CN115721608A - 一种靶向温度敏感性聚合物胶束、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子生物医药技术领域，具体为一种靶向温度敏感性聚合物胶束、制备方法及应用，以可溶性淀粉为原料，先将其与醚化试剂反应得到醚化可溶性淀粉，然后与聚乙二醇反应，得到具有两亲性结构的聚合物，最后将两亲性聚合物与叶酸通过酯化反应得到靶向温度敏感性聚合物，最后制备聚合物胶束，应用于制备抗癌药物中可增溶疏水抗癌药物，具有长循环性和温度敏感性，在特定温度下突释所载药物，具有靶向性基团，能够靶向癌细胞，药物释放更加精准、高效，载体安全性高，药物释放效果可靠。解决现有技术中载体材料不安全、疏水药物难溶、药物载体与癌细胞的结合作用较弱、释放药物速度慢的问题。
Description
技术领域
本发明涉及高分子生物医药技术领域，具体为一种靶向温度敏感性聚合物胶束、制备方法及应用。
背景技术
肿瘤、风湿性关节炎等疾病危及人体健康和生命，提高治疗指数具有重要的现实意义。两亲性高分子聚合物作为纳米载药体受到广泛关注。两亲性高分子聚合物在水中可自发形成自组装结构：疏水端向内，亲水端向外，是具有典型核-壳结构的纳米粒子。疏水性药物依靠与纳米粒子中疏水性内核之间相互作用而进入纳米粒子疏水内核，形成包埋疏水性药物载药纳米粒子，成为一种新型药物释放系统。
缩水甘油醚可作为聚合物的温敏性基团和疏水基团，在当外界温度低于低临界溶液化温度(LCST)时呈膨胀状态，高于此温度时迅速释药。聚合物其疏水内核为药物储库，外核为亲水性，经静脉注射后，由于肿瘤部位的局部高温和渗透保留作用(EPR)，或辅以固体肿瘤部位局部加温，就可以实现局部开-关(“ON-OFF”)温度释药的控制。
聚乙二醇(PEG)具有很好的亲水性，还具有长循环性，可以避免网状内皮系统(RES)的摄取而提高对癌细胞的治疗指数，在纳米药物载体表面形成一层水合层，减少血液中蛋白质的粘附和单核吞噬细胞的清除，实现在肿瘤部位的定位释药和对肿瘤细胞的定点清除。虽然纳米药物载体在体内可以长时间循环，但与癌细胞的结合作用较弱，需要添加靶向配体增加对肿瘤部位的靶向作用。叶酸受体(FR)是与叶酸有非常高亲和力的肿瘤相关蛋白质，可通过内吞机制使表面富含叶酸的纳米药物载体进入癌细胞，进而高效的杀伤癌细胞。
目前，在大多数两亲性高分子聚合物载药系统中，存在载体材料安全性差，对增加疏水抗癌药物溶解性的效果较差，药物载体与癌细胞的结合作用较弱，在刺激环境下药物不能快速释放，释放量少，达不到良好的治疗效果的缺点。
发明内容
针对现有技术中存在的载体材料不安全、疏水药物难溶、药物载体与癌细胞的结合作用较弱、释放药物速度慢的问题，本发明提供一种靶向温度敏感性聚合物胶束、制备方法及应用。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供一种靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将可溶性淀粉与蒸馏水混合均匀，加碱搅拌进行碱化反应，并加入醚化试剂反应完全后，冷却至室温，调节pH值至6～7，经过滤，洗涤，干燥，得到中间产物Ⅰ；
将聚乙二醇、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合均匀，在室温下搅拌反应完全，除去二氯甲烷，加入四氢呋喃，萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ；
将中间产物Ⅰ和中间产物Ⅱ加入到DMSO中，搅拌均匀，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应完全，透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；
将中间产物Ⅲ、靶向试剂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶加入到DMSO中，在室温下搅拌反应，并依次在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；
将靶向温度敏感性聚合物溶解在DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。
优选地，在制备得到中间产物Ⅰ的过程中，可溶性淀粉与蒸馏水的质量比为1:(2～5)；所加碱为NaOH，可溶性淀粉、NaOH和醚化试剂的质量比为1:(0.1～0.5):(2.5～3)。
优选地，所述醚化剂为丁基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、丙基缩水甘油醚和异丙基缩水甘油醚中的一种或多种。
优选地，在制备得到中间产物Ⅱ的过程中，聚乙二醇与二氯甲烷的质量比为1：(20～30)；聚乙二醇、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1：(0.15～0.3)：(0.002～0.005)。
优选地，在制备得到中间产物Ⅲ的过程中，中间产物Ⅰ与DMSO的质量比为1:(50～60)；中间产物Ⅰ、中间产物Ⅱ、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1:(9～10):(0.72～0.8):(0.23～0.26)。
优选地，在制备得到靶向温度敏感性聚合物的过程中，中间产物Ⅲ与DMSO的质量比为1:(10～15)；中间产物Ⅲ、靶向试剂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1:(0.5～0.9):(0.5～0.8):(0.05～0.1)。
