CN108272771B - 一种温控给药微泡贴及制备方法 - Google Patents

一种温控给药微泡贴及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108272771B
CN108272771B CN201810171277.9A CN201810171277A CN108272771B CN 108272771 B CN108272771 B CN 108272771B CN 201810171277 A CN201810171277 A CN 201810171277A CN 108272771 B CN108272771 B CN 108272771B
Authority
CN
China
Prior art keywords
temperature
gelatin
vesicle
microspheres
film
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810171277.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108272771A (zh
Inventor
肖新才
宋庭宁
洪宗国
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
South Central Minzu University
Original Assignee
South Central University for Nationalities
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by South Central University for Nationalities filed Critical South Central University for Nationalities
Priority to CN201810171277.9A priority Critical patent/CN108272771B/zh
Publication of CN108272771A publication Critical patent/CN108272771A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108272771B publication Critical patent/CN108272771B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种温控给药微泡贴及制备方法，包括明胶微泡囊、温敏封口膜、黏性膜以及护层；明胶微泡囊呈中空泡状；明胶微泡囊上设有开口，温敏封口膜的一面与明胶微泡囊粘性贴合并将明胶微泡囊上的开口封闭；温敏封口膜的另一面通过粘性膜与护层相连；温敏封口膜采用含有聚（N‑异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶制备而成；含有聚（N‑异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶充当温度开关控制明胶微泡囊内的药物释放；含有聚（N‑异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶对温度是敏感的，可作为温度开关来使用。本发明提供了一种对温度较为敏感、可作为温敏传感器以及可有效延长药效时间的温控给药微泡贴及制备方法。

Description

一种温控给药微泡贴及制备方法
技术领域
本发明属于材料领域，涉及一种温控给药微泡贴及制备方法，尤其涉及一种包括有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的温控给药微泡贴及制备方法。
背景技术
通过皮肤给药分为皮肤的局部作用(皮肤表层给药)和通过皮肤渗透的全身作用(透皮吸收给药，经皮给药)。经皮给药是一种能够维持体内有效药物水平、非损伤性的给药途径，可以实现预期作用时间和长期作用时间的药物控制释放。扩散控释经皮系统是设计用来控制药物从给药装置中传递治疗成分至皮肤或穿透皮肤进入体循环的装置。与传统的口服给药或注射给药方式相比，经皮给药可避免胃肠道代谢和肝脏代谢中的首过效应，减少副作用，降低给药频率和改善血药浓度，因而有更广泛的应用前景。目前，一些用于全身治疗的经皮剂型已经商品化。虽然经皮给药治疗疾病的方法是一种较为理想的给药方式，但是也存在一些缺点，目前主要经皮给药的方式多采用的是贴膏剂类的治疗方法，贴膏剂类在实际的使用中也存在一些问题，例如贴膏在实际保存中容易变质，药效得不到保证，使用过程有异味；目前市面上的贴膏都比较大，难以做到广泛部位使用；不同贴膏需要不同基质相关研究，过程麻烦。此外，贴膏剂还存在使用时皮肤有不适感，给药后不好清洗等问题。另外，现有的贴剂大多设置有保护膜或封口膜，在使用过程中通过破坏保护膜或封口膜进而促使保护膜内的药物释放，达到治病的目的。该方式能够使直接发挥药效，但持久时间不长，药效起作用时间短，浪费较为严重。通过检索，目前尚未发现有通过开关尤其是通过人体体温作为开关进而延长药效时间的微泡贴面世。
发明内容
