CN115650920B - 制备药物中间体(4s)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法 - Google Patents

制备药物中间体(4s)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及一种制备药物中间体(4S)‑1‑甲基‑2‑氧代咪唑啉‑4‑羧酸叔丁酯的方法。三聚甲醛和(4S)‑3‑苯甲氧羰基‑2‑氧代咪唑啉‑4‑羧酸叔丁酯反应，得到(4S)‑3‑苯甲氧羰基‑1‑甲基‑2‑氧代咪唑啉‑4‑羧酸叔丁酯；(4S)‑3‑苯甲氧羰基‑1‑甲基‑2‑氧代咪唑啉‑4‑羧酸叔丁酯再脱保护加氢反应，得到(4S)‑1‑甲基‑2‑氧代咪唑啉‑4‑羧酸叔丁酯。本发明使用三聚甲醛替代价格高昂的碘甲烷或毒性大的硫酸二甲酯，生产成本低且低毒环保；以镁粉作为催化剂进行脱保护反应，未使用价格高昂且废液难处理的雷尼镍或钯炭，生产成本低且环保。

Description

制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯 的方法
技术领域
本发明属于杂环化合物技术领域，具体涉及一种制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法。
背景技术
盐酸咪达普利，商品名为达爽，化学名为(4S)-3-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧丙基]-1-甲基-2-氧-4-咪唑啉盐酸盐，分子式为C20H27N3O6·HC1，分子量为441.17，熔点214-216℃，白色晶体状。盐酸咪达普利是由日本田边制药研发并投入市场，是一种血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂，也是一种新型的酯类前体药物。药物吸收后在血液中水解生成羧酸活性化合物，才会表现出抗高血压的药理活性。盐酸咪达普利的结构式如下：
Figure 652600DEST_PATH_IMAGE001
。
在盐酸咪达普利的生产过程中，(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯是其合成的关键中间体。该中间体的工业生产成本将直接影响盐酸咪达普利成药的价格，因此对该中间体的合成工艺进行改进研究，不仅有利于其工业化生产及市场竞争，也有利于对盐酸咪达普利成药价格进行控制，同时对于减小高血压患者的经济压力也起到重要作用。
(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯，又称(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-甲酸叔丁酯，其结构式如下：
Figure 366478DEST_PATH_IMAGE002
。
中国专利CN101024630A公开一种制备咪达普利中间体2-氧代咪唑烷衍生物式I的方法，将(S)构型的2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物II与N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐III反应即得。本发明的优点是反应条件温和，反应速度快，收率高，污染小，有广泛的应用前景；其中R1为氢原子、碱金属、碱土金属原子、C1－C4烷烃基或苄基；当R1为氢原子时，该产物即为咪达普利。
中国专利CN106117308A公开一种盐酸咪达普利的制备方法，包括如下步骤，以氯化氢的有机溶剂溶液作为反应溶剂，式I所示化合物在所述反应溶剂进行反应即得所述盐酸咪达普利。本发明的整体收率可达到68％以上，本发明条件温和，操作步骤简单，可得到高纯度的盐酸咪达普利产品。
上述专利中均没有涉及到盐酸咪达普利药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的制备方法。
目前，大规模生产(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的过程中，最常以(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯为原料，加入价格高昂的碘甲烷或毒性大的硫酸二甲酯为甲基供体，经N-甲基化反应、催化加氢等工序制得。现有工艺除存在使用碘甲烷或硫酸二甲酯的缺陷以外，还使用大量的有机溶剂，生产成本高且产生大量难以处理的废液，不利于环保。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法，通过控制三聚甲醛的使用条件以及对酸催化剂的选择，实现了以三聚甲醛替代价格高昂的碘甲烷或毒性大的硫酸二甲酯的目的。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
本发明所述的制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法，包括以下步骤：
（1）以二甲基亚砜为溶剂，以三聚甲醛为甲基供体，搅拌升温，加入酸催化剂和(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯进行N-甲基化反应，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯；
（2）以氢气为供氢体，以醇为溶剂，以镁粉为催化剂，(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯进行脱保护加氢反应，得到(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯。
其中：
步骤（1）中，三聚甲醛与(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的摩尔比为9.67～10.26:1；二甲基亚砜与(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的质量比为1.5～2:1。
步骤（1）中，酸催化剂与三聚甲醛的质量比为0.084～0.098:1。
步骤（1）中，酸催化剂为冰醋酸。
步骤（1）中，N-甲基化反应温度为 80～85℃，N-甲基化反应时间为12～18h。
步骤（1）中，搅拌升温至70～75℃。
步骤（2）中，醇与(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的质量比为9.84～12.58:1；所述的醇为异丙醇、甲醇、乙醇或叔丁醇。
步骤（2）中，镁粉与(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的质量比为0.21～0.41:1。
步骤（2）中，脱保护加氢反应的温度为10～30℃。
步骤（2）中，氢气的通入时间为12～18h，氢气的流速为6～8m/s。
本发明的有益效果如下：
本发明的N-甲基化反应过程中，加入三聚甲醛和酸催化剂，三聚甲醛在酸催化剂的作用下，解聚成甲醛，甲醛再与(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯发生N-甲基化反应，生成(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯；本发明以三聚甲醛为甲基供体，通过控制三聚甲醛的使用条件以及对酸催化剂的选择，替代了价格高昂的碘甲烷或毒性大的硫酸二甲酯，生产成本低且低毒环保。本发明以镁粉作为催化剂进行脱保护加氢反应，未使用价格高昂且废液难处理的雷尼镍或钯炭，生产成本低、环保，且镁粉重复利用率高，无中毒风险。
本发明以(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯为初始原料，经N-甲基化反应、脱保护加氢反应后得到纯度99.0%以上的咪达普利关键中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯。
综上，本发明通过控制三聚甲醛的使用条件以及对酸催化剂的选择，在N-甲基化反应中使用三聚甲醛替代价格高昂的碘甲烷或毒性大的硫酸二甲酯，降低了环保处理成本和工业化成本；脱保护加氢反应使用成本低的镁粉为催化剂，后处理工艺简便且废液无高活性的雷尼镍或钯炭，三废易处理。本发明反应条件温和，后处理工序简单，产品纯度高，废液少，绿色环保，适宜工业化生产。
附图说明
图1是实施例1产品的HPLC色谱图。
图2是实施例2产品的HPLC色谱图。
