CN115677569B - 基于铁催化芳基卤代物与烷基卤代物还原偶联反应的吡啶类和取代苯类化合物合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于铁催化芳基卤代物与烷基卤代物还原偶联反应的合成吡啶类和取代苯类化合物方法，属于有机合成技术领域，该方法通过于均相体系中，以芳基卤代物和烷基卤代物作为反应底物和铁盐作为催化剂，同时加入配体、碱、还原剂和溶剂进行还原偶联反应，制得吡啶类化合物和取代苯类化合物。本发明首次提供一种以双联频哪醇联硼酸酯等化合物作为还原剂，铁催化的芳基卤代物和烷基卤代物的还原偶联反应，解决了现在传统过渡金属催化碳碳键偶联反应条件苛刻的问题，实现了碳氯键的断裂，高效合成了sp2‑sp3碳碳键，同时具有操作方便、原料廉价易得、反应条件温和且绿色环保、底物普适性广和产物收率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及到一种基于铁催化芳基卤代物与烷基卤代物还原偶联反应的合成吡啶类和取代苯类化合物方法。
背景技术
过渡金属催化的碳碳键偶联反应在有机合成领域中是非常重要的一类反应，为药物、材料等化学品的合成提供了高效的工具。目前过渡金属催化的碳碳键偶联反应的主要还是利用传统的suzuki反应、kumada反应等，需要一个亲电体(如卤代物、磺酸酯等)和一个亲核体(通常为金属试剂如镁试剂、有机硼化物等)。但是这些反应所需要的有机金属试剂通常比较昂贵，且不稳定对贮存条件要求苛刻，甚至需要现制现用，并且这些反应的反应条件也通常比较严格需要无水无氧，对操作有很高的要求，限制了这些反应的应用。
通过在反应体系中加入还原剂一步实现两个亲电试剂的碳碳键偶联，过渡金属催化的还原偶联反应迅速发展为构建碳碳键最为直接、简单、灵活的方法。芳基、烷基、烯基、烯丙基等的卤化物、磺酸酯都成功应用到还原偶联反应中。但是目前还原偶联反应的研究主要聚焦在镍、钯等昂贵过渡金属催化剂，这些金属催化剂或者价格昂贵，或者有生物毒性对药物的后期修饰有影响。因此发展绿色廉价的还原偶联反应具有非常重要的意义。
除此之外，目前过渡金属催化的还原偶联反应通常是非均相体系，需要当量或过量的锌或锰金属粉末作为还原剂，这些还原剂来源广泛，操作简单。但是由于锌、镁的溶解性问题，在反应的后处理中不易除去，而对反应的结果造成影响，限制了其使用。但目前均相的还原偶联反应却鲜有报道，尤其是反应更为惰性的芳基氯代物和烷基机氯代物的还原偶联反应更是有机合成领域内一大挑战。因此，提供一种基于铁催化芳基卤代物与烷基卤代物还原偶联反应的合成吡啶类和取代苯类化合物方法也就显得十分的有意义。
发明内容
针对上述不足，本发明的目的是提供一种基于铁催化芳基卤代物与烷基卤代物还原偶联反应的合成吡啶类和取代苯类化合物方法，可有效解决现有技术中均相体系中基于铁催化的芳基卤代物与烷基卤代物的还原偶联反应研究空白的问题，同时该方法具有操作方便、原料廉价易得、反应条件温和且绿色环保、底物普适性广和产物收率高的特点。
为达上述目的，本发明采取如下的技术方案：
本发明提供一种基于铁催化芳基卤代物与烷基卤代物还原偶联反应的合成吡啶类和取代苯类化合物方法，于均相体系中，以芳基卤代物和烷基卤代物作为反应底物和铁盐作为催化剂，同时加入配体、碱、还原剂和溶剂进行还原偶联反应，制得吡啶类化合物和取代苯类化合物。
进一步地，上述基于铁催化芳基卤代物与烷基卤代物还原偶联反应的合成吡啶类和取代苯类化合物方法，包括以下步骤：
在惰性气体保护的氛围下，将芳基卤代物、烷基卤代物、铁盐、配体、碱、还原剂和溶剂加入反应装置中，于65℃～95℃温度下搅拌反应10～24小时，反应结束后对反应产物进行分离纯化，制得吡啶类化合物和取代苯类化合物；其中，烷基卤代物、芳基卤代物、铁盐、配体、碱和还原剂的摩尔比为 1～2:1～3:0.01～0.5:0.01～0.8:1～5:0.1～5。