为了解决背景技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种对温度较为敏感、可作为温敏传感器以及可有效延长药效时间的温控给药微泡贴及制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种温控给药微泡贴，其特征在于：所述温控给药微泡贴包括明胶微泡囊、温敏封口膜、黏性膜以及护层；所述明胶微泡囊呈中空泡状；所述明胶微泡囊上设有开口，所述温敏封口膜的一面与明胶微泡囊粘性贴合并将明胶微泡囊上的开口封闭；所述温敏封口膜的另一面通过粘性膜与护层相连；所述温敏封口膜采用含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶制备而成；所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶充当温度开关控制明胶微泡囊内的药物释放；
在接触人体皮肤之前，所述明胶微泡囊内的药物不能通过所述温敏封口膜；
在接触人体皮肤之后，所述明胶微泡囊内的药物能通过所述温敏封口膜；
所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶对温度是敏感的，可作为温度开关来使用。
所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的敏感温度为10℃-36℃，优选为30-33℃。
当温度低于所述敏感温度时，所述明胶微泡囊内的药物不能通过所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶；
当温度达到及超过所述敏感温度时，所述明胶微泡囊内的药物能通过所述含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶。
作为优选，温控给药微泡贴还包括设置在护层底部外边缘处的易撕片；所述易撕片呈三角形；所述易撕片与护层之间的粘结力大于护层与黏性膜之间的粘结力。
作为优选，明胶微泡囊是一个或多个，所述明胶微泡囊在温敏封口膜上的投影面积之和是S1；所述温敏封口膜的面积是S2；所述S2≥S1；所述明胶微泡囊是多个时，多个明胶微泡囊呈矩阵式均布在温敏封口膜上；所述明胶微泡囊是多个时，所述温敏封口膜、粘性膜以及护层上均设置有易断裂线；所述温敏封口膜上的易断裂线、粘性膜上的易断裂线以及护层上的易断裂线的位置相重合。
作为优选，明胶微泡囊的壳体厚度是0.3-0.7mm；所述明胶微泡囊的材质是透明的；所述温敏封口膜的厚度是0.3-0.7mm；所述粘性膜是粘性涂层；所述护层是硅油离型纸。
一种温控给药微泡贴的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
1)制备温敏封口膜以及明胶微泡囊，所述明胶微泡囊的底部设置有开口；
2)在明胶微泡囊中注入药物后，将温敏封口膜的外边缘和明胶微泡囊的底部外边缘粘性贴合，使封口膜封闭明胶微泡囊上的开口；
3)在温敏封口膜的底部依次粘贴设置粘性膜以及护层；
所述明胶微泡囊的制备方法是：
a)配制质量分数为10-25％的明胶溶液；
b)将步骤a)制备得到的质量分数为10-25％的明胶溶液与甘油混合，得到混合溶液一；所述甘油与明胶的质量比为1：1-1：3；
d)调节pH＝5.0-8.0，制成成膜液，对成膜液消泡，将消泡后的成膜液平铺于中间有圆形空槽的平板上，制成明胶微泡囊的胶皮，所述明胶微泡囊的胶皮厚度是0.3mm-0.7mm，用模具压制空槽部分，使胶皮在圆形空槽处凹陷形成囊泡，成型后置于干燥箱内，在40℃-80℃下干燥5-8h，移出，室温下冷却成膜，揭膜备用；
所述温敏封口膜直接采用含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶平铺而成。
作为优选，方法在步骤3)之后还包括：
4)在护层的外边缘处设置易撕片；所述易撕片呈三角形；所述易撕片与护层之间的粘结力大于护层与粘性膜之间的粘结力；
所述明胶微泡囊的制备方法在步骤b)和步骤d)之间还包括：
c)在步骤b)制备得到的混合溶液一中加入防腐剂；所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；所述对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16％，所述对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04％。
作为优选，含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的制备方法包括以下步骤：
1)聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的制备：
1.1)制备油相：将司盘80和煤油按照1g：400mL～1g：600mL的比例混合形成溶液一；在封闭环境下对溶液一进行搅拌，搅拌过程中向溶液一中通入氮气；搅拌完毕后向溶液一中加入TMEDA(N,N,N’,N’-四甲基乙二胺)密封形成溶液二，所述溶液一与TMEDA的体积比是1400：1～1600：1；开启机械搅拌，边搅拌边往溶液二中通入氮气，形成油相；
1.2)制备水相：将N-异丙基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和水以(4.5-5.5)g：(0.45-0.55)g：20mL的比例在搅拌下混合均匀后密封，通氮气，形成水相；
1.3)将步骤1.2)制备得到的水相加入至步骤1.1)制备得到的油相中，密封后通入氮气且保持不断搅拌使两相充分混合，形成水相油相混合液；所述水相与油相的体积比是(3.5-4.5)：(14-16)；
