CN115737588A - 一种血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents
一种血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料：血小板膜包覆在氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的表面；金纳米棒的粒径为10～100nm；氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的粒径为15～130nm；血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的粒径为20～150nm。本发明还公开了血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的制备方法和在用于制备肿瘤光热免疫治疗药物中的应用。该纳米复合材料可利用血小板膜高效靶向肿瘤细胞，并在近红外光照后产生光热作用诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡；同时氢氧化铁在肿瘤酸性溶酶体环境中降解释放大量铁离子，以极化免疫抑制M2型肿瘤相关巨噬细胞为抗肿瘤M1型，进一步促进抗肿瘤免疫的激活，显著提升光热治疗的肿瘤抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于复合材料的制备领域，具体涉及一种血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
光热疗法(PTT)是一种利用特定波长的光照射在肿瘤组织中富集的光热转换剂(PTA)产生热量来消融肿瘤细胞的治疗方式。由于其非侵入性和高时空选择性，已成为一种极具潜力的肿瘤治疗新方法。新近研究发现PTT还可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡(ICD)以促进树突状细胞的成熟和细胞毒性T细胞的激活，从而激活抗肿瘤免疫反应。然而，肿瘤组织中大量存在的具有免疫抑制作用的M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)会削弱PTT所诱导的抗肿瘤免疫，造成残留肿瘤的复发。鉴于TAM具有一定可塑性，其在特定的刺激下可诱导为具有肿瘤抑制作用的M1型TAM。因此，构建具有M1型TAM诱导作用的PTA有望提升PTT的肿瘤抑制作用。
另一方面，目前现有的PTA仍然缺乏肿瘤靶向性，肿瘤组织的富集程度有限，导致肿瘤消融以及ICD的诱导效果不加。虽然近些年随着纳米技术的发展，肿瘤靶向递送策略不断开发，一定程度上提升了PTA的肿瘤靶向效率，但仍然存在不足之处。比如临床上常用的基于脂质体的递送策略可利用肿瘤的高通透性和滞留(EPR)效应靶向肿瘤组织，如公开号为CN110548152A的中国专利公开了一种穿膜抗炎肽修饰的肿瘤靶向多药共载脂质体及其制备方法。但近期研究发现其对肿瘤的靶向效率十分有限，EPR效应的存在也备受争议。此外，一些基于外源性的肿瘤靶向肽的修饰策略，也会因为机体的免疫反应，加速其代谢清除，从而影响了肿瘤靶向效率。因此，亟需开发具有良好肿瘤靶向性的PTA。
发明内容
本发明的目的在于提供一种血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料及其制备方法和应用；该纳米复合材料可主动靶向肿瘤组织，经近红外光照射后产生显著升温以诱导肿瘤细胞发生ICD；与此同时，该纳米复合材料具有诱导免疫抑制M2型TAM极化为抗肿瘤M1型TAM的能力，进而促进细胞毒性T细胞的激活和浸润，显著提升PTT的肿瘤抑制率。
本发明所提供的技术方案为：
一种血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料，所述复合材料的结构为：血小板膜包覆在氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的表面；所述的金纳米棒的粒径为10～100nm；所述的氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的粒径为15～130nm；所述血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的粒径为20～150nm。
上述技术方案中，本发明提供的上述血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料能够利用血小板膜表面P-selectin与肿瘤细胞表面过表达的CD44的相互作用靶向肿瘤细胞并被其有效摄取；经近红外光照射后，金纳米棒通过光热作用杀伤肿瘤细胞并诱导其发生ICD；同时，氢氧化铁层可在肿瘤胞内酸性的溶酶体中降解生成大量铁离子，并随肿瘤细胞的死亡释放到环境中，通过激活P38以及STAT1通过诱导M2型TAM向抗肿瘤M1型TAM转化，进一步促进抗肿瘤免疫的激活，提升PTT的肿瘤抑制效率。