优选地，所述靶向试剂为叶酸、亚叶酸、二氢叶酸、四氢叶酸中的一种或多种。
优选地，在制备得到靶向温度敏感性聚合物胶束的过程中，靶向温度敏感性聚合物与DMSO质量比为1:(100～120)；采用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤。
一种利用上述的制备方法制备的靶向温度敏感性聚合物胶束，所述靶向温度敏感性聚合物胶束具有两亲性结构。
如上述的靶向温度敏感性聚合物胶束在制备抗癌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明一种靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，该方法通过将可溶性淀粉与蒸馏水混合均匀，加入NaOH，搅拌进行碱化反应，并加入醚化试剂反应完全后，制备得到中间产物Ⅰ；将聚乙二醇、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合均匀，反应完全后，除去二氯甲烷，萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ；将中间产物Ⅰ和中间产物Ⅱ加入到DMSO(二甲基亚砜)中，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应完全，透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；将中间产物Ⅲ、靶向试剂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶加入到DMSO中，在室温下搅拌反应，并依次在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；最后，将靶向温度敏感性聚合物溶解在DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。由上述制备过程可知，本发明制备的聚合物胶束以可溶性淀粉为原料，原料来源广，无毒、价格低廉，可有效降低药物载体的成本；其次，利用醚化反应及与聚乙二醇反应，得到亲水部分为聚乙二醇，疏水及温敏部分为缩水甘油醚的聚合物，使得制备的聚合物胶束具有较好的两亲性及长循环性，可以避免网状内皮系统的摄取。经检测，该聚合物胶束具有温度突释性，在当外界温度高于低临界溶液化温度时，可实现迅速释药。最后，通过与靶向试剂的酯化反应，赋予聚合物靶向癌细胞的特性。
本发明提供一种如上述的制备方法制备的靶向温度敏感性聚合物胶束，该聚合物胶束具有两亲性结构和靶向性基团，能够靶向癌细胞。
本发明还提供一种靶向温度敏感性聚合物胶束在制备抗癌药物中的应用。该聚合物胶束在制备抗癌药物中可增溶疏水抗癌药物中，具有长循环性和温度敏感性，在特定温度下突释所载药物，具有靶向性基团，能够靶向癌细胞，药物释放更加精准、高效，载体安全性高，药物释放效果可靠。
附图说明
图1为本发明实施例中制备的靶向温度敏感性聚合物胶束载阿霉素靶向温度敏感性聚合物胶束的在37℃和41℃的体外释放曲线图。
图2为本发明实施例中制备的靶向温度敏感聚合物胶束毒性测试图；图中，A为靶向温度敏感聚合物胶束对L929细胞的毒性测试，B为靶向温度敏感聚合物胶束对Hela细胞的毒性测试。
图3为实施例中游离的阿霉素(DOX)、载药温度敏感聚合物胶束和载药靶向温度敏感聚合物胶束对Hela细胞的细胞毒性曲线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。
在本发明实施例的描述中，需要说明的是，若出现术语“上”、“下”、“水平”、“内”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，或者是该发明产品使用时惯常摆放的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
此外，若出现术语“水平”，并不表示要求部件绝对水平，而是可以稍微倾斜。如“水平”仅仅是指其方向相对“竖直”而言更加水平，并不是表示该结构一定要完全水平，而是可以稍微倾斜。
在本发明实施例的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，若出现术语“设置”、“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明公开了一种靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤：
S1：将可溶性淀粉与蒸馏水混合均匀，加入NaOH，搅拌进行碱化反应，并加入醚化试剂反应完全后，冷却至室温，调节pH值至7，经过滤，洗涤，干燥，得到中间产物Ⅰ，具体操作为：
将可溶性淀粉与蒸馏水按质量比为1:(2～5)混合均匀，并加入NaOH，在75℃～85℃下搅拌进行碱化反应1～2h，加入醚化试剂反应5～7h，冷却至室温，采用冰醋酸调节pH值至6～7，经过滤，丙酮洗涤，干燥，得到中间产物Ⅰ；其中，可溶性淀粉、NaOH和醚化试剂的质量比为1:(0.1～0.5):(2.5～3)；所述醚化剂为丁基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、丙基缩水甘油醚和异丙基缩水甘油醚中的一种或多种。
S2：将聚乙二醇、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合均匀，在室温下搅拌反应完全，除去二氯甲烷，加入四氢呋喃，萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ，具体操作为：