1.4)称取过硫酸铵溶于蒸馏水中，将过硫酸铵溶液缓慢加入到步骤1.3)制备得到的水相油相混合液中，所述过硫酸铵与步骤1.3)制备得到的水相油相混合液的比例为(0.45-0.55)g：(90-100)mL；滴加完毕之后密封，一直通氮气，反应3-6小时后，静置分层，弃掉上层煤油，剩余物依次采用无水乙醇、50v/v％的乙醇以及蒸馏水洗涤，得含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的溶液(最后一次洗涤的水可以不全倒掉，直接作为最后浸泡微球的水，水的量至少浸没微球)；
2)制备含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶：
称取丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺，将二者混合后溶于步骤1)制备得到的含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的溶液中并搅拌形成混悬液；吸取TMEDA加入到混悬液中，在通氮气且处于晃动的状态下缓慢加入过硫酸铵溶液；
丙烯酰胺：N,N-亚甲基双丙烯酰胺：含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的溶液中微球的质量：TMEDA：过硫酸铵的比例＝(1.9-2.1)g：(0.019-0.021)g：(0.8-0.9)g：(48-52)μL：(0.055-0.065)g；
加完后静置，继续通氮气，得含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果是：
本发明提供了一种温敏凝胶及基于该凝胶的温控给药微泡贴，其中聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球和聚丙烯酰胺凝胶构建了一个移动式的释药模型。在一定温度下，这聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球与凝胶中水之间会产生氢键，因此聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球紧密地溶胀在聚丙烯酰胺)凝胶中的情况，而当温度一旦改变，这种氢键效应又会消失，聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球收缩，与聚丙烯酰胺凝胶间形成空隙，药物分子通过。正是利用此原理，制备了含微球的凝胶。本发明所提供的针对穴位持续给药的温控给药微泡贴是以明胶微泡囊直接包裹药物，治疗时直接打开外包装，直接贴于患部或相应穴位，由于人体体温的作用，温敏封口膜所起到的温度开关被打开，药物可直接作用，起效快，产生治疗效果好，对皮肤无过敏和刺激反应，且生产工艺简单、环保，质量可控。具有点式给药、包裹药物稳定、适用不同药物成分、药量可控、可持续给药等优势。本发明采用了经皮肤、粘膜、穴位通道给药的方式，结合不同形态药物成分，如洪宗国教授的痛经贴处方，可通过该温控给药微泡贴将药物有效成分用透皮吸收方法，通过人体表皮作用于经络穴位，促进和改善血液循环及淋巴循环的作用，产生镇痛、消肿等效果，达到缓解和抑制疼痛的疗效。临床试验结果表明对慢性腰肌劳损、膝关节炎、软组织损伤、痛经等疾病有较好的治疗效果；其他如口腔粘膜、肚脐、肛门等粘膜和通道也可以直接使用该剂型进行给药。本发明的针对穴位持续给药的温控给药微泡贴制成后，内外包装整齐，操作简单，可直接贴于皮肤上，所选的原料均对人体无害，对皮肤不产生过敏和刺激反应。能利用温敏封口膜形成温度开关，在达到开启温度时，温敏封口膜打开，将所含的有效药物成分，特别是易挥发的成分逐渐从明胶微泡囊中析出，定向到达患部，直接渗入病灶深部组织，促进药物透皮吸收，增强治疗效果。
附图说明
图1是本发明所提供的温敏凝胶的结构示意图；
图2是本发明所提供的温敏凝胶在进行水透过率试验所采用的装置的结构示意图；
图3是本发明所采用的聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的显微镜图；
图4是水以及胰岛素在不同温度下的透过率示意图；
图5是水透过率与胰岛素浓度随温度交替变化图；
图6是本发明所提供的温控给药微泡贴的结构示意图；
图7是本发明所提供的温控给药微泡贴的俯视结构示意图；
图8是本发明所提供的温控给药微泡贴的立体结构示意图；
其中：
1-明胶微泡囊；2-温敏封口膜；3-黏性膜；4-护层；5-易撕片。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明：
实施例1：
一种含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的制备：
称取0.15g的司盘80于100毫升的烧杯中，加入75mL的煤油，放入磁力搅拌子，用保鲜膜封口之后开始搅拌，搅拌过程中通入氮气10分钟。搅拌完毕后将油相倒入三口烧瓶中，加入50微升的TMEDA(N,N,N’,N’-四甲基乙二胺)，密封。开启机械搅拌，转速为350r/min，边搅拌边通氮气5分钟。
称取N-异丙基丙烯酰胺5.00g和N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.50g于小烧杯中，加入20mL蒸馏水，搅拌溶解后密封，通氮气5分钟，制备成水相。
于烧瓶中，将水相加入到油相中，密封通氮气15分钟且保持搅拌速度在350r/min使两相充分混合。称取过硫酸铵0.50g，加入5mL的蒸馏水溶解，将所得溶液缓慢滴入到烧瓶中，滴加完毕之后，密封烧瓶，通氮气，反应4小时后，将烧瓶中的混合物转移到烧杯中，静置分层，弃掉上层煤油，剩余物依次用无水乙醇、50v/v％的乙醇以及蒸馏水洗涤，得浓度为0.08544g/mL微球溶液(微球的产率为85％)。