本发明还提供了一种上述的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的制备方法，包括如下步骤：
1)将硼氢化钠加到四氯金酸和十六烷基三甲基溴化铵的水溶液中，得到金种溶液；随后将抗坏血酸加入到含四氯金酸，硝酸银，盐酸，十六烷基三甲基溴化铵，十二烷基二甲基苄基氯化铵的水溶液中得到生长溶液；将金种溶液加入到生长溶液中反应，得到金纳米棒；
2)将步骤1)所得的金纳米棒加入到十六烷基三甲基溴化铵、氢氧化钠的水溶液中作为反应液，再向其中加入乙酰丙酮铁的甲醇溶液进行反应，得到氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒；
3)采用差速离心法从全血中分离得到富含血小板的血浆，随后对其进行反复冷冻解冻处理，使血小板破裂，离心得到血小板膜；
4)将步骤3)所得的血小板膜加入到步骤2)所得的氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒中，冰浴超声0.5～2h，离心得到血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料。
采用上述制备方法，能够制备出血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料，该复合材料既能作为光热转换剂，又能作为肿瘤相关巨噬细胞表型调控剂，并且可有效靶向肿瘤细胞以诱导其发生ICD；同时通过调控M1型TAM极化逆转肿瘤免疫抑制微环境，进一步促进抗肿瘤免疫的激活，显著提升PTT的肿瘤抑制作用。因此，通过多种材料的复合，构建出高效靶向肿瘤且具有肿瘤免疫微环境调节作用的光热治疗制剂。
在本发明中，氢氧化铁纳米壳层为在金纳米棒表面原位水解乙酰丙酮铁所形成；血小板膜通过超声作用均匀包覆于氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的表面。通过限定金纳米棒的粒径为10～100nm、氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的粒径为15～130nm及血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的粒径为20～150nm，便于得到形貌尺寸均一、性能优异的复合材料。
作为优选，所述步骤1)中金种溶液中四氯金酸、硼氢化钠、与十六烷基三甲基溴化铵的摩尔浓度比为1：0.5～5：100～800；生长溶液中四氯金酸、硝酸银、盐酸、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、与抗坏血酸的摩尔浓度比为1：0.2～1：8～32：50～200：50～200：0.5～2；金种溶液与生长溶液的体积比为1：400～1700。其中，提升硝酸银、十二烷基二甲基苄基氯化铵以及金种溶液的比例可增大所得金纳米棒的粒径。
作为优选，所述步骤1)中金种溶液需在室温熟化1～5h；两种溶液混合后需在室温熟化2～8h；在8000～11000rpm条件下离心10～30min、反复洗涤，得到金纳米棒。
作为优选，所述步骤2)中金纳米棒的质量浓度为5～20μg/mL；十六烷基三甲基溴化铵的摩尔浓度为0.1～1mM；通过使用1M氢氧化钠溶液将反应液的pH值调至9～12；乙酰丙酮铁的甲醇溶液(0.02M)与反应液的体积比为1：500～1000；共加入5～15次。其中，提高十六烷基三甲基溴化铵的浓度可减小所得氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的粒径，而提高乙酰丙酮铁的甲醇溶液的比例或添加的次数可增大所得氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的粒径。
作为优选，所述步骤2)中金纳米棒、十六烷基三甲基溴化铵、氢氧化钠需混合2～10h；乙酰丙酮铁的甲醇溶液每隔1～2h加入到反应液中；在8000～11000rpm条件下离心10～30min、反复洗涤，得到氢氧化铁修饰的金纳米棒。
作为优选，所述步骤3)中差速离心法为将全血于100～200g离心10～20min，收集上层液体于800～1500g离心5～20min；反复冷冻解冻的次数为3～5次，冷冻温度为-80℃；得到血小板膜所需的离心转速为8000～11000rpm，所需时间为10～30min。所述全血可以为小鼠全血。
作为优选，所述步骤4)中氢氧化铁修饰的金纳米棒与血小板膜的质量比为1：1～10；所需的离心转速为8000～11000rpm，所需时间为10～30min。其中，提高血小板膜的比例可增大所得血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的粒径。
本发明还提供一种如上述的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料在用于制备肿瘤光热免疫治疗药物中的应用。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明中的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料能够高效靶向肿瘤细胞，并在近红外光照后诱导其发生ICD；同时该纳米复合材料可在肿瘤溶酶体条件下释放大量铁离子将M2型TAM极化抗肿瘤M1型TAM，从而进一步加强ICD诱导的抗肿瘤免疫，提升PTT的肿瘤抑制作用。
