CN115697088A - 富含ω脂肪酸的油分散制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明包括口服富含ω‑3脂肪酸的油乳剂组合物，其包括DHA 50‑100mg/ml，由全部天然和生物相容性的成分制成，用于管理治疗疾患以克服该疾患。该组合物可以是纳米尺寸范围内的触变乳剂，具有更好的吸收、室温和冷藏温度(2‑8℃)下更好的稳定性，单独或与以治疗有效量的以下项组合：维生素、矿物质、通常视为安全的(GRAS)天然成分。该疾患包括孕妇的早产障碍、儿童的认知障碍和心血管疾患。所述乳剂通过在机械搅拌下将包括天然乳化剂的油相添加至包括以下项的水相中来制备：胶质、维生素E TPGS、防腐剂和高强度甜味剂。本发明还包含用于测定ω‑3脂肪酸的高效液相色谱(HPLC)方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定且有效的富含ω3脂肪酸(O3FA)的油的分散制剂，用于婴儿、儿童、成人和食品强化中的口服给药。
背景技术
二十二碳六烯酸(DHA)是一种必需的ω脂肪酸，存在于神经元和其他身体组织中。神经组织和认知技能的正常发育高度依赖于饮食中ω-3脂肪酸尤其是DHA的充足摄入。随着脑质量在5岁之前增加大约3.5倍，其需要积累ω-3脂肪酸(O3FA)。因此，美国饮食协会(American Dietetic Association)强烈建议在妊娠期和婴儿期甚至在成年期从不同的饮食来源摄入O3FA(500mg/天)(Kris-Etherton,PM.and Innis,S.Position of theAmerican Dietetic Association and Dietitian of Canada:Dietary fatty acids,J.Am.Diet Assoc.,2007,107(9),1599-611)。全世界有大量儿童患有认知障碍和不良的神经病症，注意缺陷多动障碍(ADHD)是儿童期最常见的认知障碍之一。在美国，大约8-10％的儿童患有这种疾患，并且在印度，患病率甚至更高达5-29％(http://www.slideshare.net/adhdarabia/adhd-facts-and-figures)。此外，学习无能丧失的增加趋势是对儿童认知健康的令人担忧的问题；在美国，约有240万儿童患有这种疾患(学习无能国家中心(Nationalcenter of learning disability)，2014年)。ω脂肪酸(O3FA)本质上是高度亲脂的。出于本说明书的目的，将“ω脂肪酸”或“O3FA”定义为在其碳骨架中具有至少一个双键的脂肪酸。O3FA包括但不限于ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸和ω-9脂肪酸或其组合。O3FA的实例包括二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和/或花生四烯酸；或其组合。将O3FA转化为水溶性产物以提高其适用性是具有挑战性的任务。目前，可用制剂如软明胶胶囊是最常用的富含O3FA的油的剂型，其具有它们自身的缺点；如令人讨厌的反流、气胀、生物利用度低以及对婴儿和儿童不宜给药。此外，富含O3FA的油的口服液体制剂是有限的，并且甚至这些制剂在GIT流体中进一步具有分散性和吸收性差、贮存货架期短、氧化不稳定性和感官概况差。因此，患者依从性差以及在儿童中缺乏稳定且治疗有效的制剂仍然是广泛临床使用富含O3FA的油的主要难关。
在本发明中，已经开发了药学上稳定且感官优雅的富含O3FA的油乳剂制剂，其具有增加的生物利用度、氧化稳定性、延长的贮存期和提高的治疗指数。此外，细胞系研究证明了安全性概况。
本发明描述了富含O3FA的油的纳米尺寸范围的口服触变乳剂。所述富含O3FA的微生物油的触变乳剂组合物是稳定的且治疗有效的。本发明还描述了富含O3FA的微生物油的触变乳剂组合物的制备工艺。该组合物可选地用维生素和矿物质强化。
O3FA通常并且O3FA尤其是与脑的正常发育和其他神经系统病症有关的生物分子。O3FA缺乏还与若干种医学疾患(包括早产风险增加)有关。但由于其高度亲脂性的油性本质，O3FA具有水分散性差、感官概况差和氧化不稳定性。目前，在营养品类别下，只有有限的富含O3FA的油的口服制剂是可获得的。它们具有货架期短和氧化稳定性差连同贮存期间油分离的限制。在本发明中，开发了用于口服给药O3FA的稳定触变乳剂制剂。稳定的乳剂制剂可选地用维生素和矿物质强化。本发明的触变乳剂制剂的治疗有效性和毒性概况已在体内和离体得到证实。
乳剂是双相胶体体系，包括油相、水相、乳化剂和稳定剂。O/W乳液(水包油)乳剂是用于口服给药亲脂活性部分(即药物、油、维生素等)的最合适的制剂，其中油相以油球状体良好地分散在连续水相中，由不同的乳化剂和稳定剂稳定。令人惊讶地发现，尽管富含O3FA的油的乳剂在物理上是不稳定的，其中在贮存下，油在一段时间后分离，并且它也是氧化不稳定的，但在触变体系(凝胶-溶胶-凝胶)中转化该乳剂后，所得的组合物导致了物理稳定性以及氧化稳定性，导致增加了贮存货架期。此外，该递送系统具有包括不同甜味剂和调味剂的灵活性，这增加了口服给药期间的适口性。此外，这很容易大型化，因为其中描述的制备简单且容易。因此，本发明提供了方法和系统，其中可以由富含O3FA的油制成适口且稳定的组合物，用于营养疗法，以获得O3FA带来的健康益处。
DHA是最广泛使用的O3FA之一，在有效管理早产障碍方面发挥着重要作用。在本发明中，已经公开了用于治疗早产障碍的开发的分散制剂的应用。
早产(妊娠<37周)是全世界婴儿死亡的主要原因之一。它占低于5岁儿童死亡的约17％，并且占全部产前并发症的超过85％(Makrides M,Best K.Docosahexaenoic acidand preterm birth.Annals of Nutrition and Metabolism.2016；69(Suppl.1):29-34.)。临产和新生儿护理的进步将减少早产病例的数量，并改善婴儿的认知障碍。流行病学和随机试验研究已观察到鱼消耗量高的人群中妊娠时间长短、出生时婴儿体重和头围增加(Greenberg JA,Bell SJ,Van Ausdal W.Omega-3 fatty acid supplementation duringpregnancy.Reviews in obstetrics and Gynecology.2008；1(4):162.；3.Baack ML,Puumala SE,Messier SE,Pritchett DK,Harris WS.What is the relationship betweengestational age and docosahexaenoic acid(DHA)and arachidonic acid(ARA)levels？.Prostaglandins,Leukotrienes and Essential Fatty Acids.2015 Sep 1；100:5-11.)。Olson和Joensen首先观察到，与丹麦人相比，法罗群岛人消耗更多的长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)诸如富含二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)的海鲜，具有更长的妊娠持续时间，并且婴儿出生体重更高。
