CN115708807A - 负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法及药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法及药物制剂，所述负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法包括以下步骤：S10、对天然淀粉进行弱酸水解，获得酸解淀粉，然后将所述酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐反应，以在淀粉分子链上引入疏水基团，得到OSA淀粉；S20、将所述OSA淀粉溶于二甲基亚砜中，然后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到OSA淀粉纳米胶束溶液；S30、向所述OSA淀粉纳米胶束溶液中加入亚硒酸和抗坏血酸，搅拌混合后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到负载纳米硒的淀粉纳米胶束溶液。本发明通过使淀粉自组装纳米胶束均匀装载硒纳米粒子，能够提高纳米硒的生物活性和结构稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及一种负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法及药物制剂。
背景技术
硒是人体生命中必需的微量元素，是体内多种含硒酶的重要组成成分，具有抗氧化、抗菌、抗炎等重要的生理功能，引发了越来越多的关注。然而，硒化物的有效剂量和毒性剂量之间的极窄范围极大限制了它的实际应用。近年来，部分研究人员利用纳米技术制备了单质硒，与传统有机硒和无机硒相比，纳米尺寸的硒具有低毒性，高生物活性，高生物利用度等优点，即使是零价硒也可以直接被人体吸收，在较低剂量下就可以实现多种生理功能。然而，纳米硒表面能量高，在没有稳定剂对其进行分散的情况下，裸露的纳米硒不稳定，易聚集，导致其粒径增大至微米级，从而致使其生物利用度下降。
发明内容
本发明的主要目的是提出一种负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法及药物制剂，旨在提供一种稳定性更好、生物学活性更高的纳米硒医用材料。
为实现上述目的，本发明提出一种负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法，包括以下步骤：
S10、对天然淀粉进行弱酸水解，获得酸解淀粉，然后将所述酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐反应，以在淀粉分子链上引入疏水基团，得到OSA淀粉；
S20、将所述OSA淀粉溶于二甲基亚砜中，然后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到OSA淀粉纳米胶束溶液；
S30、向所述OSA淀粉纳米胶束溶液中加入亚硒酸和抗坏血酸，搅拌混合后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到负载纳米硒的淀粉纳米胶束溶液。
可选地，步骤S10包括：
S11、将天然淀粉加入到HCl溶液中进行弱酸水解，反应完成后调节pH至呈中性，再洗涤、干燥、研磨、过筛，得到酸解淀粉；
S12、将所述酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆，将辛烯基琥珀酸酐添加至所述淀粉浆中，同时加入NaOH使溶液的pH保持在8.5～9.0之间，反应完毕后洗涤、干燥、研磨、过筛，得到OSA淀粉。
可选地，步骤S10中：
所述酸解淀粉和所述辛烯基琥珀酸酐的质量比为1～3:1～4。
可选地，步骤S20中：
所述透析袋的截留分子量为8～14kDa，所述微孔膜的滤孔孔径为0.45μm。
可选地，步骤S30包括：
向所述OSA淀粉纳米胶束溶液中加入亚硒酸水溶液和抗坏血酸水溶液，于400～600rpm的转速下恒速磁力搅拌5～15min，然后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到负载纳米硒的淀粉纳米胶束溶液。
可选地，步骤S30中：
所述OSA淀粉纳米胶束溶液中OSA淀粉的浓度为0.1～7mg/mL，所述亚硒酸水溶液中亚硒酸的浓度为20～30mM，所述抗坏血酸水溶液中抗坏血酸的浓度为70～80mM，所述OSA淀粉纳米胶束溶液、亚硒酸水溶液和抗坏血酸水溶液的体积比为2:1:1；和/或，
所述透析袋的截留分子量为8～14kDa，所述微孔膜的滤孔孔径为0.45μm。
可选地，步骤S20包括：
将叶酸溶于二甲基亚砜中，使用碳化二亚胺盐酸盐和羟基丁二酰亚胺对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液；
将所述OSA淀粉加入至所述活化叶酸溶液中，搅拌反应，得到复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液。