(2)本发明所涉及的制备方法的反应体系温和，条件可控，所制备的材料均具有良好的生物相容性，具有良好的临床转化可能性。
附图说明
图1为实施例1中的金纳米棒的TEM照片及粒径分布图；
图2为实施例1中的氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的TEM照片及粒径分布图；
图3为实施例1中的氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的EDS元素mapping图；
图4为实施例1中的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的TEM照片及粒径分布图；
图5为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)图谱；
图6为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的免疫印迹试验(Western blot)；
图7为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料受红外光照射后升温曲线图；
图8为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的铁离子释放曲线图；
图9为4T1乳腺癌细胞对实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料摄取的荧光共聚焦图片；
图10为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料在光照或无光照条件下的细胞毒性评价柱状图；
图11为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料诱导4T1细胞ICD的流式分析图；
图12为经实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材处理的肿瘤细胞与M2型巨噬细胞共孵育后，其表型的流式分析图；
图13为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料尾静脉注射到荷瘤小鼠后活体荧光成像图；
图14为经实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料治疗后小鼠肿瘤生长抑制曲线及对应的肿瘤图片。
图15为经实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料治疗后小鼠肿瘤组织内巨噬细胞表型、细胞毒性T细胞比率、脾脏DC细胞成熟率的流式分析。
具体实施方式
下面结合具体实施例和说明书附图对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)金纳米棒的合成：将硼氢化钠(10mM,0.6mL)加到含四氯金酸(25mM,0.1mL)和十六烷基三甲基溴化铵(0.1M,10mL)的水溶液中，熟化4h得到金种溶液。随后将抗坏血酸(78mM,1.4mL)加入到含四氯金酸(25mM,4mL)，硝酸银(10mM,4mL)，盐酸(1M,1.6mL)，十六烷基三甲基溴化铵(0.1M,100mL)和十二烷基二甲基苄基氯化铵(0.1M,100mL)的水溶液中得到生长溶液。将金种溶液(0.25ml)加入到生长溶液中室温搅拌4h，在11000rpm条件下离心15min得到金纳米棒；
对制备得到的金纳米棒进行透射电子显微镜形貌表征，如图1所示，其粒径约为50nm。
(2)将步骤1)所得的金纳米棒(0.8mg)加入到十六烷基三甲基溴化铵(0.4mM，100mL)的水溶液中，通过滴加1M氢氧化钠溶液将反应液的pH值调至10，并继续搅拌8h。随后每隔1h向反应液滴加乙酰丙酮铁的甲醇溶液(20mM，0.2mL)，共计10次。反应2h后于11000rpm条件下离心15min得到氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒；
对制备得到的氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒进行透射电子显微镜形貌表征，如图2所示，其粒径约为68nm；
对制备得到的氢氧化铁修饰的金纳米棒进行EDS元素mapping，如图3所示其中含有Au、Fe、O元素，且氢氧化铁层在金纳米棒表面形成核-壳结构(金纳米棒为核，氢氧化铁为壳)。
(3)血小板膜的提取：将小鼠全血(1mL)于100g的条件下离心20min，收集上层液体并在800g的条件下离心20min得到富含血小板的血浆。随后将其置于-80℃冷冻并在室温解冻，反复此操作3次。最终在8000rpm的条件下离心10min得到血小板膜。
