CN115779136A - 一种医用止血材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及止血材料的领域，具体公开了一种医用止血材料及其制备方法。本申请的一种医用止血材料，由包括以下重量份的原料制得：150‑200份环糊精，80‑120份多肽自组装体，450‑500份壳聚糖，650‑750份海藻酸盐，40‑60份N,N‑二甲基甲酰胺，40‑60份醋酸，70‑90份水；包括以下制备步骤：步骤S1，制备环糊精‑多肽自组装体；步骤S2，制备海藻酸盐‑壳聚糖负载物；步骤S3，将N,N‑二甲基甲酰胺与醋酸喷洒至海藻酸盐‑壳聚糖负载物上，再将环糊精‑多肽自组装体喷洒至海藻酸盐‑壳聚糖负载物上，得到医用止血材料。本申请的医用止血材料能够用于快速流动出血的止血。
Description
技术领域
本申请涉及止血材料的领域，更具体地说，它涉及一种医用止血材料及其制备方法。
背景技术
止血材料是应用于人体或动物局部止血的材料，需要具有止血快速，生物相容，体内降解的特点。止血材料的止血效果涉及到血液及材料两方面，且材料的止血机理是血液凝固机理及材料的止血机理相互影响的。
相关技术中，申请号为CN201610075837.1的中国申请文件公开了一种医用止血材料及其制备方法，所述改性明胶止血材料的制备方法包括如下步骤：将明胶制成明胶溶液后，加入相对于明胶含量0.001％～0.05％的醛类交联剂，然后在功率100～600W的微波下处理15～45min，再进行清洗、干燥。根据上述方法制得的明胶止血材料溶胀率小，可用于狭小创面的治疗。
针对上述中的相关技术，明胶止血的原理是，吸收重于自身多倍的血液，使得血液中的凝血因子浓度迅速提高，进而快速启动凝血途径，达到止血；但是对于快速流动出血的情况，明胶吸收血液量有限，仅通过明胶是难以进行止血的。
发明内容
为了提供一种适用于快速流动出血的止血材料，本申请提供一种医用止血材料及其制备方法。
第一方面，本申请提供的一种医用止血材料，采用如下的技术方案：
一种医用止血材料，由包括以下重量份的原料制得：150-200份环糊精，80-120份多肽自组装体，450-500份壳聚糖，650-750份海藻酸盐，40-60份N,N-二甲基甲酰胺，40-60份醋酸，70-90份水。
通过采用上述技术方案，多肽自组装体能够依靠快速启动血液的内源性止血系统来促进血液凝固，达到止血；且可食用的环糊精能够包合较多的多肽自组装体，从而更好的促进血液的内源性止血系统的启动；壳聚糖也具有快速启动血液的内源性止血系统的作用；海藻酸盐能够吸收重于自身多倍的血液，使得血液中的凝血因子浓度迅速提高，进而快速启动凝血途径，达到止血。
本申请的包合较多多肽自组装体的环糊精又能够通过N,N-二甲基甲酰胺、醋酸与壳聚糖连接，壳聚糖作为一种遇水成凝胶的物质，能够与海藻酸盐这种遇水变黏的物质混合，使得本申请的医用止血材料牢固的粘黏在皮肤出血处；从而提供一种适用于快速流动出血的止血材料。
可选的，所述多肽自组装体是精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、苏氨酸、谷氨酸、甘氨酸或亮氨酸中多种氨基酸的自组装体。
通过采用上述技术方案，上述多种氨基酸的自组装体均携带有含有负电荷的羧基，当血液与带负电荷的自组装体表面接触时，因子FXQ被激活转为FⅫa；FⅫa立即裂解高分子量激肽原分子，并与自组装体表面很快结合，在自组装体表面释放激肽释放酶原和FXI；在并使两者分别转变为激肽释放酶和FXIa；激肽释放酶会形成接触激活的正反馈效应，进一步酶解激活FⅫ，导致生成更多的FⅫa；激肽释放酶还会进一步裂解高分子量激肽原形成活性辅助因子，这个过程又会加速激肽释放酶对FⅫ和FXI的激活。经上述的激活过程，FⅫ和FⅪ相继被激活，并形成了内源性凝血途径。
可选的，所述海藻酸盐是海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙中的一种。
通过采用上述技术方案，海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙不仅能够作为一种止血材料，且海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙均具有生物相容性，能够用在医用止血材料中。
可选的，一种医用止血材料，还包括1-5份聚乙烯吡咯烷酮；上述重量份以环糊精的重量份为基准。
通过采用上述技术方案，聚乙烯吡咯烷酮的加入，能够促进环糊精对多肽自组装体的包合，使得等量的环糊精能够包合更多的多肽自组装体，则最终制得的医用止血材料对于流动出血情况的止血效果更好。
第二方面，本申请提供一种医用止血材料的制备方法，采用如下的技术方案：