可选地，将叶酸溶于二甲基亚砜中，使用碳化二亚胺盐酸盐和羟基丁二酰亚胺对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液的步骤中：
所述叶酸、碳化二亚胺盐酸盐和羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～3:1～3。可选地，所述OSA淀粉、活化叶酸溶液、亚硒酸水溶液和抗坏血酸水溶液的体积比为10:0.1～2:5:5。
进一步地，本发明还提出一种药物制剂，所述药物制剂包括淀粉纳米胶束材料，所述淀粉纳米胶束材料由如上所述的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法制得。
本发明提供的技术方案中，先将天然淀粉进行弱酸水解后制成两亲性的OSA淀粉，然后将所述OSA淀粉溶于二甲基亚砜中制成OSA淀粉纳米胶束溶液，再加入亚硒酸和抗坏血酸混合，制得负载纳米硒的自组装淀粉纳米胶束材料；如此，淀粉自组装纳米胶束均匀装载硒纳米粒子，能够提高纳米硒的生物活性和结构稳定性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅为本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明提供的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法的第一实施例的流程示意图；
图2(a)和图2(b)为本发明制备的不同取代度的OSA淀粉的接触角测试图；
图3(a)至图3(d)依次为本发明制备的不同取代度的OSA淀粉纳米胶束的宏观图片、丁达尔效应、尺寸分布和Zeta电位测试图；
图4(a)至图4(g)及图4(i)、图4(j)分别为本发明提供的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法中，不同取代度、初始水添加量和OSA淀粉浓度对制得的OSAS-Se纳米胶束的影响；
图5为本发明制备的OSAS-Se纳米胶束和OSAS-Se-FA纳米胶束的TEM图像和元素EDS的元素分析图；
图6(a)至图6(h)分别为本发明制备的OSAS-Se纳米胶束和OSAS-Se-FA纳米胶束在不同稀释倍数、温度、pH和盐离子浓度条件下的稳定性测试图；
图7(a)和图7(b)分别为本发明制备的OSAS-Se纳米胶束和OSAS-Se-FA纳米胶束对DPPH和ABTS的清除能力测试图；
图8为本发明制备的OSAS-Se纳米胶束和OSAS-Se-FA纳米胶束的细胞毒性测试图。
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，全文中出现的“和/或”的含义，包括三个并列的方案，以“A和/或B”为例，包括A方案、或B方案、或A和B同时满足的方案。此外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
近年来，部分研究人员利用纳米技术制备了单质硒，与传统有机硒和无机硒相比，纳米尺寸的硒具有低毒性，高生物活性，高生物利用度等优点，即使是零价硒也可以直接被人体吸收，在较低剂量下就可以实现多种生理功能。然而，纳米硒表面能量高，在没有稳定剂对其进行分散的情况下，裸露的纳米硒不稳定，易聚集，导致其粒径增大至微米级，从而致使其生物利用度下降。
鉴于此，本发明提出一种提高纳米硒生物活性和稳定性的方法，以淀粉基自组装纳米胶束作为活性物质的载体，制成负载纳米硒的淀粉纳米胶束，利用胶束特殊的壳核结构有效地包埋疏水性化合物，并且利用淀粉基自组装纳米胶束具有亲水性的外壳，从而在体内具有延长活性物质的循环时间、增加血浆半衰期的特性，且自组装胶束还具有载药范围广、结构稳定、良好的组织渗透性和体内滞留时间的特点。图1所示为本发明提供的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法的第一实施例，具体包括以下步骤：
步骤S10、对天然淀粉进行弱酸水解，获得酸解淀粉，然后将所述酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐反应，以在淀粉分子链上引入疏水基团，得到OSA淀粉；
步骤S20、将所述OSA淀粉溶于二甲基亚砜中，然后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到OSA淀粉纳米胶束溶液；
步骤S30、向所述OSA淀粉纳米胶束溶液中加入亚硒酸和抗坏血酸，搅拌混合后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到负载纳米硒的淀粉纳米胶束溶液。
本发明提供的技术方案中，先将天然淀粉进行弱酸水解后制成两亲性的OSA淀粉，然后将所述OSA淀粉溶于二甲基亚砜中制成OSA淀粉纳米胶束溶液，再加入亚硒酸和抗坏血酸混合，制得负载纳米硒的自组装淀粉纳米胶束材料；如此，淀粉自组装纳米胶束均匀装载硒纳米粒子，能够提高纳米硒的生物活性和结构稳定性。同时，本发明提供的制备方法还具有制备成本低廉、设备简单，便于推广的优点，且所用基材为天然淀粉，环保、天然、无毒，具有良好的降解性和生物相容性。