将聚乙二醇、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶按质量比为1:(0.15～0.3)：(0.002～0.005)与二氯甲烷混合均匀，室温下搅拌反应48～72h，经旋蒸除去二氯甲烷，加入四氢呋喃，采用乙醚萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ，其中，聚乙二醇与二氯甲烷的质量比为1:(20～30)；所述四氢呋喃质量为聚乙二醇的10倍。
S3：将中间产物Ⅰ和中间产物Ⅱ加入到DMSO中，搅拌均匀，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应完全，透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ，具体操作为：
将中间产物Ⅰ和中间产物Ⅱ加入到DMSO中，搅拌均匀，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应48h。经透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；其中，中间产物Ⅰ与DMSO的质量比为1:(50～60)；中间产物Ⅰ、中间产物Ⅱ、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1:(9～10):(0.72～0.8):(0.23～0.26)。
S4：将中间产物Ⅲ、靶向试剂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶加入到DMSO中，在室温下搅拌反应，并依次在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物，具体操作为：
将中间产物Ⅲ、靶向试剂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶加入到DMSO中，在室温下搅拌反应48～72h，然后，分别在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；其中，中间产物Ⅲ与DMSO的质量比为1:(10～15)；中间产物Ⅲ、靶向试剂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1:(0.5～0.9):(0.5～0.8):(0.05～0.1)；所述靶向试剂为叶酸、亚叶酸、二氢叶酸、四氢叶酸中的一种或多种。
S5：将靶向温度敏感性聚合物与DMSO质量比为1:(100～120)靶向温度敏感性聚合物溶解在DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束，具体操作为：
按质量比为1:(100～120)将靶向温度敏感性聚合物溶解在DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。
实施例1
将5g可溶性淀粉与10mL蒸馏水混合均匀，加入0.5g NaOH，在75℃下搅拌碱化反应1h，加入12.5g丁基缩水甘油醚反应5h，冷却至室温，利用冰醋酸将pH值调节至7，经过滤，丙酮洗涤，干燥，得到中间产物Ⅰ；
将3.8g聚乙二醇、0.57g丁二酸酐、0.0076g的4-二甲氨基吡啶与76mL二氯甲烷混合均匀，在室温下搅拌反应48h，经旋蒸除去二氯甲烷，加入四氢呋喃，采用乙醚萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ；
将1g中间产物Ⅰ和9g中间产物Ⅱ加入到50mL的DMSO中，搅拌均匀，依次加入0.72g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.23g的4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应48h，经透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；
将1g中间产物Ⅲ、0.5g叶酸、0.5g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.05g的4-二甲氨基吡啶加入到10mL的DMSO中，在室温下搅拌反应48h。分别在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；
将10mg靶向温度敏感性聚合物溶解在1mL的DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。
实施例2
将5g可溶性淀粉与15mL蒸馏水混合均匀，加入1g NaOH，在80℃下搅拌碱化反应2h，加入13.5g叔丁基缩水甘油醚反应5.5h，冷却至室温，利用冰醋酸将pH值调节至7，经过滤，丙酮洗涤，干燥，得到中间产物Ⅰ；
将3.8g聚乙二醇、0.57g丁二酸酐、0.0114g的4-二甲氨基吡啶与91mL二氯甲烷混合均匀，在室温下搅拌反应50h，经旋蒸除去二氯甲烷，加入四氢呋喃，采用乙醚萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ；
将1g中间产物Ⅰ和9.2g中间产物Ⅱ加入到52mL的DMSO中，搅拌均匀，依次加入0.74g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.24g的4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应48h，经透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；
