸(polylactic acid,PLA)、明胶蛋白(gelatin)、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚硅氧烷(polysiloxane)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide,PEO)、聚丙烯酰胺(polyacrylamid)、聚丙烯酸(酯)(polyacrylate)、聚氨酯(polyurethane,PU)、聚磷酸酯(polyphosphate ester)、聚羟基乙酸(酯)(polyglycolide,PGA)、聚羟基丁酸(酯)(polyhydroxylbutyrate,PHBT)、聚(酸)酐(polyanhydrides,PAN)、聚己内酰胺(polycaprolactone,PCL)、聚氨基酸(polyamine acid)、聚羟乙基甲基丙烯酸(酯)(polyhydroxyethyl methacrylate)和聚乳酸-羟基乙酸{[poly(D,L-lactic-co-glycolic)ac-id],PLGA}以及上述多聚物间的共聚物(co-polymer)。
本发明通过优化微泡膜材料将药物粘附于微泡表面和/或包裹于微泡内制备造影效果好且载药量高的载药微泡作为药物递送载体,运载药物达到相应靶组织。由于所述载药微泡可以增强超声显像功能,超声波可对其进行定位以及触发、爆破,应用一定强度的超声波破坏靶区内载药微泡,定位释放所载药物;并依据微泡具有在低声压下振动,产生线性散射,而在高声压下,则会破裂、解体,导致声束和反射体之间相关性突然消失的效应[即触发式超声发射效应(Stimulated AcousticEmission,SAE)]结合敏感粒子声学定量(sensitive particleacousticquantification,SPAQ)技术对体内靶组织中高浓度的微泡造影剂进行单个微泡的精确定量。方法是先用极低浓度的微泡造影,从而可以获得单个微泡产生的多谱勒彩色信号,计算单个微泡的面积(象素和)作为″S″。然后注射大量微泡造影后,控制超声探头在匀速移动的同时获得多普勒信号,并进行录相,然后计算感兴趣区(ROI)的面积,用这个面积除以单个微泡的面积,再通过一系列的计算机算法校正,从而得到ROI内的微泡数量。因为单个微泡的载药量在载药微泡制备好后就已明确,结合SPAQ技术实现对靶区微泡及控释药物进行准确定量。由于聚焦超声可将超声能量高度聚集于感兴趣部位实现靶向定位。以脉冲聚焦超声作为触发单元,通过调控其焦域大小并结合微泡定量技术克服超声波束控释药物的“胡乱释放”状态,实现药物的靶向定位和定量释放药物。
本发明中药物与微泡的结合方式为:物理结合如通过吸附(如:静电、磁性、弱作用力等)、混合、相嵌、填入、包覆、包埋、相嵌、粘附等;化学结合如配位、键合等及生物性结合如抗原与抗体、配体与受体、、互补碱基或互补核苷酸。如将药物粘附于微泡的表面:将选定的药物与微泡充分混合(所述混合的配比中药物量为临床上能够接受的安全有效剂量),可由静电吸附作用将药物粘附于微泡表面。微泡膜材料可为脂类、多聚物、白蛋白、壳聚糖或表面活性剂类。其芯材料所采用的气体选自空气、氮气,二氧化碳、氟碳烃气体或烷烃类气体中的一种或几种。也可将低温下为液态的氟碳液体与临床上能够接受的安全有效剂量的药物混合后,在声振或机械振荡过程中形成由脂类、白蛋白、多聚物、壳聚糖、表面活性剂等材料包裹氟碳液体和药物的微球,在温度升高至37℃-45℃条件下变为微泡。用磷酸盐缓冲液清洗掉未裹入的药物,所得到的即为载药微泡。也可在声振或机械振荡过程中加入芯材料获得载药微泡。芯材料所采用的气体选自空气、氮气,二氧化碳、氟碳烃气体或烷烃类气体中的一种或几种。当然,微泡的大小亦可为微米级或纳米级的。