在本发明的一些实施例中，所述天然淀粉为天然玉米淀粉。另外，对所述天然淀粉进行弱酸水解的酸为HCl溶液。
具体地，在本发明的一些实施例中，将所述天然淀粉制成OSA淀粉的方式包括以下步骤：
步骤S11、将天然淀粉加入到HCl溶液中进行弱酸水解，反应完成后调节pH至呈中性，再洗涤、干燥、研磨、过筛，得到酸解淀粉；
步骤S12、将所述酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆，将辛烯基琥珀酸酐添加至所述淀粉浆中，同时加入NaOH使溶液的pH保持在8.5～9.0之间，反应完毕后洗涤、干燥、研磨、过筛，得到OSA淀粉。
首先，称取一定量的天然淀粉，加入到HCl溶液中，于45～55℃恒温搅拌5～7h对淀粉进行弱酸水解，待反应完成后调节溶液的pH值至呈中性，然后用70％的乙醇洗涤三次后在35～45℃的烘箱中干燥20～30h，然后研磨并过100目筛，得到酸解淀粉。接着，将制得的酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆，将辛烯基琥珀酸酐(OctenylsuccinicAnhydride，OSA)在2h内缓慢添加到所述淀粉浆中，并通过添加NaOH使溶液的pH值保持在8.5～9.0之间，然后于45～55℃下搅拌反应2～4h，反应完成后用95％的乙醇洗涤三次，再在35～45℃的烘箱中干燥20～30h，研磨并过100目筛，得到OSA淀粉。经过上述步骤之后，淀粉分子链上被引入疏水基团，从而得到不同取代度的OSA淀粉。
具体地，在本发明的一些实施例中，将所述天然淀粉加入至所述HCl溶液中时，其添加比例例如可以是每100g所述天然淀粉对应加入至500～600mL的所述HCl溶液中，所述HCl溶液的浓度例如可以为0.6～0.8mol/L。另外，所述酸解淀粉和所述辛烯基琥珀酸酐的质量比为1～3:1～4，例如为1:4、2:4、3:4、1:1、2:1、3:1等等。通过加入NaOH使溶液pH值保持在8.5～9.0之间例如可以是添加浓度为2～4mol/L的NaOH溶液。
在本发明的一些实施例中，步骤S20将所述OSA淀粉溶于二甲基亚砜中的方式例如可以为：将所述OSA淀粉加入至二甲基亚砜中，沸水浴20～40min使其完全溶解。然后，将溶液转移至透析袋并放入蒸馏水中，透析40～60h后通过微孔膜滤除杂质和未反应完的物质。进一步地，所述透析袋的截留分子量为8～14kDa，所述微孔膜的滤孔孔径为0.45μm。
在本发明的一些实施例中，步骤S30中向所述OSA淀粉纳米胶束溶液中加入亚硒酸和抗坏血酸的方式例如可以是直接添加一定浓度的亚硒酸水溶液和抗坏血酸水溶液。具体地，步骤S30包括：
向所述OSA淀粉纳米胶束溶液中加入亚硒酸水溶液和抗坏血酸水溶液，于400～600rpm的转速下恒速磁力搅拌5～15min，然后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到负载纳米硒的淀粉纳米胶束溶液。
进一步地，在本发明的一些实施例中，步骤S30中各物质的混合比例为：所述OSA淀粉纳米胶束溶液中OSA淀粉的浓度为0.1～7mg/mL，所述亚硒酸水溶液中亚硒酸的浓度为20～30mM，所述抗坏血酸水溶液中抗坏血酸的浓度为70～80mM，所述OSA淀粉纳米胶束溶液、亚硒酸水溶液和抗坏血酸水溶液的体积比为2:1:1。
在本发明的一些实施例中，步骤S30中：所述透析袋的截留分子量为8～14kDa，使用所述透析袋进行透析的时间为40～60h，所述微孔膜的滤孔孔径为0.45μm。如此，通过所述透析袋和所述微孔膜充分滤除杂质和未反应完的物质。
本发明上述实施例所制得的产物为负载纳米硒的自组装淀粉OSA纳米胶束溶液(在下文中均简称为OSA-Se纳米胶束)，具有载药范围广、结构稳定、良好的组织渗透性和体内滞留时间特点。在本发明的第二实施例中，还可以在所述OSA-Se纳米胶束的基础上，进一步对其进行表面修饰，通过表面修饰的方式使胶束具有特异性靶向的特性。由于癌细胞表面会过度表达一些特异性的受体，如余额三受体、转铁蛋白受体等，利用可与这些受体特异性结合的配体对纳米硒进行修饰，可使纳米硒具有主动靶向能力，从而提高其抗癌效果并降低对正常细胞的毒副作用。
具体地，在本发明的第二实施例中，步骤S20包括：
步骤S21、将叶酸溶于二甲基亚砜中，使用碳化二亚胺盐酸盐和羟基丁二酰亚胺对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液；
步骤S22、将所述OSA淀粉加入至所述活化叶酸溶液中，搅拌反应，得到复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液。