一种医用止血材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将环糊精、多肽自组装体与水混合，研磨2-5h，制得环糊精-多肽自组装体；
步骤S2，制备海藻酸盐-壳聚糖负载物：升温并搅拌海藻酸盐，得到化胶的海藻酸盐；再加入壳聚糖，搅拌；导入模具，烘干，得到海藻酸盐-壳聚糖负载物；
步骤S3，制备医用止血材料：将N,N-二甲基甲酰胺与醋酸喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上，再将环糊精-多肽自组装体喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上；烘干，使得上述材料保留5％-20％的水份，成膜，密封，得到医用止血材料。
通过采用上述技术方案，步骤S1的目的是，通过环糊精将多肽自组装体包合，制备得到环糊精包合的多肽自组装体，使得多肽自组装体在海藻酸盐-壳聚糖负载物的连接量呈倍数增大；步骤S2的目的是，制得既能够起到止血作用，又能够牢固粘合在皮肤上的海藻酸盐-壳聚糖负载物；步骤S3的目的是，将环糊精-多肽自组装体连接在海藻酸盐-壳聚糖负载物上，制得的医用止血材料能够用于快速流动出血的止血。
可选的，所述步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将环糊精、多肽自组装体、聚乙烯吡咯烷酮与水混合，研磨2-5h，制得环糊精-多肽自组装体。
通过采用上述技术方案，聚乙烯吡咯烷酮的加入，使得环糊精与多肽自组装体在被研磨的同时，多肽自组装体更容易进入环糊精，增大环糊精对多肽自组装体的包合量，使得制备得到的医用止血材料更好的应用于快速流动出血的止血。
可选的，所述步骤S2中，再加入壳聚糖后，还包括用均质机搅拌除泡的步骤；再导入模具。
通过采用上述技术方案，使用均质机搅拌的目的在于，除去气泡的海藻酸盐-壳聚糖负载物在粘覆在皮肤上后，能够与皮肤紧密贴合，难以留出空隙，从而使得制得的医用止血材料在止血时，更适用于快速流动出血的止血。
可选的，所述步骤S3中，将N,N-二甲基甲酰胺与醋酸喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上，再将环糊精-多肽自组装体喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上的步骤中，反应温度为60-80℃。
通过采用上述技术方案，在合适的反应温度下，环糊精能够在N,N-二甲基甲酰胺与醋酸同时存在的条件下，与壳聚糖稳定的连接，从而使得环糊精-多肽自组装体稳定的连接在海藻酸盐-壳聚糖负载物上，制备得到适用于快速流动出血的医用止血材料。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请中，环糊精能够包合较多的多肽自组装体，从而更好的促进血液的内源性止血系统的启动；环糊精又能够通过N,N-二甲基甲酰胺、醋酸与壳聚糖连接，壳聚糖作为一种遇水成凝胶的物质，能够与海藻酸盐这种遇水变黏的物质混合，使得本申请的医用止血材料牢固的粘黏在皮肤出血处；从而提供一种适用于快速流动出血的止血材料；
2、聚乙烯吡咯烷酮的加入，能够促进环糊精对多肽自组装体的包合，使得等量的环糊精能够包合更多的多肽自组装体，则最终制得的医用止血材料止血效果更好；
3、使用均质机搅拌的目的在于，除去气泡的海藻酸盐-壳聚糖负载物在粘覆在皮肤上后，能够与皮肤紧密贴合，难以留出空隙，从而使得制得的医用止血材料在止血时，更适用于快速流动出血的止血。
附图说明
图1旨在显示本申请实施例6、对比例1、2、6的动态凝血时间测定的光密度值。
具体实施方式
以下结合实施例与对比例对本申请作进一步详细说明。
提供以下实施例和对比例的原料来源：实施例与对比例的原料均可市售购得。
一种医用止血材料的实施例
实施例1
一种医用止血材料的制备方法，其制备步骤为：
步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将150g环糊精、120g精氨酸-丝氨酸-谷氨酸自组装体与70g水混合，在多样组织研磨仪中，研磨3.5h，制得环糊精-多肽自组装体；
步骤S2，制备海藻酸盐-壳聚糖负载物：在80℃的温度下，以1000rpm的速度搅拌750g海藻酸钠，得到化胶的海藻酸钠；再加入450g壳聚糖，使用均质机搅拌除泡20min，搅拌速度20000rpm；搅拌后导入模具，在60℃下烘干，得到海藻酸盐-壳聚糖负载物；