(4)血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的合成：将步骤3)所得的血小板膜(2mg/mL，1mL)加入到步骤2)所得的氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒(1mg/mL，1mL)中，冰浴超声30min，于11000rpm条件下离心15min得到血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料；
对得到的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料进行透射电子显微镜分析，如图4所示，其粒径约为79nm。
图5为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)图谱，由图5可知，血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的蛋白条带与血小板膜的蛋白条带吻合。
图6为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的免疫印迹试验(Western blot)，由图6可知，血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料表面保留了血小板相关蛋白(CD41、CD47、P-selectin)。
图7为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的水溶液(1mL，金浓度为0、5、10、20、40μg/mL)，受到1060nm近红外光照射(1.2W/cm2)后，溶液温度随时间变化曲线。由图7可知，当金浓度超过20μg/mL时，在5分钟内溶液温度上升超过30摄氏度，证明其具有良好的光热转换能力。
图8为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料在不同pH的PBS溶液中的铁离子释放曲线，由图8可知，血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料在溶酶体pH4.0条件下的铁释放量显著高于其在正常生理pH7.4下的铁释放量，证明其被肿瘤细胞摄取后可大量释放铁离子，而在体内循环中有较少的铁离子泄漏。
实施例2
(1)金纳米棒的合成：将硼氢化钠(20mM,0.6mL)加到含四氯金酸(25mM,0.1mL)和十六烷基三甲基溴化铵(0.2M,10mL)的水溶液中，熟化2h得到金种溶液。随后将抗坏血酸(140mM,1.4mL)加入到含四氯金酸(25mM,4mL)，硝酸银(20mM,4mL)，盐酸(2M,1.6mL)，十六烷基三甲基溴化铵(0.2M,100mL)和十二烷基二甲基苄基氯化铵(0.2M,100mL)的水溶液中得到生长溶液。将金种溶液(0.5ml)加入到生长溶液中室温搅拌2h，在10000rpm条件下离心20min得到金纳米棒；
(2)将步骤1)所得的金纳米棒(1.6mg)加入到十六烷基三甲基溴化铵(1mM，100mL)的水溶液中，通过滴加1M氢氧化钠溶液将反应液的pH值调至11，并继续搅拌10h。随后每隔2h向反应液滴加乙酰丙酮铁的甲醇溶液(20mM，0.1mL)，共计15次。反应2h后于10000rpm条件下离心20min得到氢氧化铁修饰的金纳米棒；
(3)血小板膜的提取：将小鼠全血(1mL)于200g的条件下离心10min，收集上层液体并在1500g的条件下离心10min得到富含血小板的血浆。随后将其置于-80℃冷冻并在室温解冻，反复此操作5次。最终在10000rpm的条件下离心10min得到血小板膜。
(4)血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的合成：将步骤3)所得的血小板膜(10mg/mL，1mL)加入到步骤2)所得的氢氧化铁修饰的金纳米棒(1mg/mL，1mL)中，冰浴超声30min，于10000rpm条件下离心20min得到血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料。
实施例3
(1)金纳米棒的合成：将硼氢化钠(5mM,0.6mL)加到含四氯金酸(25mM,0.1mL)和十六烷基三甲基溴化铵(0.05M,10mL)的水溶液中，熟化5h得到金种溶液。随后将抗坏血酸(36mM,1.4mL)加入到含四氯金酸(25mM,4mL)，硝酸银(5mM,4mL)，盐酸(0.5M,1.6mL)，十六烷基三甲基溴化铵(0.05M,100mL)和十二烷基二甲基苄基氯化铵(0.05M,100mL)的水溶液中得到生长溶液。将金种溶液(0.15ml)加入到生长溶液中室温搅拌8h，在8000rpm条件下离心30min得到金纳米棒；
(2)将步骤1)所得的金纳米棒(0.5mg)加入到十六烷基三甲基溴化铵(0.2mM，100mL)的水溶液中，通过滴加1M氢氧化钠溶液将反应液的pH值调至9，并继续搅拌6h。随后每隔1.5h向反应液滴加乙酰丙酮铁的甲醇溶液(20mM，0.15mL)，共计8次。反应2h后于8000rpm条件下离心30min得到氢氧化铁修饰的金纳米棒；