称取一定量的叶酸(FA)溶解于二甲基亚砜中，然后在磁力搅拌作用下加入碳化二亚胺盐酸盐(NHS)和羟基丁二酰亚胺(EDC·HCl)，在室温下以400～600rpm的转速搅拌反应20～30h，以对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液；然后，将所述OSA淀粉加入至所述活化叶酸溶液中，继续搅拌反应3～5h，得到复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液。接着，再按照步骤S30，将所述复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液与亚硒酸和抗坏血酸混合反应，即制得复合叶酸且负载纳米硒的自组装淀粉OSA纳米胶束溶液(在下文中均简称为OSA-Se-FA纳米胶束)。
进一步地，在本发明的一些实施例中，所述叶酸、碳化二亚胺盐酸盐和羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～3:1～3，优选为1:2:2。
另外，所述OSA淀粉、活化叶酸溶液、亚硒酸水溶液和抗坏血酸水溶液的体积比为10:0.1～2:5:5。
具体地，以下图2(a)和图2(b)所示为本发明制备的不同取代度的OSA淀粉(步骤S10制得)的接触角测试图，图2中，“OSAS-0.012、OSAS-0.017、OSAS-0.025、OSAS-0.031、OSAS-0.072、OSAS-0.086”依次表示取代度分别为0.012、0.017、0.025、0.031、0.072、0.086的OSA淀粉。由图2可以看出，经过步骤S10处理后形成了两亲性的OSA淀粉且取代度越大，疏水性越高。
图3(a)至图3(d)所示依次为本发明制备的不同取代度的OSA淀粉纳米胶束(步骤S20制得)的宏观图片、丁达尔效应、尺寸分布和Zeta电位测试图，图中标识“Starch、ACHS、OSAS-0.012、OSAS-0.017、OSAS-0.025、OSAS-0.031、OSAS-0.072、OSAS-0.086”依次表示淀粉，酸解淀粉，以及取代度分别为0.012、0.017、0.025、0.031、0.072、0.086的OSA淀粉(下文所有图中涉及同样标示均代表相同含义)。由图3(a)至图3(d)可以看出，本发明实施例制得的OSA淀粉纳米胶束尺寸均匀，直径分布在纳米级，具有良好的稳定性。
图4(a)至图4(g)及图4(i)、图4(j)所示分别为本发明提供的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法中，不同取代度、初始水添加量和OSA淀粉浓度对制得的OSAS-Se纳米胶束的影响，其中，图4(a)、图4(b)、图4(c)分别为不同取代度、初始水添加量(图中从左至右依次为S20中透析袋中水的添加量为1mL、3mL、5mL、7mL、9mL)和OSA淀粉浓度(步骤S20中OSA淀粉浓度分别为0.1mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL)对OSAS-Se纳米胶束外观的影响，图4(d)、图4(e)、图4(f)分别为不同取代度、初始水添加量和OSA淀粉浓度对OSAS-Se纳米胶束尺寸分分布的影响，图4(g)、图4(i)、图4(j)分别为不同取代度、初始水添加量和OSA淀粉浓度对OSAS-Se纳米Zeta电位的影响。由图4(a)至图4(g)及图4(i)、图4(j)可以看出，取代度为0.031、OSA淀粉浓度为5mg/mL时合成的OSA-Se纳米胶束的粒径最小，Zeta电位绝对值最高、稳定性最好。
图5中第一排和第二排所示分别为本发明制备的OSAS-Se纳米胶束和OSAS-Se-FA纳米胶束的TEM图像和元素EDS的元素分析图，说明纳米硒成功负载在淀粉纳米胶束中心。
图6(a)至图6(h)所示分别为本发明制备的OSAS-Se纳米胶束和OSAS-Se-FA纳米胶束在不同稀释倍数、温度、pH和盐离子浓度条件下的稳定性测试图，可以看出，纳米胶束在不同的稀释倍数、温度和盐离子环境下具有较好的稳定性，说明本发明制得的OSAS-Se纳米胶束和OSAS-Se-FA纳米胶束具有广泛的应用范围。
图7(a)和图7(b)所示分别为本发明制备的OSAS-Se纳米胶束和OSAS-Se-FA纳米胶束对DPPH和ABTS的清除能力测试图；说明本发明制得的OSAS-Se纳米胶束和OSAS-Se-FA纳米胶束具有较好的抗氧化性。
图8所示为本发明制备的OSAS-Se纳米胶束和OSAS-Se-FA纳米胶束的细胞毒性测试图，由图8可以看出，由于叶酸的特异性结合作用，OSAS-Se-FA纳米胶束对Hela细胞的毒性较高，说明叶酸修饰能提高纳米硒对肿瘤细胞的生物活性。
本发明还提出一种药物制剂，所述药物制剂包括但不限于为补硒剂、靶向药物等，所述药物制剂包括淀粉纳米胶束材料，所述淀粉纳米胶束材料的制备方法参照上述实施例。需要说明的是，由于本发明提供的药物制剂采用了上述淀粉纳米胶束材料的制备方法的所有实施例，因此至少具有上述实施例所带来的全部有益效果在此不再一一赘述。
以下结合具体实施例和附图对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)称取100g天然玉米淀粉，加入到530mL浓度为0.68mol/L的HCl溶液中，于50℃恒温搅拌6h对淀粉进行弱酸水解，待反应完成后调节溶液的pH值至呈中性，然后用70％的乙醇洗涤三次后在40℃的烘箱中干燥24h，然后研磨并过100目筛，得到酸解淀粉。