为了增强靶向聚集作用而采取的措施是:在微泡表面连接上针对靶细胞或病灶部位有特异亲和性的物质,可大大提高微泡的靶向作用。将各种与靶细胞或病灶部位有特异亲和性的物质在声振或机械振荡过程中混合入液体中,可形成具有靶向作用的载药微泡,其中配基可以抗体/受体,如蛋白质、肽、氨基酸、适配子、寡核苷酸、维生素B、叶酸、甘草酸等。为增加载药微泡的体内循环时间,可加入聚乙二醇(polyethy-lene glycol,PEG)及其衍生物获得长循环载药微泡。为增加造影剂的主动穿透功能可加入穿透肽/穿膜肽(Cell Permeable Peptides,CPPs),如TAT肽、PEP-1肽、MPG肽等。
本发明所述的药物定位递送和定量控释系统还包括由微泡定位单元、触发单元、与触发单元连接的驱动单元以及定量和评价单元构成的定位和定量控释装置。其中定量和评价单元优选于具有微泡定量功能、集成有组织定征模块、图像采集卡的电子计算机,该计算机控制单元包括有主机、与主机连接的显示器,主机的中央处理器连接有组织定征模块和图像采集卡,图像采集卡与定位单元相连。与触发单元连接的驱动单元包括功率控制单元、焦域控制单元和时间控制单元。其中,定位单元首选数字化诊断超声;触发单元首选焦域可调的聚焦超声,其频率为20KHz~10MHz,作用时间为1秒~30分钟,其能量可以是低强度或也可是高强度的,其焦域大小的控制可以通过改变聚焦超声的频率或应用菲涅尔换能器(环状陈列式换能器)通过控制各个环的初始位相大小及其发射强度或应用超声相控阵换能器(二维面状或多维阵列)通过控制各个阵列单元的相位大小、发射强度来实现。为了精确的控制触发单元超声波的剂量、作用范围以及作用时间,在驱动单元驱动触发单元发射超声波破坏载药微泡前,在功率控制单元、焦域控制单元和时间控制单元中设置相应的参数,然后再发射超声波。
为了能及时将超声触发单元产生的热量散发,以延长其使用寿命,该装置还可包括有与超声触发单元连接的冷却单元。
本发明中,微泡定位单元和触发单元可以固定在一起,也可以是分体式的(不固定在一起)。当然,固定的方法有多种,优选的是,触发单元的中部开有孔路,定位单元的探头穿过该孔路与触发单元中的触发头固定在一起。通过所述定位单元和触发单元固定在一起,在定位图像中,可以精确的指示出触发单元作用区域的位置,并可通过改变触发单元作用区域的大小,进行准确的定位递送和定量控释药物。微泡定位单元还可以利用电机的作用下产生匀速移动实现超声扫描并获得多普勒信号提高定量的准确性,同时在使用时可以精确地观察到作用区域的图像变化,并可及时进行疗效评判。
附图说明
图1为本发明药物与微泡结合体光镜图
图2为本发明药物与微泡结合体电镜图
图3为本发明药物与微泡结合体体外超声显像图
图4为本发明药物与微泡结合体体内超声显像图
图5 A、图5 B为本发明药物定位和定量控释系统的结构原理框图。
具体实施方式
实例1:药物与微泡结合体的制备
将磷脂酰胆碱(DPPC)、磷脂酰乙醇胺(DPPE),二棕榈酰磷酸脂酸(DPPA)按质量比5∶2∶1与竹红菌素2mg混入大豆油400μl中,另加入泊洛沙姆50μl、甘油0.5mg和全氟丙烷气体经机械振荡60秒后得到药物与微泡结合体。制得的药物与微泡结合体经磷酸盐缓冲液反复几次漂洗,应用马尔文测量仪测定其粒径分布,并在光镜及电镜下观察药物与微泡结合体的形态结构。检测结果表明浓度为1.4×109~4.5×109/ml,其粒径90%在1~5μm之间,光镜及电镜观察到药物与微泡结合体大小分布均匀、稳定。(图1、图2)
实例2:药物与微泡结合体中的药物包封率测定