尽管有关于孕妇和早产的病理生理学的大量信息，但目前还没有一种策略可以作为广泛临床应用的主要预防。产前时期是对DHA缺乏敏感的高度易损窗。ω-3脂肪酸是必需的，并且只能从饮食中获得。包括DHA的这些LCPUFA在妊娠晚期(第3孕期)越来越多地从母亲转移到胎儿。在这一转移之前出生的婴儿有存在缺陷的风险。妊娠期间的需求尚未确定，但可能超过非妊娠状态的需求。这些脂肪酸对胎儿神经发育尤其是视觉和神经功能至关重要(Rogers LK,Valentine CJ,Keim SA.DHA supplementation:current implications inpregnancy and childhood.Pharmacological research.2013Apr 1；70(1):13-9.)。根据美国国立卫生研究院(National Institute of Health)，在发达国家以及低发达国家中，DHA的消耗量都很低。儿童和青少年的平均摄入为40mg，并且成人为约90mg。目前，对于妊娠和哺乳的DHA的推荐设置为最少200-300mg/天。然而，一些研究示出，补充少于600mg/天对预防早期早产并无益处。补充范围在600mg-1000mg内的DHA与降低早产分娩风险和更高的出生体重，以及对婴儿的脑发育的积极影响有关(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02626299？term＝DHA+800+mg&cond＝Preterm+birt&draw＝2&rank＝1)。
大多数孕妇得不到足够的ω-3脂肪酸，因为主要的饮食来源海鲜受限于每周两份。为了使孕妇获得足够的ω-3脂肪酸，应消耗多种来源，即植物油、每周份的低汞鱼以及补充剂(鱼油或藻类基二十二碳六烯酸)。鉴于这一新数据，所有饮食模式的孕妇都可能受益于每日消耗600-1000mg/天之间的来自鱼油或藻类油的DHA补充剂。藻类油比鱼油具有优势，因为它来源于微藻类，而微藻类是鱼获取它们的DHA所消耗的物质，并且在生物学上与鱼油中可获得的DHA相当。
认知障碍是一类心理健康疾患，主要不利地影响儿童的学习、记忆、感知和解决问题能力。这些疾患的范围从深度智力损伤到特定活动的轻度损伤。这些疾患是由于生命中脑发育阶段期间O3FA摄入低或摄入不当而产生的。作为O3FA来源最常使用的剂型是富含O3FA的油的软明胶胶囊。但由于令人讨厌的反流和低生物利用度，它们不适用于向婴儿和儿童以及甚至向成人给药。O3FA含量低的液体制剂的另外有限的利用度和货架期差促使需要开发稳定且治疗有效的包含O3FA部分的制剂。
现有技术
美国专利2006/0165735A1 A1公开了一种油乳剂，包括：包括多不饱和脂肪酸的油组分；乳化剂；乳液稳定剂；和水；其中，油乳剂未经热处理。声称在室温和4C下的物理稳定性仅为180天。未做出另外贮存的要求。
美国专利2012/0251685A1 A1公开了一种水包油乳剂，包括：a)包含多不饱和脂肪酸的油；b)乳化剂；c)水；d)金属螯合剂；和e)抗氧化剂；其中金属螯合剂以按重量计乳剂的约3％至约20％的量存在，并且其中抗氧化剂以按重量计乳剂的约2％至约20％的量存在。声称在冷藏条件下，贮存货架期最长达五至六个月。高浓度金属螯合剂和抗氧化剂的使用高达20％，远远超过规定的限值。
美国专利2011/0054029A1 A1公开了一种水溶性膳食脂肪酸凝胶制剂，包括：1wt％至75wt％的膳食脂肪酸；和25wt％至99wt％的非离子表面活性剂。使用非离子表面活性剂氢化蓖麻油/羟基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(macrogolglycerol hydroxystearate)(Cremophor RH 40)在高浓度下消耗时可能会具有与健康相关的副作用，如血管扩张、肾毒性等。
US 20120093998A1公开了一种乳剂，包括(i)基于乳剂总重量的5-20重量％(wt-％)的PUFA，和(ii)基于乳剂总重量的10-40wt-％的至少一种乳化剂，该乳化剂是源自植物来源的聚合水胶体，(iii)基于乳剂总重量的5-45wt-％的至少一种佐剂，以及(iv)基于乳剂总重量的15-50wt-％的水。然而，没有给出制备的制剂的球状体尺寸、物理和化学稳定性的细节。
US 9302017B2公开了ω3脂肪酸酯的胶束制剂，其平均直径为约1μm至10μm。胶束制剂完全基于使用鱼油的合成表面活性剂聚山梨醇酯80和普郎尼克(Pluronic)F87。完成制备的制剂没有详细的物理和化学稳定性，并且也没有公开就ω3脂肪酸而言的强度。发明人要求保护该制剂在维持心血管健康中的应用。
US 2011/0200644A1公开了一种乳剂，包括乳化剂、等渗剂和包括二十二碳六烯酸乙酯(DHA-EE)的油，其中，乳剂基本上不含二十碳五烯酸(EPA)并且适用于肠胃外给药，O3FA酯乳剂形成是基于明胶和类脂E80 SN。制备的制剂未进行详细的物理和化学稳定性。发明人要求保护该制剂在维持炎症病症中的应用。
美国专利2012/0308704A1公开了一种乳剂作为用于生产包括ω-3脂肪酸的食物产品的成分或添加剂，该乳剂包括：包括溶于水的至少一种水溶性抗氧化剂的外水相；以及内脂肪或油相，其包括提供有至少一种脂肪或油溶性抗氧化剂和提供有ω-3脂肪酸酯的植物油珠，其中植物油珠提供有由植物蛋白制成的壳。该乳剂是基于使用豌豆分离蛋白作为乳化剂，以及鱼油作为ω3脂肪酸的来源。开发的制剂主要要求保护用于食品强化，特别是用于生产具有1％含量的ω3脂肪酸的家禽牛肉肠。
美国专利9532963B2公开了一种食品补充剂或营养补充剂组合物，包括：脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包括按重量计脂肪酸油混合物的约25％至约75％的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中EPA和DHA的形式选自甲酯、乙酯和甘油三酯；以及选自以下项的至少一种游离脂肪酸：EPA、DHA、ALA、HPA、DPA、ETA、ETE、STA、亚油酸、GLA、AA、奥斯本酸(osbond acid)、油酸、蓖麻油酸、芥子酸及其混合物。制剂完全基于合成表面活性剂，诸如克列莫佛(Cremophor)、普朗尼克(Pluronic)、Briz。发明人要求保护该制剂在维持心血管健康中的应用。
因此，在任何现有技术中，都没有研究或解决早产问题。
没有一种乳剂携带的DHA浓度超过25mg/ml，其是儿童在几ml内治疗功效所需的。除非治疗有效的剂量可以以合理少量的乳剂携带，否则作为实际剂型是无用的。此外，现有技术组合物具有合成表面活性剂，其禁止在儿童(包括新生儿)中给药。此外，现有技术的乳剂分散相在微米范围内，其对DHA的吸收有限。现有技术的乳剂在室温下具有较差的稳定性。此外，制备方法非常繁琐且昂贵。
因此，需要用更好且改善的制备方法来改善乳剂。