含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的制备：
称取丙烯酰胺2.00g和N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.02g于烧杯中，加入10mL的微球溶液(微球为圆球状，直径范围是200～500微米)，搅拌溶解，用移液枪吸取50微升的TMEDA加入到混悬液中，通氮气10分钟。称取过硫酸铵0.06g，用2mL水溶解后将过硫酸铵溶液加入到通氮气的混悬液中，边加边轻轻摇晃烧杯，溶液加完之后静置，继续通氮气，得凝胶。
聚丙烯酰胺凝胶简要介绍：凝胶的性质介于固体和液体之间，是一种特殊的分散体系。它是由胶体颗粒或者高聚物分子相互连接，形成的空间网状骨架，结构中充满液体或者气体，近几年来糖尿病患者越来越多引起了各国的广泛注意，而聚丙烯酰胺凝胶可作为胰岛素药物传送的载体，可起到药物的控释作用，在医学领域具有重要地位，具体结构请参见图1。
聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球简要介绍：参见图3，聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球(microspheres)是指N-异丙基丙烯酰胺溶解或者分散在溶液中而形成的微小球体，它的直径范围一般为1～250μm左右。聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的研究已经有很长的历史了，到现今为止，微球的工艺制备、功能修饰已经逐步完善，应用中常常将药物包裹在微球中制成注射液或者混悬液，广泛应用于医药行业中。
在不同温度下测试实施例1中制备得到的含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的水透过率(测透过凝胶的水的体积)和胰岛素透过率(测透过凝胶的胰岛素溶液浓度)，得出该凝胶对温度具有温敏特性。
透水率与胰岛素通过率实验：
将实施例1所得凝胶用蒸馏水洗净后置于不同的温度下，2小时后用吸水纸吸干表面水分，放置在实验装置(参见图2)上，量取40ml的水或0.08mg/mL的牛胰岛素溶液，抽滤5分钟。用量筒量取通过溶液的体积以及吸光度。
结合图4可以看出，凝胶的水透过率、胰岛素透过率均和温度有关，当温度在人体体温附近时能达到最大水透过率和胰岛素浓度；当温度低于30℃时，两者最低接近为零。这是因为聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球在温度大于30℃时，是失水的且微球的直径减小，这样在凝胶中形成通路，便于水通过。而温度低于30℃时，聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球是膨胀的、且微球的直径最大，这样不利于水和胰岛素通过。
当凝胶在30和36℃交替变化时(图5)，可以看见水透过率、胰岛素浓度随温度交替变化，重复性好，在36℃能打开释放药物，而回到30℃下又能较好实现关的效果。
实施例2：
参见图6、图7以及图8，本发明基于实施例1所得的温敏材料制备形成了一种基于如前的含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶的温控给药微泡贴，温控给药微泡贴包括明胶微泡囊1、温敏封口膜2、黏性膜3以及护层4；明胶微泡囊1呈中空泡状；明胶微泡囊1上设有开口，温敏封口膜2的一面与明胶微泡囊1粘性贴合并将明胶微泡囊1上的开口封闭；温敏封口膜2的另一面通过粘性膜3与护层4相连；温敏封口膜2直接采用含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶平铺而成。
温控给药微泡贴还包括设置在护层4底部外边缘处的易撕片5；易撕片5呈三角形；易撕片5与护层4之间的粘结力大于护层4与黏性膜3之间的粘结力。
明胶微泡囊1是一个或多个，明胶微泡囊1在温敏封口膜2上的投影面积之和是S1；温敏封口膜2的面积是S2；S2≥S1；明胶微泡囊1是多个时，多个明胶微泡囊1呈矩阵式均布在温敏封口膜2上；明胶微泡囊1是多个时，温敏封口膜2、粘性膜3以及护层4上均设置有易断裂线；温敏封口膜2上的易断裂线、粘性膜3上的易断裂线以及护层4上的易断裂线的位置相重合。
明胶微泡囊1的壳体厚度是0.3-0.7mm；明胶微泡囊1的材质是透明的；温敏封口膜2的厚度是0.3-0.7mm；粘性膜3是粘性涂层；护层4是硅油离型纸。
本发明所提供的温控给药微泡贴的制备方法是：
1)制备温敏封口膜2以及明胶微泡囊1，明胶微泡囊1底部有开口；
2)在明胶微泡囊1中注入药物后，将温敏封口膜2和明胶微泡囊1通过粘性物质贴合，使温敏封口膜封闭明胶微泡囊上的开口，开口处无粘性物质；
3)在温敏封口膜2的底部依次设置粘性膜3以及护层4，粘性膜3上带有窗口，该窗口设置于明胶微泡囊1的开口位置；
4)在护层4的外边缘处设置易撕片5；易撕片5呈三角形；易撕片5与护层4之间的粘结力大于护层4与粘性膜3之间的粘结力；
明胶微泡囊1的制备方法是：
a)配制成质量分数为12％的明胶溶液；
b)将步骤a)制备得到的质量分数为12％的明胶溶液与甘油混合，得到混合溶液一；甘油与明胶的质量比为1：1.5(这里1：1.5指的是甘油和明胶的质量比，比如100g明胶溶液，质量分数为12％，则明胶质量为12g，甘油的加入量为8g)；
c)在步骤b)制备得到的混合溶液一中加入防腐剂；防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16％，对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04％；