(2)将制得的酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆(酸解淀粉浓度为35wt％)，然后将辛烯基琥珀酸酐(酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐的质量比为1:4)在2h内缓慢添加到所述淀粉浆中，并添加浓度为3mol/L的NaOH溶液使淀粉浆的pH值保持在8.5～9.0之间，然后于50℃下搅拌反应3h，反应完成后用95％的乙醇洗涤三次，再在40℃的烘箱中干燥24h，研磨并过100目筛，得到OSA淀粉。
(3)取50mg制得的OSA淀粉加入至10mL的二甲基亚砜中，沸水浴30min使其完全溶解，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析48h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到自组装OSA淀粉纳米胶束溶液。
(4)取10mL制得的OSA淀粉纳米胶束溶液，向其中依次添加5mL物质的量浓度为25mM的亚硒酸水溶液和5mL物质的量浓度为75mM的抗坏血酸水溶液，于500rpm下恒速磁力搅拌10min，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析48h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到OSAS-Se纳米胶束溶液。
实施例2
(1)称取100g天然玉米淀粉，加入到500mL浓度为0.6mol/L的HCl溶液中，于45℃恒温搅拌7h对淀粉进行弱酸水解，待反应完成后调节溶液的pH值至呈中性，然后用70％的乙醇洗涤三次后在35℃的烘箱中干燥30h，然后研磨并过100目筛，得到酸解淀粉。
(2)将制得的酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆(酸解淀粉浓度为35wt％)，然后将辛烯基琥珀酸酐(酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐的质量比为1:2)在2h内缓慢添加到所述淀粉浆中，并添加浓度为4mol/L的NaOH溶液使淀粉浆的pH值保持在8.5～9.0之间，然后于45℃下搅拌反应4h，反应完成后用95％的乙醇洗涤三次，再在35℃的烘箱中干燥30h，研磨并过100目筛，得到OSA淀粉。
(3)取50mg制得的OSA淀粉加入至10mL的二甲基亚砜中，沸水浴20min使其完全溶解，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析40h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到自组装OSA淀粉纳米胶束溶液。
(4)取10mL制得的OSA淀粉纳米胶束溶液，向其中依次添加5mL物质的量浓度为20mM的亚硒酸水溶液和5mL物质的量浓度为70mM的抗坏血酸水溶液，于400rpm下恒速磁力搅拌15min，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析40h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到OSAS-Se纳米胶束溶液。
实施例3
(1)称取100g天然玉米淀粉，加入到600mL浓度为0.8mol/L的HCl溶液中，于55℃恒温搅拌5h对淀粉进行弱酸水解，待反应完成后调节溶液的pH值至呈中性，然后用70％的乙醇洗涤三次后在45℃的烘箱中干燥20h，然后研磨并过100目筛，得到酸解淀粉。
(2)将制得的酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆(酸解淀粉浓度为35wt％)，然后将辛烯基琥珀酸酐(酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐的质量比为3:4)在2h内缓慢添加到所述淀粉浆中，并添加浓度为2mol/L的NaOH溶液使淀粉浆的pH值保持在8.5～9.0之间，然后于55℃下搅拌反应2h，反应完成后用95％的乙醇洗涤三次，再在45℃的烘箱中干燥20h，研磨并过100目筛，得到OSA淀粉。
(3)取50mg制得的OSA淀粉加入至10mL的二甲基亚砜中，沸水浴40min使其完全溶解，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析60h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到自组装OSA淀粉纳米胶束溶液。
(4)取10mL制得的OSA淀粉纳米胶束溶液，向其中依次添加5mL物质的量浓度为30mM的亚硒酸水溶液和5mL物质的量浓度为80mM的抗坏血酸水溶液，于600rpm下恒速磁力搅拌5min，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析60h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到OSAS-Se纳米胶束溶液。