发明内容
本发明包括口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，用于管理治疗疾患以克服所述疾患。所述富含ω-3脂肪酸的油可以是包含40％ DHA的微藻类油和所述乳剂包括DHA 50-100mg/ml。
本发明的实施方式是，所述口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂由所有成分都是天然的和生物相容的成分制成，适用于儿童包括新生儿的给药。
在一种实施方式中，该口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物具有的分散相在纳米尺寸范围内。
还要求保护发明，其中所述口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物在室温(约30℃)和冷藏温度(2-8℃)下具有稳定性。
在另一实施方式中，口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物包括治疗有效量的维生素和矿物质。
通过口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂治疗的疾患包括不限于孕妇的早产障碍、儿童的认知障碍和心血管疾患。
本发明的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂，孕妇的早产障碍通过实现正常分娩来克服，儿童认知障碍通过改善其认知能力来克服，以及心血管疾患通过恢复健康状态来克服。
在另一实施方式中，本发明包括具有更好吸收的在纳米尺寸范围内的口服富含ω-3脂肪酸的油触变乳剂。口服富含ω-3脂肪酸的油可以是具有更高的表面积和吸收的在纳米尺寸范围内的触变乳剂。所述口服富含ω-3脂肪酸的油触变乳剂包括天然乳化剂及其衍生物和生物表面活性剂，单独或与以下项组合：维生素、矿物质、通常视为安全的(GRAS)天然成分。天然乳化剂包括不限于天然胶质、粘土、聚合物等中的一种或多种；添加剂包括不限于选自由以下项组成的组的一种或多种：流变改性剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂和调味剂。
本发明还包括一种口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，具有带有纳米尺寸的分散相，包括天然乳化剂及其衍生物表面活性剂，单独或与以下项组合：维生素、矿物质、通常视为安全的(GRAS)天然成分。
本发明还包含用于测定ω-3脂肪酸的高效液相色谱(HPLC)方法。所述方法包括以下步骤：将空白、标准溶液-1、标准溶液-2和样品溶液单独地注入色谱仪，记录色谱图以及测量二十二碳六烯酸(DHA)的峰响应。注入的空白为单次重复，注入的标准溶液-1为五次重复，注入的标准溶液-2为两次重复，以及注入的样品溶液为单次重复，使用的柱为ThermoSyncronis C18(250x 4.6mm)-5μm或等效物，泵模式为等梯度，流速为1.0ml/min，在UV210nm处检测，注入体积为20μl，柱炉温度为45℃，以及运行时间为20分钟。所述溶液-1包括DHA工作标准品，所述溶液-2包括DHA测试溶液。所述样品溶液包括已知量的富含DHA的藻类油，在圆底烧瓶中用正庚烷超声处理一段时间，向其中添加甲醇氢氧化钠溶液并用搅拌器回流10分钟，在冰浴中冷却而不取出所述圆底烧瓶，缓慢且小心地添加三氟化硼甲醇配合物溶液，用磁力搅拌器进一步回流溶液，在冰浴中冷却而不取出所述圆底烧瓶，小心缓慢添加正庚烷并回流，冷却混合物并取出所述圆底瓶，添加饱和氯化钠溶液，摇匀并将内容物转移至离心管中，低速离心，用异丙醇稀释上庚烷层并将其混合，用甲醇进一步稀释所述溶液并将其混合。
所述天然乳化剂包括选自由以下项组成的组的一种或多种：(i)维生素ETPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；(ii)磷脂，包括选自由大豆磷脂酰胆碱和蛋黄磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸组成的组的一种或多种；胶质，包括选自由阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶和黄蓍胶(targacanth)组成的组的一种或多种；聚合物，包括选自由果胶、明胶和褐藻胶组成的组的一种或多种；乳液稳定剂，包括选自由黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、膨润土、甘油及其混合物组成的组的一种或多种。
所述口服富含ω-3脂肪酸的油包括选自由微藻类油、鱼油或亚麻籽油组成的组的一种或多种。抗氧化剂，包括选自由丁基化羟基甲苯、迷迭香油、抗坏血酸钠、Vitablend(由维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯组成)、焦亚硫酸钠(sodium metabisulphite)、抗坏血酸棕榈酸酯和维生素E组成的组的一种或多种；维生素，包括选自由油溶性维生素A、维生素D、维生素E、维生素K；水溶性维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、叶酸和维生素C组成的组的一种或多种。矿物质，包括锌、铜、镁、钾、钙如磷酸钙或碳酸钙、铁以及β-胡萝卜素等；缓冲剂，包括选自由柠檬酸钠碳酸钠和磷酸盐缓冲剂组成的组的一种或多种；调味剂，包括选自由橙子、草莓、树莓、芒果、桃、香草、酸橙调味品组成的组的一种或多种调味品；甜味剂，包括选自由山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、三氯蔗糖、甜叶菊、阿斯巴甜、纽甜(Neotame)、乙酰磺胺酸钾及其混合物组成的组的一种或多种；防腐剂，包括迷迭香提取物、苯甲酸钠、叠氮化钠、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
本发明还公开了一种制备口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂的工艺，包括以下步骤：(a)在室温下，通过将天然乳化剂、包括抗氧化剂的维生素共混物与富含DHA的微藻类油在带有搅拌器的制造罐中混合来制备富含ω-3脂肪酸的微藻类油的油相，(b)在带有搅拌器的罐中制备水相，包括以下步骤：(i)将胶质在纯化水中浸泡溶解所需的一段时间，(ii)在机械搅拌下，将维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)溶解在另一容器中，并将包括防腐剂和高强度甜味剂的其他水溶性成分与此溶液混合，(iii)此后，在机械搅拌下将胶质以及维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯溶液两者混合形成均匀混合物所需的一段时间，(iv)此后，在机械搅拌下，将油相添加至到水相中，在室温下保持两相，(v)添加调味剂，以及持续搅拌另外的一段时间。