(3)血小板膜的提取：将小鼠全血(1mL)于150g的条件下离心15min，收集上层液体并在1000g的条件下离心15min得到富含血小板的血浆。随后将其置于-80℃冷冻并在室温解冻，反复此操作4次。最终在8000rpm的条件下离心30min得到血小板膜。
(4)血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的合成：将步骤3)所得的血小板膜(5mg/mL，1mL)加入到步骤2)所得的氢氧化铁修饰的金纳米棒(1mg/mL，1mL)中，冰浴超声30min，于8000rpm条件下离心30min得到血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料。
应用例：血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料应用于肿瘤光热免疫治疗
(1)体外肿瘤细胞摄取
实验材料：选用实施例1制备得到的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料。
细胞模型建立：选用4T1乳腺癌细胞系。
实验方法：将Cy5.5标记的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料(10μg/mL)与4T1细胞孵育不同时间后，用荧光共聚焦显微镜观察细胞的摄取情况。其中，通过将透明质酸(HA)与4T1细胞预处理以封闭细胞表面的CD44来研究血小板膜表面P-selectin在细胞摄取中的作用
实验结果：如图9所示，血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料在4T1细胞中的摄取不断增加，并在4h时达到最大。此外，用HA预处理的4T1细胞对血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的摄取显著降低，证实其细胞摄取主要通过血小板膜表面P-selectin与肿瘤细胞膜表面CD44之间的相互作用介导。
(2)体外肿瘤细胞光热治疗以及ICD的诱导
实验材料：选用实施例1制备得到的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料。
细胞模型建立：选用4T1乳腺癌细胞系。
实验方法：将不同浓度的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料与4T1细胞孵育4h后，用1060nm激光器(1.2W/cm2)照射3min,对照组为不行光照的细胞。继续孵育24小时后，用CCK-8定量细胞活性。ICD的诱导通过对治疗后的细胞进行荧光标记的钙网蛋白CRT抗体孵育，并用流式细胞术进行检测。
实验结果：血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料抑制4T1细胞生长的结果如图10所示，在没有光照条件下，血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料呈未激活状态，无细毒性。当给予光照后细胞毒性显著加强，证明其具有良好的光热治疗能力。此外，如图11所示，血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料治疗组最有最高的CRT阳性细胞比例，证明其能够有效诱导肿瘤细胞发生ICD。
(3)体外巨噬细胞表型调控
实验材料：选用实施例1制备得到的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料。
细胞模型建立：选用4T1乳腺癌细胞系和小鼠骨髓来源代巨噬细胞。
实验方法：先将小鼠骨髓来源代巨噬细胞用20ng/mL IL-4处理24h得到M2型巨噬细胞。随后将其与血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料处理后的4T1细胞在Transwell系统中共孵育。24h后，收集巨噬细胞对其进行表型相关抗体的染色(F4/80，CD11b，CD86，CD206)并用流式细胞术分析。
实验结果：如图12所示，与血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料处理后的4T1细胞共孵育后，M2型巨噬细胞(CD206阳性)的比例显著下降，而M1型(CD86阳性)的比例显著提升，证实血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料治疗可调控肿瘤相关巨噬细胞并将其中具有免疫抑制作用的M2型极化为免疫促进作用的M1型。
(4)体内肿瘤组织靶向性
实验材料：选用实施例1制备得到的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料。
实验仪器：小动物活体荧光成像系统。
实验动物：雌性BALB/c小鼠，在背部皮下注射4T1细胞，待肿瘤大小达80～100mm3.