实施例4
(1)称取100g天然玉米淀粉，加入到550mL浓度为0.63mol/L的HCl溶液中，于50℃恒温搅拌6h对淀粉进行弱酸水解，待反应完成后调节溶液的pH值至呈中性，然后用70％的乙醇洗涤三次后在40℃的烘箱中干燥24h，然后研磨并过100目筛，得到酸解淀粉。
(2)将制得的酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆(酸解淀粉浓度为35wt％)，然后将辛烯基琥珀酸酐(酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐的质量比为1:1)在2h内缓慢添加到所述淀粉浆中，并添加浓度为3mol/L的NaOH溶液使淀粉浆的pH值保持在8.5～9.0之间，然后于40℃下搅拌反应3h，反应完成后用95％的乙醇洗涤三次，再在40℃的烘箱中干燥24h，研磨并过100目筛，得到OSA淀粉。
(3)取50mg叶酸(FA)溶于15mL的二甲基亚砜中，然后在磁力搅拌作用下加入碳化二亚胺盐酸盐(NHS)和羟基丁二酰亚胺(EDC·HCl)(FA、NHS、EDC·HCl的摩尔比为1:2:2)，在室温下以500rpm的转速搅拌反应24h，以对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液；然后，取0.1mL制得的活化叶酸溶液加入至10mL的OSA淀粉溶液中，继续搅拌反应4h，得到复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液。
(4)取10mL制得的复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液，向其中依次添加5mL物质的量浓度为25mM的亚硒酸水溶液和5mL物质的量浓度为75mM的抗坏血酸水溶液，于500rpm下恒速磁力搅拌10min，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析48h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到OSAS-Se-FA纳米胶束溶液。
实施例5
(1)称取100g天然玉米淀粉，加入到570mL浓度为0.72mol/L的HCl溶液中，于50℃恒温搅拌6h对淀粉进行弱酸水解，待反应完成后调节溶液的pH值至呈中性，然后用70％的乙醇洗涤三次后在40℃的烘箱中干燥24h，然后研磨并过100目筛，得到酸解淀粉。
(2)将制得的酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆(酸解淀粉浓度为35wt％)，然后将辛烯基琥珀酸酐(酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐的质量比为2:1)在2h内缓慢添加到所述淀粉浆中，并添加浓度为3mol/L的NaOH溶液使淀粉浆的pH值保持在8.5～9.0之间，然后于50℃下搅拌反应3h，反应完成后用95％的乙醇洗涤三次，再在40℃的烘箱中干燥24h，研磨并过100目筛，得到OSA淀粉。
(3)取50mg叶酸溶于15mL的二甲基亚砜中，然后在磁力搅拌作用下加入碳化二亚胺盐酸盐(NHS)和羟基丁二酰亚胺(EDC·HCl)(FA、NHS、EDC·HCl的摩尔比为1:1:1)，在室温下以500rpm的转速搅拌反应24h，以对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液；然后，取0.5mL制得的活化叶酸溶液加入至10mL的OSA淀粉溶液中，继续搅拌反应4h，得到复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液。
(4)取10mL制得的复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液，向其中依次添加5mL物质的量浓度为25mM的亚硒酸水溶液和5mL物质的量浓度为75mM的抗坏血酸水溶液，于500rpm下恒速磁力搅拌10min，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析48h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到OSAS-Se-FA纳米胶束溶液。
实施例6
(1)称取100g天然玉米淀粉，加入到550mL浓度为0.75mol/L的HCl溶液中，于50℃恒温搅拌6h对淀粉进行弱酸水解，待反应完成后调节溶液的pH值至呈中性，然后用70％的乙醇洗涤三次后在40℃的烘箱中干燥24h，然后研磨并过100目筛，得到酸解淀粉。