制备根据权利要求17所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂的工艺，其中所述天然乳化剂包括大豆磷脂酰胆碱，油相包括以下混合体：(I)富含ω-3脂肪酸的微藻类油12.5-25％w/v，(II)抗氧化剂混合体(VitablendTM)0.05至0.5％，(III)丁基化羟基甲苯0.1％，(IV)富含DHA的微藻类油12.5-25％w/v，(V)制造罐是不锈钢夹套的，(VI)在40-50℃下进行搅拌，搅拌速度为100-300RPM，(VII)所述胶质是0.3-1.5％w/v)的黄原胶,(VIII)在40-50℃下在纯化水中进行浸泡1-5h时段，(IX)以1-5％w/v)添加维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，以1000-1500RPM、以1000-1500RPM进行机械搅拌，防腐剂为苯甲酸钠0.02-0.1％w/v，(X)高强度甜味剂是三氯蔗糖0.1-0.5％w/v)，(XI)通过在40-50℃下以1000-1500RPM的机械搅拌下搅拌并混合胶质和维生素E TPGS溶液两者30-60分钟来使混合物均匀，(XII)最后，以1000-1500rpm的机械搅拌下将所述油相添加至水相中，将两相保持在40-50℃下，(XIII)添加的调味品是0.5％w/v至1.0％w/v的橙油，并搅拌持续1-2小时。
具体实施方式
本发明的发明人发现，通过将富含O3FA的油掺入具有纳米尺寸的胶体/分散体系中用于跨胃肠道有效吸收，可以满足开发包含O3FA部分的稳定且治疗有效制剂的需要。在一种实施方式中，本发明包括乳剂(其中DHA的浓度为50-100mg/ml)与常规的微藻类油(包含40％ DHA)。
在本发明的一种实施方式中，乳剂包含治疗有效量的维生素和矿物质。
仍另外，递送系统包括一种或多种稳定剂、一种或多种乳化剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种甜味剂、一种或多种调味剂和负载体。
本发明的另外实施方式是仅使用天然表面活性剂。未使用合成表面活性剂，因此乳剂组合物有益于儿童包括新生儿的给药。
在本发明的另外实施方式中，乳剂的分散相在纳米范围内。这使乳剂更好地用于吸收DHA。
在另外的实施方式中，本发明的乳剂在室温(约30℃和还在冷藏温度(2-8℃)下具有良好的稳定性。
另外，与制造富含DHA的油乳剂(包括具有40％DHA的微藻类油)的现有技术方法相比，制备乳剂的本方法非常简单且成本有效。
富含O3FA的油优选使用微藻类，但也可以包括其他富含O3FA的油来源，诸如鱼油和O3FA的其他来源。
乳化剂的实例包括维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、磷脂，但不限于大豆磷脂酰胆碱和蛋黄磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、黄蓍胶、果胶、明胶、褐藻胶、膨润土。为了本发明的目的，可以将乳化剂定义为具有亲水亲脂平衡(HLB)值在4-18之间的任何分子。
乳液稳定剂可以作为增稠剂，当单独使用以及当与流变改性剂组合使用时，其阻止油珠的聚结。乳液稳定剂包括但不限于黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、膨润土、甘油及其混合物。
防止多不饱和脂肪酸自氧化的抗氧化剂包括迷迭香油、抗坏血酸钠、Vitablend、焦亚硫酸钠、抗坏血棕榈酸酯、维生素E等。
维生素包括但不限于油溶性维生素A、维生素D、维生素E、维生素K；水溶性维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、叶酸和维生素C。矿物质包括锌、铜、镁、钾、钙如磷酸钙或碳酸钙、铁以及β-胡萝卜素等。
缓冲剂包括但不限于柠檬酸钠、碳酸钠，用于维持乳剂制剂的pH。
甜味剂和调味剂增加了口服乳剂的适口性，它们包括但不限于橙子、草莓、树莓、芒果、桃、香草、酸橙调味品以及山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、三氯蔗糖、甜叶菊、阿斯巴甜、纽甜、乙酰磺胺酸钾等作为单独使用的甜味剂及其混合物。
通过评估DHA含量、比重、pH、过氧化值、流变学研究、过氧化物和氧化酸败(rancimat)分析的参数，在不同的贮存温度和时间点(0、30、60、90和180天)评估口服富含O3FA的油乳剂的稳定性以及通过流变学研究、过氧化物和氧化酸败分析、体内认知动物模型和离体Caco2和Fr2细胞系研究来评估口服富含O3FA的油乳剂的治疗有效性。
现有技术中没有可用的关于口服富含O3FA的油乳剂的增强的贮存货架期和治疗有效性的信息。在本发明中，通过制备具有增强的贮存和氧化稳定性的微藻类油乳剂的口服组合物，加强了富含O3FA的油乳剂制剂的益处。开发本发明的乳剂尤其用于治疗孕妇的早产障碍和移除的儿童的认知障碍。与现有技术组合物相比，已示出本发明的乳剂在增强O3FA血浆水平中是有效的。
本发明公开了富含O3FA的油乳剂的组合物，其物理特性稳定并且还具有氧化稳定性。本发明还公开了制备药学上可接受且稳定的富含O3FA的油乳剂制剂的工艺，该工艺包括固体自纳米乳化药物递送系统、常规乳剂、胶束分散体单独以及与以下项的组合：维生素和矿物质与GRAS(一般视为安全的)认证的成分。富含O3FA的油乳剂的组合物包含不同的天然乳化剂，诸如天然胶质及其衍生物以及生物表面活性剂单独或组合。该组合物还包含优化量的添加剂，诸如流变改性剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂和调味剂等。通过过氧化值、流变分析、细胞系和动物研究分别研究了乳化剂、稳定剂和抗氧化剂的类型和量对于氧化稳定性、贮存货架期、流变学和毒性概况的作用。所得到的乳剂具有增强的贮存货架期，并且是抗氧化和抗聚结的。公开了使用开发的制剂来治疗人或动物的ω3脂肪酸缺乏并用于降低与早产或认知障碍有关的人的风险或用于心血管健康。另外，本发明中公开了用于测定主要ω3脂肪酸的新的简单、准确且精确的HPLC方法。
本发明还包含分析样品中DHA含量的新型高效液相色谱(HPLC)方法。目前官方农业化学家协会(Association of Official Agricultural Chemists)(AOAC)的方法是具有火焰离子化检测器(FID)的气相色谱法(GC)。GC分析方法的相关标准偏差为5％，而对于本发明的HPLC方法，相关标准偏差小于2％。GC方法再现性较小，本发明的HPLC方法再现性非常好。样品溶液的稳定性在本发明的HPLC方法中良好，而在GC中较差。
以下提供了本发明组合物的说明性实施例并对其进行研究。实施例仅是说明性的，并且不限制权利要求的范围，这对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且对于本领域的技术人员来说也是明显等同的。
附图说明
图1：图示了乳剂制剂的透射电子显微照片(TEM)。
图2：使用动态光散射方法对乳剂制剂进行球状体尺寸分析。