将1g中间产物Ⅲ、0.6g亚叶酸、0.6g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.07g的4-二甲氨基吡啶加入到12mL的DMSO中，在室温下搅拌反应55h，反应结束后分别在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；
将10mg靶向温度敏感性聚合物溶解在1.05mL的DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。
实施例3
将5g可溶性淀粉与20mL蒸馏水混合均匀，加入1.5g NaOH，在78℃下搅拌碱化反应1.5h，加入14.5g丙基缩水甘油醚反应6h，冷却至室温，利用冰醋酸将pH值调节至7，经过滤，丙酮洗涤，干燥，得到中间产物Ⅰ；
将3.8g聚乙二醇、0.95g丁二酸酐、0.0152g的4-二甲氨基吡啶与106mL二氯甲烷混合均匀，在室温下搅拌反应48h，经旋蒸除去二氯甲烷，加入四氢呋喃，采用乙醚萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ；
将1g中间产物Ⅰ和9.6g中间产物Ⅱ加入到50mL的DMSO中，搅拌均匀，依次加入0.76g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.23g的4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应65h，经透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；
将1g中间产物Ⅲ、0.8g二氢叶酸、0.8g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.08g的4-二甲氨基吡啶加入到10mL的DMSO中，在室温下搅拌反应48h，分别在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；
将10mg靶向温度敏感性聚合物溶解在1.15mL的DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。
实施例4
将5g可溶性淀粉与10mL蒸馏水混合均匀，加入2.5g NaOH，在75℃下搅拌碱化反应2h，加入15g异丙基缩水甘油醚反应7h，冷却至室温，利用冰醋酸将pH值调节至7，经过滤，丙酮洗涤，干燥，得到中间产物Ⅰ；
将3.8g聚乙二醇、1.14g丁二酸酐、0.019g的4-二甲氨基吡啶与114mL二氯甲烷混合均匀，在室温下搅拌反应72h，经旋蒸除去二氯甲烷，加入四氢呋喃，采用乙醚萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ；
将1g中间产物Ⅰ和10g中间产物Ⅱ加入到50mL的DMSO中，搅拌均匀，依次加入0.8g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.26g的4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应68h，经透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；
将1g中间产物Ⅲ、0.9g四氢叶酸、0.9g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.1g的4-二甲氨基吡啶加入到10mL的DMSO中，在室温下搅拌反应48h，分别在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；
将10mg靶向温度敏感性聚合物溶解在1.2mL的DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。
本发明提供一种如上述的制备方法制备的靶向温度敏感性聚合物胶束，该聚合物胶束具有两亲性结构和靶向性基团，能够靶向癌细胞。
本发明还提供一种如上述靶向温度敏感性聚合物胶束在制备抗癌药物中的应用。
以实施例1中制备的靶向温度敏感性聚合物胶束为例，将靶向温度敏感性聚合物胶束作为抗癌药物载体的应用方法如下：将10mg的靶向温度敏感性聚合物胶束和4mg的抗癌药物模型阿霉素溶解于15mL的DMSO中分散均匀后，将溶液转移到透析袋中，蒸馏水透析2天，期间每6h更换一次水，得到负载药物的靶向温度敏感性聚合物胶束溶液。
参见图1，对载阿霉素靶向温度敏感性聚合物胶束的体外释放测试，研究载药靶向温度敏感性聚合物胶束在人体内环境温度37℃和41℃下对阿霉素的释放。介质中释放阿霉素的量可通过紫外/可见分光光度计于233nm处测定。可见，载药靶向温度敏感性聚合物胶束在37℃环境下的释放呈缓释状态，而在41℃呈突释状态，并且在41℃时最终有大约85％阿霉素从该聚合物胶束中释放，这远高于在37℃时阿霉素的释放，能达到更好的药物治疗效果，说明该聚合物胶束具有温度突释性，在当外界温度高于低临界溶液化温度时，可实现迅速释药。
参见图2和图3，细胞毒性测试选用人体成纤维细胞(L929 cells)和人宫颈癌细胞(Hela cells)进行，L929细胞和Hela细胞分别培养在加有10％胎牛血清(EBS)的DMEM培养基中，放于37℃，5％CO2，相对湿度为90％的培养箱中培养。选择处干生长活跃期的细胞接种干每孔含100uLDMEM培养基的96孔板中，培养24h。
配置一定浓度的待测样品溶液：靶向温度敏感性聚合物胶束，1000mg/L；靶向温度敏感胶束，1000mg/L；阿霉素，30mg/L；载药靶向温度敏感性聚合物胶束，阿霉素，30mg/L；载药靶向温度敏感性聚合物胶束，阿霉素，30mg/L；阿霉素浓度为30mg将一系列不同浓度样品溶液加入到96孔板中，继续培养48h；接着加入25μL的MTT试剂，进一步培养4h后，用酶标仪在570nm下测量对应的吸光度。按照如下公式计算细胞存活率：