采用密度梯度离心法分离游离的药物与包裹的药物,以空白大豆油微泡做对照组,采用密度梯度离心法,用10%-20%的蔗糖将药物与微泡结合体稀释至4ml,3000转/分钟离心5分钟,取梯度层40μl用双蒸水稀释至2ml进行紫外分光光度检测游离药物含量。(2)包封率的计算:按下式计算包封率:包封率(%)=[(投入药量一游离药量)/投人药量]×100;(3)载药量的计算:以下式计算载药量:载药量=(Wt-Wi)/Vc×100%,其中Wt为药物与微泡结合体中药物总含量,Wi为游离药物量,Vc为总溶液量。结果显示本发明的药物与微泡结合体的包封率99.5%,载药量为2.8mg/ml,而且药物与微泡结合体在4℃保存一周后载药包封率无明显变化。
实例3:药物与微泡结合体的体外超声显像
将0.2ml药物与微泡结合体加入脱气水中混匀,使用GEVivid 7彩色超声诊断仪,12L线阵探头。仪器所有条件设置为同一标准:二次谐波时机械指数(MI)设定为0.24,增益为一14dB,显像深度固定为3cm,TGC、聚焦范围等参数均调至最佳状态。用超声仪内部工作站存储加入药物与微泡结合体前后的造影资料。结果发现造影前后差异明显(图3)。
实例4:药物与微泡结合体的体内超声显像
使用GEVivid 7彩色超声诊断仪,12L线阵探头,二次谐波发射频率5.2MHz,接收频率10.5MHz。仪器所有条件设置为同一标准:二次谐波时机械指数(MI)设定为0.24,增益为一14dB,显像深度固定为4cm,增益和聚焦范围等参数均调至最佳状态。用超声仪内部工作站存储动静态造影资料。
以新生兰大白兔(来源于重庆医科大学实验动物中心)为研究对象,4%戊巴比妥钠30mg/kg肌肉麻醉兔后,仰卧位固定,脱毛,采用自身前后对照方法,造影前常规基波超声扫查获得兔肝切面声像图,将显像模式改为二次谐波,用1ml生理盐水稀释0.2ml药物与微泡结合体,经耳缘静脉团注入兔体内,观察肝造影后的显像效果。结果发明体内肝脏造影前后差异明显(图4)。
实例5:药物定位和定量控释装置的结构原理框图
如图5A所示,本发明药物定位和定量控释系统包括有微泡定位单元2、微泡触发单元3、驱动触发单元2发射超声波的驱动单元4以及计算机控制单元5,其中,计算机控制单元5分别与定位单元2以及触发单元3相连,驱动单元4与触发单元3连接。触发单元3用以触发破坏药物递送载体1实现药物的定位和定量控释,定位单元2用以对药物递送载体1进行定位和监控。本实施例中,微泡定位单元2采用市售数字化诊断超声。
如图5B所示,计算机控制单元5包括主机6和与主机6连接的显示器7。主机6包括有图像采集卡8和组织定征模块9,图像采集卡8与定位单元2相连,采集图像信号。送往组织定征模块9进行图像评价。驱动单元4包括功率控制单元10、焦域控制单元11和时间控制单元12。功率控制单元10、焦域控制单元11和时间控制单元12在外部同时与触发单元3连接。其中,触发单元3所发射的超声波为焦域可调的脉冲聚焦超声,其频率为20KHz~10MHz,作用时间为1秒~30分钟,其能量大小可调。
Claims (9)
1.一种药物定位递送和定量控释系统,其特征在于该系统包括药物递送载体及其定位和定量控释装置;其中
(1)、所述药物递送载体是药物与微泡结合的结合体;
(2)、所述定位和定量控释装置包括微泡定位单元、触发单元、与触发单元连接的驱动单元以及定量和评价单元;
所述定位单元为数字化诊断超声;触发单元为焦域可调的脉冲聚焦超声;定量和评价单元为具有微泡定量功能、集成有组织定征模块及图像采集卡的电子计算机;所述脉冲聚焦超声的频率为20KHz~10MHz,作用时间为1秒~30分钟,其能量为低强度或为高强度,其焦域大小通过改变聚焦超声的频率,或应用环状阵列式换能器通过控制各个环的初始位相大小及其发射强度,或应用二维面状或多维阵列的超声相控阵换能器通过控制各个阵列单元的相位大小、发射强度来实现。
2.根据权利要求1所述的一种药物定位递送和定量控释系统,其特征在于所述的微泡是以生物相容性、生物安全性和生物可降解性材料为成膜材料包裹芯体构成的。