图3：图示了富含O3FA的油制剂(A)在40s-1的恒定剪切速率下(B)在0-60s-1的可变剪切速率下的流变分析(C)富含03FA的油乳剂的触变分析。
图4：图示了富含O3FA的油乳剂A)在实时条件下B)在冷藏条件下的过氧化值。
图5：图示了与纯油(诱导时间0.45h)相比，在乳剂中氧化酸败分析中形成二次氧化产物的诱导时间(诱导时间2.57h)，表明乳剂的更高的氧化稳定性。
图6：图示了MTT测定中乳剂制剂针对A)Caco-2细胞系B)Fr2细胞系的生物安全性。
图7：图示了乳剂制剂的A)细胞旁渗透性B)TEER测量。(这两个参数都是胃肠道细胞紧密连接和细胞旁间距变化的测量)。
图8：与DHA油相比，DHA乳剂制剂中DHA的渗透性。
图9：通过测量磷脂中的DHA含量，与DHA油相比，优化的DHA乳剂制剂的药代动力学。
图10：开发并验证了估计DHA方法的HPLC色谱图。
图11：DHA乳剂的商业生产的工艺流程图。
实施例1
富含O3FA的油乳剂制剂的制备
使用富含O3FA的微藻类油制备乳剂，该微藻类油占乳剂总含量的5-25％。在第一步中，油相通过以下项来制备：在40℃下与100RPM的搅拌速度下，将0.4％w/v的大豆磷脂酰胆碱、0.05％的Vitablend、0.1％的丁基化羟基甲苯与12.5-25％w/v的富含DHA的微藻类油在带有搅拌器的不锈钢夹套制造罐中混合。在第二步中，水相在带有搅拌器的不锈钢夹套制造罐中制备。在40℃下，将黄原胶(0.4％w/v)浸泡在纯化水中2-3h时段。在另一个容器中，在40℃下以1000-1200RPM的机械搅拌下，将维生素ETPGS(2％w/v)溶解，并将其他水溶性成分苯甲酸钠(0.05％w/v)和三氯蔗糖(0.1％w/v)与该溶液混合。然后在40℃下以1000-1200RPM的机械搅拌下，将胶质和维生素E TPGS溶液两者混合30分钟，以形成均匀的混合物。最后，以1000-1200rpm的机械搅拌下将油相添加至水相中，将两相保持在40℃。在添加橙油(0.5％w/v)作为调味剂后，继续搅拌0.5-1.0小时。DHA乳剂的商业生产浓度为50-100mg/ml的工艺流程图在图9中示出。
表1：浓度为50mg/ml的富含O3FA的油乳剂制剂的组成(原型1)
表2：75mg/ml的富含O3FA的油乳剂制剂的组成(原型2)
表3：100mg/ml的富含O3FA的油乳剂制剂的组成(原型4)
表4：使用天然乳化剂组合具有维生素的富含O3FA的油乳剂制剂的组成(原型4)
实施例2：用维生素和矿物质强化的富含O3FA油乳剂的制备
制造碱性乳剂的方法如实施例1中提供，向其中添加维生素和矿物质和叶酸。该产品的组成在表5和6中给出。
表5：用维生素和矿物质强化的富含O3FA油乳剂制剂的组成
表6：用维生素和矿物质强化的富含O3FA油乳剂制剂的组成
实施例3：用于质量控制测试的体外表征
以下是研究/确定的特性/特征，并且结果在下表7中提供。
球状体尺寸和ζ电位分析
使用粒度分析仪(Malvern Zetasizer Nano ZS90,UK)通过用三重蒸馏水(tripledistilled water)稀释样品100倍，在实施例中制备的富含O3FA的油乳剂上测量乳剂的球状体尺寸、尺寸分布和ζ电位。除了平均粒度之外，还测量了颗粒的强度分布和多分散性指数(PDI)，多分散性指数是尺寸分布均匀性的度量。
乳剂制剂的pH
开发了用于口服给药的富含O3FA的油乳剂；因此乳剂的pH应在口服给药所需的可接受范围内，即在pH 5-8之间。使用pH计(Toshcon CL-54)来测定制备的乳剂制剂的pH。
透射电子显微镜(TEM)分析
通过在200kV的加速电压与100μA的束流下操作透射电子显微镜(TEM)(HRTEM,JEM2100,JEOL，日本)来观察乳剂体系中分散相的尺寸和形状。用三重蒸馏水以1:100的比率稀释样品，并且然后将一滴稀释的乳剂直接置于涂覆有碳的铜栅极上。将栅极风干并在透射电子显微镜下观察。结果在图1中提供。
热力学稳定性研究
通过将乳剂样品在4±1℃和45±1℃的不同温度条件下在各自温度下贮存24h来确定富含O3FA的油乳剂制剂的热力学稳定性。最后，在冷却和加热循环后，样品在3000rpm下经受离心应力10min，并监测任何油分离的程度。
黏度
制备的乳剂的黏度通过使用5号转子的布氏黏度计以40rpm/min的恒定剪切速率测定。
分散性测试和稀释稳健性
在37±0.5℃和50rpm下，在USP II型溶解装置(Lab印度DS 8000)中将五ml的制备的制剂添加至500ml的蒸馏水中。在添加至容器后立即使用以下分级系统目视检查制剂的水分散性：级别A——快速分散乳状乳剂(<1分钟)；级别B——中等分散乳状乳剂(>2分钟)；级别C：缓慢分散乳状乳剂(>5分钟)，出现油。稀释稳健性是乳剂的重要参数，以确保口服给药后制备的乳剂在不同稀释下具有相似的特性。用蒸馏水和0.1N HCl将1ml的每种乳剂稀释至100和1000倍。观察稀释的乳剂24h，以确定在更高稀释和球状体尺寸下油相的分离。稀释稳健性是了解体内条件下乳剂球状体行为的重要参数。油相分离导致肠道吸收不良。获得的结果在表7中提供。
表7：富含O3FA的油乳剂制剂的体外表征
实施例4
流变分析
流变性是评估乳剂在经受不同剪切速率和应力下的物理稳定性和触变行为的重要参数。通过使用流变仪(Rheolab QC,Anton paar，德国)来测定O3FA乳剂的黏度和触变概况。在25℃温度条件下，以恒定的剪切速率(40s-1)和变化的剪切速率(0-60s-1)来测定黏度。在80s-1的剪切速率下测定O3FA乳剂的触变行为，以评估施加和去除剪切应力后制备乳剂的强度恢复比率。获得的结果在表8和图3中给出。
表8：乳剂制剂的流变行为。
实施例5
过氧化值估计
过氧化物是油和脂质氧化期间形成的主要氧化产物。根据分析群体协会(Association of Analytical Community)(AOAC)遵循的官方方法，在0、30、60和90天的时间间隔将它们进行测量。在本研究期间，在加速贮存条件和冷藏条件下贮存样品。将比率为3:2的乙酸-氯仿混合物(30mL)添加至锥形烧瓶中的5ml乳剂中，并适当摇动内容物。添加0.5mL的碘化钾(PI)饱和溶液，并将锥形烧瓶置于黑暗中，不定时摇动1min。添加0.5mL的1％w/v新制备的淀粉溶液，并用0.01N硫代硫酸钠滴定，剧烈摇动直至蓝色消失。过氧化值通过使用以下等式计算。获得的结果在图4中给出。
S＝样品的滴定体积
B＝空白的滴定体积
实施例6
氧化酸败分析
在环境温度下，由于氧化导致的味道和气味劣化(酸败)是缓慢的过程；氧化酸败方法加速了自然自氧化过程，并随时间测定了产物的氧化稳定性。使用来自Metrohm，黑里绍，瑞士的892Professional Rancimat装置在90℃的温度条件下，以20mL空气/h的空气流速测定。将3ml的乳剂制剂保存在反应容器中，该反应容器与测量容器和气流管附接。形成的次级代谢物随气流转移至测量容器中，并测量了作为拐点的测量溶液的电导率的变化。结果在图4中提供。
实施例7
稳定性研究
根据ICH(国际协调会议(International Conference for Harmonization))指南通过以下项来进行加速稳定性试验：通过使用稳定室在冷藏条件(2至8℃)和在加速条件(40℃/75％ RH)、实时(25℃/75％ RH)下，将富含O3FA的乳剂贮存在密封的琥珀色瓶中，并且结果在表9中提供。