(2)将制得的酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆(酸解淀粉浓度为35wt％)，然后将辛烯基琥珀酸酐(酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐的质量比为3:1)在2h内缓慢添加到所述淀粉浆中，并添加浓度为3mol/L的NaOH溶液使淀粉浆的pH值保持在8.5～9.0之间，然后于50℃下搅拌反应2～4h，反应完成后用95％的乙醇洗涤三次，再在40℃的烘箱中干燥24h，研磨并过100目筛，得到OSA淀粉。
(3)取50mg叶酸溶于15mL的二甲基亚砜中，然后在磁力搅拌作用下加入碳化二亚胺盐酸盐(NHS)和羟基丁二酰亚胺(EDC·HCl)(FA、NHS、EDC·HCl的摩尔比为1:3:2)，在室温下以500rpm的转速搅拌反应24h，以对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液；然后，取1.0mL制得的活化叶酸溶液加入至10mL的OSA淀粉溶液中，继续搅拌反应4h，得到复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液。
(4)取10mL制得的复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液，向其中依次添加5mL物质的量浓度为25mM的亚硒酸水溶液和5mL物质的量浓度为75mM的抗坏血酸水溶液，于500rpm下恒速磁力搅拌10min，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析48h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到OSAS-Se-FA纳米胶束溶液。
实施例7
(1)称取100g天然玉米淀粉，加入到530mL浓度为0.68mol/L的HCl溶液中，于50℃恒温搅拌6h对淀粉进行弱酸水解，待反应完成后调节溶液的pH值至呈中性，然后用70％的乙醇洗涤三次后在40℃的烘箱中干燥24h，然后研磨并过100目筛，得到酸解淀粉。
(2)将制得的酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆(酸解淀粉浓度为35wt％)，然后将辛烯基琥珀酸酐(酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐的质量比为1:1)在2h内缓慢添加到所述淀粉浆中，并添加浓度为3mol/L的NaOH溶液使淀粉浆的pH值保持在8.5～9.0之间，然后于50℃下搅拌反应2～4h，反应完成后用95％的乙醇洗涤三次，再在40℃的烘箱中干燥24h，研磨并过100目筛，得到OSA淀粉。
(3)取50mg叶酸溶于15mL的二甲基亚砜中，然后在磁力搅拌作用下加入碳化二亚胺盐酸盐(NHS)和羟基丁二酰亚胺(EDC·HCl)(FA、NHS、EDC·HCl的摩尔比为1:1:3)，在室温下以500rpm的转速搅拌反应24h，以对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液；然后，取1.5mL制得的活化叶酸溶液加入至10mL的OSA淀粉溶液中，继续搅拌反应4h，得到复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液。
(4)取10mL制得的复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液，向其中依次添加5mL物质的量浓度为25mM的亚硒酸水溶液和5mL物质的量浓度为75mM的抗坏血酸水溶液，于500rpm下恒速磁力搅拌10min，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析48h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到OSAS-Se-FA纳米胶束溶液。
实施例8
(1)称取100g天然玉米淀粉，加入到530mL浓度为0.68mol/L的HCl溶液中，于50℃恒温搅拌6h对淀粉进行弱酸水解，待反应完成后调节溶液的pH值至呈中性，然后用70％的乙醇洗涤三次后在40℃的烘箱中干燥24h，然后研磨并过100目筛，得到酸解淀粉。
(2)将制得的酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆(酸解淀粉浓度为35wt％)，然后将辛烯基琥珀酸酐(酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐的质量比为1:1)在2h内缓慢添加到所述淀粉浆中，并添加浓度为3mol/L的NaOH溶液使淀粉浆的pH值保持在8.5～9.0之间，然后于50℃下搅拌反应2～4h，反应完成后用95％的乙醇洗涤三次，再在40℃的烘箱中干燥24h，研磨并过100目筛，得到OSA淀粉。
(3)取50mg叶酸溶于15mL的二甲基亚砜中，然后在磁力搅拌作用下加入碳化二亚胺盐酸盐(NHS)和羟基丁二酰亚胺(EDC·HCl)(FA、NHS、EDC·HCl的摩尔比为1:2:3)，在室温下以500rpm的转速搅拌反应24h，以对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液；然后，取2mL制得的活化叶酸溶液加入至10mL的OSA淀粉溶液中，继续搅拌反应4h，得到复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液。