图3是实施例3产品的HPLC色谱图。
图4是实施例4产品的HPLC色谱图。
图5是实施例1 (4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的核磁谱图。
图6是实施例1产品(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的核磁谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
取80g二甲基亚砜，加入118.2g三聚甲醛，搅拌升温至70℃，滴加10g酸催化剂冰醋酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，继续升温至80℃进行保温反应18h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯39.96g。
在上述得到的(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯中加入500g甲醇溶清，再加入12.5g镁粉，之后以8m/s流速通入氢气，于30℃下进行脱保护加氢反应，氢气通入12h，过滤镁粉后蒸干，得到产品(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯22.38g；产品总摩尔收率为86.05%，纯度为99.30%，其HPLC图表数据见图1。
实施例1中 (4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的核磁谱图如图5所示，产品(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的核磁谱图如图6所示。
实施例2
取62g 二甲基亚砜，加入112.3g三聚甲醛，搅拌升温至75℃，滴加11g酸催化剂冰醋酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，继续升温至85℃进行保温反应15h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯40.09g。
在上述得到的(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯中加入400g乙醇溶清，再加入15g镁粉，之后以7m/s流速通入氢气，于10℃下进行脱保护加氢反应，氢气通入15h，过滤镁粉后蒸干，得到产品(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯21.65g；产品总摩尔收率为82.95%，纯度为99.10%，其HPLC图表数据见图2。
实施例3
取74g二甲基亚砜，加入116.1g三聚甲醛，搅拌升温至73℃，滴加11g酸催化剂冰醋酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，继续升温至83℃进行保温反应15h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯40.66g。
在上述得到的(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯中加入400g异丙醇溶清，再加入16.5g镁粉，之后以6m/s流速通入氢气，于18℃下进行脱保护加氢反应，氢气通入18h，过滤镁粉后蒸干，得到产品(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯21.33g；产品总摩尔收率为82.17%，纯度为99.19%，其HPLC图表数据见图3。
实施例4
取82g二甲基亚砜，加入119.2g三聚甲醛，搅拌升温至70℃，滴加10g酸催化剂冰醋酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，继续升温至85℃进行保温反应12h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯39.76g。
在上述得到的(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯中加入500g叔丁醇溶清，再加入8.5g镁粉，之后以8m/s流速通入氢气，于25℃下进行脱保护加氢反应，氢气通入15h，过滤镁粉后蒸干，得到产品(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯21.07g；产品总摩尔收率为81.40%，纯度为99.59%，其HPLC图表数据见图4。
对比例1
取80g二甲基亚砜，加入118.2g三聚甲醛，搅拌升温至70℃，滴加8g酸催化剂冰醋酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，继续升温至80℃进行保温反应18h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯35.51g。
对比例2
取80g二甲基亚砜，加入118.2g三聚甲醛，搅拌升温至70℃，滴加13g酸催化剂冰醋酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，继续升温至80℃进行保温反应18h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯36.82g。
对比例3
取80g二甲基亚砜，加入118.2g三聚甲醛，搅拌升温至68℃，滴加10g酸催化剂冰醋酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，继续升温至80℃进行保温反应18h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯36.43g。
对比例4
取80g二甲基亚砜，加入118.2g三聚甲醛，搅拌升温至77℃，滴加10g酸催化剂冰醋酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，继续升温至80℃进行保温反应18h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯35.17g。
对比例5
取80g二甲基亚砜，加入118.2g三聚甲醛，滴加10g酸催化剂冰醋酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，升温至80℃进行保温反应18h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯34.35g。
对比例6
取80g二甲基亚砜，加入118.2g三聚甲醛，搅拌升温至70℃，滴加10g硫酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，继续升温至80℃进行保温反应18h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯34.67g。
对比例7
取80g二甲基亚砜，加入118.2g三聚甲醛，搅拌升温至70℃，滴加10g盐酸，再加入(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯41.2g，继续升温至80℃进行保温反应18h，蒸干，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯34.94g。
由实施例1-4和对比例1-7可以看出，酸催化剂与三聚甲醛的质量比不在0.084～0.098:1的范围内；步骤（1）中，以二甲基亚砜为溶剂，以三聚甲醛为甲基供体，搅拌升温不在70～75℃的范围内；以及在酸催化剂不采用冰醋酸的情况下，均达不到本发明的目的。对比例1-7中，冰醋酸使用量过少或过多，搅拌升温过高或过低，以及不采用冰醋酸作为酸催化剂，直接影响了(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的生成。主要原因是解聚效果的差异，影响了产物的产量。再加上反应物和产物均为羧酸叔丁酯，反应条件改变后，也会导致羧酸叔丁酯的分解。
本发明另辟蹊径，在N-甲基化反应采用三聚甲醛替代价格高昂的碘甲烷或毒性大的硫酸二甲酯，降低了成本；在脱保护加氢反应使用成本低的镁粉为催化剂，且废液无高活性的雷尼镍或钯炭，后处理工艺简便易操作。本发明反应条件温和，后处理工序简单，产品纯度高，废液少，绿色环保，适宜工业化生产。