实验方法：荷瘤小鼠尾静脉注射Cy5.5标记的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料，麻醉后，不同时间点观测活体荧光成像图。
图13为实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料尾静脉注射到荷瘤小鼠后活体荧光成像图；如图13所示，肿瘤部位的荧光信号随时间不断增强，在12h达到最大，表明血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料在肿瘤部位的富集达到最大，同时提示这个时间点为最佳光照时间。此外，与传统脂质体包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料相比血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料在肿瘤部位的荧光强度显著提升，提示血小板膜包覆能显著提升肿瘤的靶向性。
(5)内体光热治疗及抗肿瘤免疫激活
实验材料：选用实施例1制备得到的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料。
实验动物：雌性BALB/c小鼠，在背部皮下注射4T1细胞，待肿瘤大小达80～100mm3.
实验方法：所有荷瘤小鼠随机分为PBS、PBS+光照、金/氢氧化铁/血小板膜、金/血小板膜+光照、金/氢氧化铁/脂质体+光照、金/氢氧化铁/血小板膜+光照共6组，其中各组金的浓度均为7mg/kg。注射12h后光照组用1060nm激光(1.2W/cm2)照射5min，再第3天重复治疗，每2天记录测量肿瘤大小。再治疗第7天收集小鼠肿瘤组织和脾脏，通过流式细胞术对肿瘤组织中巨噬细胞、细胞毒性T细胞的比例、脾脏DC细胞成熟率进行分析。
实验结果：图14为经实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料治疗后小鼠肿瘤生长抑制曲线；由图14可知，金/氢氧化铁/血小板膜+光照组相对于其它组肿瘤体积更小且有一半的小鼠完全治愈，表明金/氢氧化铁/血小板膜+光照组具有优越的肿瘤抑制效果。此外，图15为经实施例1中血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料治疗后小鼠肿瘤组织内巨噬细胞表型、细胞毒性T细胞比率、脾脏DC细胞成熟率的流式分析。由图15可知，金/氢氧化铁/血小板膜+光照组后肿瘤内M2型巨噬细胞的比率最低、M1型的比率最高，细胞毒性T细胞的比率最高，脾脏中DC细胞的成熟率最高，表名金/氢氧化铁/血小板膜+光照可以有效激活小鼠的抗肿瘤免疫。
以上所述实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改，补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料，其特征在于，所述复合材料的结构为：血小板膜包覆在氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的表面；所述的金纳米棒的粒径为10～100nm；所述的氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的粒径为15～130nm；所述血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的粒径为20～150nm。
2.一种如权利要求1所述的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
1)将硼氢化钠加到四氯金酸和十六烷基三甲基溴化铵的水溶液中，得到金种溶液；随后将抗坏血酸加入到含四氯金酸，硝酸银，盐酸，十六烷基三甲基溴化铵，十二烷基二甲基苄基氯化铵的水溶液中得到生长溶液；将金种溶液加入到生长溶液中反应，得到金纳米棒；所述金纳米棒的粒径为10～100nm；
2)将步骤1)所得的金纳米棒加入到十六烷基三甲基溴化铵、氢氧化钠的水溶液中作为反应液，再向其中加入乙酰丙酮铁的甲醇溶液进行反应，得到氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒；所述的氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒的粒径为15～130nm；
3)采用差速离心法从全血中分离得到富含血小板的血浆，随后对其进行反复冷冻解冻处理，使血小板破裂，离心得到血小板膜；
4)将步骤3)所得的血小板膜加入到步骤2)所得的氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒中，冰浴超声0.5～2h，离心得到血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料；所述血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的粒径为20～150nm。
3.根据权利要求2所述的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤1)金种溶液中四氯金酸、硼氢化钠、与十六烷基三甲基溴化铵的摩尔浓度比为1：0.5～5：100～800；生长溶液中四氯金酸、硝酸银、盐酸、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、与抗坏血酸的摩尔浓度比为1：0.2～1：8～32：50～200：50～200：0.5～2；金种溶液与生长溶液的体积比为1：400～1700。
4.根据权利要求2所述的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中金纳米棒的质量浓度为5～20μg/mL；十六烷基三甲基溴化铵的摩尔浓度为0.1～1mM；通过使用1M氢氧化钠溶液将反应液的pH值调至9～12；乙酰丙酮铁的甲醇溶液(0.02M)与反应液的体积比为1：500～1000；共加入5～15次。