3.根据权利要求1所述的一种药物定位递送和定量控释系统,其特征在于所述的微泡可以是通过加入对靶组织或病灶部位有特异亲和性的物质形成的靶向微泡;或通过加入聚乙二醇及其衍生物形成的长循环微泡;或通过加入穿透肽/穿膜肽形成的具有主动穿透功能的微泡。
4.根据权利要求1所述的一种药物定位递送和定量控释系统,其特征在于所述药物为一切能直接或间接起到营养、治疗、美容和保健等作用的物质;包括生物类制剂:选自核酸、氨基酸、蛋白质和肽类,或自化学类制剂、或天然植物类制剂和中草药选自复方、单方及其活性成分的提取物;药物与微泡结合的方式包括:物理结合、化学结合及生物性结合。
5.根据权利要求1、2或3所述的一种药物定位递送和定量控释系统,其特征在于该系统中的微泡包括由成膜材料包裹芯体构成的非连续相和水性介质构成的连续相,其中所述非连续相均匀地分散在所述连续相中,所述非连续相的粒径为5nm~7μm。
6.根据权利要求5所述的一种药物定位递送和定量控释系统,其特征在于该系统中的微泡的成膜材料选自脂类、白蛋白、壳聚糖及其衍生物、表面活性剂以及多聚物;所述芯体材料采用气体、液体或纳米级生物相容性固体,其中所述的芯材料所采用的气体选自空气、氮气,二氧化碳、氟碳烃气体或烷烃类气体;所述的芯材料所采用的液体选自C5-C6烷烃、C5-C12氟碳烃、饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸。
7.根据权利要求6所述的一种药物定位递送和定量控释系统,其特征在于所述的脂类选自磷脂中的3-sn-磷脂酰胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰甘油基-钠盐、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰酸-钠盐、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸或氢化磷脂酰丝氨酸。
8.根据权利要求6所述的一种药物定位递送和定量控释系统,其特征在于所述的表面活性剂选自月桂酸酯(Tween20,Tween21,Span20)、单棕榈酸酯(Tween40,Span40)、单硬脂酸酯(Tween60,Tween61,Span60)、三硬脂酸酯(Tween65,Span65)、单油酸酯(Tween80,Tween81,Span80)和三油酸酯(Tween85,Span85)。
9.根据权利要求6所述的一种药物定位递送和定量控释系统,其特征在于所述的多聚物选自聚乳酸(polylactic acid,PLA)、明胶蛋白(gelatin)、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚硅氧烷(polysiloxane)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide,PEO)、聚丙烯酰胺(polyacrylamid)、聚丙烯酸(酯)(polyacrylate)、聚氨酯(polyurethane,PU)、聚磷酸酯(polyphosphate ester)、聚羟基乙酸(酯)(polyglycolide,PGA)、聚羟基丁酸(酯)(polyhydroxylbutyrate,PHBT)、聚(酸)酐(polyanhyd rides,PAN)、聚己内酰胺(polycaprolactone,PCL)、聚氨基酸(polyamineacid)、聚羟乙基甲基丙烯酸(酯)(polyhydroxyethyl methacrylate)和聚乳酸-羟基乙酸([poly(D,L-lactic-co-glycolic)acid],PLGA}以及上述多聚物间的共聚物(co-polymer)。
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