步骤S3，制备医用止血材料：在60℃的温度下，将40gN,N-二甲基甲酰胺与60g醋酸喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上，喷洒速度20m3/h；再将环糊精-多肽自组装体喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上，喷洒速度10m3/h；60℃下烘干，使得上述材料保留15％的水份，成膜，密封，得到医用止血材料。
实施例2
一种医用止血材料的制备方法，其制备步骤为：
步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将200g环糊精、80g精氨酸-丝氨酸-谷氨酸自组装体与90g水混合，在多样组织研磨仪中，研磨3.5h，制得环糊精-多肽自组装体；
步骤S2，制备海藻酸盐-壳聚糖负载物：在80℃的温度下，以1000rpm的速度搅拌650g海藻酸钠，得到化胶的海藻酸钠；再加入500g壳聚糖，使用均质机搅拌除泡20min，搅拌速度20000rpm；搅拌后导入模具，在60℃下烘干，得到海藻酸盐-壳聚糖负载物；
步骤S3，制备医用止血材料：在80℃的温度下，将60gN,N-二甲基甲酰胺与40g醋酸喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上，喷洒速度20m3/h；再将环糊精-多肽自组装体喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上，喷洒速度10m3/h；60℃下烘干，使得上述材料保留15％的水份，成膜，密封，得到医用止血材料。
实施例3
一种医用止血材料的制备方法，其制备步骤为：
步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将170g环糊精、100g精氨酸-丝氨酸-谷氨酸自组装体与80g水混合，在多样组织研磨仪中，研磨3.5h，制得环糊精-多肽自组装体；
步骤S2，制备海藻酸盐-壳聚糖负载物：在60℃的温度下，以1000rpm的速度搅拌650g海藻酸钠，得到化胶的海藻酸钠；再加入470g壳聚糖，使用均质机搅拌除泡20min，搅拌速度20000rpm；搅拌后导入模具，在60℃下烘干，得到海藻酸盐-壳聚糖负载物；
步骤S3，制备医用止血材料：在70℃的温度下，将50gN,N-二甲基甲酰胺与50g醋酸喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上，喷洒速度20m3/h；再将环糊精-多肽自组装体喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上，喷洒速度10m3/h；60℃下烘干，使得上述材料保留15％的水份，成膜，密封，得到医用止血材料。
实施例4
与实施例3的不同之处在于，步骤S1中还添加了1g聚乙烯吡咯烷酮；
具体步骤：步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将170g环糊精、100g精氨酸-丝氨酸-谷氨酸自组装体、1g聚乙烯吡咯烷酮与80g水混合，在多样组织研磨仪中，研磨3.5h，制得环糊精-多肽自组装体。
实施例5
与实施例3的不同之处在于，步骤S1中还添加了5g聚乙烯吡咯烷酮；
具体步骤：步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将170g环糊精、100g精氨酸-丝氨酸-谷氨酸自组装体、5g聚乙烯吡咯烷酮与80g水混合，在多样组织研磨仪中，研磨3.5h，制得环糊精-多肽自组装体。
实施例6
与实施例3的不同之处在于，步骤S1中还添加了3g聚乙烯吡咯烷酮；
具体步骤：步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将170g环糊精、100g精氨酸-丝氨酸-谷氨酸自组装体、3g聚乙烯吡咯烷酮与80g水混合，在多样组织研磨仪中，研磨3.5h，制得环糊精-多肽自组装体。
实施例7
与实施例6的不同之处在于，步骤S1中的多肽自组装体不同；
具体步骤：步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将170g环糊精、100g半胱氨酸-天冬氨酸-酪氨酸自组装体、3g聚乙烯吡咯烷酮与80g水混合，在多样组织研磨仪中，研磨3.5h，制得环糊精-多肽自组装体。
实施例8
与实施例6的不同之处在于，步骤S1中的多肽自组装体不同；
具体步骤：步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将170g环糊精、100g丝氨酸-丙氨酸-亮氨酸自组装体、3g聚乙烯吡咯烷酮与80g水混合，在多样组织研磨仪中，研磨3.5h，制得环糊精-多肽自组装体。