表9：实时和冷藏贮存条件下的稳定性研究结果。
所有的值表达为平均值±SD(n＝3)。“*”表示参数的显著变化，其中p<0.05。
实施例8
细胞的细胞毒性测定
通过使用人结直肠细胞系(Caco2)用标准MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,S-二苯基四唑鎓溴化物)方法，在人结直肠(Caco2)和正常乳腺上皮(Fr2)细胞系中进行细胞生存力测定。将两种细胞系均接种在96孔板中，并且将Caco2细胞系用存在于乳剂制剂中的10、20、40、80、100和200μM O3FA浓度处理24小时，而将Fr2用存在于乳剂制剂中的25、12.5、6.25、3.12、1.56和0.78mg/ml O3FA处理24小时。在富含O3FA的油处理后，将每个孔的培养基中补充有20μL的MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物]试剂，并另外允许温育4h。通过向每个孔中添加200μL的DMSO(二甲基亚砜)来溶解形成的甲臜晶体。按活细胞的比例，可见紫色晶体，并在微板读取器(microplate reader)(型号：Omegafluostar,BMG Labtech Ltd.，德国)中在570nm处获得吸光度。图6中总结了细胞生存力％的结果，并且其清楚地表明，在所有处理浓度下，开发的DHA乳剂制剂具有高于90％的细胞生存力
实施例9
跨膜电阻
在37℃、在具有5％ CO2供应的加湿培养箱中，将人结直肠细胞系(Caco-2)培养在补充有10％ FBS和10％抗生素抗真菌剂的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)高糖中。细胞生长至60-70％融合时，并用胰蛋白酶-EDTA(0.25％)收获细胞，并且以2×105个细胞/mL的密度接种于具有0.4μm孔径的聚碳酸酯膜小室(Transwell)插入物上。培养细胞14天以达到分化，并且每2-3天更新生长培养基。将分化的Caco-2细胞用两种浓度的优化制剂(200μg/mL)和脂多糖(1μg/mL)处理，作为阳性对照。温育48h时段后，使用具有筷式电极的上皮伏特-欧姆表(Millicell ERS-2,EMD Millipore,Billerica,MA)来测量对照组的TEER。通过将电阻值除以有效膜面积(4.52cm2)来计算单位面积电阻。观察结果在图7中示出。与阴性对照组相比，用开发的乳剂制剂和微藻类DHA油处理的TEER值没有示出任何显著变化，而观察到阳性对照组(脂多糖)的TEER值显著(p<0.001)下降(图7)。因此，确认开发的制剂不会改变Caco-2细胞的细胞屏障的完整性
实施例10
细胞旁渗透性的确定
测量TEER值后，通过使用异硫氰酸荧光素葡聚糖(FD,4kDa)来另外分析处理的Caco-2细胞的细胞旁渗透性。将FD溶解于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，使其浓度为1mg/mL。将0.2mL的染料添加至每个插入物的顶端区室，同时将1.0mL的PBS添加至底外侧孔。用箔覆盖板以防止荧光标志物的光失活，并将其置于37℃、以150rpm的摇床培养箱中。12h后，从底外侧室取出0.3mL等分试样，并使用多板读取器(multiplate reader)(Fluostar Omega,BMGLab tech，德国)中的黑色96孔板测量荧光强度。观察结果在图7中示出
肠渗透测量
针对开发的乳剂制剂和DHA油，研究在山羊回肠中进行。用pH 7.4的台氏液来分离并清洁组织。将线系在回肠的一端，并放置在包含pH 7.4的台氏液的学生器官浴(studentorgan bath)中。为了防止蠕动肌肉收缩，将液体溶液装入袋中，并将1g的重量附在杆的无衬里部分上。将回肠袋周围的通气和浴温设定为37±0.5℃。以0.25、0.5、1、2、4和5h的不同间隔从器官管中取样，并测量DHA含量。结果在图8中示出。
药代动力学研究
与DHA油相比，用DHA乳剂制剂进行了24h时段的药代动力学研究，并观察到来自开发的DHA制剂中DHA的吸收增加了2.2倍(图9)。通过气相色谱法的DHA含量分析来描述血浆中DHA的增加。在药代动力学研究期间观察到的DHA血浆水平的改善是由于DHA从肠道中的渗透性增加，这从离体肠道渗透性研究的结果中得到了清楚的证明。
实施例11：ω3脂肪酸的HPLC测定的开发和验证
开发了新的HPLC测定方法，具有按照表10中的规定优化了以下色谱条件。
表10：HPLC相对于GC分析富含DHA的油乳剂及油中DHA含量的优势
色谱条件：
柱 ：Thermo Syncronis C18(250x 4.6mm)，5μm或等效物
泵模式 ：等梯度
流速 ：1.0ml/min
检测 ：UV，210nm
注入体积 ：20μl
柱炉温度 ：45℃
运行时间 ：20分钟
发现优化的方法准确测量实验方案中的DHA含量，准确度高，并对以下参数进行了验证，RSD值小于2％。1：专一性和识别，1.1：强制降解研究；2：溶液稳定性，3：线性，4：准确度，5：精确度-5.1：系统精确度，5.2：方法精确度/重复性，5.3：中间精确度/粗放度，6：范围，7：稳健性-7.1：流速变化的影响，7.2：检测波长变化的影响，7.3：柱炉温度变化的影响，8：系统适用性。
标准溶液的制备：
准确称取250mg的DHA工作标准品(625mg富含40％DHA的微藻类油)至圆底烧瓶中，通过使用移液管添加10mL正庚烷，并在间歇摇动下超声处理15分钟。添加20mL的0.5N甲醇氢氧化钠溶液，通过Claisen适配器连接至冷凝器。用磁力搅拌器回流内容物10分钟，并在冰浴中冷却5分钟，不取出圆底烧瓶。通过Claisen适配器缓慢小心地添加20mL的三氟化硼甲醇配合物溶液(13-15％)，并用磁力搅拌器回流另外30分钟。在冰浴中冷却5分钟，不取出圆底烧瓶。通过Claisen适配器缓慢小心地添加10ml正庚烷，并回流另外5分钟。冷却混合物并取出圆底烧瓶。添加5mL的饱和氯化钠溶液，摇匀并将内容物转移至离心管中。低速(500RPM)离心5分钟。用异丙醇将2mL上庚烷层稀释至50mL并混合。另外用甲醇将5mL的该溶液稀释至50mL并混合。
样品溶液的制备：(富含DHA的油乳剂)
准确称取相当于250mg的富含DHA的油乳剂的样品，置于圆底烧瓶中，通过使用移液管添加10mL正庚烷，并在间歇摇动下超声处理15分钟。在说明性工作中，使用了富含DHA的微藻类油；然而，可以使用任何其他富含DHA的油。添加20mL的0.5N甲醇氢氧化钠溶液，通过Claisen适配器连接至冷凝器。用磁力搅拌器回流内容物10分钟，并在冰浴中冷却5分钟，不取出圆底烧瓶。通过Claisen适配器缓慢小心地添加20mL的三氟化硼甲醇配合物溶液(13-15％)，并用磁力搅拌器回流另外30分钟。在冰浴中冷却5分钟，不取出圆底烧瓶。通过Claisen适配器缓慢小心地添加10ml正庚烷，并回流另外5分钟。冷却混合物并取出圆底烧瓶。添加5mL的饱和氯化钠溶液，摇匀并将内容物转移至离心管中。低速(500RPM)离心5分钟。用异丙醇将2mL上庚烷层稀释至50mL并混合。另外用甲醇将5mL的该溶液稀释至50mL并混合。