细胞存活率(Cell viability)(％)＝[A]test/[A]control×100％
式中，[A]test为加有待测样品条件下测得的吸光度，[A]control为不加样品空白对照条件下测得的吸光度，每个样品测试三次，取其平均值。
结果表明，两种聚合物胶束具有较低的毒性和良好的生物相容性。
游离的阿霉素(DOX)、载药靶向温度敏感性聚合物胶束和载药温度敏感胶束对Hela细胞的毒性测试结果表明随着阿霉素浓度的增加，样品杀死癌细胞的能力不断增强，而且，在相同阿霉素浓度下载药靶向温度敏感性聚合物胶束比游离阿霉素具有更强杀死癌细胞的能力，说明载药靶向温度敏感性聚合物胶束具有最强的抗癌效果。
综上所述，本发明提供一种靶向温度敏感性聚合物胶束、制备方法及应用，制备的聚合物胶束具有温度突释性，在当外界温度高于低临界溶液化温度时，可实现迅速释药，且具有靶向性基团，能够靶向癌细胞，药物释放更加精准、高效，载体安全性高，药物释放效果可靠。
以上所述的仅仅是本发明的较佳实施例，并不用以对本发明的技术方案进行任何限制，本领域技术人员应当理解的是，在不脱离本发明精神和原则的前提下，该技术方案还可以进行若干简单的修改和替换，这些修改和替换也均属于权利要求书所涵盖的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将可溶性淀粉与蒸馏水混合均匀，加碱搅拌进行碱化反应，并加入醚化试剂反应完全后，冷却至室温，调节pH值至6～7，经过滤，洗涤，干燥，得到中间产物Ⅰ；
将聚乙二醇、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶与二氯甲烷混合均匀，在室温下搅拌反应完全，除去二氯甲烷，加入四氢呋喃，萃取，真空干燥，得到中间产物Ⅱ；
将中间产物Ⅰ和中间产物Ⅱ加入到DMSO中，搅拌均匀，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌反应完全，透析，过滤，干燥，得到中间产物Ⅲ；
将中间产物Ⅲ、靶向试剂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶加入到DMSO中，在室温下搅拌反应，并依次在DMSO溶液及蒸馏水中透析，冷冻干燥，得到靶向温度敏感性聚合物；
将靶向温度敏感性聚合物溶解在DMSO溶液中，分散均匀，然后经蒸馏水透析，过滤，得到靶向温度敏感性聚合物胶束。
2.根据权利要求1所述的靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，在制备得到中间产物Ⅰ的过程中，可溶性淀粉与蒸馏水的质量比为1:(2～5)；所加碱为NaOH，可溶性淀粉、NaOH和醚化试剂的质量比为1:(0.1～0.5):(2.5～3)。
3.根据权利要求1所述的靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述醚化剂为丁基缩水甘油醚、叔丁基缩水甘油醚、丙基缩水甘油醚和异丙基缩水甘油醚中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，在制备得到中间产物Ⅱ的过程中，聚乙二醇与二氯甲烷的质量比为1：(20～30)；聚乙二醇、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1：(0.15～0.3)：(0.002～0.005)。
5.根据权利要求1所述的靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，在制备得到中间产物Ⅲ的过程中，中间产物Ⅰ与DMSO的质量比为1:(50～60)；中间产物Ⅰ、中间产物Ⅱ、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1:(9～10):(0.72～0.8):(0.23～0.26)。
6.根据权利要求1所述的靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，在制备得到靶向温度敏感性聚合物的过程中，中间产物Ⅲ与DMSO的质量比为1:(10～15)；中间产物Ⅲ、靶向试剂、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1:(0.5～0.9):(0.5～0.8):(0.05～0.1)。
7.根据权利要求1所述的靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，所述靶向试剂为叶酸、亚叶酸、二氢叶酸、四氢叶酸中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的靶向温度敏感性聚合物胶束的制备方法，其特征在于，在制备得到靶向温度敏感性聚合物胶束的过程中，靶向温度敏感性聚合物与DMSO质量比为1:(100～120)；采用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤。
9.利用根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制备的靶向温度敏感性聚合物胶束，其特征在于，所述靶向温度敏感性聚合物胶束具有两亲性结构。
10.如权利要求9所述的靶向温度敏感性聚合物胶束在制备抗癌药物中的应用。
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