d)调节pH＝5.0，制成成膜液，对成膜液消泡，将消泡后的成膜液平铺于中间有圆形空槽的平板上，制成明胶微泡囊的胶皮，明胶微泡囊的胶皮厚度是0.3mm-0.7mm,用模具压制空槽部分，使胶皮在圆形空槽处凸起形成囊泡，成型后置于干燥箱内，在50℃下干燥6h，移出，室温下冷却成膜，揭膜备用；
温敏封口膜2直接采用含有聚(N-异丙基丙烯酰胺)微球的聚丙烯酰胺凝胶平铺而成。
更具体的，明胶微泡囊1的制备方法为模型压制法，明胶微泡囊1的球径大小可以根据给药量来调整，较大的微泡贴的泡囊内径可达1-2cm，较小的微泡贴的泡囊内径约为1-2mm；明胶微泡囊1的材质透明、手感软且紧致，壳体厚度为0.3-0.7mm之间。温敏封口膜2的厚度为0.3-0.7mm，大小和囊体模型契合，且在囊体中心位置对应压制球半径是0.1mm的球形空槽，在囊体模型间隔位置中轴处压制易断裂线，便于单个药物分离；粘性膜是指粘性涂层，用于将护层粘在封口膜上，然后在每个易断裂线边缘提前贴一个0.2mm×0.2mm的等腰直角三角形，形成易撕片5，便于使用时揭开护层。护层为硅油离型纸，且按照封口膜易断裂线位置对护层进行分割处理。
明胶微泡囊1的制备方法是：
取一定质量的明胶，加水在室温下至少溶胀30min，然后水浴50℃下加热1h搅拌至完全溶解，配制成质量分数为12％的明胶溶液；加入甘油，甘油与明胶的质量比为1：1.5，加入防腐剂；防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯同时起到防腐作用)；对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16％，对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04％，调节溶液pH值5.0，制成成膜液，成膜液用超声消泡1-2min后，静置10min后再用少量的无水乙醇喷雾消泡(用酒精喷壶直接喷洒，根据泡沫量酌情处理)，平铺于中间有圆形空槽的平板上，制成明胶微泡囊的胶皮，胶皮厚度是0.3mm-0.7mm,用圆形或椭圆形模具压制中间空槽部分，使其凹陷形成囊泡，待其成型后将其置于干燥箱内，在50℃下干燥6h，移出，室温下冷却成膜，揭膜备用；
粘性膜是指粘性涂层，用于将护层粘在温敏封口膜上，然后在每个易断裂线边缘贴一个0.2mm×0.2mm的等腰直角三角形边条，边条的一面涂有粘合剂，固定在温敏封口膜的一侧表面，使用时用来记录生产日期或商标logo，并粘贴在护层边缘，以便于使用时揭开护层为原则。
护层可以为正方形、长方形、菱形或圆形，护层为硅油离型纸。本发明所提供的针对穴位持续给药的微泡贴贴在患者身上安全随体，微泡贴几乎没有吸收性能，转送速度取决于药物分子结构和吸收速率。
本发明的针对穴位持续给药的温控给药微泡贴使用方法：首先揭除护层，露出粘性膜3，注意不要拉伸明胶微泡囊体和温敏封口膜，根据患者需要将温控给药微泡粘贴在合适位置(治疗靶点)，对准病患位置或穴位处；初步固定微泡贴，抚平微泡贴周边的粘胶部分即固定完成。由于患者体温的作用，致使温敏封口膜2被打开，存放在明胶微泡囊1的药物顺势逸出并到达穴位或病患位置。微泡贴用后揭除时，操作者握住微泡贴的边缘，慢慢地将微泡贴顺着汗毛的方向撕除。在人体体温的作用下，利用温敏封口膜2将所含的有效药物成分，特别是易挥发的成分逐渐从明胶微泡囊中析出，定向到达患部，直接渗入病灶深部组织，促进药物透皮吸收，增强治疗效果。
本发明所提供的针对穴位持续给药的温控给药微泡贴通过粘性膜可以实现微泡贴在皮肤上的定位功能，通过微泡囊的开口与温敏封口膜设计，可以实现药物储存功能，当温度开关打开温敏封口膜后即可针对穴位实现点式给药，通过微泡囊的储存功能还能实现持续给药功能。
本发明所提供的针对穴位持续给药的温控给药微泡贴是以明胶微泡囊直接包裹药物，治疗时直接打开外包装，直接贴于患部或相应穴位，人体体温直接打开温敏封口膜，起效快，产生治疗效果好，对皮肤无过敏和刺激反应，且生产工艺简单、环保，质量可控。具有点式给药、包裹药物稳定、适用不同药物成分、药量可控的优势，温控温度下药物封闭于囊内，可长期稳定，便于运输与贮存。本发明采用了经皮肤、粘膜、穴位通道给药的方式，结合不同形态药物成分，如洪宗国教授的痛经贴处方，可通过该微泡贴将药物有效成分用透皮吸收方法，通过人体表皮作用于经络穴位，促进和改善血液循环及淋巴循环的作用，产生镇痛、消肿等效果，达到缓解和抑制病症所疼痛的疗效。临床试验结果表明对慢性腰肌劳损、膝关节炎、软组织损伤、痛经等疾病有较好的治疗效果；其他如口腔粘膜、肚脐、肛门等粘膜和通道也可以直接使用该剂型进行给药。
本发明的针对穴位持续给药的温控给药微泡贴制成后，内外包装整齐，操作简单，可直接贴于皮肤上，所选的原料均对人体无害，对皮肤不产生过敏和刺激反应。利用人体体温打开温敏封口膜，将所含的有效药物成分，特别是易挥发的成分逐渐从明胶微泡囊中析出，定向到达患部，直接渗入病灶深部组织，促进药物透皮吸收，增强治疗效果。

Claims (10)

1.一种温控给药微泡贴，其特征在于：所述温控给药微泡贴包括明胶微泡囊（1）、温敏封口膜（2）、黏性膜（3）以及护层（4）；所述明胶微泡囊（1）呈中空泡状；所述明胶微泡囊（1）上设有开口，所述温敏封口膜（2）的一面与明胶微泡囊（1）粘性贴合并将明胶微泡囊（1）上的开口封闭；所述温敏封口膜（2）的另一面通过粘性膜（3）与护层（4）相连；所述温敏封口膜（2）采用含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶制备而成；所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶充当温度开关控制明胶微泡囊（1）内的药物释放；