样品溶液：(富含DHA的油)
精确称取相当于250mg的富含DHA的藻类油的样品，置于圆底烧瓶中，通过使用移液管添加10mL正庚烷，并在间歇摇动下超声处理15分钟。添加20mL的0.5N甲醇氢氧化钠溶液，通过Claisen适配器连接至冷凝器。用磁力搅拌器回流内容物10分钟，并在冰浴中冷却5分钟，不取出圆底烧瓶。通过Claisen适配器缓慢小心地添加20mL的三氟化硼甲醇配合物溶液(13-15％)，并用磁力搅拌器回流另外30分钟。在冰浴中冷却5分钟，不取出圆底烧瓶。通过Claisen适配器缓慢小心地添加10ml正庚烷，并回流另外5分钟。冷却混合物并取出圆底烧瓶。添加5mL的饱和氯化钠溶液摇匀并将内容物转移至离心管中。低速(500RPM)离心5分钟。用异丙醇将2mL上庚烷层稀释至50mL并混合。另外用甲醇将5mL的该溶液稀释至50mL并混合。
程序：
将20μl空白溶剂(无分析物的溶剂体系)、标准溶液-1(包含已知量的DHA)五次重复)、标准溶剂-2(包含分析用DHA样品(三次重复)和样品溶液(单次)单独地注入色谱仪，记录色谱图并测量DHA的峰响应。
DHA峰的保留时间为约11.5分钟。
系统适用性：
1)对于主峰，柱效率应不低于2000个理论板。
2)主峰的理论板应不超过2.0。
3)标准溶液五次重复注入中主峰的面积响应的相对标准偏差应不超过2.0％。
4)每个条件下的不对称性(拖尾因子)不超过2.0。
表11：用于分析DHA的开发HPLC方法的验证
Claims (23)
1.一种口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，用于管理治疗疾患以克服所述疾患。
2.根据权利要求1所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，其中，所述富含ω-3脂肪酸的油是包含40％DHA的微藻类油并且所述乳剂包括DHA 50-100mg/ml。
3.根据权利要求1所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，其中，全部成分均为天然且生物相容的成分，适用于儿童包括新生儿的给药。
4.根据权利要求1所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，其中，分散相的尺寸在纳米范围内。
5.根据权利要求1所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，其中，其在室温(约30℃)和冷藏温度(2-8℃)下具有稳定性。
6.根据权利要求1所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，其中，所述乳剂包括治疗有效量的维生素和矿物质。
7.根据权利要求1所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，其中，所述疾患选自由以下项组成的组：孕妇的早产障碍、儿童的认知障碍和心血管疾患。
8.根据权利要求7所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，其中：
a.孕妇的早产障碍通过实现正常分娩来克服，
b.儿童的认知障碍通过改善其认知能力来克服，以及
c.心血管疾患通过恢复健康状态来克服。
9.一种口服富含ω-3脂肪酸的油触变乳剂，在纳米尺寸范围内并具有更好的吸收，根据权利要求4所述的口服富含ω-3脂肪酸的油触变乳剂包括具有更高的表面积和吸收的在纳米尺寸范围内的乳剂。
10.根据权利要求9所述的口服富含ω-3脂肪酸的油触变乳剂，包括天然乳化剂及其衍生物和生物表面活性剂，单独或与以下项组合：维生素、矿物质、通常视为安全的(GRAS)天然成分。
11.根据权利要求10所述的口服富含ω-3脂肪酸的油触变乳剂，其中，所述天然乳化剂包括选自由以下项组成的组的一种或多种：天然胶质、粘土和聚合物。
12.根据权利要求11所述的口服富含ω-3脂肪酸的油触变乳剂，其中，所述组合物包括添加剂，所述添加剂进一步包括选自由以下项组成的组的一种或多种：流变改性剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂和调味剂。
13.一种口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂组合物，具有纳米尺寸的分散相，包括天然乳化剂及其衍生物表面活性剂，单独或与以下项组合：维生素、矿物质、通常视为安全的(GRAS)天然成分。
14.根据权利要求13所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂，其中，所述天然乳化剂包括天然胶质。
15.根据权利要求13所述的口服富含ω-3脂肪酸的油，其中，所述组合物包括添加剂，所述添加剂进一步包括选自由以下项组成的组的一种或多种：流变改性剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂和调味剂。
16.一种用于测定ω-3脂肪酸的高效液相色谱(HPLC)方法。
17.根据权利要求11所述的用于测定ω-3脂肪酸的高效液相色谱(HPLC)方法，所述方法包括以下步骤：
a.将空白、标准溶液-1、标准溶液-2和样品溶液单独地注入色谱仪，
b.记录色谱图以及
c.测量二十二碳六烯酸(DHA)的峰响应。
18.根据权利要求17所述的用于测定ω-3脂肪酸的高效液相色谱(HPLC)方法，其中：(a)注入的空白为单次重复，(b)注入的标准溶液-1为五次重复，(c)注入的标准溶液-2为两次重复，以及(d)注入的样品溶液为单次重复，(e)使用的柱为Thermo Syncronis C18(250x4.6mm)，5μm或等效物，(f)泵模式为等梯度，(g)流速为1.0ml/min，(h)在UV 210nm处检测，(i)注入体积为20μl，(j)柱炉温度为45℃，(k)运行时间为20分钟。
19.根据权利要求18所述的用于测定ω-3脂肪酸的高效液相色谱(HPLC)方法，其中：
a.所述溶液-1包括DHA工作标准品，
b.所述溶液-2包括DHA测试溶液，
c.样品溶液包括已知量的富含DHA的藻类油，在圆底烧瓶中用正庚烷超声处理一段时间，添加甲醇氢氧化钠溶液并用搅拌器回流10分钟，在冰浴中冷却而不取出所述圆底烧瓶，缓慢且小心地添加三氟化硼甲醇配合物溶液，用磁力搅拌器进一步回流，在冰浴中冷却而不取出所述圆底烧瓶，小心缓慢添加正庚烷并回流，冷却混合物并取出所述圆底烧瓶，添加饱和氯化钠溶液，摇匀并将内容物转移至离心管中，低速离心，用异丙醇稀释上庚烷层并将其混合，用甲醇进一步稀释此溶液并将其混合。
20.根据权利要求1、权利要求9和权利要求13中任一项所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂，其中：
a.天然乳化剂包括选自由以下项组成的组的一种或多种
i.维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；