5.根据权利要求2所述的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中差速离心法为将全血于100～200g离心10～20min，收集上层液体于800～1500g离心5～20min；反复冷冻解冻的次数为3～5次，冷冻温度为-80℃；得到血小板膜所需的离心转速为8000～11000rpm，所需时间为10～30min。
6.根据权利要求2所述的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中氢氧化铁纳米壳层修饰的金纳米棒与血小板膜的质量比为1：1～10；所需的离心转速为8000～11000rpm，所需时间为10～30min。
7.一种如权利要求1～6任一所述的制备方法制备得到的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料。
8.一种如权利要求7所述的血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料在用于制备肿瘤光热免疫治疗药物中的应用。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211258609.XA Active CN115737588B (zh) | 2022-10-14 | 2022-10-14 | 一种血小板膜包覆的金/氢氧化铁纳米复合材料及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115737588B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104436193A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-25 | 东华大学 | 一种叶酸偶联的金纳米棒/聚吡咯/四氧化三铁多功能复合纳米诊疗剂的制备方法 |
| CN110960695A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-04-07 | 浙江大学 | 一种金/介孔硅/氧化铁纳米复合材料及其制备方法和应用 |
| CN111053900A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-04-24 | 南京大学射阳高新技术研究院 | 一种靶向肿瘤、提高放疗敏感性的血小板载药体系及其制备方法 |
| CN112263684A (zh) * | 2020-11-26 | 2021-01-26 | 深圳大学 | 一种抗癌前药及其制备方法和抗癌药物 |
| CN112548112A (zh) * | 2020-11-23 | 2021-03-26 | 吉林大学中日联谊医院 | 金纳米棒颗粒及其制备方法和应用 |
-
2022
- 2022-10-14 CN CN202211258609.XA patent/CN115737588B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104436193A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-25 | 东华大学 | 一种叶酸偶联的金纳米棒/聚吡咯/四氧化三铁多功能复合纳米诊疗剂的制备方法 |
| CN111053900A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-04-24 | 南京大学射阳高新技术研究院 | 一种靶向肿瘤、提高放疗敏感性的血小板载药体系及其制备方法 |
| CN110960695A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-04-07 | 浙江大学 | 一种金/介孔硅/氧化铁纳米复合材料及其制备方法和应用 |
| CN112548112A (zh) * | 2020-11-23 | 2021-03-26 | 吉林大学中日联谊医院 | 金纳米棒颗粒及其制备方法和应用 |
| CN112263684A (zh) * | 2020-11-26 | 2021-01-26 | 深圳大学 | 一种抗癌前药及其制备方法和抗癌药物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| LANG RAO ET AL.: "Platelet-Facilitated Photothermal Therapy of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma", ANGEWANDTE CHEMIE, vol. 57, no. 4, pages 998 * |
| LEI RONG ET AL.: "Iron chelated melanin-like nanoparticles for tumor-associated macrophage repolarization and cancer therapy", BIOMATERIALS, vol. 225, pages 1 - 9 * |
| YUE LI ET AL.: "Gold nanorod@iron oxide core–shell heterostructures: synthesis, characterization, and photocatalytic performance", NANOSCALE, vol. 9, pages 3925, XP055625389, DOI: 10.1039/C7NR00141J * |
| 姜婷: "血细胞膜包被金纳米棒光热治疗肿瘤的研究", 中国博士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑, no. 5, pages 55 - 68 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115737588B (zh) | 2024-02-20 |
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