进一步地，烷基卤代物、芳基卤代物、铁盐、配体、碱和还原剂的摩尔比为1～2:1～3:0.05～0.2:0.2～0.6:1～2:0.1～0.5，优选为2:3:0.2:0.4:1.6:0.5。
进一步地，芳基卤代物的结构通式如下所示：
其中，R为烷基、芳基、杂环基、卤素、羰基、胺基、烷氧基、硅基、取代巯基、取代烷基、取代芳基、取代杂环基或取代硼基；虚线环为杂环。
进一步地，R为链状烷基、环烷基；虚线环为五元含氧杂环。
进一步地，芳基卤代物的结构式如下所示：
进一步地，烷基卤代物的结构通式为Alkyl-Cl；其中，Alkyl为烷基。
进一步地，烷基卤代物的结构式如下所示：
进一步地，铁盐为二价铁盐。
进一步地，二价铁盐包括氢氧化亚铁、溴化亚铁、氯化亚铁、硫酸亚铁或硝酸亚铁，优选为溴化亚铁或氯化亚铁。
进一步地，配体为膦配体或有机胺配体。
进一步地，膦配体包括二(金刚烷-1-基)(丁基)膦氢碘酸盐、三苯基膦、三甲基磷、三叔丁基磷或正丁基二(1-金刚烷基)膦氢碘酸盐，优选为二(金刚烷-1- 基)(丁基)膦氢碘酸盐。
进一步地，有机胺配体包括四甲基乙二胺、四甲基甲烷二胺、2,2'-联吡啶-4,4'-二甲酸甲酯、(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺或乙二胺，优选为四甲基乙二胺。
进一步地，碱包括碳酸金属盐或有机碱，优选为甲醇锂或甲醇钠。
进一步地，还原剂为双联频哪醇联硼酸酯、单质锌或单质锰，优选为双联频哪醇联硼酸酯。
进一步地，反应温度为80℃，反应时间为20～24小时.
本发明的化学反应式(以最优反应条件为例)如下：
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明提供一种基于铁催化芳基卤代物与烷基卤代物还原偶联反应的合成吡啶类和取代苯类化合物方法，于均相体系中，以芳基卤代物和烷基卤代物作为反应底物和铁盐作为催化剂，同时加入配体、碱、还原剂和溶剂进行还原偶联反应，制得吡啶类化合物和取代苯类化合物；本发明首次提供一种以双联频哪醇联硼酸酯等化合物作为还原剂，铁催化的芳基卤代物和烷基卤代物的还原偶联反应，解决了现在传统过渡金属催化碳碳键偶联反应条件苛刻的问题，并且拓展了铁催化提供了对C-Cl键裂解的应用范围。
2、本发明以铁盐作为催化剂无毒，低成本且对环境友好，利用其对氯代芳烃和氯代烷烃的还原偶联反应，实现了碳氯键的断裂，高效合成了sp2-sp3碳碳键。
3、本发明具有操作方便、原料廉价易得、反应条件温和且绿色环保、底物普适性广和产物收率高的特点。
附图说明
图1-2为本实施例1所得产物的核磁图谱；
图3-4为本实施例2所得产物的核磁图谱；
图5-6为本实施例3所得产物的核磁图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
因此，以下对提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本例的反应方程式如下所示：
其中，3-氯吡啶(0.3mmol,1.5equiv)，氯代环戊烷(0.2mmol，1.0equiv)，溴化亚铁(0.02mmol,0.10equiv)，二(金刚烷-1-基)(丁基)膦氢碘酸盐(0.04mmol, 0.20equiv)，甲醇锂(1.6mmol,8.0equiv)，双联频哪醇联硼酸酯(0.5mmol,2.5equiv)，甲基叔丁基醚(1.5ml)；得到3-环戊基吡啶，透明液体24.4mg，产率为83％，产物的核磁图谱如图2和1所示。
上述反应的具体制备过程包括以下步骤：
1)将25ml的耐压封管放入手套箱中，然后称取加入溴化亚铁，二(金刚烷-1-基)(丁基)膦氢碘酸盐，甲醇锂，双联频哪醇联硼酸酯；
2)将步骤1)中耐压封管从手套箱中取出，连接双排管，用氮气抽换气3 次，每次间隔3-5分钟，完成换气后，在处于充气的状态换一次性橡胶塞，再用氮气抽换气3次，每次间隔3-5分钟；