在接触人体皮肤之前，所述明胶微泡囊（1）内的药物不能通过所述温敏封口膜（2）；
在接触人体皮肤之后，所述明胶微泡囊（1）内的药物能通过所述温敏封口膜（2）；
所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶对温度是敏感的，作为温度开关来使用。
2.根据权利要求1所述的温控给药微泡贴，其特征在于：所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶的敏感温度为30℃-36℃。
3.根据权利要求2所述的温控给药微泡贴，其特征在于：所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶的敏感温度为30-33℃。
4.根据权利要求2或3所述的温控给药微泡贴，其特征在于：当温度低于所述敏感温度时，所述明胶微泡囊（1）内的药物不能通过所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶；当温度达到及超过所述敏感温度时，所述明胶微泡囊（1）内的药物能通过所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶。
5.根据权利要求4所述的温控给药微泡贴，其特征在于：所述温控给药微泡贴还包括设置在护层（4）底部外边缘处的易撕片（5）；所述易撕片（5）呈三角形；所述易撕片（5）与护层（4）之间的粘结力大于护层（4）与黏性膜（3）之间的粘结力。
6.根据权利要求5所述的温控给药微泡贴，其特征在于：所述明胶微泡囊（1）是一个或多个，所述明胶微泡囊（1）在温敏封口膜（2）上的投影面积之和是S1；所述温敏封口膜（2）的面积是S2；所述S2≥S1；所述明胶微泡囊（1）是多个时，多个明胶微泡囊（1）呈矩阵式均布在温敏封口膜（2）上；所述明胶微泡囊（1）是多个时，所述温敏封口膜（2）、粘性膜（3）以及护层（4）上均设置有易断裂线；所述温敏封口膜（2）上的易断裂线、粘性膜（3）上的易断裂线以及护层（4）上的易断裂线的位置相重合。
7.根据权利要求6所述的温控给药微泡贴，其特征在于：所述明胶微泡囊（1）的壳体厚度是0.3-0.7mm；所述明胶微泡囊（1）的材质是透明的；所述温敏封口膜（2）的厚度是0.3-0.7mm；所述粘性膜（3）是粘性涂层；所述护层（4）是硅油离型纸。
8.一种如权利要求1-7任一所述的温控给药微泡贴的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
1）制备温敏封口膜（2）以及明胶微泡囊（1），所述明胶微泡囊（1）的底部设置有开口；
2）在明胶微泡囊中注入药物后，将温敏封口膜（2）的外边缘和明胶微泡囊（1）的底部外边缘粘性贴合，使封口膜封闭明胶微泡囊上的开口；
3）在温敏封口膜（2）的底部依次粘贴设置粘性膜（3）以及护层（4）；
所述明胶微泡囊（1）的制备方法是：
a）配制质量分数为10-25%的明胶溶液；
b）将步骤a）制备得到的质量分数为10-25%的明胶溶液与甘油混合，得到混合溶液一；所述甘油与明胶的质量比为1：1-1：3；
d）调节pH=5.0-8.0，制成成膜液，对成膜液消泡，将消泡后的成膜液平铺于中间有圆形空槽的平板上，制成明胶微泡囊的胶皮，所述明胶微泡囊的胶皮厚度是0.3mm-0.7mm，用模具压制空槽部分，使胶皮在圆形空槽处凹陷形成囊泡，成型后置于干燥箱内，在40℃-80℃下干燥5-8h，移出，室温下冷却成膜，揭膜备用；
所述温敏封口膜（2）直接采用含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶平铺而成。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法在步骤3）之后还包括：
4）在护层（4）的外边缘处设置易撕片（5）；所述易撕片（5）呈三角形；所述易撕片（5）与护层（4）之间的粘结力大于护层（4）与粘性膜（3）之间的粘结力；
所述明胶微泡囊（1）的制备方法在步骤b）和步骤d）之间还包括：
c）在步骤b）制备得到的混合溶液一中加入防腐剂；所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；所述对羟基苯甲酸甲酯的用量为明胶质量的0.16%，所述对羟基苯甲酸丙酯的用量为明胶质量的0.04%。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：所述含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶的制备方法包括以下步骤：
1）聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的制备：
1.1）制备油相：将司盘80和煤油按照1g：400mL ~ 1g：600mL的比例混合形成溶液一；在封闭环境下对溶液一进行搅拌，搅拌过程中向溶液一中通入氮气；搅拌完毕后向溶液一中加入TMEDA密封形成溶液二，所述溶液一与TMEDA的体积比是1400：1~1600：1；开启机械搅拌，边搅拌边往溶液二中通入氮气，形成油相；
1.2）制备水相：将N-异丙基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和水以（4.5-5.5）g：（0.45-0.55）g：20mL的比例在搅拌下混合均匀后密封，通氮气，形成水相；