实施例9
与实施例6的不同之处在于，步骤S2中，将海藻酸钠替换成等重量的海藻酸钙。
实施例10
与实施例6的不同之处在于，步骤S3中，将80℃的反应条件替换成室温。
对比例1
与实施例6的不同之处在于，步骤S1中不添加环糊精。
对比例2
与实施例6的不同之处在于，步骤S1中不添加多肽自组装体。
对比例3
与实施例6的不同之处在于，步骤S2中不添加壳聚糖。
对比例4
与实施例6的不同之处在于，步骤S2中不添加海藻酸钠。
对比例5
与实施例6的不同之处在于，步骤S3中不添加N,N-二甲基甲酰胺和醋酸。
对比例6
一种医用止血材料的制备方法，其制备步骤为：
将170g环糊精、100g精氨酸-丝氨酸-谷氨酸自组装体、3g聚乙烯吡咯烷酮、80g水、650g海藻酸钠、470g壳聚糖、50gN,N-二甲基甲酰胺与50g醋酸混合，在多样组织研磨仪中，研磨3.5h；使用均质机搅拌除泡20min，搅拌速度20000rpm；搅拌后导入模具，在60℃下烘干；使得上述材料保留15％的水份，成膜，密封，得到医用止血材料。
性能检测试验
采用实施例1至10和对比例1至6中制得的医用止血材料进行性能测试，检测体外全血凝固时间和动态凝血时间；试验方法如下：
体外全血凝固时间的测定：取洁净的10mL塑料离心管若干，分别加入0.2g的医用止血材料，将各管中的血液轻轻摇匀，使得血液都在试管的底部，在37℃水浴中预热10min，取3mL经复钙至凝血时间为正常血液凝固时间的新鲜抗凝兔血加入上述离心管中，缓慢地放进37℃的水浴中，每隔15s轻轻的将试管缓慢倾斜观察，试管内的血液全凝后，停止计时，记录时间；测试结果如表1所示；
动态凝血时间的测定：取表面皿若干，浸于4％氢氧化钠水溶液中30min，去离子水反复冲洗至中性，晾干，将医用止血材料制成1.5cm，厚度为0.5cm的圆饼状，作为测试材料，粘覆在表面皿上。将能够自然凝固的全血按顺序滴加在每个材料的表面，滴加量为每个样品0.2mL，滴加结束后，将100mL蒸馏水缓慢加入表面皿，收集流注液于烧杯中，静置5min，用分光光度计在540nm波长测定每份流注液所剩余游离血红蛋白的光密度值，光密度值越高，则表示动态凝血时间越长；测试结果如表1所示；
再检测实施例6、对比例1、对比例2与对比例6的动态凝血时间；采用上述动态凝血时间的测定方法，每5min将100mL蒸馏水缓慢加入表面皿，收集流注液于烧杯中，静置5min，用分光光度计在540nm波长测定每份流注液所剩余游离血红蛋白的光密度值；测试结果如说明书附图1所示。
表1
| 体外全血凝固时间(s) | 光密度值 | |
| 实施例1 | 120 | 0.9 |
| 实施例2 | 121 | 0.9 |
| 实施例3 | 123 | 1.0 |
| 实施例4 | 117 | 0.8 |
| 实施例5 | 115 | 0.7 |
| 实施例6 | 110 | 0.5 |
| 实施例7 | 109 | 0.6 |
| 实施例8 | 110 | 0.6 |
| 实施例9 | 111 | 0.7 |
| 实施例10 | 151 | 1.2 |
| 对比例1 | 198 | 1.6 |
| 对比例2 | 213 | 1.5 |
| 对比例3 | 206 | 1.3 |
| 对比例4 | 187 | 1.4 |
| 对比例5 | 176 | 1.2 |
| 对比例6 | 188 | 1.6 |
结合实施例1、2和实施例3，可以看出，实施例1、2、3的不同之处仅在于制得的医用止血材料的原料用量不同，实施例1、2、3制得的医用止血材料的体外全血凝固时间及动态凝血时间均较短，证明，在本申请的保护范围内，制得的医用止血材料对于流动出血的情况，止血较好。
结合实施例3和4、5、6，可以看出，实施例4、5、6与实施例3的区别在于，实施例4、5、6中添加了聚乙烯吡咯烷酮，实施例4、5、6制得的医用止血材料的体外全血凝固时间及动态凝血时间均比实施例3短，证明，聚乙烯吡咯烷酮的加入，对于医用止血材料的止血性能有所提高。实施例4、5、6中，实施例6制得的医用止血材料的体外全血凝固时间及动态凝血时间最短，证明，实施例6的聚乙烯吡咯烷酮的添加量最合适。
结合实施例6和7、8，可以看出，实施例6、7、8的不同之处仅在于，多肽自组装体不同，实施例6、7、8制得的医用止血材料的体外全血凝固时间及动态凝血时间均较短，证明，使用本申请保护范围内的多肽自组装体，制得的医用止血材料对于流动出血的情况，止血较好。
结合实施例6和实施例9，可以看出，实施例6与实施例9的不同之处仅在于，海藻酸盐不同，实施例6、9制得的医用止血材料的体外全血凝固时间及动态凝血时间均较短，证明，在本申请保护范围内的海藻酸盐，制得的医用止血材料对于流动出血的情况，止血较好。