3)完成换气后，在处于通氮气的状态下，往步骤2)所得的耐压封管中加入3-氯吡啶，氯代环戊烷，甲基叔丁基醚，换回密封塞，放入80℃恒温搅拌器中，反应20小时；
4)将步骤3)中反应后的耐压封管从恒温搅拌器中取出，加入1ml氯化铵饱和溶液(6.95mol/L)淬灭，乙酸乙酯萃取3次，每次10ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并用石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v:v)作为洗脱剂，通过快速柱层析色谱洗脱得到透明液体24.4mg，产率为83％。
实施例2
本例的反应方程式如下所示：
其中，3-氯吡啶(0.3mmol,1.5equiv),4-氯哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2mmol，1.0equiv),溴化亚铁(0.02mmol,0.10equiv),二(金刚烷-1-基)(丁基)膦氢碘酸盐(0.04mmol,0.20equiv),甲醇锂(1.6mmol,8.0equiv),双联频哪醇联硼酸酯(0.5 mmol,2.5equiv),甲基叔丁基醚(1.5ml)；得到3-环戊基吡啶，黄色固体35.2mg，产率为67％，产物的核磁图谱如图4和3所示。
本例的制备过程与实施例1相同。
实施例3
本例的反应方程式如下所示：
其中，3-氯吡啶(0.3mmol,1.5equiv),4-氯-1-甲苯磺酰哌啶(0.2mmol，1.0equiv),溴化亚铁(0.02mmol,0.10equiv),二(金刚烷-1-基)(丁基)膦氢碘酸盐(0.04mmol,0.20equiv),甲醇锂(1.6mmol,8.0equiv),双联频哪醇联硼酸酯(0.5mmol,2.5equiv),甲基叔丁基醚(1.5ml)；得到3-环戊基吡啶，黄色固体34.1mg，产率为 54％，产物的核磁图谱如图6和5所示。
本例的制备过程与实施例1相同。
实施例4
本例的反应方程通式如下所示：
其中，烷基卤代物(0.2mmol,1.0equiv)的结构式如下所示：
芳基卤代物(0.4mmol，2.0equiv)的结构式如下所示：
本例所制得的产物及收率如下所示：
以上内容仅仅是对本发明内容所作的举例和说明，所属本领域的技术人员不经创造性劳动即对所描述的具体实施例做的修改或补充或采用类似的方式替代仍属本专利的保护范围。
Claims (1)
1.基于铁催化芳基卤代物与烷基卤代物还原偶联反应的合成吡啶类和取代苯类化合物方法，其特征在于，包括以下合成路径：
或
或
；
所述合成路径中P ligand为；
所述或/>或/>为0.4 mmol，2.0 equiv；所述Alkyl-Cl为0.2mmol，1.0 equiv；
所述合成路径中为：
；
所述合成路径中为：/>；
所述合成路径中为：/>、/>或/>；
所述合成路径中Alkyl-Cl为：
。
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| GB1295334A (zh) * | 1969-03-03 | 1972-11-08 | ||
| AU8092098A (en) * | 1997-06-20 | 1999-01-04 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Alkene borates and a process for covalently coupling organic compounds |
| CN1933904A (zh) * | 2004-03-23 | 2007-03-21 | 沙特基础工业公司 | 烷烃选择性转化成不饱和羧酸的催化剂组合物，其制造方法和使用方法 |
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