1.3）将步骤1.2）制备得到的水相加入至步骤1.1）制备得到的油相中，密封后通入氮气且保持不断搅拌使两相充分混合，形成水相油相混合液；所述水相与油相的体积比是（3.5-4.5）：（14-16）；
1.4）称取过硫酸铵溶于蒸馏水中，将过硫酸铵溶液缓慢加入到步骤1.3）制备得到的水相油相混合液中，所述过硫酸铵与步骤1.3）制备得到的水相油相混合液的比例为（0.45-0.55）g：（90-100）mL；滴加完毕之后密封，一直通氮气，反应3-6小时后，静置分层，弃掉上层煤油，剩余物依次采用无水乙醇、50v/v%的乙醇以及蒸馏水洗涤，得含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的溶液；
2）制备含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶：
称取丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺，将二者混合后溶于步骤1）制备得到的含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的溶液中并搅拌形成混悬液；吸取TMEDA加入到混悬液中，在通氮气且处于晃动的状态下缓慢加入过硫酸铵溶液；
丙烯酰胺：N,N-亚甲基双丙烯酰胺：含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的溶液中微球的质量：TMEDA：过硫酸铵的比例=（1.9-2.1）g：（0.019-0.021）g：（0.8-0.9）g：（48-52）μL：（0.055-0.065）g；
加完后静置，继续通氮气，得含有聚（N-异丙基丙烯酰胺）微球的聚丙烯酰胺凝胶。
CN201810171277.9A 2018-03-01 2018-03-01 一种温控给药微泡贴及制备方法 Active CN108272771B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810171277.9A CN108272771B (zh) 2018-03-01 2018-03-01 一种温控给药微泡贴及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810171277.9A CN108272771B (zh) 2018-03-01 2018-03-01 一种温控给药微泡贴及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108272771A CN108272771A (zh) 2018-07-13
CN108272771B true CN108272771B (zh) 2020-12-01

Family

ID=62808896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810171277.9A Active CN108272771B (zh) 2018-03-01 2018-03-01 一种温控给药微泡贴及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108272771B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6154980A (ja) * 1984-08-27 1986-03-19 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
CN101244028A (zh) * 2008-02-05 2008-08-20 许川山 一种药物定位递送和定量控释系统
CN102525882A (zh) * 2012-02-28 2012-07-04 上海市肿瘤研究所 一种纳米复合温敏凝胶剂及其制备方法和应用
CN203525013U (zh) * 2013-09-27 2014-04-09 珠海国佳高分子新材料有限公司 一种医用凝胶贴剂
CN105670569A (zh) * 2016-01-06 2016-06-15 山西大学 一种相变复合微胶囊水凝胶及其物理退热贴
CN205924548U (zh) * 2016-04-22 2017-02-08 北京健康广济生物技术有限公司 一种缓释型水凝胶敷料

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6154980A (ja) * 1984-08-27 1986-03-19 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
CN101244028A (zh) * 2008-02-05 2008-08-20 许川山 一种药物定位递送和定量控释系统
CN102525882A (zh) * 2012-02-28 2012-07-04 上海市肿瘤研究所 一种纳米复合温敏凝胶剂及其制备方法和应用
CN203525013U (zh) * 2013-09-27 2014-04-09 珠海国佳高分子新材料有限公司 一种医用凝胶贴剂
CN105670569A (zh) * 2016-01-06 2016-06-15 山西大学 一种相变复合微胶囊水凝胶及其物理退热贴
CN205924548U (zh) * 2016-04-22 2017-02-08 北京健康广济生物技术有限公司 一种缓释型水凝胶敷料