(4)取10mL制得的复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液，向其中依次添加5mL物质的量浓度为25mM的亚硒酸水溶液和5mL物质的量浓度为75mM的抗坏血酸水溶液，于500rpm下恒速磁力搅拌10min，然后将溶液转移至透析袋(截留分子量为8～14kDa)，放入1L蒸馏水中，透析48h后通过微孔膜(滤孔孔径为0.45μm)滤除杂质和未反应完的物质，得到OSAS-Se-FA纳米胶束溶液。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S10、对天然淀粉进行弱酸水解，获得酸解淀粉，然后将所述酸解淀粉与辛烯基琥珀酸酐反应，以在淀粉分子链上引入疏水基团，得到OSA淀粉；
S20、将所述OSA淀粉溶于二甲基亚砜中，然后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到OSA淀粉纳米胶束溶液；
S30、向所述OSA淀粉纳米胶束溶液中加入亚硒酸和抗坏血酸，搅拌混合后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到负载纳米硒的淀粉纳米胶束溶液。
2.如权利要求1所述的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，步骤S10包括：
S11、将天然淀粉加入到HCl溶液中进行弱酸水解，反应完成后调节pH至呈中性，再洗涤、干燥、研磨、过筛，得到酸解淀粉；
S12、将所述酸解淀粉分散于去离子水中形成淀粉浆，将辛烯基琥珀酸酐添加至所述淀粉浆中，同时加入NaOH使溶液的pH保持在8.5～9.0之间，反应完毕后洗涤、干燥、研磨、过筛，得到OSA淀粉。
3.如权利要求1所述的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，步骤S10中：
所述酸解淀粉和所述辛烯基琥珀酸酐的质量比为1～3:1～4。
4.如权利要求1所述的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，步骤S20中：
所述透析袋的截留分子量为8～14kDa，所述微孔膜的滤孔孔径为0.45μm。
5.如权利要求1所述的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，步骤S30包括：
向所述OSA淀粉纳米胶束溶液中加入亚硒酸水溶液和抗坏血酸水溶液，于400～600rpm的转速下恒速磁力搅拌5～15min，然后使用透析袋和微孔膜滤除杂质，得到负载纳米硒的淀粉纳米胶束溶液。
6.如权利要求1所述的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，步骤S30中：
所述OSA淀粉纳米胶束溶液中OSA淀粉的浓度为0.1～7mg/mL，所述亚硒酸水溶液中亚硒酸的浓度为20～30mM，所述抗坏血酸水溶液中抗坏血酸的浓度为70～80mM，所述OSA淀粉纳米胶束溶液、亚硒酸水溶液和抗坏血酸水溶液的体积比为2:1:1；和/或，
所述透析袋的截留分子量为8～14kDa，所述微孔膜的滤孔孔径为0.45μm。
7.如权利要求1所述的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，步骤S20包括：
将叶酸溶于二甲基亚砜中，使用碳化二亚胺盐酸盐和羟基丁二酰亚胺对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液；
将所述OSA淀粉加入至所述活化叶酸溶液中，搅拌反应，得到复合叶酸的OSA淀粉纳米胶束溶液。
8.如权利要求7所述的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，将叶酸溶于二甲基亚砜中，使用碳化二亚胺盐酸盐和羟基丁二酰亚胺对叶酸进行活化，得到活化叶酸溶液的步骤中：
所述叶酸、碳化二亚胺盐酸盐和羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:1～3:1～3。
9.如权利要求7所述的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法，其特征在于，所述OSA淀粉、活化叶酸溶液、亚硒酸水溶液和抗坏血酸水溶液的体积比为10:0.1～2:5:5。
10.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括淀粉纳米胶束材料，所述淀粉纳米胶束材料由如权利要求1至9中任意一项所述的负载纳米硒的淀粉纳米胶束材料的制备方法制得。
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