ii.磷脂，包括选自由大豆磷脂酰胆碱和蛋黄磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸组成的组的一种或多种；
iii.胶质，包括选自由阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶和黄蓍胶组成的组的一种或多种，以及
iv.聚合物，包括选自由果胶、明胶和褐藻胶组成的组的一种或多种，
b.乳液稳定剂，包括选自由黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、膨润土、甘油及其混合物组成的组的一种或多种，
c.所述口服富含ω-3脂肪酸的油包括选自由微藻类油、鱼油或亚麻籽油组成的组的一种或多种，
d.抗氧化剂，包括选自由丁基化羟基甲苯、迷迭香油、抗坏血酸钠、Vitablend(由维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯组成)、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯和维生素E组成的组的一种或多种，
e.维生素，包括选自由油溶性维生素A、维生素D、维生素E、维生素K；水溶性维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、叶酸和维生素C组成的组的一种或多种；矿物质，包括锌、铜、镁、钾、钙如磷酸钙或碳酸钙、铁以及β-胡萝卜素等，
f.缓冲剂，包括选自由柠檬酸钠碳酸钠和磷酸盐缓冲剂组成的组的一种或多种；调味剂，包括选自由橙子、草莓、树莓、芒果、桃、香草、酸橙调味品组成的组的一种或多种调味品，
g.甜味剂，包括选自由山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、三氯蔗糖、甜叶菊、阿斯巴甜、纽甜、乙酰磺胺酸钾及其混合物组成的组的一种或多种
h.防腐剂，包括迷迭香提取物、苯甲酸钠、叠氮化钠、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
21.一种制备口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂的工艺，包括以下步骤：
a.在室温下，通过将天然乳化剂、包括抗氧化剂的维生素共混物与富含DHA的微藻类油在带有搅拌器的制造罐中混合来制备富含ω-3脂肪酸的微藻类油的油相
b.在带有搅拌器的罐中制备水相，包括以下步骤：
i.将胶质在纯化水中浸泡溶解所需的一段时间，
ii.在机械搅拌下，将维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)溶解在另一容器中，并将包括防腐剂和高强度甜味剂的其他水溶性成分与此溶液混合，
iii.此后，在机械搅拌下将胶质以及维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯溶液两者混合形成均匀混合物所需的一段时间，
iv.此后，在机械搅拌下，将油相添加至到水相中，在室温下保持两相，
v.添加调味剂，以及
vi.持续搅拌另外的一段时间。
22.根据权利要求1、权利要求9、权利要求13和权利要求21中任一项所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂，其中：
a.天然乳化剂包括选自由以下项组成的组的一种或多种
i.维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；
ii.磷脂，选自由大豆磷脂酰胆碱和蛋黄磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸组成的组的一种或多种；
iii.由阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶和黄蓍胶组成的胶质，以及
iv.由果胶、明胶和褐藻胶组成的聚合物，
b.乳液稳定剂，包括选自由黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、膨润土、甘油及其混合物组成的组的一种或多种，
c.抗氧化剂，包括选自由丁基化羟基甲苯、迷迭香油、抗坏血酸钠、Vitablend(由维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯组成)、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯和维生素E组成的组的一种或多种，
d.维生素，包括选自由油溶性维生素A、维生素D、维生素E、维生素K；水溶性维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B12、叶酸和维生素C组成的组的一种或多种；矿物质，包括锌、铜、镁、钾、钙如磷酸钙或碳酸钙、铁以及β-胡萝卜素等，
e.缓冲剂，包括选自由柠檬酸钠和碳酸钠组成的组的一种或多种，
f.调味剂，包括选自由橙子、草莓、树莓、芒果、桃、香草、酸橙调味品组成的组的一种或多种调味品，
g.甜味剂，包括选自由山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、三氯蔗糖、甜叶菊、阿斯巴甜、纽甜、乙酰磺胺酸钾及其混合物组成的组的一种或多种，
h.防腐剂，包括选自由迷迭香提取物、苯甲酸钠、叠氮化钠、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯组成的组的一种或多种。
23.制备根据权利要求17所述的口服富含ω-3脂肪酸的油乳剂的工艺，其中，
a.天然乳化剂包括大豆磷脂酰胆碱，
b.油相包括以下混合体：
i.富含ω-3脂肪酸的微藻类油12.5-25％w/v，
ii.抗氧化剂混合体(VitablendTM)0.05至0.5％，
iii.丁基化羟基甲苯0.1％，
iv.富含DHA的微藻类油12.5-25％w/v，
v.制造罐是不锈钢夹套的，
vi.在40-50℃下进行搅拌，搅拌速度为100-300RPM，
vii.所述胶质是0.3-1.5％w/v的黄原胶)，
viii.在40-50℃下在纯化水中进行浸泡1-5h时段，
ix.以1-5％w/v添加维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，以1000-1500RPM、以1000-1500RPM进行机械搅拌，防腐剂为苯甲酸钠0.02-0.1％w/v，
x.高强度甜味剂是三氯蔗糖0.1-0.5％w/v)，
xi.通过在40-50℃下以1000-1500RPM的机械搅拌下搅拌并混合胶质和维生素E TPGS溶液两者30-60分钟来使混合物均匀，
xii.最后，以1000-1500rpm的机械搅拌下将所述油相添加至水相中，将两相保持在40-50℃下，
xiii.添加的调味品是
0.5％w/v至1.0％w/v的橙油，并搅拌持续1-2小时。
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