Claims (7)

1.一种制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以二甲基亚砜为溶剂，以三聚甲醛为甲基供体，搅拌升温，加入酸催化剂和(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯进行N-甲基化反应，得到(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯；
（2）以氢气为供氢体，以醇为溶剂，以镁粉为催化剂，(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯进行脱保护加氢反应，得到(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯；
步骤（1）中，酸催化剂为冰醋酸，酸催化剂与三聚甲醛的质量比为0.084～0.098:1；搅拌升温至70～75℃，N-甲基化反应温度为 80～85℃。
2.根据权利要求1所述的制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法，其特征在于：步骤（1）中，三聚甲醛与(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的摩尔比为9.67～10.26:1；二甲基亚砜与(4S)-3-苯甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的质量比为1.5～2:1。
3.根据权利要求1所述的制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法，其特征在于：步骤（1）中，N-甲基化反应时间为12～18h。
4.根据权利要求1所述的制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法，其特征在于：步骤（2）中，醇与(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的质量比为9.84～12.58:1；所述的醇为异丙醇、甲醇、乙醇或叔丁醇。
5.根据权利要求1所述的制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法，其特征在于：步骤（2）中，镁粉与(4S)-3-苯甲氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的质量比为0.21～0.41:1。
6.根据权利要求1所述的制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法，其特征在于：步骤（2）中，脱保护加氢反应的温度为10～30℃。
7.根据权利要求1所述的制备药物中间体(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸叔丁酯的方法，其特征在于：步骤（2）中，氢气的通入时间为12～18h，氢气的流速为6～8m/s。
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