结合实施例6和实施例10，可以看出，实施例10与实施例6的不同之处在于，步骤S3中的反应温度不同，实施例10是在室温下进行，实施例3在70℃下进行，实施例3制得的医用止血材料的体外全血凝固时间及动态凝血时间均比实施例10制得的医用止血材料的体外全血凝固时间及动态凝血时间短；证明，本申请的步骤S3必须在高温下进行。
结合实施例6和对比例1、2、6，可以看出，对比例1不添加环糊精，对比例2不添加多肽自组装体，对比例6将制备方法中，将原料同时混合，对比例1、2、6都使得环糊精无法稳定包合多肽自组装体，严重增长医用止血材料的动态凝血时间；对医用止血材料的体外全血凝固时间也有影响；证明，本申请的环糊精、多肽自组装体对于医用止血材料的制备及其重要，缺一不可；且本申请的制备步骤不能改变。
结合实施例6和对比例3、4、5，可以看出，对比例3不添加壳聚糖，对比例4不添加海藻酸钠，对比例5不添加N,N-二甲基甲酰胺和醋酸，对比例3、4、5制得的医用止血材料的体外全血凝固时间及动态凝血时间均较短；证明，本申请的壳聚糖、海藻酸钠及N,N-二甲基甲酰胺和醋酸缺一不可。
结合实施例6和对比例6，可以看出，对比例6没有按照实施例6的步骤进行制备，而是将医用止血材料的原料全部混合，制得的医用止血材料的体外全血凝固时间及动态凝血时间均比实施例6制得的医用止血材料的体外全血凝固时间及动态凝血时间长，证明本申请的医用止血材料必须按照本申请的制备方法进行制备。
结合说明书附图1，可以看出，对比例1、对比例2与对比例6的在0min时的吸光值均高于实施例6，表明，实施例6形成血块的时间短，在5min时形成陡降点后，三种材料的动态凝血曲线维持一个比较平稳的状态，原因是形成血凝块后，溶液中红细胞大部分都包含在血凝块中，随着时间的变化，溶液吸光值变化不大；但是实施例6的吸光值明显要低，证明本申请的医用止血材料凝固流动血的效果好。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (8)
1.一种医用止血材料，其特征在于，由包括以下重量份的原料制得：150-200份环糊精，80-120份多肽自组装体，450-500份壳聚糖，650-750份海藻酸盐，40-60份N,N-二甲基甲酰胺，40-60份醋酸，70-90份水。
2.根据权利要求1所述的一种医用止血材料，其特征在于，所述多肽自组装体是精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、苏氨酸、谷氨酸、甘氨酸或亮氨酸中多种氨基酸的自组装体。
3.根据权利要求1所述的一种医用止血材料，其特征在于，所述海藻酸盐是海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钙中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种医用止血材料，其特征在于，还包括1-5份聚乙烯吡咯烷酮；上述重量份以环糊精的重量份为基准。
5.一种如权利要求1-4任一所述的医用止血材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将环糊精、多肽自组装体与水混合，研磨2-5h，制得环糊精-多肽自组装体；
步骤S2，制备海藻酸盐-壳聚糖负载物：升温并搅拌海藻酸盐，得到化胶的海藻酸盐；再加入壳聚糖，搅拌；导入模具，烘干，得到海藻酸盐-壳聚糖负载物；
步骤S3，制备医用止血材料：将N,N-二甲基甲酰胺与醋酸喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上，再将环糊精-多肽自组装体喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上；烘干，使得上述材料保留5%-20%的水份，成膜，密封，得到医用止血材料。
6.根据权利要求5所述的一种医用止血材料，其特征在于，所述步骤S1，制备环糊精-多肽自组装体：将环糊精、多肽自组装体、聚乙烯吡咯烷酮与水混合，研磨2-5h，制得环糊精-多肽自组装体。
7.根据权利要求5所述的一种医用止血材料，其特征在于，所述步骤S2中，再加入壳聚糖后，还包括用均质机搅拌除泡的步骤；再导入模具。
8.根据权利要求5所述的一种医用止血材料，其特征在于，所述步骤S3中，将N,N-二甲基甲酰胺与醋酸喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上，再将环糊精-多肽自组装体喷洒至海藻酸盐-壳聚糖负载物上的步骤中，反应温度为60-80℃。
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