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"On-Off" Switching of Dynamically Controllable Self-Assembly Formation of Double-Responsive Block Copolymers with Tunable LCSTs;YOUHEI KOTSUCHIBASHI et al;《Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry》;20101231(第48期);第4393-4399页 *
Estimation of mechanical properties of gelatin using a microbubble under acoustic radiation force;Eriko Shirota et al;《Journal of Physics: Conference Series》;20151231(第656期);第1-5页 *
Poly(N-isopropylacrylamide)-based Vertically Sandwich-typed Hydrogel with Fast Temperature-response Speed and Its Controlled-release Characteristics;LU Cheng et al;《ournal of Wuhan University of Technology-Mater.》;20120430;第280-284页 *
基于艾灸作用机制的蕲艾应用开发研究;宋庭宁;《CNKI》;20200630;第1-88页 *
智能响应型微囊的制备及移动式"开-关"膜的研究;官亚兰;《万方数据》;20151229;第1-58页 *
艾叶油乳 水凝胶贴膏剂的制备与透皮研究;葛月宾，等;《中草药》;20151231;第46卷(第24期);第3661-3665页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108272771A (zh) 2018-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7440798B2 (en) Substance delivery system
Prabhakar et al. Transdermal drug delivery patches: a review
US6908448B2 (en) Substance delivery device
JPH06508379A (ja) 経皮性薬剤供給装置
Alam et al. Type, preparation and evaluation of transdermal patch: a review
EP2637647A2 (en) Sheet and liquid combination systems for dermal drug delivery
JP2001527581A (ja) メントの経皮投与
GB2414675A (en) Transdermal Drug Delivery Device
Sadab et al. A Comprehensive Review: Transdermal Drug Delivery System: A Tool For Novel Drug Delivery System
JPH09124468A (ja) 薬剤内包外皮用貼付剤
CA2473541A1 (en) Substance delivery device
CN108272771B (zh) 一种温控给药微泡贴及制备方法
Ansari et al. Recent advancement in transdermal drug delivery system
CN108721604B (zh) 一种胸腺素β-4醇质体及其制备工艺
Dubey et al. Transdermal patches: an emerging mode of drug delivery system in pulmonary arterial hypertension
CN108211108B (zh) 一种针对穴位持续给药的微泡贴及制备方法
CN209108399U (zh) 一种针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴
CN108211107B (zh) 一种针对穴位持续给药的压力可控式微泡贴及制备方法
CN209108398U (zh) 一种针对穴位持续给药的微泡贴
CN106943336B (zh) 一种prp/磷脂脂质体透皮制剂及其制备方法
Verma et al. Advances and development in transdermal drug delivery system—A Review
Kajal et al. Recent Advancement In Transdermal Drug Delivery System (Tdds)
Banu et al. Approaches and Current Trends of Transdermal Drug Delivery System-A Review
REDDY et al. TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM-AN OVERVIEW
Nikam et al. Journal Of Pharmacy And Experimental Medicine

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant